Anakinra (Amgen)

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。当前AE的治 疗基于免疫疗法，通常采用逐步升级方案。少数患者可能仍然难治，因此是一个重大的临床挑战。AE发病中，B 细胞通过分泌抗体、调节细胞因子，T 细胞促进 B 细胞分化、攻击神经元参与发病。近年来针对不同靶点的免疫治 疗成为研究热点，为AE患者治疗提供了新的选择。本文总结了不同靶向药物的作用机制及其在AE中的临床应用 进展，并对未来的研究方向进行展望。 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种 由自身免疫机制介导的具有临床异质性的炎症性脑病。 AE的发病机制以体液免疫为主，因此，早期应用免疫治疗 是影响AE患者预后良好的关键因素。AE的经验性免疫 治疗通常为逐步升级免疫疗法，包括使用类固醇、静脉注射 免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、血浆置换 （plasma exchange，PLEX）或联合使用进行一线治疗，随后使 用环磷酰胺、利妥昔单抗（Rituximab，RTX）或联合使用进行 二线治疗。然而，19%~33%的AE患者仍然对一线和二线 治疗反应不佳，遗留持续性神经精神后遗症。因此，越来 越多新兴的靶向治疗药物用于难治性AE的治疗。本文回顾了靶向药物的作用机制及其在AE中的临床应用进展，对 未来的研究方向进行展望。 一、 B细胞、T细胞与AE的发病机制 在AE的发病机制中，B细胞起着重要作用。B细胞不同亚群可通过多种途径影响AE的发病及转归，如分泌抗 体、呈递抗原，并通过产生促炎和抗炎细胞因子来调节免疫 反应。在淋巴结内，幼稚B细胞和CD4+ T细胞一起暴露于 被处理的抗原，经抗原刺激后，一部分B细胞分化成为记 忆性B细胞，一部分B细胞（在辅助性T细胞释放的细胞因 子白介素等作用下）分化为浆细胞产生抗体。血脑屏障 （blood-brain barrier，BBB）使大分子难以进入脑内，但AE患 者脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中可检测到自身抗体。 感染、脑损伤、情绪状态等因素的影响可能导致BBB通透性 增加，允许自身抗体进入大脑[7]。在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparate receptor，NMDAR）脑炎患者的 脑组织活检中，检测到大量CD20+ B细胞和CD138+浆细胞 的区室富集，表明CSF中的自身抗体也可能是由进入脑内 的记忆性B细胞再次受抗原刺激分化成的浆细胞产生。B 细胞还可以分泌各种细胞因子，包括淋巴毒素-α、白介素6 （interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）。研究[9]表明，抗NMDAR脑炎患者鞘内致病性自身抗 体的生成与CSF IL-6浓度升高存在显著相关性。此外，IL 6可以促进辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）增殖，并 最终抑制调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）的形成，从 而促进与AE相关的炎症产生。 除B细胞外，T细胞在AE的调节免疫发病机制中也发 挥关键作用。T细胞通过多种途径参与免疫应答，其中 CD4+ T细胞可促进B细胞分化为浆细胞并产生自身抗体， 同时Th17细胞通过释放IL-17增强BBB通透性，促使免疫 细胞浸润脑实质；细胞毒性CD8+ T细胞可直接攻击神经 元，此外，Th17/Treg细胞比例失衡导致的促炎-抗炎稳态破 坏进一步加剧了神经炎症反应。 二、 靶向B细胞药物 2.1  靶向CD20的单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）  CD20是一种在B细胞表面表达的跨膜蛋白，主要表达在前 B细胞到成熟B细胞阶段，在大多数浆母细胞和产生抗体的 浆细胞中不表达。根据CD20结合抗体是否诱导CD20分子 重组到细胞表面脂筏中，抗CD20 mAb可分为两种不同类 型，导致不同的分子事件：I型CD20 mAb（如RTX、奥瑞珠单 抗和奥法妥木单抗）通过补体依赖性细胞毒作用（comple ment dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖的细胞介导的 细胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity， ADCC），以及II型CD20 mAb（如奥妥珠单抗）则通过程序性 细胞死亡（programmed cell death，PCD）和ADCC。  2.1.1  RTX  RTX是第一代人鼠嵌合抗CD20 mAb，可对多 发性硬化[14]和视神经脊髓炎谱系疾病等多种神经系统自 身免疫性疾病治疗有效（表1）。RTX与大细胞外环上168~ 175 位氨基酸残基结合，其通过CDC和ADCC消耗B细 胞，且CDC水平高于ADCC。对于已知或高度怀疑为抗体 介导的自身免疫性疾病（如NMDAR抗体脑炎），应考虑使用 RTX，常见的RTX给药方案包括每周375 mg/m2，持续4周， 或间隔2周应用两剂1000 mg。但因RTX属于嵌合免疫球 蛋白（immunoglobulin，Ig）G1抗体，因此其免疫原性显著高 于全人源化或人源化抗体，更容易诱导抗药物抗体（antidrug antibodies，ADAs）的产生，使其在用于维持长期疗效中 较易出现耐药。 NEPAL等总结RTX在AE中的有效性和安全性。共纳入了14项研究的277例患者，结果显示72.2%的患者在 接受RTX治疗后获得良好结果，对报告复发的研究进行 meta分析结果表明RTX是一种有效的AE二线药物，且具有 可接受的不良反应。该meta分析还发现RTX开始时的疾 病持续时间与mRS评分降低之间存在相关性（P=0.0071）。 因此，当一线治疗无效时，建议及时应用RTX治疗。一项多 中心研究揭示，不同抗体类型的AE患者对RTX治疗反应 存在显著差异。RTX在抗NMDAR、抗LGI1和抗CASPR2抗 体相关的AE中疗效显著，而在抗GAD65抗体相关的AE中 疗效相对较差。此外， RTX治疗前的疾病持续时间与mRS 评分改善密切相关，这进一步强调早期应用RTX治疗的益处。  2.1.2  奥瑞珠单抗（Ocrelizumab，OCR）  OCR是一种人源化 抗CD20 mAb，靶向CD20分子的大环。OCR除了保留互补 决定区关键鼠源序列外，其他部分均为人源成分，显著降低 异源性表位暴露。因此，OCR诱导的免疫原性低于RTX。 与RTX相比，OCR具有较少的CDC和更多的ADCC效应，且 B细胞再增殖周期明显长于RTX。目前关于该药物治疗 AE的一项双盲随机对照试验因人员招募不足而终止。在试验中，其中1例抗NMDAR脑炎患者表现出显著改善， 另1例抗LGI1脑炎患者保持临床稳定。 2.1.3  奥法妥木单抗（Ofatumumab，OFA）   OFA是一种全人 源抗CD20 mAb，靶向位于RTX表位N端的大细胞外环区域 和小细胞外环中的7-残基区域。与RTX相比，OFA对 CD20的结合亲和力更强，解离速度更慢，且OFA的ADCC、 CDC效率均较RTX高。OFA皮下注射可直接靶向淋巴结， 使其在淋巴结局部形成相对集中分布，提高药物对淋巴结 中靶细胞的作用效率。OFA因安全性高、疗效显著、给药便 捷等优势，目前已被批准用于治疗复发性多发性硬化。一 项队列研究结果表明，OFA在抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑 炎及抗体阴性脑炎患者中显示出明显临床疗效，且不良反 应较少，在AE治疗中具有潜力。 2.1.4  奥妥珠单抗  奥妥珠单抗是一种人源化抗CD20 mAb， 靶向CD20分子的大环及小环，属于第三代经Fc段修饰的II 型人源化单抗，通过增强ADCC和PCD效应发挥作用。与I 型抗CD20 mAb（如RTX）相比，奥妥珠单抗通过对其Fc段 进行糖基化修饰，可增强其与免疫效应细胞的结合亲和力， 从而增强ADCC和ADCP效应。一项纳入7例AE儿童患者 的队列研究结果显示奥妥珠单抗似乎比RTX具有更好的生物学功效，具有更长的B细胞再生时间。 2.2  靶向CD19的单克隆抗体  CD19是B细胞表面的重要 标志物，在祖B细胞阶段开始表达，在前B细胞、未成熟B细 胞、成熟B细胞、活化B细胞阶段持续表达且在活化阶段可 能上调，在浆细胞阶段逐渐下调，其表达跨越B细胞的整个 分化阶段。CD20在早期发育阶段的B细胞和浆细胞中不 表达，故相比于抗CD20 mAb，抗CD19 mAb作用范围更广， 可以更彻底地消除B细胞。 伊奈利珠单抗是一种人源化抗CD19 mAb，特异性地与 B细胞表面的CD19抗原结合，通过ADCC和CDC效应诱导 B细胞凋亡，从而快速清除循环系统中产生自身抗体的B细 胞，减少自身抗体的产生，目前已批准应用于视神经脊髓炎谱系疾病。尚无文献报道伊奈利珠单抗在AE中的疗效， 在AE中的应用仅限于正在招募的IIb期双盲随机对照试验 （NCT04372615）。 2.3  靶向CD38的单克隆抗体  CD38是一种广泛表达于免 疫细胞（如浆细胞、T细胞和NK细胞）表面的糖蛋白，参与 细胞信号转导和免疫调节。在AE中，CD38高表达的浆细 胞可能产生致病性自身抗体，攻击中枢神经系统（central nervous system，CNS）。 达雷妥尤单抗是一种靶向CD38蛋白的mAb，目前已获 准用于多发性骨髓瘤的治疗。RTX通过杀死细胞和阻断 B细胞分化为浆细胞来间接抑制浆细胞的产生，但相当一部 分浆细胞（例如长寿浆细胞）可以在没有前体B细胞的情况 下存活，并且可以继续产生可能导致治疗失败或疾病复发 的抗体。故与RTX相比，达雷妥尤单抗通过ADCC、CDC和 抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis，ADCP）清除高表达CD38的浆细胞，减少致病 性自身抗体的产生，从而缓解症状。一项关于难治性AE患 者的病例系列包括5例难治性AE患者应用达雷妥尤单抗 治疗导致病情持续改善。但既往报道中达雷妥尤单抗具 有严重的不良反应（如严重或致死性心脏副作用、感染性肺 炎、败血症等），在应用时应注意。 2.4  靶向蛋白酶体的mAb  蛋白酶体是一种细胞内负责降 解不需要或受损蛋白质的大型复合物，通过泛素-蛋白酶体 系统维持细胞稳态，参与调控细胞周期、基因表达以及氧化 应激反应等多个细胞过程。 硼替佐米（Bortezomib，BTZ）作为一种26S蛋白酶体的 可逆抑制剂，最初被用于治疗骨髓瘤。BTZ通过与26S蛋 白酶体的苏氨酸残基进行特异性结合，抑制其类胰凝乳蛋 白酶的活性。这一过程减少了抗凋亡核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）及其抑制因子（inhibitor of nuclear factor κB，I-κB）的降解。I-κB能够有效抑制NF-κB激活，进而干 扰NF-κB信号通路以及泛素-蛋白酶体系统的功能，最终影 响细胞内蛋白质的正常降解过程。这种抑制作用最终导致 细胞内未降解或错误折叠的蛋白质逐渐积累，进而影响细 胞功能。由于浆细胞对蛋白酶体抑制作用的敏感性较 高，因此浆细胞更容易被选择性耗竭。浆细胞具有较高的 抗体合成能力，通过抑制其功能，可以有效减少致病性抗体 的产生。关于该药物治疗难治性AE的效果已有数例报道，几 乎全部用于抗NMDAR脑炎患者。一项系统评价[30]总结了29 例抗NMDAR脑炎患者，在常规一线和二线治疗反应不佳后 接受BTZ治疗，16例（55.2%）结果良好，血清和CSF中抗体 滴度的降低比具有不良结果的患者更显著，11例（37.9%）在 BTZ治疗后出现不良反应，其中最常见的是血液系统疾病 （如贫血、发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少等）。  2.5  靶向IL-6受体的mAb  IL-6在AE的急性炎症反应中 发挥关键作用，可作为B细胞刺激因子激活下游信号通路， 促进效应B细胞分化为抗体产生细胞，最终导致致病性自 身抗体的过量产生。其受体系统包括IL-6受体（IL-6 re ceptor，IL-6R）和糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）。IL 6R可在活化的B细胞和浆细胞上表达。 2.5.1  托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）  TCZ是一种IgG1亚型 人源化抗IL-6R mAb，可阻断IL-6介导的信号转导，已被批 准用于类风湿性关节炎和全身型幼年特发性关节炎的治 疗。LEE等[32]对接受RTX治疗后未充分缓解的AE患者进 行回顾性研究，结果显示89.5%患者在治疗后1个月得到临 床症状改善，并保持长期良好的临床反应，且加用TCZ比重 复使用RTX更加安全有效。目前关于TCZ使用时机及剂量 尚无统一专家共识，2021年的治疗小儿抗NMDAR脑炎的 国际共识[33]建议对于一线、二线免疫治疗无效的儿童AE患 者，1~3个月内应加用TCZ治疗。TCZ的不良反应较少，使 用中应注意感染、中性粒细胞减少症。  2.5.2  萨特利珠单抗 萨特利珠单抗是一种人源化的IgG2 亚型抗IL-6R mAb，特异性靶向IL-6R并抑制IL-6信号转 导，其利用新的抗体循环技术，依赖pH与IL-6分离，可延长 药物在体内的循环时间。目前主要用于视神经脊髓炎谱系 疾病的治疗，关于AE的治疗尚无临床病例报道，仅有正在 进行的3期实验(NCT05503264)。  2.6  靶向B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator， BLyS）和增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand， APRIL）双靶点抑制剂  BLyS也称为B细胞活化因子（Bcell activating factor，BAF），是一种重要的细胞因子，属于 TNF超家族成员，调节未成熟B细胞的分化和成熟，并支持 B细胞增殖、浆细胞存活和类别转换重组；APRIL主要调节 长寿浆细胞的功能和存活。 泰它西普是一种新型的双重靶向生物制剂，通过同时 抑制BLyS和APRIL，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾 病。泰它西普具有双重作用机制：一方面通过阻断BLyS， 抑制B细胞的发育成熟过程；另一方面通过阻断APRIL，可 抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并进一步减少浆细胞自身 抗体的分泌。泰它西普通过针对ASC阻止自身抗体的分 泌，可能是治疗AE的有效策略。目前尚无研究报道泰它西 普在AE中的疗效，在AE中的应用仅限于王佳伟教授团队 正在进行的一项单臂、前瞻性临床试验，观察其用于难治性 和复发性的抗NMDAR脑炎和抗LGI1脑炎的疗效和安全性。  2.7  嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody re⁃ ceptor T cells，CAAR-T）疗法 CAAR-T是一种新型细胞 免疫治疗方法，基于CAR-T技术的原理，用于治疗自身免 疫性疾病。REINCKE等开发了NMDAR特异性嵌合自身 抗体受体（NMDAR-CAAR）T细胞，该细胞识别大量人类患 者来源的自身抗体，释放效应分子，增殖并选择性杀伤抗原 特异性靶细胞。在小鼠模型中，NMDAR-CAAR T细胞能够 特异性识别并杀死抗原特异性B细胞，导致抗NMDAR B细 胞系耗竭，减少自身抗体的产生，使自身抗体水平持续降 低，且不伤害其他B细胞，从而降低CAR-T疗法的脱靶毒 性。但该研究并未建立AE动物模型来验证CAAR-T在真 实病理条件下的疗效，且体内实验仅监测20 d内CAAR-T 的疗效和脱靶效应，并未研究其作用的持续时间。故 CAAR-T疗法仍需进一步的临床试验来验证其对于AE的 功效和安全性。 三、靶向T细胞药物 3.1  那他珠单抗  那他珠单抗是目前唯一获批的抗α4β1整 合素（very late antigen-4，VLA-4）mAb，通过与免疫细胞（如 T细胞和单核细胞）表面的VLA-4结合，阻止细胞穿过BBB 进入CNS，从而抑制免疫细胞在CNS聚集，减少炎症反应和 组织损伤，常用于多发性硬化。一项关于那他珠单抗治 疗20例抗Hu相关副肿瘤性神经综合征患者的II期试验 结果显示那他珠单抗可能会改善疾病病程，但未观察到比 其他报道的免疫抑制和免疫调节作用更优越的效果。  3.2  低剂量白介素2（interleukin-2，IL-2）  IL-2可刺激T 细胞增殖、发育和分化，又称为T细胞生长因子。它以剂量依赖性的方式促进不同免疫细胞亚群的扩增和分化。由于 IL-2对Tregs的激活阈值低于对效应T细胞的激活阈值，故 高剂量时，IL-2可促进效应T细胞和记忆T细胞的分化和扩 增；低剂量时，IL-2则促进Tregs的分化、存活和功能，从 而用于系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。LIM 等对低剂量IL-2用于难治性AE的治疗疗效和耐受性进 行了回顾性分析，10例中4例抗NMDAR脑炎患者具有良好 疗效。仅1例出现与治疗相关的中性粒细胞减少症，证明其 是一种可行且相对安全的治疗方法。1例GAD65抗体相关 边缘叶脑炎患者接受静脉注射巴利昔单抗（Basiliximab，一 种针对IL-2受体的mAb）治疗后，病情有所改善，这证实了 阻断IL-2信号转导的潜在益处。 四、 针对其他靶位药物 4.1  靶向Fc受体的单克隆抗体  艾加莫德（Efgartigimod）是 一种人源化的Fc片段，通过与新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor For IgG，FcRn）结合，加速IgG分解，从而降低致病 性抗体的水平，获批用于重症肌无力的治疗。一项病例报 告显示，抗GABABR、抗LGI1和抗NMDAR抗体阳性的3例 患者在艾加莫德治疗后均显著而迅速地缓解症状，且没有 出现并发症，表明在一线和二线免疫治疗效果欠佳时，艾加 莫德是AE脑炎急性期的一种潜在快速有效的疗法。  4.2  靶向补体C5的单克隆抗体  依库珠单抗是一种人源化 抗C5 mAb，通过抑制补体蛋白C5的活性，阻断补体级联反 应的终末途径，从而减少炎症和组织损伤，被批准用于治疗 乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力和水通道蛋白-4抗体 阳性的视神经脊髓炎谱系疾病。一项病例报告对2例甘 氨酸受体抗体相关的僵人综合征患者应用依库珠单抗治疗 的疗效进行描述，其中1例女性患者经IVIG、血浆置换、 RTX和硫唑嘌呤治疗后症状得到不完全改善，因需怀孕后 改为依库珠单抗治疗症状得到完全控制；另1例男性患者接 受皮质类固醇、IVIG、血浆置换和RTX治疗后症状不能完全 控制，改为依库珠单抗治疗病情得到完全控制，但治疗2个 月后出现脑膜炎球菌性脑膜炎。既往研究表明依库珠单 抗治疗可使脑膜炎球菌性脑膜炎发生风险增加，故在其 他免疫药物效果欠佳时才考虑使用依库珠单抗。  4.3  IL-1R拮抗剂  阿那白滞素是一种重组人源化IL-1受 体（IL-1R）拮抗剂，该药物分子能够以高亲和力与IL-1受 体结合，采用竞争性抑制机制，阻止内源性IL-1α和IL-1β 与其受体的相互作用。这种机制有效抑制IL-1介导的下游 信号转导通路，最终导致促炎性细胞因子的生成减少，从而实现抗炎治疗效果。1例出现难治性癫痫持续状态的AE患 者接受阿那白滞素治疗后，意识状态明显好转，表明阿那白 滞素对于常规免疫疗法难治的AE患者可以成为一种有价 值的替代选择。  4.4  Janus激酶（Janus kinases，JAK）抑制剂  托法替尼是 一种JAK抑制剂，通过抑制JAK信号通路，可以调节细胞的 增殖、分化、凋亡以及细胞因子的产生和信号转导，从而发挥免疫调节和抗炎作用（表1）。一项病例系列研究描述了 托法替尼在8例AE中的疗效，其中2例出现良好反应；3 例患者出现部分反应，病情无进一步进展；3例患者疗效不 明确。细胞因子谱不因治疗反应而不同，不良反应不常见， 包括轻度恶心和中性粒细胞减少症，结果表明托法替尼作 为CNS自身免疫性疾病的治疗选择具有潜力。 五、 现状与展望  AE的免疫靶向治疗主要聚焦于免疫调节、炎症抑制及 神经保护。目前常见免疫治疗包括B细胞耗竭疗法（如抗 CD20单抗）、浆细胞靶向清除（如蛋白酶体抑制剂）及细胞 因子阻断（如TCZ拮抗IL-6R），而FcRn拮抗剂、补体C5抑 制剂等新靶点也在难治性病例中显现潜力。除此之外，免疫吸附也可作为难治性重症AE的选择治疗方案。然而， 该类治疗仍面临诸多挑战：用药时机、剂量选择及疗程时长 均缺乏统一指南；除少数药物获大样本研究支持外，多数证 据仍限于个例报道或试验阶段。此外，AE具高度异质性， 不同抗体类型对应不同的临床反应及治疗敏感性，但现有 治疗方案未能实现个体化调整。受限于疾病罕见性，大样本前瞻性研究匮乏，导致治疗决策常需权衡疗效与风险。 未来需依托多中心临床协作，开展高质量临床研究，以优化 靶向治疗的精准性与安全性，为AE提供更准确、及时和个性化的治疗方案。 参考文献（略） 文章来源：Chin J Nerv Ment Dis  Vol.51， No.10 Oct. 2025 文章作者：刘雅菁  宋智娇  冯双浩  卜晖

培塞利珠单抗注射液（希敏佳®）【药品说明书】：中重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者 【通用名称】培塞利珠单抗注射液 【商品名称】希敏佳®（英文：Cimzia®） 【英文名称】Certolizumab Pegol Injection 【汉语拼音】Peisailizhu Dankang Zhusheye 【成份】主要成份：培塞利珠单抗是由大肠埃希菌（Escherichia coli）表达并与聚乙二醇（PEG）偶联的重组人源化抗肿瘤坏死因子 α（TNFα）抗体 Fab 片段。 化学名称：gHTNF40 Fab'-40K PEG 化学结构式： 分子量：90036 Da 辅料：乙酸钠、氯化钠、注射用水 【性状】本品为澄清至乳白色、无色至黄色液体。 【适应症】本品与甲氨蝶呤（MTX）合用，用于： 治疗对改善病情的抗风湿药（DMARDs）（包括MTX）疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者。与MTX 联合用药时，可以减缓患者关节损伤的进展速度（X 线检测），并且可以改善身体机能。 【规格】每支预填充注射器中1 毫升溶液含有200 mg 培塞利珠单抗；200 mg（1 ml）/支。 【用法用量】本品的治疗应在具有对本品适应症诊断和治疗经验的专科医师的指导监控下进行。 用法 本品预填充注射器中全部内容物（1 ml）仅用于皮下注射，适宜注射部位包括大腿和腹部。 对于那些治疗医师认为适当、并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确的注射技术培训后，可以使用预填充注射器自行注射给药。 用量 负荷剂量 本品推荐的成人起始剂量为第 0、2、4 周给予 400 mg（皮下注射 2 次，每次 200 mg）。如果允许，在本品治疗期间应继续使用 MTX。 维持剂量 起始剂量后，本品对类风湿关节炎成年患者的推荐维持剂量为 200 mg 每 2周 1 次。一旦证实有临床缓解，可以考虑使用另一个维持剂量为 400 mg 每 4 周1 次。如果允许，在本品治疗期间应继续使用 MTX。 已有数据表明通常在治疗 12 周内就会有临床应答。对于在首次给药后 12 周内没有治疗受益证据的患者，应慎重考虑是否需要继续治疗。 忘记用药 如果患者忘记用药，应建议其在想起时尽快注射本品，然后按照医嘱，继续注射后续的药物。 特殊人群 儿科人群（< 18 岁） 尚不明确本品对于儿童和 18 岁以下青少年的安全性和有效性。尚无有关数据。 老年患者（≥ 65 岁） 无需调整剂量。群体药物代谢动力学分析表明不受年龄影响（参阅【药代动力学】）。 肾脏和肝脏损伤 在这类患者人群中尚未进行本品的研究，无法提供剂量建议（参阅【药代动力学】）。 【不良反应】安全性总结 类风湿关节炎 本品对 4049 名类风湿关节炎患者进行了最多长达 92 个月的对照和开放试验。表 1 中的数据主要以安慰剂对照研究为基础，这些研究的对照期内共纳入2965 例使用本品的患者以及 1137 例使用安慰剂的患者。 在安慰剂对照研究中，使用本品患者的暴露持续时间要比安慰剂对照组约高4 倍。暴露的差异主要是由于安慰剂组患者更容易早期退出。此外，在 RA-I 和RA-II 研究中，第 16 周无应答者会被强制退出，他们中大多数来自安慰剂组。 对照研究中，因不良事件而中止治疗的患者比例为：培塞利珠单抗治疗的患者为 4.4%，安慰剂治疗的患者为 2.7%。 按照系统器官分类，最常见的不良反应如下：感染和侵染，培塞利珠单抗组患者发生率为 14.4%，安慰剂组患者发生率为 8.0%；全身性异常和给药部位不适，培塞利珠单抗组患者发生率为 8.8%，安慰剂组患者发生率为 7.4%；皮肤和皮下组织异常，培塞利珠单抗组患者发生率为 7.0%，安慰剂组患者发生率为 2.4%。 不良反应列表 下面表 1 中，按照频率和系统器官分类列出了培塞利珠单抗在类风湿关节炎临床试验和上市后报告中的至少可能与本品有关的不良反应。频率分类按照以下进行：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100 到< 1/10）；偶见（≥ 1/1000 到< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000 到< 1/1000）；十分罕见（< 1/10,000），未知（根据已有数据尚不能评价）。在各频率分类中，按照严重性递减的方式对不良反应进行排列。 表 1.临床试验和上市后报告发现的不良反应 *这些事件与TNF 拮抗剂类药物有关，但本品引起的发生率未知 **这些事件与TNF 拮抗剂类药物有关 本品在其它适应症中观察到的不良反应（偶见）有：胃肠道狭窄和闭塞，机体总体健康状况恶化，自发性流产和无精子症。 某些不良反应说明 感染 类风湿关节炎安慰剂对照临床试验中，本品治疗的患者中新发感染率为1.03/患者-年，安慰剂对照组为0.92/患者-年。感染主要包括上呼吸道感染，尿路感染，下呼吸道感染和疱疹病毒感染（参阅【禁忌】和【注意事项】）。 在安慰剂对照临床试验中，与安慰剂相比（0.02/患者-年），本品治疗组（0.07/患者-年；所有剂量）有更多新的严重感染病例。发生频率最高的严重感染包括肺炎、结核感染。严重感染还包括侵袭性机会致病菌感染（例如肺囊虫病，真菌性食道炎，诺卡菌病和播散性带状疱疹）。尚无证据表明药物持续暴露时间增加会增加感染的风险（参阅【注意事项】）。 恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病 在包括4049 例患者（代表9,277/患者-年）的类风湿关节炎的临床试验中，除皮肤非黑色素瘤外，观察到 121 例恶性肿瘤，含 5 例淋巴瘤。在本品类风湿关节炎临床试验中，淋巴瘤发病率为 0.05/100 患者-年，黑色素瘤发病率为 0.08/100患者-年（参阅【注意事项】）。 自身免疫 在关键性临床研究中，基线抗核抗体（ANA）为阴性的受试者经本品治疗后，16.7%表现为 ANA 滴度阳性，而安慰剂组的受试者为 12.0%。基线抗双链 DNA（anti-dsDNA）抗体阴性的受试者中，经本品治疗后，有 2.2%表现为 anti-dsDNA抗体滴度阳性，而安慰剂对照组为 1.0%。在类风湿关节炎安慰剂对照和开放随访临床试验中，均报告了偶见的狼疮样综合征病例。罕有其它免疫介导疾病的报告；其与本品的关联尚不明确。长期使用本品对自身免疫疾病发展的影响尚不清楚。 注射部位反应 在安慰剂对照类风湿关节炎临床研究中，培塞利珠单抗治疗的患者有 5.8%出现注射部位反应，例如红斑、瘙痒、血肿、疼痛、肿胀或者青肿，其在安慰剂组的发生率为 4.8%。本品治疗的患者中注射部位疼痛的发生率为 1.5%，但没有病例因此退出临床试验。 报告可疑不良反应 医疗产品在获得批准后报告可疑不良反应十分重要。借此，能够继续监测医疗产品的获益/风险比。医疗专业人员应当通过相应的国家报告系统报告任何可疑的不良反应。 【禁忌】对本品有效成份或任一辅料过敏者禁用。 活动性结核或者其它严重感染，例如败血症或机会性感染者禁用（参阅【注意事项】）。 中度至重度心衰（NYHA 评级 III/IV 级）者禁用（参阅【注意事项】）。 【注意事项】感染 使用本品治疗前、治疗中以及治疗后，必须严密监控患者出现的感染症状和体征，包括结核。因为培塞利珠单抗吸收后清除需 5 个月，在此期间应进行监控（参阅【禁忌】）。 如患者出现具有临床意义的活动性感染，无论慢性或局部感染，在感染未得到控制前均不能开始本品治疗（参阅【禁忌】）。 在本品治疗期间，如患者出现新的感染要给予密切监控。当患者出现新的严重感染，应停止本品治疗，直到感染得到控制。对具有复发性或机会性感染史的患者或者患者有易于感染的基础情况，包括同时使用免疫抑制剂时，医师应慎重考虑使用本品治疗。 由于疾病和同时使用的医学产品等原因，类风湿关节炎患者可能不出现发热等典型的感染症状。因此，对任何感染的早期检测，尤其对严重感染非典型临床表现的检测，对于减少漏诊以及及时治疗至关重要。 曾有使用本品发生严重感染的报告，包括败血症和结核（包括粟粒状、播散性和肺外型结核）以及机会性感染（例如组织胞浆菌病、诺卡菌病、念珠菌病）。其中某些情况是致命的。 结核 在本品治疗开始前，必须对所有患者进行活动性或非活动性（潜伏性）结核感染的评估。在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以往与活动性结核患者的接触史，以及既往和/或当前所采用的免疫抑制治疗法。必须对所有患者进行适当的筛选检查，如结核菌素皮肤试验和胸部 X-线检查（可参考当地推荐的方法）。处方医师应考虑到结核菌素皮肤试验可呈假阴性，尤其是对于重病患者或者免疫功能低下的患者。 如果在治疗前或者治疗中诊断为活动性结核，则不得使用本品治疗或者必须停止治疗（参阅【禁忌】）。 如果怀疑为非活动性（“潜伏性”）结核，应向具有结核治疗经验的专业医师进行咨询。对于下述情形，需仔细权衡本品治疗的获益与风险。 如果诊断为潜伏性结核，在使用本品前必须根据当地治疗指南开始适当的抗结核治疗。 对于具有潜伏性或活动性结核病史却无法证实其是否进行了足够抗结核疗程的患者、以及具有明显结核感染风险但潜伏性结核检测为阴性的患者，在使用本品前，应考虑给予抗结核治疗。如果有任何潜伏性结核感染的可能性，不管是否接种过卡介苗（BCG），在开始本品治疗前应考虑结核筛选的生物学检测。 在接受TNF 拮抗剂（包括本品）治疗的患者中，即使既往进行过或当前正在进行抗结核预防治疗，均有活动性结核的病例报告。在本品治疗期间，某些曾经被成功治疗的活动性结核患者出现了结核复发。 在本品治疗期间或者治疗后，若患者出现疑似结核感染的体征/症状（例如持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、倦怠），应建议患者立即就诊。 乙肝病毒（HBV）再激活 在乙肝病毒慢性携带者中（例如表面抗原阳性），接受包括本品的 TNF 拮抗剂治疗可出现乙型肝炎的再激活，一些病例有致死性结局。 在开始本品治疗前应进行 HBV 感染的检查。对于 HBV 感染阳性的患者，建议咨询治疗乙型肝炎的专业医师。 接受本品治疗的 HBV 携带者，在治疗期间以及治疗结束后几个月内要密切监测活动性 HBV 感染的体征和症状。尚无充足的数据以证明对于接受抗病毒治疗的 HBV 携带者联合 TNF 拮抗剂治疗可防止 HBV 再激活。对于 HBV 再激活的患者应该停止本品治疗，并在适当的支持疗法下开始有效的抗病毒治疗。 恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病 尚不明确 TNF 拮抗剂治疗在恶性肿瘤形成中的潜在作用。当考虑恶性肿瘤病史患者使用 TNF 拮抗剂治疗或者考虑出现恶性肿瘤的患者仍需继续治疗时，应谨慎。 根据目前的知识，在接受 TNF 拮抗剂治疗的患者中，不能排除可能发生淋巴瘤、白血病或者其他恶性肿瘤的风险。 在本品和其它 TNF 拮抗剂的临床试验中，接受 TNF 拮抗剂治疗患者中淋巴瘤和其他恶性肿瘤病例多于使用安慰剂的对照组患者（参阅【不良反应】）。根据上市后资料，使用 TNF 拮抗剂患者中有白血病的报告。长期处于高活动度炎症疾病状态的类风湿关节炎患者，淋巴瘤和白血病背景风险比较高，从而使风险评估更为复杂。 尚未开展对肿瘤病史患者或者肿瘤新发患者继续使用本品治疗的研究。 皮肤癌 在使用 TNF 拮抗剂（包括本品）治疗的患者中，有黑色素瘤和 Merkel 细胞癌的报告（参阅【不良反应】）。建议定期进行皮肤检查，尤其对于有有皮肤癌风险因素的患者。 儿科恶性肿瘤 根据上市后资料，使用 TNF 拮抗剂（开始治疗时≤18 岁）的儿童、青少年以及青年成人（至 22 岁）患者中有恶性肿瘤的报告，其中一些具有致死性。其中近一半是淋巴瘤。此外还有其他各种不同的恶性肿瘤报告，包括典型的与免疫抑制相关的罕见恶性肿瘤。不能排除儿童和青少年使用 TNF 拮抗剂治疗发生恶性肿瘤的风险。 TNF 拮抗剂上市后有患者出现肝脾 T-细胞淋巴瘤（HSTCL）的报告。这一罕见类型的 T-细胞淋巴瘤病程极具攻击性，通常是致命的。报告使用 TNF 拮抗剂治疗的病例中多发生于患有克罗恩病或者溃疡性结肠炎的青少年和年轻成年男性。几乎所有这些患者在确诊时或确诊前，在使用 TNF 拮抗剂的同时均接受过免疫抑制剂硫唑嘌呤和/或 6-巯嘌呤的治疗。不能排除使用本品的患者发生肝脾 T-细胞淋巴瘤的风险。 慢性阻塞性肺病（COPD） 在评估另一个TNF 拮抗剂英夫利昔单抗应用于中重度慢性阻塞性肺病患者（COPD）的探索性临床研究中，英夫利昔单抗治疗组与对照组相比，患者恶性肿瘤发生更多，大多为肺部或头颈部。所有患者均有重度吸烟史。因此，对于COPD 患者以及因重度吸烟导致恶性肿瘤风险增加的患者，处方医师给予 TNF拮抗剂时应慎重考虑。 充血性心力衰竭 中重度心衰患者禁止使用本品（参阅【禁忌】）。在另一个 TNF 拮抗剂的临床试验中，观察到充血性心力衰竭加重，因充血性心力衰竭导致的死亡亦有增加。接受本品治疗类风湿关节炎的患者也有充血性心力衰竭的报告。本品应慎用于轻度心力衰竭（NYHA 分级 I/II 级）。使用本品治疗的患者当出现充血性心力衰竭的新症状或者症状加重时，必须停止用药。 血液学反应 在使用 TNF 拮抗剂的患者中，罕见包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。亦有报告在使用本品时出现了血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少（例如白细胞减少、全血细胞减少、血小板减少）（参阅【不良反应】）。如果患者出现血质不调或者感染的体征和症状（例如，持续发热、瘀青、出血、皮肤苍白）应立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应立即停用本品。 神经系统事件 从临床症状和/或放射学检查结果而言，使用 TNF 拮抗剂极少引起脱髓鞘病变的新发生或恶化，包括多发性硬化。对以往存在或近期患有脱髓鞘病变的患者，医师在给予本品治疗前应该仔细考虑 TNF 拮抗剂的受益和风险。接受本品治疗的患者少有癫痫发作、神经炎和周围神经病变等神经系统异常的报告。 过敏反应 罕见使用本品后出现有严重过敏反应的报告。这些反应中有一些发生在本品首次给药后。如果发生严重反应，应立即停用本品并采取适当的治疗措施。 因对其他 TNF 拮抗剂严重过敏，而使用本品的患者资料非常有限；对于这些患者要特别小心。 免疫抑制 由于 TNF 可介导炎症并能调节细胞免疫反应，TNF 拮抗剂（包括本品）可能引起免疫抑制，从而影响机体抗击感染和恶性肿瘤。 自身免疫 使用本品治疗可能导致 ANA 的产生，但发生狼疮样综合征的情况罕见（参阅【不良反应】）。长期使用本品对自身免疫疾病的影响尚不清楚。如果患者在使用本品治疗后出现了狼疮样综合征的可疑症状，必须停止用药。尚未进行本品在狼疮人群中的研究（参阅【不良反应】）。 疫苗接种 除活疫苗外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。尚无数据显示使用本品的患者对活疫苗产生应答或者因活疫苗而造成继发感染传播。活疫苗不能和本品同时使用。 在一项类风湿关节炎患者的安慰剂对照临床试验中，当同时接种肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗时，本品用药组的抗体应答与安慰剂组相似。与单独使用本品的患者相比，本品和 MTX 联合用药患者的体液应答水平较低。其临床意义尚不明确。 与其它生物制剂的合用 在阿那白滞素（anakinra，一种白细胞介素-1 拮抗剂）或阿巴西普（abatacept，一种 CD28 调节剂）与另一种 TNF 拮抗剂依那西普合用的临床研究中，出现严重的感染及中性粒细胞减少的报告，且与单独使用 TNF 拮抗剂相比，联合用药并未提高疗效。根据另一种 TNF 拮抗剂与阿巴西普或阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素或阿巴西普与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品与其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素或阿巴西普）或其他 TNF 拮抗剂联合使用（参阅【药物相互作用】）。 手术 关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划施行手术时，应考虑本品的半衰期为 14 天。接受本品治疗的患者需要手术时，应密切监控感染并采取适当措施。 活化部分凝血活酶时间（aPTT）分析 本品会干扰患者的某些凝血功能检测，因而可能使没有凝血功能异常的患者出现 aPTT 检测结果错误升高。Diagnostica Stago 的 PTT-狼疮抗凝（LA）检测和标准靶向活化部分凝血酶原时间（STA-PTT）自动化检测、Instrumentation Laboratories 的 HemosIL APTT-SP 液体以及 HemosIL 冻干硅含量测定中观察到了这一结果。其它的 aPTT 分析可能会受到同样影响。尚无本品治疗影响体内凝血的证据。患者使用本品后，对异常凝血结果的解读需谨慎。尚未观察到对凝血酶时间（TT）和凝血酶原时间（PT）检测的影响。 老年患者 在临床试验中，尽管经验有限，但与年轻受试者相比，65 岁及以上患者的感染发生率明显升高。给老年患者用药时应慎重，要特别注意感染的发生。 对驾驶和机械操作能力的影响 本品可能会对驾驶和机械操作的能力产生轻微影响。使用本品后，可能会出现头晕目眩（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参阅【不良反应】）。 处置和其它操作特别注意事项 本品仅供一次性使用。所有未使用产品或废弃物均应按照当地要求进行处置。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 育龄期女性 育龄期女性应当考虑采取适当的避孕措施。考虑到培塞利珠单抗的清除速率（参阅【药代动力学】），对于计划妊娠的女性，在本品最后一次给药后 5 个月内应考虑继续采取避孕措施。如仍有治疗需求应考虑继续用药（见本节有关妊娠期及哺乳期描述）。 妊娠期 从 500 多例前瞻性收集的、已知妊娠结局的、在妊娠期暴露于培塞利珠单抗的妊娠事件中收集了数据（其中 400 多例在妊娠前三个月期间即暴露于培塞利珠单抗），这些数据未提示本品有致畸性。然而，现有的临床经验有限，尚无法对妊娠期使用本品不会产生任何风险作出确定的结论。 由于培塞利珠单抗有抑制 TNFα 的作用，在妊娠期间使用本品可影响新生儿的正常免疫应答。 在妊娠期，仅在有临床需求时给予培塞利珠单抗。因妊娠期间禁用甲氨蝶呤，本品可联合其他适用于妊娠期女性的 DMARDs 类药物予以治疗。 在一项临床研究中，16 名女性受试者在妊娠期间接受培塞利珠单抗 200 mg每 2 周一次或 400 mg 每 4 周一次治疗（未与甲氨蝶呤合用）。测定了 14 例婴儿在出生时的培塞利珠单抗血浆浓度，其中 13 份样本低于定量下限（BLQ）；1 例婴儿的血浆浓度为 0.042 µg/ml，出生时的婴儿/母体血浆比值为 0.09%。在第 4 周和第 8 周时，所有婴儿的血浆浓度均低于定量下限。低剂量的培塞利珠单抗对婴儿的临床意义尚不清楚。建议在母亲妊娠期间接受最后一次培塞利珠单抗后，至少等待 5 个月，才可为婴儿接种活疫苗或/减毒活疫苗（例如卡介苗），除非疫苗接种的获益明显大于接种活疫苗/减毒活疫苗的理论风险。 哺乳期 在一项临床研究中，17 例哺乳期女性接受了培塞利珠单抗治疗，研究结果观察到了微量的培塞利珠单抗从血浆转运到乳汁。24 小时内到达婴儿体内的母体培塞利珠单抗剂量百分比约为 0.04%至 0.30%。此外，由于培塞利珠单抗是蛋白质，在口服给药后于胃肠道发生降解，因此预期本品在母乳喂养的婴儿中绝对生物利用度非常低。 因此，可以在哺乳期间接受培塞利珠单抗治疗。 生育力 在一项评价培塞利珠单抗对精液质量参数影响的临床试验中，20 例健康男性受试者被随机分配接受单次皮下给予 400 mg 的培塞利珠单抗或安慰剂。在为期 14 周的随访中，与安慰剂相比，未见接受本品治疗对精液质量参数有影响。 【儿童用药】尚未确立本品在儿童和18 岁以下青少年中的安全性和有效性。尚无数据。 【老年用药】参阅【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】。 【药物相互作用】根据群体药代动力学分析，与 MTX、皮质类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）或镇痛药合并使用时，未发现其对本品药代动力学的影响。 不建议本品与其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素或阿巴西普）或其他TNF 拮抗剂联合使用（参阅【注意事项】）。 本品与MTX 同时使用，对MTX 的药代动力学无明显影响。研究间的比较发现：本品的药代动力学与以前在健康受试者中观察到的结果相似。 【药物过量】皮下多次给药至800 mg 及静脉给药20 mg/kg 的临床试验中，未观察到剂量限制性毒性。如发生过量给药，建议对患者进行密切监测，如出现任何不良反应或副作用，立即采取适当的对症治疗措施。 【临床试验】临床有效性 在依据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的≥18岁活动性类风湿关节炎患者的2项随机、安慰剂对照、双盲临床试验RA-I（RAPID 1）和RA-II（RAPID 2）中评估了培塞利珠单抗的安全性和有效性。基线前，患者分别有≥ 9个的肿胀关节和压痛关节，活动性RA至少6个月。两项试验中，皮下给予培塞利珠单抗联合口服MTX至少持续6个月，稳定剂量至少为10 mg/每周，持续2个月。尚无培塞利珠单抗与除MTX外的DMARD联合用药的经验。 表 2.临床试验描述 mTSS: 改良的总 Sharp 评分。 *第52周持续缓解定义为第40周和第52周DAS28[ESR]均<2.6。 体征和症状 临床试验RA-I和RA-II结果见表3。两项临床研究中，分别自第1周和第2周开始，与安慰剂组相比，培塞利珠单抗组的ACR 20和ACR 50应答更高，差别有统计学意义。应答持续至52周（RA-I）和第24周（RA-II）。RA-I中最初随机分配接受积极治疗的783例患者中，508例完成了为期52周的安慰剂对照治疗，并进入开放性扩展研究。其中，427例完成了2年的开放性研究随访，因此共暴露于培塞利珠单抗148周。该时间点观察到的ACR 20应答率为91%。与安慰剂组相比，第52周（RA-I）和第24周（RA-II） DAS 28（ESR）相对基线的下降（RA-I）也显著较大（p<0.001），并在RA-I开放性扩展试验中持续2年。 表 3.在 RA-I 和 RA-II 临床试验中的 ACR 应答 培塞利珠单抗 vs.安慰剂: *p≤0.01, ** p<0.001 a.主要临床应答被定义为在连续 6 个月期间的每次评价中均达到 ACR 70 应答 治疗比较的 Wald p-值是使用逻辑回归模型计算得出，该模型以治疗和区域为因子。 应答百分率是根据终点或者该时间点的实际贡献数据的受试者人数（n）计算的，可能与总受试者人数N不同。 放射影像学应答 在RA-I中，在第52周，通过X线影像对结构性关节损伤进行评估，表示为mTSS及其组分（侵蚀评分和关节间隙狭窄（JSN）评分）相对基线的变化。第24周和第52周，培塞利珠单抗组患者的放射影像学进展明显低于安慰剂组患者（见表4）。第52周，安慰剂组未出现影像学进展（mTSS≤0.0）的患者比例为52%，而培塞利珠单抗200 mg治疗组这一比例为69%。 表 4.RA-I 研究中 12 个月的变化 mTSS和侵蚀评分的p值< 0.001，JSN评分的p值≤ 0.01。协方差分析（ANCOVA）适用于每个计量相对基线的秩变化，以区域和治疗作为因素，秩基线作为协变量。 RA-I中，最初被随机分配接受活性治疗的783例患者中，508例完成了为期52周的安慰剂对照治疗，并进入了开放性扩展研究。在完成至少2年培塞利珠单抗治疗（RA-I和开放性扩展研究）且在2年时间点有可评价数据的449例患者的亚组中，关节损伤进展的持续抑制得到证实。 身体机能应答和健康相关结局 在RA-I和RA-II研究中，与安慰剂相比，培塞利珠单抗治疗患者从第1周到研究结束身体机能（通过健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）评估）和疲倦状况（疲劳）（通过疲劳评估量表（FAS）报告）均有显著改善。在两项临床试验中，据报告，培塞利珠单抗治疗患者在SF-36 身体和精神总评分以及所有领域评分方面均有显著较大改善。身体机能和HRQoL的改善在RA-I的开放性扩展研究中持续2年时间。与安慰剂相比，培塞利珠单抗治疗患者在工作效率调查方面有统计学显著改善。 DoseFlex 临床试验 在一项临床试验中（开始的18周为开放导入期，随后的16周为随机、双盲、安慰剂对照），在根据ACR标准诊断为活动性类风湿关节炎并对MTX应答不充分的成人患者中评估2种培塞利珠单抗给药方案（200 mg每2周1次和400 mg每4周1次）与安慰剂相比的有效性和安全性。 在最初的开放标签期间，患者在第0、2、4周接受负荷剂量培塞利珠单抗400 mg，然后给予培塞利珠单抗200 mg每2周1次。第16周时的应答者（达到ACR20）在第18周被随机分配至培塞利珠单抗200 mg每2周1次组、培塞利珠单抗400 mg每4周1次组以及安慰剂联合MTX组，进行额外16周的试验（试验总时长：34周）。在活性导入期后，3组的临床应答均衡（第18周时，ACR 20: 83-84%）。 研究的主要终点是第34周时ACR 20应答者的比率。第34周时的结果见表5。第34周，两种培塞利珠单抗给药方案均表现出持续优于安慰剂组的临床应答，差别具有统计学意义。对于培塞利珠单抗200 mg每2周1次以及400 mg每4周1次的给药方案，2组均达到了ACR 20终点指标。 表 5.DoseFlex 临床试验第 34 周时的 ACR 应答 N/A: 不适用 *培塞利珠单抗200 mg vs.安慰剂以及培塞利珠单抗400mg vs.安慰剂比较的Wald P值是根据逻辑回归模型估计，该模型以治疗为因子。 免疫原性 在RA安慰剂对照试验中，至少1次检测到抗培塞利珠单抗抗体的患者总百分比为9.6%。约三分之一抗体阳性患者的抗体在体外具有中和活性。合用免疫抑制剂（MTX）患者的抗体生成率低于基线时未服用免疫抑制剂的患者。抗体形成伴有药物血浆浓度降低，且在一些患者中，疗效也有所减弱。 在2项长期（暴露长达5年）开放性研究中，至少一次检测到抗培塞利珠单抗抗体的患者总百分比为13%（8.4%的患者总体有一过性的抗体形成，另有4.7%患者有持续的抗培塞利珠单抗抗体形成）。伴有药物血浆浓度持续降低的抗体阳性患者的总百分比估计有9.1%。与安慰剂对照研究相似，某些患者出现的抗体阳性伴有疗效降低。 基于III期研究数据的药代动力学模型预测，按照推荐剂量方案（负荷剂量后，200 mg每2周1次），如不和MTX合用，约15%患者在用药6个月后出现抗体。这一百分比随着合用MTX治疗剂量的增高而降低。这些数据与观察到的数据一致。 以 ELISA 法测定抗培塞利珠单抗抗体时，检测结果为阳性的患者百分比数据高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。此外，检测得出的抗体发生率可能会受到一些因素的影响，包括标本处理、标本采集时间、合并用药以及基础疾病。因此，不适于将本品的抗体产生率和其他 TNF 拮抗剂进行比较。 【药理毒理】药理作用 TNFα 是一种在炎症过程中具有关键作用的促炎细胞因子。培塞利珠单抗可选择性中和人 TNFα，但不中和淋巴毒素 α（TNFβ）。 培塞利珠单抗可剂量依赖性的中和与膜相关和可溶性的人TNFα。 毒理研究 遗传毒性 本品 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果阴性。 生殖毒性 培塞利珠单抗与小鼠或大鼠TNFα不发生交叉反应，因此采用与培塞利珠单抗相似的啮齿类抗鼠TNFα聚乙二醇化Fab片段（cTN3 PF）开展大鼠生殖毒性研究。大鼠每周两次静脉注射cTN3 PF剂量达100mg/kg，未见对雄雌大鼠的生育力和一般生殖能力有明显影响。孕大鼠静脉注射cTN3 PF 100mg/kg（按体表面积计约为推荐人体剂量每4周400mg的2.4倍），未观察到对发育有明显毒性。 致癌性 尚未进行长期动物试验评估本品的潜在致癌性。 【药代动力学】本品血浆浓度大体与剂量呈比例。类风湿关节炎患者的药代动力学与健康受试者一致。 吸收 皮下给药后 54 到 171 小时本品的血浆浓度达到峰值。与静脉给药相比，本品皮下给药的生物利用度（F）约为 80%（76%到 88%）。 分布 类风湿关节炎患者的群体药代动力学研究中，表观分布容积（V/F）估计为8.011。 生物转化和清除 聚乙二醇化就是将 PEG 聚合物共价结合到肽上，从而通过多种机制，包括减少肾脏清除、减少蛋白质水解和减少免疫原性来延长循环中清除时间。为了延长 Fab'终末血浆清除半衰期，本品是和 PEG 结合的抗体 Fab'片段，与全抗体产品具有可比性。所有试验剂量下，其终末清除相半衰期（t1/2）约为14 天。 类风湿关节炎群体药代动力学分析表明，皮下给药后清除率估计为 21.0 ml/h，个体之间的变异率为 30.8%（CV），周期间变异为 22.0%。本品抗体的形成会导致清除率增加约 3 倍。与 70kg 的个体相比，体重 40kg 和 120kg 的 RA 患者的清除率分别低 29%和高 38%。 Fab'片段包含蛋白化合物，通过蛋白水解降解为肽和氨基酸。解离后的 PEG成分被快速从血浆中清除，肾脏排出的程度尚不清楚。 特殊人群 肾功能损伤 尚未进行特殊的临床试验来评价肾功能损伤对本品或其 PEG 基团药代动力学的影响。然而，基于轻度肾功能损伤受试者的群体药代动力学分析表明，对肌酐清除率没有影响。尚无足够依据为中度和重度肾功能损伤患者提供推荐剂量。本品 PEG 片段的药代动力学研究以期基于肾脏功能进行，但尚未进行肾功能损伤患者的评价。 肝功能损伤 尚未进行特殊的临床试验来评价肝功能损伤对本品药代动力学的影响。 老年患者（≥65 岁） 尚未进行老年患者的特殊临床试验。但在一项 65 岁及以上，最大年龄为 83岁的 78 例（占总人数的 13.2%）类风湿关节炎患者的群体药代动力学分析中未观察到年龄的影响。 性别 性别对本品的药代动力学没有影响。由于清除率会随着体重的减轻而降低，总体而言本品在女性中的全身暴露某种程度可能稍高。 药代动力学/药效学关系 根据II 期和III 期临床试验数据，建立了给药间隔期间的平均血浆浓度（Cavg）和药效（定义为 ACR20 应答）之间的群体暴露-应答关系。产生半数最大 ACR20应答（EC50）的典型的Cavg 是17 µg/ml（95% CI: 10-23 µg/ml）。 【贮藏】冷藏保存（2°C–8°C），不得冷冻。 将预填充注射器置于外盒内，以避光保存。 【包装】带柱塞（溴丁基橡胶）的1 ml 预填充注射器（Ⅰ型玻璃），含200 mg 培塞利珠单抗。 包装规格：200 mg（1ml）/支，预填充注射器，2 支/盒（含2 个酒精棉片） 【有效期】24 个月 【生产企业】企业名称：UCB Pharma SA 原液生产厂：Sandoz GmbH 生产地址：Biochemiestraße 10, A-6250 Kundl, Austria 成品生产厂：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG 生产地址：Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany 国内联系单位：优时比贸易（上海）有限公司 电 话：021-23210288 传 真：021-23210399 免费咨询热线：800 820 6339