Anakinra (Amgen)

该文献2025-04-15 发表于Frontiers in Immunology，是一篇综述类文章，聚焦SAPHO（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎）综合征，围绕发病机制、分层治疗、单中心用药推荐、现存挑战展开，提出基于发病机制的分层综合治疗方案。 摘要  滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎（SAPHO）综合征是一种罕见的自身炎症性疾病，以皮肤损害及骨关节损伤为主要特征。SAPHO 综合征的发病机制尚未完全阐明，但现有研究提示，SAPHO 患者的骨代谢异常极有可能由局部感染诱发机体免疫紊乱所致。目前尚无标准化治疗方案，但基于现有病例研究与开放研究数据，本文提出，可依据疾病临床表现将SAPHO 综合征治疗分为三大方向：(1) 使用抗生素以及扁桃体切除术控制局部感染；(2) 应用改善病情抗风湿药（DMARDs）控制疾病进展；(3) 采用双膦酸盐开展骨重塑治疗，纠正异常骨代谢。此外，结合患者临床表现实施个体化综合治疗，可有效缓解症状、改善患者生活质量。 关键词：SAPHO 综合征；自身免疫；感染；免疫异常；骨代谢；综述 1 引言 滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎（SAPHO）综合征由风湿病学家 Chamot 于 1987 年首次报道，是一类罕见自身炎症性疾病，以皮肤表现和骨关节损害为特征。目前，高加索人群 SAPHO 综合征发病率约为 1/10000，日本人群为 0.00144/10000；中国尚缺乏大样本流行病学数据。本病多见于中年女性，但儿童、老年病例亦有报道。 SAPHO 综合征发病机制尚未完全明确。现有研究提示，该病可由低毒力病原体触发自身免疫应答所致。多项研究已从 SAPHO 患者病灶中分离出金黄色葡萄球菌、痤疮棒状杆菌等多种病原体。其中，痤疮棒状杆菌可激活NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）炎症小体、提升半胱天冬酶-1（caspase-1）活性，进而促进白介素-1β（IL-1β）生成，该过程与关节软骨破坏密切相关。此外，痤疮棒状杆菌可激活补体系统，诱导IL-1、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子分泌，启动免疫应答。掌跖脓疱病（PPP）是SAPHO 综合征最为常见的皮肤表现，目前也被认为与慢性细菌感染相关。细菌感染可异常激活免疫系统，破坏辅助性 T 细胞 17（Th17）/ 调节性 T 细胞（Treg）稳态，促进炎症因子表达并激活破骨细胞；该级联反应最终造成骨破坏、骨髓炎以及骨软化症。 遗传因素同样参与SAPHO 发病，已有家族聚集性病例报道。Johannes Grosse 等人研究发现，慢性非细菌性骨炎可能与脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白2（PSTPIP2）突变相关；但尚未在人类疾病中发现 PSTPIP2 致病突变。综上，SAPHO 综合征发病是感染、免疫、遗传、骨代谢紊乱多重因素交互作用的复杂结果（图 1）。但确切发病机制仍有待进一步探索。 相较于其他自身免疫病，SAPHO 综合征属于罕见病种。该病临床诊断难度高，常被误诊为掌跖脓疱病，进而造成治疗不足。大量患者直至进展为明显骨骼病变才得以确诊并接受治疗。SAPHO 的临床治疗充满挑战：临床医师需要权衡不同治疗方案的疗效与潜在不良反应，为患者制定最优个体化方案。本文从发病机制角度审慎探讨 SAPHO 综合征的药物应用推荐（补充表 1、表 1）。 图1 SAPHO 综合征发病机制示意图 注释：SAPHO 综合征确切发病机制尚未阐明，现有证据提示低毒力病原体诱发自身免疫应答是重要环节。SAPHO 患者骨代谢异常，很可能由局部感染诱导免疫紊乱介导。痤疮棒状杆菌可激活 NLRP3 炎症小体、提升 caspase-1 活性，促进与关节软骨破坏相关的 IL-1β 分泌。痤疮棒状杆菌还可激活补体、诱导 IL-1、IL-8、TNF-α 等细胞因子释放，启动免疫应答；该免疫应答可诱发免疫逃逸，伴随 T 细胞异常活化，例如 Treg/Th17 平衡失调；该失衡进一步扰乱 IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α 等炎症因子网络。 2 SAPHO 综合征的治疗方案2.1 SAPHO 综合征与感染 感染是触发自身炎症性疾病的重要因素。SAPHO 两大主要皮肤损害：掌跖脓疱病（PPP）与重度痤疮（SA）均与感染密切相关。掌跖脓疱病是一种慢性炎症性皮肤病，以手掌足底反复无菌性脓疱为特征，与扁桃体炎、牙源性感染、鼻窦炎等局部感染密切相关。掌跖脓疱病患者扁桃体上皮细胞可分泌高浓度 IL-6，刺激 B 细胞活化，促进自身抗体异常生成。在链球菌抗原刺激下，掌跖脓疱病患者扁桃体 T 细胞表达皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）、趋化因子 CC 基序受体 6（CCR6）等多种受体，促使 T 细胞迁移至皮肤与关节，加重皮疹及骨痛症状。SAPHO 综合征中的重度痤疮临床表现多为聚合性痤疮、暴发性痤疮。SAPHO 患者痤疮及脓疱病表现与感染高度相关，已有多篇报道从 SAPHO 患者病灶中分离出痤疮棒状杆菌等病原体。痤疮棒状杆菌感染激活NLRP3 炎症小体、促进 IL-1β 释放，诱发骨炎，同时促进成骨细胞间充质基质细胞分化；该过程与成骨细胞 FoxO1 蛋白缺陷相关。Rozin A.P 等人首次报道使用具有免疫调节活性的抗生素复方磺胺甲噁唑（CTM）成功治疗 1 例 SAPHO 患者，提示金黄色葡萄球菌与 SAPHO 综合征存在关联。SAPHO 综合征针对感染的治疗手段主要包括抗生素治疗以及扁桃体切除术。 2.1.1 抗生素 抗生素对SAPHO 综合征具有治疗价值。四环素类、克林霉素、米诺环素、阿奇霉素均可用于改善患者临床症状。Yasunobu Takizawa 等人报道 1 例 63 岁女性 SAPHO 合并多重感染患者，单用米诺环素后症状显著改善。一项干预研究中，Gunter Assmann 等发现，4 个月抗生素治疗期间患者疾病得到控制，皮肤损害、关节痛改善；但停用抗生素后病情再次加重。随着 SAPHO 临床数据不断积累，未来有望形成更加细化的抗生素用药方案。 2.1.2 扁桃体切除术 扁桃体炎是SAPHO 综合征潜在易感因素，扁桃体常为慢性亚临床感染的发生部位。既往研究证实扁桃体切除术对掌跖脓疱病、脓疱性关节炎、IgA 肾病均具有明确疗效。单中心回顾性研究显示，67.2% 的 SAPHO 综合征患者合并扁桃体炎；合并扁桃体炎患者皮肤、甲损害往往更重。接受扁桃体切除术的患者术后 3 个月视觉模拟评分（VAS）、掌跖脓疱病面积严重指数（PPPASI）显著改善，提示扁桃体切除可改善 SAPHO 患者骨与皮肤症状。扁桃体切除术虽属于相对简单手术，但仍存在手术相关风险，临床开展该手术需要审慎评估适应症。 2.2 SAPHO 综合征与免疫异常 既往研究显示，49% SAPHO 患者骨活检标本可检出不动杆菌，提示局部感染是诱发 SAPHO 免疫紊乱的重要诱因。但前述干预研究发现：抗生素治疗期间疾病活动度被控制，但停药后患者症状恶化。由此提示，SAPHO 疾病进程中可出现自身免疫介导的免疫逃逸现象。发病机制与 T 细胞异常活化密切相关，如 Treg/Th17 细胞失衡，进而造成 IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α 等炎症因子紊乱。临床实践中，传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）多用于 SAPHO 初始治疗，对外周关节症状、甲损害疗效良好。糖皮质激素多用于早期 SAPHO 患者骨关节症状的缓解，但长期使用与不良预后相关，因此需要严格把控疗程，监测激素使用过程中症状反弹风险。 TNF-α 在多种皮肤及多器官炎症疾病中升高，通过调控黏附分子表达、激活免疫细胞，是众多炎症性皮肤病的核心介导因子。因此当生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs）疗效不佳时，TNF-α 抑制剂常作为三线药物，快速控制炎症症状。IL-17 是 Th17 特征性细胞因子，可与 TNF-α 协同发挥促炎效应，促进中性粒细胞向炎症部位募集。因此 TNF-α 抑制剂疗效不佳时，常选用 IL-17 抑制剂改善皮肤损害。另外 SAPHO 患者血清 IL-6 水平显著高于健康人群，托珠单抗可用于改善患者病情。部分SAPHO 患者 IL-1 水平升高，但相关治疗证据较少，IL-1 靶向药物的临床价值尚不明确。小分子靶向药物研究提示JAK/STAT 信号通路在 SAPHO 发病中发挥重要作用；已有病例报道巴瑞替尼、托法替布、乌帕替尼可改善皮肤及骨骼症状，展示出较好疗效。 表1 药物推荐等级  注释：颜色代表研究类型；“+” 代表本文对该药物的推荐等级；红色：临床试验；橙色：开放标签研究；蓝色：回顾性观察研究；绿色：病例系列；灰色：病例报告。+：推荐；++：相对推荐；+++：强烈推荐；-：不推荐；/：药物疗效尚不明确或既往文献未提及。 2.2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs） 非甾体抗炎药是SAPHO 综合征最常用一线药物，用于镇痛、控制症状；对处于疾病诊断阶段的患者起效迅速，是骨关节症状患者首选药物。不同 NSAIDs 之间无明确优劣差异。评估 NSAIDs 是否无效时，应足量给药至少 1 个月，理想情况下可尝试 2 种不同 NSAIDs 药物。但单用 NSAIDs 往往不足以控制病情，尤其对于广泛受累患者；例如广泛骨髓炎患者单用 NSAIDs 疗效有限。同时治疗期间需要关注 NSAIDs 带来的胃肠道不良反应。 2.2.2 糖皮质激素 糖皮质激素是多种免疫性疾病症状控制的基础药物。对于NSAIDs 治疗无效且合并骨关节炎的患者，可以选用糖皮质激素治疗。一项纳入 120 例患者的长期随访研究提示，NSAIDs 疗效不足时，糖皮质激素是有效替代方案，可显著改善关节症状。激素起效快，但作用持续时间短，长期疗效相关研究有限。王伦等报道 1 例 IgE 升高 SAPHO 患者，短期应用糖皮质激素后临床症状显著缓解，MRI 及骨扫描结果改善。提示可结合临床表现、IgE 水平划分疾病亚型，指导糖皮质激素临床应用。部分临床场景可选择外用糖皮质激素处理皮肤损害。回顾性研究显示，外用糖皮质激素联合 PUVA 光疗，可实现皮肤病变良好改善。但另有研究发现，局部糖皮质激素注射主要作用于骨炎病灶；药物减量或停药后皮肤、骨骼病变容易复发。同时糖皮质激素可诱发骨关节病变、代谢紊乱等不良反应，严重影响患者预后。因此推荐短期、小剂量使用糖皮质激素，最大限度降低副作用风险。 2.2.3 传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）：甲氨蝶呤与来氟米特 目前SAPHO 尚无统一诊疗规范，但 csDMARDs 常作为优先选用药物。临床最常用 csDMARDs 为甲氨蝶呤、来氟米特。临床研究证实甲氨蝶呤可显著改善关节炎症反应，对 SAPHO 有效。甲氨蝶呤作为传统免疫抑制剂，可促进Treg 细胞分泌腺苷，抑制 T 细胞活性，促进 Treg 分化，抑制炎症应答。SAPHO 疾病活动度与 Th17/Treg 失衡相关，提示甲氨蝶呤可改善SAPHO 患者免疫状态。来氟米特多用于骨病治疗，同样适用于SAPHO；作用机制与甲氨蝶呤类似，通过降低 IL-2 生成抑制 T 细胞增殖。既往研究证实来氟米特对 SAPHO 有效；但有研究发现，合并间质性肉芽肿性皮炎的 SAPHO 患者，来氟米特治疗后症状无改善。队列研究显示，儿童及成人慢性非细菌性骨髓炎患者中 csDMARDs 使用不足，且诱导疾病完全缓解能力有限。因此临床使用 csDMARDs 治疗 SAPHO，需要充分考虑药物作用靶点。 2.2.4 生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs） 既往研究显示SAPHO 患者单核细胞促炎表型活化，IL-1β、IL-6、TNF-α 表达升高。SAPHO 患者外周血 Th17 细胞数量显著高于健康人群。IL-6 是诱导 Th17 极化的关键细胞因子，因此针对特定炎症因子开展靶向治疗是 SAPHO 合理治疗策略。TNF-α 抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普）、IL-1 拮抗剂（阿那白滞素）、IL-17 抑制剂（司库奇尤单抗）等生物制剂均展现出良好治疗效果。但生物制剂应用仍存在诸多不确定性：目前生物制剂长期安全性数据主要来自脊柱关节炎、银屑病关节炎研究，专门针对SAPHO 的长期安全性评估数据匮乏。生物制剂治疗可伴随不良反应风险，包括诱发银屑病样皮损、感染风险升高、治疗过程中掌跖脓疱病复发等。因此选择生物制剂时，需要结合患者具体临床表现制定方案。 2.2.4.1 TNF-α 抑制剂 TNF-α 是促炎细胞因子；抗 TNF-α 治疗在类风湿关节炎、炎症性肠病等炎症疾病中发挥重要作用。临床中 TNF-α 抑制剂作为 SAPHO 的三线用药。研究显示，csDMARDs 疗效不佳的患者，英夫利昔单抗等 TNF-α 抑制剂可更快改善症状：减轻疼痛、降低疾病活动度、显著改善皮肤损害、抑制骨破坏，相比 csDMARDs 疗效更持久。一项纳入354 例患者的单中心研究提示，脊柱或骶髂关节受累患者 TNF-α 抑制剂使用率显著高于无轴关节受累患者；但该组患者基线疾病活动度本身更高，提示轴关节受累患者需要更加精细化管理策略。TNF-α 抑制剂存在不良反应风险：Massara 等人报道 2 例 SAPHO 患者使用英夫利昔单抗（5mg/kg）后出现掌跖脓疱病复发等皮肤不良事件；Wagner 等人观察到英夫利昔单抗治疗后患者出现支气管痉挛，更换为依那西普后症状缓解。临床使用 TNF-α 抑制剂时，需要充分评估安全性以及皮肤症状复发风险。 2.2.4.2 IL-6 抑制剂 SAPHO 患者血清 IL-6 水平显著高于健康人群；IL-6 作为炎症因子，在多种自身免疫炎症疾病中发挥关键作用。托珠单抗是高选择性 IL-6 抑制剂，可显著降低 IL-6，耐受性良好，但用于 SAPHO 的疗效证据有限。Sato 等人使用托珠单抗治疗 SAPHO，患者疼痛改善，MRI 肌肉高信号病灶缓解，但骨髓水肿无改善。另有研究报道部分 IL-6 显著升高患者用药后骨关节疼痛、皮肤疱疹加重，2 例出现白细胞降低；停药后症状逐步消退。因此托珠单抗在 SAPHO 临床实践中很少作为优先选择。 2.2.4.3 IL-17 抑制剂 Firinu 等人发现 SAPHO 患者外周血 Th17 细胞数量增多。掌跖脓疱病患者 IL-17A 活性升高，Th17 在该炎症过程中起到核心作用。Treg/Th17 失衡很可能是 SAPHO 皮肤损害发生的核心环节。现有研究证实司库奇尤单抗、布达鲁单抗等 IL-17 抑制剂可以显著改善骨炎以及重度皮肤损害。另外，使用TNF-α 抑制剂患者发生中枢神经系统炎症疾病风险升高 2.01 倍。有趣的是，对于合并中枢神经系统病变患者，布达鲁单抗（IL-17 抑制剂）相比 TNF-α 抑制剂疗效更优，可同时改善外周关节症状与中枢神经系统并发症。因此当 csDMARDs、TNF-α 抑制剂对皮肤损害或合并中枢神经系统并发症疗效不佳时，可以考虑 IL-17 抑制剂。但司库奇尤单抗有诱发结肠炎的报道，部分患者用药后新发皮肤皮损。使用 IL-17 抑制剂时，需要嘱患者定期随访，出现不良反应及时调整方案。 2.2.4.4 IL-23 抑制剂 IL-23/IL-17 轴在 SAPHO 发病机制中十分重要。相较于 IL-17 抑制剂，IL-23 抑制剂对 SAPHO 相关炎症疾病疗效相当，尤其在改善皮肤损害方面优势突出。目前已有乌司奴单抗、替拉珠单抗、瑞莎珠单抗用于 SAPHO 的病例报道。2 篇乌司奴单抗治疗 SAPHO 的报道显示：初治患者在 csDMARDs（其中 1 例怀疑来氟米特诱发）治疗后出现间质性肉芽肿性皮炎，使用乌司奴单抗后关节炎与间质性肉芽肿性皮炎均明显好转。另一篇病例报告：SAPHO 合并化脓性汗腺炎患者，关节剧痛，先后使用抗生素、异维 A 酸、阿达木单抗，关节症状缓解但皮肤改善轻微；换用瑞莎珠单抗后皮肤损害显著好转。同样，已有病例报道 csDMARDs 及阿达木单抗均无效的 SAPHO 患者，替拉珠单抗治疗后关节、皮肤症状完全消退。因此对于难治性皮肤炎症改变的 SAPHO 患者，可考虑 IL-23 抑制剂。目前尚无 IL-23 抑制剂相关不良反应研究报道；虽然可作为皮肤受累患者替代选择，但潜在不良反应仍需要警惕。 2.2.4.5 IL-1 抑制剂 IL-1 抑制剂治疗 SAPHO 相关研究较少。一项开放研究纳入6 例 SAPHO 患者，阿那白滞素治疗可改善关节与骨炎症状；对于既往 TNF-α 抑制剂治疗失败患者存在潜在获益。但 2 例患者分别出现注射部位反应、转氨酶升高。在慢性复发性多灶性骨髓炎病例系列中，1 例儿童患者阿那白滞素初始治疗皮肤关节改善，但分别在治疗 12 个月、17 个月后出现肋软骨炎、皮疹。IL-1 抑制剂的疗效与安全性仍有待充分验证。 2.2.5 小分子药物2.2.5.1 JAK 抑制剂 随着自身免疫病研究深入，JAK-STAT 信号通路被证实发挥关键致病作用，JAK 抑制剂越来越多地用于难治性免疫介导疾病（IMDs）。SAPHO 患者血清 IL-17、TNF-α 升高参与发病，JAK 抑制剂可靶向 IL-17、TNF-α 等多条炎症通路，干预下游多条致病通路发挥治疗作用。部分研究提示 JAK 抑制剂对存在关节外表现的 SAPHO 疗效良好，提示疾病靶点存在重叠，该场景下疗效更突出。 目前临床应用最多为托法替布，但部分患者会出现药物耐受。托法替布可改善SAPHO 相关掌跖脓疱病、骨炎、痤疮，对合并症整体有效。但队列研究提示部分患者托法替布治疗后低密度脂蛋白（LDL）升高，可促进动脉粥样硬化等心血管事件发生。因此需要监测心血管风险，尤其老年、心血管高危人群。另外 Shibata 报道 1 例幼年特发性关节炎患者使用托法替布后诱发掌跖脓疱病，停药后消退。治疗期间需要密切监测心血管风险以及感染。 巴瑞替尼、乌帕替尼用于SAPHO 的报道相对有限。巴瑞替尼个体疗效差异大，并非对所有患者均适用；两项临床研究提示巴瑞替尼可改善骨关节及皮肤症状，但仍需要更多证据证实确切疗效。本文报道 1 例 SAPHO 患者使用乌帕替尼后关节皮肤症状显著改善的病例；乌帕替尼作为 JAK1 抑制剂，临床应用报道较少，是具有前景的新型治疗选择。 2.2.5.2 阿普米司特 阿普米司特（Otezla）是口服小分子磷酸二酯酶 4（PDE-4）抑制剂，选择性抑制 PDE-4。通过升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平抑制 T 细胞活化，下调 IL-2、IL-8、干扰素-γ（IFN-γ）、TNF-α 等促炎细胞因子，调节 SAPHO 免疫应答。但目前支持阿普米司特的临床证据有限，疗效个体差异大。Adamo 等报道阿普米司特可显著改善患者皮肤关节症状；该药安全性相对良好，口服给药，无需常规实验室监测。不良反应包括上呼吸道感染、恶心、腹泻。另有 Zhang 报道阿普米司特作为初始治疗对部分 SAPHO 无效。综上，作为新兴药物，阿普米司特临床应用仍需要更多研究证实疗效与安全性。 2.3 SAPHO 综合征与骨代谢 SAPHO 骨骼损害主要表现为骨炎、骨肥厚，本质是破骨细胞-成骨细胞骨重塑失衡。核因子-κB 受体活化因子（RANK）对破骨细胞分化激活至关重要。在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）共同作用下，RANK 配体（RANKL）结合破骨前体细胞表面 RANK，促进其分化为成熟破骨细胞。骨保护素（OPG）通过结合 RANKL 抑制破骨细胞分化，阻断骨破坏。RANKL-RANK-OPG 系统同时调控破骨细胞分化与免疫应答。生理状态 B 细胞分泌 OPG；炎症状态下活化 B 细胞分泌 RANKL，促进破骨细胞分化，加速骨吸收。T 细胞可直接或通过 IL-7 间接促进 RANKL 分泌；活化 T 细胞分泌破骨生成因子，进一步促进破骨细胞分化。破骨生成因子直接调控 IL-6、IL-10、GM-CSF、JAK-STAT 通路，放大炎症反应，促进破骨细胞分化，最终造成骨骼病变。 双膦酸盐可特异性结合骨表面羟基磷灰石，抑制破骨细胞活性，纠正异常骨代谢、骨吸收与钙动员。双膦酸盐同时具备抗炎作用：降低IL-1、TNF-α、IL-6 等促炎因子，抑制巨噬细胞抗原提呈能力。按照研发代次可分为一、二、三代；按给药途径分为口服、静脉制剂。SAPHO 治疗常用双膦酸盐包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠。 2.3.1 帕米膦酸二钠 帕米膦酸二钠属于第二代双膦酸盐，多静脉给药用于SAPHO。多项研究证实帕米膦酸二钠显著缓解骨痛；常用剂量 30mg 或 60mg，通常需要多次输注。本团队研究显示，帕米膦酸二钠可显著减轻脊柱骨髓水肿，快速镇痛、提升活动能力。Guignard 等报道静脉帕米膦酸二钠可降低尿羟脯氨酸 / 肌酐比值（破骨细胞、骨转换标志物）。此外帕米膦酸二钠可降低炎症标志物，减少合并用药，降低复发率。 2.3.2 阿仑膦酸钠 阿仑膦酸钠为第二代双膦酸盐，口服给药，使用便捷，被推荐用于SAPHO。Fioravanti 等报道 1 例 SAPHO 患者口服阿仑膦酸钠 70mg / 周，治疗 1 年后临床症状、免疫指标显著改善。Ichikawa 等报道口服阿仑膦酸钠 5mg / 日成功治疗 SAPHO，认为口服方案安全性优于静脉制剂、使用更方便。 2.3.3 唑来膦酸钠 唑来膦酸钠属于第三代静脉用双膦酸盐，用于传统治疗抵抗的SAPHO 患者。Kopterides 等使用唑来膦酸钠治疗反复下颌肿胀男性患者，多次输注后下颌疼痛肿胀显著改善，骨扫描好转。Just 等报道 1 例持续性胸骨痛女性，单次唑来膦酸钠静脉输注后疼痛持续缓解，生活质量、炎症标志物、骨密度均改善。本团队研究提示唑来膦酸钠可显著改善 VAS、BASDAI、BASFI 评分。既往研究提示唑来膦酸钠疗效与帕米膦酸二钠相当，但不良反应发生率更低；输注时间更短，提升患者依从性。 2.3.4 伊班膦酸钠 伊班膦酸钠为第三代静脉双膦酸盐，用于SAPHO 治疗。Soyfoo 等报道 1 例 22 岁男性 SAPHO 患者，反复前胸壁疼痛，每月 5mg 唑来膦酸钠可快速缓解，但维持时间有限；第 2 年换用每月 3mg 伊班膦酸钠，症状快速持久缓解，影像学改善。Gil 报道 1 例 NSAIDs 疗效差的 50 岁女性，每月伊班膦酸钠 150mg 联合泼尼松 5mg / 日，关节疼痛显著缓解，炎症标志物恢复正常，但皮肤损害无明显改善。伊班膦酸钠用于 SAPHO 报道较少，疗效尚待进一步验证。 2.3.5 锝-亚甲基二膦酸盐（⁹⁹ᵐTc-MDP） ⁹⁹ᵐTc-MDP 多用于放射性核素扫描，用于恶性骨肿瘤及转移、骨炎、骨代谢疾病早期诊断。⁹⁹ᵐTc-MDP 骨扫描可检出 SAPHO 患者骨炎病灶。⁹⁹ᵐTc-MDP 属于新型双膦酸盐，在其他风湿免疫病中骨保护效果优于传统免疫抑制剂。Shao 等使用⁹⁹ᵐTc-MDP 治疗 1 例严重慢性下颌骨髓炎 SAPHO 患者，全身症状与下颌骨损伤显著改善。尽管传统双膦酸盐与⁹⁹ᵐTc-MDP 对 SAPHO 骨吸收病变疗效明确，但需要警惕双膦酸盐相关颌骨坏死（BRONJ）这一潜在并发症风险。 3 其他需要考虑的临床要点 SAPHO 皮肤损害主要为重度痤疮、甲改变、掌跖脓疱病，不仅影响外观，还可造成心理、社会功能受损。从发病机制角度，上述皮肤表现多由潜在炎症驱动。基于本单中心临床经验：米诺环素对痤疮有效；针对脓疱性银屑病、甲受累等皮肤损害推荐 JAK 抑制剂；也可选择外用皮肤治疗。本文梳理相关文献总结 SAPHO 外用治疗策略。轻-中度痤疮常用维A 酸、阿达帕林；炎症痤疮可外用克林霉素、红霉素等抗生素。另有研究证实糖皮质激素联合 PUVA 光疗对皮肤病变疗效良好。因此临床需要重视皮肤局部治疗，改善患者皮肤症状。 图2 本单中心 SAPHO 综合征用药推荐流程图 总原则：评估患者就诊时的临床表现，选择合适药物。SAPHO 三大临床表现：骨关节受累、局部感染、皮肤受累。 1）骨关节受累：滑膜炎优先 csDMARDs；骨炎推荐生物制剂（bDMARDs）联合双膦酸盐；疗效不佳可选用 TNF-α 抑制剂、IL-17 抑制剂、IL-23 抑制剂、JAK 抑制剂。 2）局部感染：抗生素治疗，或评估后扁桃体切除术。 3）皮肤受累：痤疮使用米诺环素；掌跖脓疱病、甲及其他皮肤损害推荐 JAK 抑制剂；也可选用阿达木单抗，米诺环素联合阿达木单抗。 若治疗应答不佳，可考虑升级 bDMARDs。 4 结论 SAPHO 综合征是罕见自身炎症性疾病，以皮肤损害与骨关节损伤为特征。治疗核心目标：缓解关节、皮肤损害，减少复发。本文提出基于多维度发病机制的联合分层治疗策略，通过消除局部感染、纠正免疫紊乱、改善异常骨代谢，实现疾病全面控制。具体治疗方案包含：(1) 使用抗生素、扁桃体切除术控制局部感染；(2) 应用 DMARDs 控制疾病进展；(3) 使用双膦酸盐干预异常骨代谢、促进骨重塑。 尽管上述方案在部分患者取得疗效，但SAPHO 治疗仍面临诸多挑战，缺乏统一诊断标准和标准化治疗方案。总体而言，SAPHO 治疗需要个体化方案，根据患者情况制定，定期监测疗效与不良反应，及时调整治疗方案（见图 2）。 引用原文：Wang Y, Gu M, Zheng Z, Jiang H, Han L, Huang H, Wu Y and Li C (2025) Therapeutic approaches for SAPHO syndrome from the perspective of pathogenesis: a review of the literature. Front. Immunol. 16:1560398. doi: 10.3389/fimmu.2025.1560398                                                                                                  ⚠️重要医学提示⚠️本文为文献翻译，仅用于医学文献学习交流，不构成临床诊疗建议；所有药物使用必须由临床医师结合患者实际情况评估后执行。