The goal of this clinical trial is to find out whether two existing medications-anakinra and tocilizumab-can effectively treat a rare and life-threatening brain condition called NORSE (New-Onset Refractory Status Epilepticus). NORSE causes continuous seizures in previously healthy children and adults and does not respond to standard treatments. It often leads to long-term disability or death.
Doctors currently use anakinra and tocilizumab as second-line treatments when first-line therapies fail, but there is no clear evidence showing which drug works better or when it should be given. This study aims to answer those questions.
The study will enroll patients across 33 hospitals in the United States, Canada, Europe, and Asia.
It includes two groups:
1. Randomized Cohort Patients will be randomly assigned to receive either anakinra or tocilizumab within the first 7 days of their illness. Only patients whose doctors were already planning to use one of these medications as part of standard care will be eligible for randomization. Researchers will monitor their recovery and compare outcomes between the two treatments.
2. Observational Cohort Patients who cannot be randomized-usually because they were diagnosed too late-will still be followed to study how the timing of treatment affects recovery.
Participants will:
* Receive one of the two medications (depending on their group assignment).
* Take part in follow-up assessments over the course of one year, including medical evaluations and surveys. Some participants may be followed annually beyond one year.
* Optionally participate in a 60-minute interview to share their or their caregiver's experience with NORSE.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Yale University

[+1]

NCT07580079

/ Not yet recruiting临床2期

Anakinra for the Treatment of Recurrent Postprandial Hypoglycemia After Total Gastrectomy in a Patient With End-Stage Renal Disease

Post-meal low blood sugar (postprandial hypoglycemia) is a common problem after certain stomach surgeries like gastric bypass or stomach removal. It usually happens 1 to 3 hours after eating and can cause symptoms such as tiredness, hunger, sweating, dizziness, trouble speaking, or even fainting. Right now, there is no approved medication for this condition-only a careful diet reduced in sugars and refined carbohydrates can sometimes help reduce symptoms.
The AnPHy-ReD study is a personalized research study, designed for just one patient. This patient is a 52-year-old man who has been struggling with severe post-meal low blood sugar ever since his stomach was removed due to tumor in 2017. He also has end-stage kidney disease and needs dialysis three times a week.
The study is being conducted at the Cantonal Hospital of Olten in Switzerland and lasts 10 weeks, including 24 study visits. Most of these visits will happen during the patient's regular dialysis sessions. For 6 weeks, the patient will take either the drug Anakinra or a placebo (a substance with no active ingredient), in a randomly chosen order. Neither the patient nor the doctors will know which one he is taking at any given time.
During the study, the medical team will perform various tests, including physical check-ups and blood samples to look at sugar levels, various hormone levels and inflammation in the body. The patient will also wear a continuous glucose monitor (CGM) to track his blood sugar levels 24/7. In addition, he will do several mixed meal tests-this means drinking a shake containing fats, proteins, and sugars during a study appointment to see in real time how his body processes food, with doctors measuring changes in blood sugar, hormone and inflammation markers over time. During the study duration any side effects or symptoms will be closely monitored.
At the end of the study, the team will compare the results between the times the patient took Anakinra and the times he took the placebo. This will help find out if Anakinra can reduce sharp drops in blood sugar after meals and improve his overall condition.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Kantonsspital Baden AG

[+1]

NCT07600190

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Anakinra Rescue Treatment for Moderate Asthma Attacks (ARTMA) Pilot Study

In this single center, interventional pilot study, 40 participants at high risk for future exacerbation will be randomized to anakinra (v. placebo control) treatment for home administration as part of an asthma action plan (AAP) and monitored through their first moderate asthma exacerbation, triggering treatment dosing over a 26 week period. Key feasibility questions will be assessed in this pilot study to inform trial design and sample size selection for a future multi-site phase II clinical trial testing anakinra as a rescue treatment for moderate asthma exacerbations.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

The University of North Carolina at Chapel Hill

[+1]

100 项与安纳白介素相关的临床结果

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100 项与安纳白介素相关的转化医学

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100 项与安纳白介素相关的专利（医药）

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2,530

项与安纳白介素相关的文献（医药）

2026-07-01·Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences

Immunity-Oriented Drug Strategies For Viral Encephalitis: Acyclovir, Antiepileptics And Corticosteroids In Neurological Intensive Care

Review

作者: Liang, Cheng ; Yu, Liping

Viral encephalitis (VE), is a life-threatening neurological disorder marked by inflammation of brain parenchyma, driven by direct viral cytotoxicity and host immune-mediated injury. Globally, its incidence ranges from 1.4 to 13.8 cases per 100,000 individuals annually, with significant morbidity and mortality in endemic regions such as India, among children. Neurotropic viruses including herpes simplex virus (HSV), Japanese encephalitis virus (JEV) and West Nile virus, enter central nervous system via hematogenous or neuronal routes, triggering viral replication, cytokine release and blood–brain barrier disruption, resulting in seizures, cerebral edema and long-term neurological deficits. Current management in neurological intensive care relies on immunity-oriented strategies: Acyclovir as first-line antiviral for HSV and varicella-zoster virus, antiepileptics to control seizures and limit secondary neuronal injury and corticosteroids to modulate harmful neuroinflammation and cerebral edema. Emerging therapies, including novel antivirals (favipiravir, remdesivir, brincidofovir), monoclonal antibodies, cytokine inhibitors (tocilizumab, anakinra) and B-cell/plasma cell-targeted agents (rituximab, daratumumab), offer promise by simultaneously addressing viral replication and immune dysregulation. Personalized biomarker-guided integrating pathogen-directed and host-targeted therapies may optimize outcomes, reduce neuronal injury and improve recovery. This review underscores the importance of a multidimensional, immunity-oriented treatment paradigm, highlighting both established and emerging strategies to enhance prognosis and long-term neurological functions in patients with viral encephalitis.

2026-06-01·SEMINARS IN ARTHRITIS AND RHEUMATISM

Phenotype-genotype correlation and treatment outcomes in mevalonate kinase deficiency: A large Turkish cohort

Article

作者: Kılıç, Sara Şebnem ; Karalı, Yasin ; Öner, Nimet ; Kasap Demir, Belde ; Esen, Esra ; Kurt, Tuba ; Kaplan, Melike Mehveş ; Aktay Ayaz, Nuray ; Köker, Oya ; Özen, Seza ; Gezgin Yıldırım, Deniz ; Yıldız, Mehmet ; Sağ, Erdal ; Baba, Özge ; Kalyoncu, Mukaddes ; Şener, Seher ; Bilginer, Yelda ; Kaya Akça, Ümmüşen ; Çelikel Acar, Banu ; Aydın, Tuncay ; Demir, Selcan ; Yıldız, Çisem ; Bozkaya Yücel, Burcu ; Arık, Selen Duygu ; Taşkın, Semanur ; Kılbaş, Gülşah ; Balık, Zeynep ; Sunar Yayla, Emine Nur ; Bora, Balahan ; Kışla Ekinci, Miray ; Demir Yiğit, Yasemin ; Ekici Tekin, Zahide ; Çakan, Mustafa ; Doğantan, Şeyda ; Sözeri, Betül ; Gürgöze, Metin Kaya ; Paç Kısaarslan, Ayşenur ; Yüksel, Selçuk ; Kasapçopur, Özgür ; Kılıç Könte, Elif ; Çağlayan, Şengül ; Tanatar, Ayşe

OBJECTIVES:

This study aimed to comprehensively assess the clinical spectrum, genotype-phenotype correlations, and treatment responses in a large cohort of Turkish pediatric patients with genetically confirmed mevalonate kinase deficiency (MKD).

METHODS:

This retrospective, multicenter cohort study included 107 genetically confirmed MKD patients followed between 2010 and 2024 across 25 pediatric rheumatology centers in Turkey. Demographic characteristics, clinical features, laboratory parameters, genotypic data, and treatment outcomes were recorded and analyzed.

RESULTS:

Of the 107 patients, 48 (44.9%) were female. The median age at symptom onset was 7 (3-24) months, and the median age at diagnosis was 71 (27-115) months. The most frequent clinical features included fever in 105 (98.1%) patients, abdominal pain in 92 (86%), arthralgia in 74 (69.2%), diarrhea in 73 (68.2%), lymphadenopathy in 64 (59.8%), vomiting in 52 (48.6%), and oral aphthae in 50 (46.7%). Less frequent findings included pancreatitis in 2 (1.9%), genital aphthae in 2 (1.9%), neurosensory hearing loss in 3 (2.8%), and hidradenitis suppurativa in 1 (0.9%) patients. Amyloidosis and MAS were reported in 4 (3.7%) and 4 (3.7%) patients, respectively. Among the 107 patients, 45 (42%) had a homozygous V377I mutation (Group 1), 28 (26.2%) had a compound heterozygous mutation involving V377I and a non-V377I allele (Group 2), 15 (14%) had two non-V377I alleles (Group 3), and 19 (17.8%) had a single heterozygous mevalonate kinase gene mutation (Group 4). No statistically significant differences were observed between the groups in demographic features, attack characteristics, clinical manifestations, laboratory findings, or treatment outcomes. IL-1 antagonists were the primary therapeutic agents. Anakinra yielded no clinical response in 14 (13.1%), partial response in 17 (15.9%), and complete response in 13 (12.1%) patients. Canakinumab treatment resulted in no response in 2 (1.9%) patients, partial response in 34 (31.8%), and complete response in 56 (52.3%).

CONCLUSIONS:

The variability in clinical manifestations and treatment responses across genotypes highlights the complexity and heterogeneity of MKD, suggesting that factors beyond genotype may influence disease expression and therapeutic outcomes. We also confirm that heterozygous individuals may express the disease phenotype.

2026-06-01·JOURNAL OF RHEUMATOLOGY

Hepatic Manifestations in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis and Macrophage Activation Syndrome

Article

作者: Ranganathan, Sarangarajan ; Henrickson, Michael ; Sabit, Taskin ; Schulert, Grant ; Huggins, Jennifer ; Rosen, Paul ; Berklite, Lara ; Eloseily, Esraa ; Romankevych, Ivanna ; Grom, Alexei

Objective:

Systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) is a chronic inflammatory disease characterized by systemic features and arthritis. Macrophage activation syndrome (MAS) is a severe complication of sJIA often involving the liver. MAS confined predominantly to the liver, causing severe hepatitis, has been increasingly recognized. When liver MAS is the primary manifestation, significant hepatic injury can occur; therefore, differentiation from other forms of sJIA-related liver involvement, which may warrant distinct treatment approaches, is required. This study examined liver pathology in patients with sJIA-MAS and explored potential mechanisms.

Methods:

This retrospective case series analyzed data from 4 patients with sJIA-MAS who presented with liver dysfunction and underwent core liver biopsies at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (2019-2024).

Results:

Four patients (age range 4-15 years) had elevated transaminases, with 1 meeting MAS criteria and 3 diagnosed with subclinical MAS. Liver biopsies showed portal and sinusoidal inflammatory infiltrates of CD3+ CD8+ T cells and CD163+ macrophages, with extensive hepatocellular damage, including centrilobular parenchymal collapse, multifocal necrosis, and lymphocyte-mediated bile duct injury. One case revealed features of venoocclusive disease, a novel finding. Elevated serum chemokine (C-X-C motif) ligand 9 (CXCL9) and rapid response to emapalumab (anti–interferon γ [anti–IFN-γ]) in all patients suggested IFN-γ–driven liver pathology.

Conclusion:

This study underscores the critical roles of CD8+ T cells, macrophages, and IFN-γ in sJIA-MAS hepatitis. Future research should explore whether serum biomarkers of IFN-γ activity can differentiate sJIA-MAS from other liver pathologies, such as drug-induced liver injury (methotrexate- or anakinra-induced) and hepatic steatosis, to guide tailored therapies.

308

项与安纳白介素相关的新闻（医药）

2026-06-17

·祗园精舍-如是我闻

细胞因子释放综合征(CRS)处理中糖皮质激素的疗效代价与IL-6通路治疗的优势：从机制到临床

塔拉妥单抗、TIAN、ICANS——JTO最新病例带肿瘤医生重回神经内科轮转托珠单抗在CRS预防中的应用 irAE诊疗手册 — 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 / 巨噬细胞活化综合征 irAE诊疗手册 — 免疫检查点抑制剂(ICI)相关嗜血/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS) 经刘潇衍医生授权转发，版权保留，谨代表个人观点。一、核心观点细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）是CAR-T细胞治疗、T细胞接合型双特异性抗体（T-cell engager/bispecific antibody, TCE/BsAb）、部分单克隆抗体、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）以及造血干细胞移植后均可发生的急性系统性炎症反应。其临床表现以发热为起点，可迅速进展为低血压、低氧血症、毛细血管渗漏、凝血异常、肝肾功能损伤、神经毒性和巨噬细胞活化综合征样表现。 CRS治疗的根本矛盾在于：一方面需要迅速控制失控炎症，避免休克、呼吸衰竭和多器官功能损伤；另一方面又不能过度抑制治疗本身依赖的T细胞抗肿瘤效应。糖皮质激素具有广谱、快速、强力的抗炎作用，但其“广谱免疫刹车”特性可能抑制T细胞活化、增殖、细胞毒功能和记忆形成，从而带来潜在疗效代价。相较之下，IL-6/IL-6R阻断剂、IL-1受体拮抗剂等生物制剂更接近“通路靶向控炎”，在许多CRS场景中具有更好的免疫选择性和类固醇节约价值。因此，现代CRS管理的原则不是“完全不用激素”，而是：早识别、早分级、早支持；以IL-6通路阻断作为CAR-T和多数T细胞接合治疗相关CRS的核心药物；在进展性、重症、合并ICANS或对IL-6阻断反应不足时，短程、足量、快速减量地使用糖皮质激素；对难治性CRS、ICANS或HLH样反应，进一步考虑IL-1阻断、抗IL-6抗体、JAK抑制剂或其他靶向免疫调节策略。二、CRS不是一个单一疾病：不同治疗背景下的病理生理差异 CRS的共同特征是免疫效应细胞被治疗性激活后，诱导单核-巨噬细胞、内皮细胞、T细胞、髓系细胞和组织驻留免疫细胞共同参与的炎症放大环。CAR-T和BsAb相关CRS通常与T细胞快速激活、肿瘤细胞裂解、单核-巨噬细胞继发激活密切相关；ICI相关CRS则更像一种系统性irAE，往往伴随多器官免疫炎症表型，并需与感染、肿瘤进展、肿瘤热、HLH/MAS、药物热和输液反应鉴别。 CAR-T相关CRS的发生高度依赖“活药物”的体内扩增。CAR-T细胞识别靶抗原后释放IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-2等，进一步激活单核-巨噬细胞产生IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1、TNF-α和其他趋化因子。BsAb相关CRS常发生于step-up dosing阶段和首次全剂量给药后，通常级别较低、持续时间较短，但在高肿瘤负荷、肾功能不全、感染或既往接受多线治疗的患者中仍可进展为重症。ICI相关CRS总体罕见，但一旦发生，常常存在诊断延迟，因为其表现容易被误认为感染、肿瘤热或多器官irAE。三、IL-6轴为什么是CRS治疗的关键靶点？ IL-6在CRS中具有枢纽作用，但它不是唯一细胞因子。IL-6既可通过膜结合IL-6R介导经典信号，也可通过可溶性IL-6R介导trans-signaling。经典信号在肝细胞、部分免疫细胞和组织修复中具有一定生理意义；而IL-6 trans-signaling更容易驱动内皮激活、血管通透性增加、补体和凝血级联激活、急性期反应增强以及全身炎症放大。 CRP是IL-6生物活性的下游急性期标志物，因此在CRS诊疗中，CRP常常比单次血清IL-6水平更稳定、更易获得。需要注意的是，托珠单抗阻断IL-6R后，由于IL-6清除下降，血清IL-6水平可能一过性升高，这并不等同于治疗失败。临床上更应关注体温、血压、氧需求、血管活性药物需求、CRP下降趋势、凝血和器官功能改善。 IL-6R阻断的优势在于它主要切断单核-巨噬细胞—内皮—急性期反应这条炎症放大轴，而不是无差别清除或沉默T细胞。对于CAR-T和BsAb治疗而言，这一点尤其重要，因为抗肿瘤疗效本身依赖T细胞扩增、细胞毒作用和免疫记忆维持。四、糖皮质激素为什么可能影响抗肿瘤疗效？糖皮质激素通过糖皮质激素受体进入细胞核，抑制NF-κB、AP-1、STAT等炎症转录程序，降低IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等炎症因子表达，同时抑制树突状细胞成熟、抗原递呈、T细胞活化、T细胞增殖、趋化因子产生和巨噬细胞炎症功能。其优势是快而强，劣势也是快而广。在CAR-T治疗中，疗效依赖CAR-T细胞早期扩增和后续持久存留。高剂量、早期、长疗程糖皮质激素可能抑制CAR-T扩增峰值、降低功能性T细胞比例、影响记忆样细胞形成，并增加感染、肌病、高血糖和继发免疫抑制风险。尤其在疾病负荷高、T细胞产品扩增本来不足或患者处于早期抗肿瘤免疫建立阶段时，激素的负面影响更值得警惕。在ICI治疗中，糖皮质激素可能通过降低抗原递呈、抑制初始T细胞priming、减少效应T细胞进入肿瘤微环境以及削弱炎症性抗肿瘤免疫，从而影响疗效。临床研究已反复提示，基线或治疗早期使用较高剂量激素，尤其因癌症相关症状而使用激素，与较差的PFS和OS相关。用于irAE处理的短程激素是否损害疗效则更复杂，受适应证、使用时间、剂量、肿瘤负荷和irAE本身与疗效相关性的混杂影响。但近年研究提示，高峰剂量过高可能比累计剂量更值得关注。五、临床研究证据如何解读？ 1. CAR-T相关CRS：激素并非绝对禁忌，但高剂量、早期、长疗程值得警惕早期CAR-T时代，临床医生担心糖皮质激素会显著削弱CAR-T疗效，因此通常将激素保留给重症或托珠单抗无效患者。随后真实世界研究和探索性安全队列显示，短程、及时、规范使用激素可以降低重症CRS或神经毒性发生率，但是否导致疗效下降无一致结论。但也有重要研究提示，在大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗后，较高累计激素剂量、较早使用和较长疗程与较短PFS或OS相关。这类研究存在“适应证混杂”：需要更多激素的患者往往本身CRS/ICANS更重、肿瘤负荷更高、全身炎症更强或基础状态更差，因此不能简单得出“激素本身一定导致复发”的因果结论。但从临床策略角度，这些数据足以支持一个原则：应避免在没有明确重症指征时，过早、过强、过久地使用糖皮质激素。更合理的做法是：对于2级及以上CRS，优先使用托珠单抗；若存在进展性低血压、低氧、器官功能损伤、ICANS、对托珠单抗反应不足或CRS快速升级，再联合短程地塞米松或甲泼尼龙，并在CRS降至1级后尽快减量停用。 2. 托珠单抗：CRS治疗的核心证据药物托珠单抗是IL-6R单克隆抗体，可阻断膜结合和可溶性IL-6R介导的信号。其在CAR-T相关重症或危及生命CRS中已成为标准治疗。早期注册研究显示，约69%的患者在首次托珠单抗后14天内达到CRS缓解，且多数患者不需要超过2剂。托珠单抗的优势包括起效较快、对发热和低血压改善明显、可减少血管活性药物需求、具有类固醇节约作用，并且多数研究未显示其显著影响CAR-T细胞扩增或抗肿瘤疗效。需要强调的是，托珠单抗对单纯ICANS疗效有限，因为大分子抗体中枢穿透能力差，且阻断外周IL-6R后血清IL-6可能升高。因此，合并中重度ICANS时，仍需以糖皮质激素为主，并可考虑IL-1阻断等策略。常用剂量为托珠单抗8 mg/kg静脉滴注，单次最大800 mg，可根据症状每8小时重复，通常不超过4剂。对于BsAb相关CRS，越来越多研究探索更有限剂量或预防性托珠单抗方案，但不同药物、疾病类型和地区指南存在差异，应结合产品说明书和机构流程。 3. BsAb/TCE相关CRS：IL-6阻断有助于减少复发和支持门诊化 T细胞接合型双抗的CRS多发生在step-up dosing阶段，通常为1–2级，持续时间较短。临床上常通过分步递增给药、住院观察、退热、补液、预防性或治疗性糖皮质激素以及托珠单抗管理。在teclistamab等BCMA×CD3双抗研究中，托珠单抗用于首次CRS治疗可降低后续CRS复发风险；预防性托珠单抗研究显示CRS发生率明显下降，同时未观察到明显疗效损害。抗CD20双抗如mosunetuzumab、glofitamab相关CRS也支持托珠单抗作为主要处理药物。整体趋势是：通过IL-6通路靶向治疗减少CRS复发、缩短住院观察时间、提高门诊给药可行性，并减少反复使用激素带来的感染和免疫抑制风险。 4. ICI相关CRS：证据较少，但更需要“早诊断、早靶向、少泛化免疫抑制” ICI相关CRS罕见，但可危及生命。病例系列显示，患者可出现高热、SIRS、低血压、神经、肺、肝、肾、肌肉和风湿样受累，部分患者需要脉冲甲泼尼龙或托珠单抗治疗。由于ICI相关CRS往往与多系统irAE、感染和HLH/MAS重叠，治疗策略需要更加个体化。在ICI背景下，糖皮质激素的疗效代价更值得重视，因为ICI抗肿瘤作用依赖解除T细胞抑制和维持肿瘤特异性免疫反应。对于轻中度、IL-6/CRP显著升高、以发热和血流动力学炎症为主、无明确严重ICANS或HLH样表现的患者，可考虑早期使用IL-6R阻断以减少大剂量激素暴露。对于重症、进展性器官损伤或合并神经毒性者，激素仍不可替代，但应力求在控制病情后快速减量，并尽早转向通路靶向免疫调节。六、IL-6等生物制剂相较激素的主要优势第一，靶向性更强。托珠单抗阻断IL-6R，主要干预CRS中单核-巨噬细胞和内皮相关炎症放大，而不是全面抑制T细胞免疫。对于依赖T细胞抗肿瘤活性的CAR-T、BsAb和ICI治疗而言，这种选择性具有重要意义。第二，起效快且可重复评估。许多CRS患者在托珠单抗后数小时内体温、血压和血管活性药物需求改善。CRP下降可作为IL-6通路被有效阻断的间接指标。第三，具有类固醇节约效应。对于2级CRS或部分高风险1级CRS，早期托珠单抗可减少进展为重症CRS的风险，从而减少后续高剂量激素、ICU入住和机械通气需求。第四，感染和代谢毒性相对可控。虽然IL-6阻断可增加感染风险并掩盖CRP反应，但与大剂量、长疗程激素相比，其对血糖、肌肉、精神症状、消化道出血、机会性感染和广谱免疫抑制的影响通常更有限。第五，便于建立标准化路径。托珠单抗剂量、重复给药间隔和最大剂量已相对明确，适合纳入CAR-T/BsAb病房、日间治疗中心和肿瘤急症流程。七、其他生物制剂和靶向免疫调节药物 1. Siltuximab/司妥昔单抗 Siltuximab是直接结合IL-6的单克隆抗体，与托珠单抗阻断IL-6R不同。理论上，siltuximab可降低游离IL-6水平，可能适用于托珠单抗反应不足或托珠单抗后IL-6持续升高且炎症未控的场景。但其CRS证据主要来自小样本研究、病例系列和真实世界经验，尚不能替代托珠单抗作为一线标准。 2. Anakinra/阿那白滞素 Anakinra是IL-1受体拮抗剂。IL-1在单核-巨噬细胞活化、内皮损伤、血脑屏障破坏、ICANS和MAS/HLH样反应中具有重要作用。对于托珠单抗和激素反应不足的难治性CRS，尤其合并ICANS、铁蛋白显著升高、凝血异常、肝功能异常、持续发热和细胞减少者，anakinra是值得优先考虑的生物制剂之一。其优势是半衰期短、可调控性强，并可能较少影响CAR-T抗肿瘤功能。 3. GM-CSF阻断 GM-CSF由活化T细胞产生，可驱动髓系细胞募集和炎症放大。GM-CSF阻断剂如lenzilumab在前临床研究中显示可降低CRS和神经炎症，同时不削弱、甚至可能增强CAR-T功能。但其临床应用仍处于探索阶段，尚非标准治疗。 4. JAK抑制剂 IL-6、IFN-γ、GM-CSF等多条细胞因子信号与JAK/STAT通路相关。JAK抑制剂理论上可同时抑制多条炎症通路，对难治性CRS、HLH样反应或多细胞因子驱动的炎症状态具有吸引力。但JAK抑制也可能影响T细胞功能、抗病毒免疫和造血恢复，因此应在难治性、危重或明确炎症表型支持下谨慎使用。八、临床处理路径建议 1. 诊断与初始评估任何接受CAR-T、BsAb、TCE、ICI或相关免疫治疗后出现发热的患者，均应迅速评估CRS可能性。初始评估应包括生命体征、氧需求、血压和容量状态、神经系统评估、感染筛查、肿瘤负荷、既往治疗、用药时间轴和基础器官功能。推荐检查包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、纤维蛋白原、D-二聚体、CRP、PCT、铁蛋白、乳酸、心肌酶/肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP、尿常规、血培养、尿培养、呼吸道病原学、胸部影像和必要时细胞因子谱。对于疑似HLH/MAS或IEC-HS者，应进一步评估甘油三酯、可溶性IL-2受体、NK细胞功能、骨髓情况和噬血现象。 2. 1级CRS 以发热为主、无低血压和低氧者，可给予退热、补液、密切监测和感染评估。对于持续高热、老年、合并心肺基础病、高肿瘤负荷、CRP快速升高或既往有重症CRS风险者，可根据产品说明书和机构路径提前使用托珠单抗。一般不建议常规使用系统性大剂量激素。 3. 2级CRS 出现低流量氧需求或低血压但不需要血管活性药物者，应尽早给予托珠单抗。若存在快速进展、高龄、严重合并症、器官损伤、ICANS、持续发热或一剂托珠单抗后反应不足，可加用地塞米松10 mg静脉给药，每12–24小时一次，病情改善至1级后迅速减量停用。 4. 3级CRS 需要一种血管活性药物或高流量氧疗者，应进入高级别监护或ICU管理。治疗包括托珠单抗、积极液体复苏但避免容量过负荷、血管活性药物、氧疗和器官支持。糖皮质激素应及时加入，可选地塞米松10 mg每6–12小时一次，或甲泼尼龙1–2 mg/kg/日。若24小时内无改善，应重新评估感染、HLH/MAS、肿瘤溶解、心肌炎、肺炎和血栓事件，并考虑anakinra或siltuximab等二线策略。 5. 4级CRS或难治性CRS 出现多血管活性药物、机械通气或危及生命器官功能衰竭者，应ICU管理。治疗包括托珠单抗、短程高剂量糖皮质激素、anakinra、抗IL-6抗体或其他靶向免疫调节药物。若符合HLH/MAS或IEC-HS表型，应联合血液科、ICU、感染科和原治疗团队共同决策，必要时考虑JAK抑制剂、依托泊苷或其他HLH路径治疗。九、临床实践中的关键提醒第一，CRS治疗不能因等待细胞因子结果而延误。CRS分级主要依赖发热、低血压和低氧，而不是IL-6绝对值。第二，托珠单抗后IL-6升高不代表治疗失败，应更多关注CRP、体温、血压和氧需求变化。第三，CRP下降不能完全排除感染。IL-6阻断会降低CRP反应，临床仍需持续评估感染、培养结果、影像和PCT动态。第四，单纯ICANS不宜依赖托珠单抗。中重度ICANS以糖皮质激素和神经支持为主，难治时可考虑anakinra。第五，糖皮质激素应有明确指征、明确剂量和明确退出计划。避免“发热即激素”“CRP高即大剂量激素”“托珠单抗未充分使用即长期激素”。第六，ICI相关CRS更应重视鉴别诊断。感染、HLH、肿瘤热、肺炎、心肌炎、肾上腺危象、输液反应和其他irAE均需同步排查。十、写在最后 CRS管理已经从“泛化免疫抑制”进入“机制导向的精准控炎”阶段。糖皮质激素仍是重症CRS、ICANS、HLH样反应和多器官危重炎症的重要救命药物，但其潜在疗效代价不应被忽视。对于依赖T细胞抗肿瘤效应的CAR-T、BsAb和ICI治疗，过早、过强、过久的糖皮质激素可能削弱治疗所需的免疫反应，并增加感染和代谢并发症。 IL-6R阻断剂托珠单抗是目前CRS治疗中证据最成熟、临床路径最清晰的生物制剂。它通过靶向CRS炎症放大轴，实现快速控炎和类固醇节约，通常不明显损害CAR-T扩增和抗肿瘤疗效。未来CRS管理的方向，是基于治疗类型、CRS分级、细胞因子谱、CRP/铁蛋白动态、器官受累模式和感染风险，建立个体化的“IL-6优先、激素救援、IL-1/JAK/GM-CSF分层补充”的综合策略。参考文献 1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. *Biol Blood Marrow Transplant*. 2019;25(4):625-638. doi:10.1016/j.bbmt.2018.12.758 2. Maus MV, Alexander S, Bishop MR, Brudno JN, Callahan C, Davila ML, et al. Society for Immunotherapy of Cancer clinical practice guideline on immune effector cell-related adverse events. *J Immunother Cancer*. 2020;8(2):e001511. doi:10.1136/jitc-2020-001511 3. Santomasso BD, Nastoupil LJ, Adkins S, Lacchetti C, Schneider BJ, Anadkat M, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with chimeric antigen receptor T-cell therapy: ASCO guideline. *J Clin Oncol*. 2021;39(35):3978-3992. 4. Hayden PJ, Roddie C, Bader P, Basak GW, Bonig H, Bonini C, et al. 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细胞疗法免疫疗法

2026-06-17

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《慢性滑膜炎的发病机制及其药物治疗研究进展》

2.1 传统药物治疗滑膜炎药物治疗以抑制炎症反应、润滑关节、促进软骨修复为基本依据。临床常用的治疗方法有：口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），如吲哚美辛片、双氯芬酸钠缓释片等；关节腔内注射药物，如透明酸钠、糖皮质激素等。2.1.1 非甾体抗炎药NSAIDs 因具有抗炎、止痛和解热作用，临床上被广泛用于治疗 RA、OA 等疾病，目前常用的 NSAIDs 有布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛和双氯芬酸等。这类药物能够抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，阻止花生四烯酸转化为炎性介质前列腺素，从而发挥解热、抗炎和镇痛的作用。研究表明，口服尼美利舒及关节注射双氯芬酸钠，能够镇痛并且抑制炎症反应，缓解膝关节滑膜炎患者的病情 [36]。但 NSAIDs 只能用于疾病早期暂时缓解患者的病痛，且有严重的肝、肾及胃肠道反应，并不能阻止疾病进程和防止关节损伤 [29]。2.1.2 糖皮质激素糖皮质激素药物如泼尼松、甲强龙具有强效抗炎作用，与胞质中的糖皮质激素受体结合后，抑制促炎介质的产生，同时抑制细胞免疫和体液免疫，激活下丘脑-垂体-肾上腺，迅速缓解炎症反应，控制急性滑膜炎的发作。糖皮质激素还具有修复关节软骨的作用，但对改善病情和防止关节侵蚀及破坏无显著影响。患者长期服用糖皮质激素，易出现骨质疏松症状。关节腔注射糖皮质激素可以使到达局部关节的药物浓度保持较高水平，从而发挥最大的抗炎效果，并可以降低全身不良反应 [37] 。由于糖皮质激素的使用要确保剂量低且疗程短，目前临床上主要用于早期关节炎症的治疗。2.1.3 软骨保护剂可阻断、稳定或逆转关节软骨和骨破坏的药物被统称为软骨保护剂，这类药物通常起效缓慢，但停药后仍可保持一段时间的疗效，临床上常与 NSAIDs 等联合使用。常用的软骨保护剂有双醋瑞因、透明质酸和氨基葡萄糖等。双醋瑞因通过抑制炎性因子分泌来抑制炎症反应，并对软骨起到修复作用 [38] 。OA 患者关节内的透明质酸含量较健康人低约 50%，因此关节腔内注射透明质酸可以提高滑液中透明质酸的含量，润滑关节，减少关节活动时摩擦引起的疼痛，同时促进硫酸软骨素的合成,修复软骨。透明质酸能够结合滑液中的糖蛋白，抑制炎症反应,也可以抑制缓激肽和蛋白酶的活性，降低痛觉敏感性，从而起到镇痛作用 [39] 。关节腔内注射透明质酸主要对早期 OA 患者疗效较好，对关节软骨破坏严重或关节腔有大量渗出液的晚期患者疗效甚微。2.2 新药研发进展传统的滑膜炎药物治疗以抗炎和镇痛为主，并不能延缓疾病的进程，随着对滑膜炎发病机制的深入研究,更加有效的抗滑膜炎新药正处于研发阶段。促炎细胞因子加速关节滑膜炎症反应和软骨退化，靶向阻断特异性促炎因子可能是滑膜炎的新治疗方法，目前已有多种药物进入临床研究阶段（见表 1）。 2.2.1 TNF-α 抑制剂TNF-α 的特异性抑制剂 etanercept 是一种可溶性的肿瘤坏死因子Ⅱ型受体（soluble tumor necrosis factor receptorⅡ，sTNFRⅡ）融合蛋白。sTNFRⅡ与TNF-α直接结合，阻断TNF-α与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而抑制TNF-α诱导的炎症反应，而etanercept对TNF-α的拮抗能力是sTNFRII单体的50～1 000倍。临床前研究表明，etanercept可有效阻止胶原诱导型关节炎（collagen induced arthritis，CIA）小鼠模型的疾病进程并保护关节。临床试验中etanercept可以显著抑制RA患者进行性关节破坏，改善RA症状并提高患者身体功能和生活质量 [40] 。目前辉瑞公司在RA、银屑病关节炎和脊柱关节炎患者中进行etanercept抗膝关节滑膜炎临床试验，处于Ⅱ期临床研发阶段。2.2.2 IL-1 抑制剂Anakinra 是一种人源重组的IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），通过竞争性抑制IL-1α、IL-1β 与 IL-1 受体的结合, 阻断 IL-1 的信号传导,从而抑制 IL-1 的致炎活性 [41] 。研究表明, TNF-α 或 IL-1 抑制剂可缓解 CIA 小鼠模型的炎症反应和软骨破坏, IL-1 抑制剂在体外模型中也可促进半月板修复。关节内单次注射 anakinra 显著缓解软骨损坏和滑膜炎, 关节内单次注射 etanercept 也具有缓解滑膜炎作用, 但疗效较 anakinra 差, 且 etanercept 不能抑制软骨的退行性降解 [42] 。安进公司联合应用 anakinra 和 etanercept, 以比较 TNF-α 及 IL-1 抑制剂对 RA 患者滑膜炎症和软骨破坏的缓解作用, 目前也处于 II 期临床研究阶段。ABT-981 是一种稳定的双重可变结构域免疫球蛋白 (DVD-IgTM), IL-1β 可变结构域位于 DVD-Ig 的外侧, 而 IL-1α 可变结构域位于内侧, ABT-981 能够同时特异性结合 2 个 IL-1α 和 IL-1β 分子, 抑制 IL-1α 和 IL-1β, 但不会影响 IL-1Ra 对 IL-1 的内源性下调,从而共同发挥抗炎作用。临床前和临床研究证实了 IL-1 在 OA 发病机制中的作用, 膝关节滑液中 IL-1α 和 IL-1β 的浓度与 OA 疾病严重程度呈正相关。36 名 OA 患者 4 次皮下注射 ABT-981 (每 2 周 1 次) 后, ABT-981 表现出与单克隆抗体类似的治疗效果 [43] 。ABT-981 在临床试验中表现出良好的药物亲和力、特异性和稳定性, 目前处于 II 期临床试验阶段。2.2.3 IL-17/IL-20/IL-23 抑制剂Secukinumab 是由诺华公司开发的首个被批准用于治疗牛皮癣关节炎的 IL-17 抑制剂类药物。Secukinumab 是一种重组、高亲和性的免疫球蛋白 G1 单克隆抗体, 能够选择性地与 IL-17A 结合, 从而中和 IL-17A。IL-17 由 Th17 细胞分泌, 刺激滑膜发生炎症反应并促进炎性细胞浸润滑膜 [40] 。目前进行的 III 期临床试验也包括 secukinumab 对早期关节滑膜炎症的疗效。NNC0109-0012 是一种靶向中和 IL-20 的重组人 IgG4 单克隆抗体, IL-20 受体在 RA 患者关节滑膜中过量表达, 而健康人关节滑膜中 IL-20 受体几乎不表达 [44] 。目前 NNC0109-0012 对关节炎患者滑膜功能的改善作用研究已进入 II 期临床阶段。Apilimod 是一种 IL-12/IL-23 抑制剂, 能有效抑制 IL-12 及 IL-23 介导的 Th1 细胞的产生, 从而缓解 RA 中免疫反应引起的关节损伤 [45] 。Apilimod 目前正处于针对 RA、常见变异性免疫缺陷病的 II 期临床试验阶段, 试验中将对 apilimod 缓解 RA 患者滑膜炎症的机制进行评估。2.2.4 CD20 单克隆抗体Rituximab 是一种嵌合性单克隆抗体, 能特异性地与 B 细胞表面的 CD20 结合, 诱导 B 细胞死亡, 减少抗原呈递及细胞因子的产生 [6] 。迄今为止, 超过 1000 名患有 RA 的受试者在临床试验中接受了 rituximab 治疗, 目前 rituximab 正处于 II 期临床试验阶段。第 1 次注射 rituximab 后 2 周和 4 周, RA 患者外周血中的 B 细胞几乎完全耗尽, 炎症部位 B 细胞数量显著减少, 尤其 RA 患者滑膜 B 细胞数量也迅速降低。但 rituximab 对不同 RA 患者可能有差异性反应, 部分患者滑膜 B 细胞数量并没有降低 [46] 。2.2.5 血管生成抑制剂Bevacizumab 是一种抑制 VEGF 的单克隆抗体, 广泛用于治疗各种恶性肿瘤,血管生成抑制剂逐渐被认为有可能开发为增殖性滑膜炎的一种新型疗法。新生血管生成促使 RA 中血管翳形成、滑膜炎症及关节破坏, 许多血管生长因子如 VEGF、成纤维生长因子、整合素 αvβ3、血管生成素、内皮生长因子、转化生长因子等参与炎症滑膜部位的新生血管生成 [47] 。RA 及 OA 患者滑液中的 VEGF 水平显著高于正常人水平, 且在 RA 及 OA 患者滑膜中检测到 VEGF 的表达。研究表明, bevacizumab 能够增加软骨细胞中 II 型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖和软骨素 -1 的表达, 降低软骨下骨 Runx2 表达并抑制滑膜中 MMP-13 和 ADAMTS-5 的表达, 从而有效缓解 OA 家兔模型中的关节软骨变性、骨赘形成、滑膜炎并减少疼痛 [48] 。由于炎症 FLS 具有类肿瘤样特征, 血管生成抑制剂如抗整合素 αvβ3 抗体 (LM-609)、PTK-787、沙利度胺等有可能对增殖性滑膜炎有良好疗效。目前尚未有特异性靶向 VEGF 或血管生成治疗 OA 或 RA 的临床报道, 但膝关节腔内注射 bevacizumab 治疗血友病引发的慢性滑膜炎及进行性关节炎的 I 期临床试验正在进行中。2.2.6 其他Zilretta 为平均粒径 35～55 μm 的微球,是 Flexion Therapeutics 公司研发的一种关节内注射新药, 在滑膜液中作用时间长达 12 周, 可长效缓解疼痛。临床试验数据表明, 与安慰剂及速释曲安奈德相比, Zilretta 治疗 12 周后能够有效缓解中度至重度 OA 患者的膝关节疼痛，且无严重不良反应。目前进行的Ⅲ期临床试验将评估关节内单次注射 32 mg Zilretta 对 OA 患者滑膜体积的影响 [49]。

2026-06-17

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CRS处理中糖皮质激素的疗效代价与IL-6通路靶向治疗的优势：从基础机制到临床证据

经刘潇衍医生授权转发，版权保留，谨代表个人观点。一、核心观点细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）是CAR-T细胞治疗、T细胞接合型双特异性抗体（T-cell engager/bispecific antibody, TCE/BsAb）、部分单克隆抗体、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）以及造血干细胞移植后均可发生的急性系统性炎症反应。其临床表现以发热为起点，可迅速进展为低血压、低氧血症、毛细血管渗漏、凝血异常、肝肾功能损伤、神经毒性和巨噬细胞活化综合征样表现。 CRS治疗的根本矛盾在于：一方面需要迅速控制失控炎症，避免休克、呼吸衰竭和多器官功能损伤；另一方面又不能过度抑制治疗本身依赖的T细胞抗肿瘤效应。糖皮质激素具有广谱、快速、强力的抗炎作用，但其“广谱免疫刹车”特性可能抑制T细胞活化、增殖、细胞毒功能和记忆形成，从而带来潜在疗效代价。相较之下，IL-6/IL-6R阻断剂、IL-1受体拮抗剂等生物制剂更接近“通路靶向控炎”，在许多CRS场景中具有更好的免疫选择性和类固醇节约价值。因此，现代CRS管理的原则不是“完全不用激素”，而是：早识别、早分级、早支持；以IL-6通路阻断作为CAR-T和多数T细胞接合治疗相关CRS的核心药物；在进展性、重症、合并ICANS或对IL-6阻断反应不足时，短程、足量、快速减量地使用糖皮质激素；对难治性CRS、ICANS或HLH样反应，进一步考虑IL-1阻断、抗IL-6抗体、JAK抑制剂或其他靶向免疫调节策略。二、CRS不是一个单一疾病：不同治疗背景下的病理生理差异 CRS的共同特征是免疫效应细胞被治疗性激活后，诱导单核-巨噬细胞、内皮细胞、T细胞、髓系细胞和组织驻留免疫细胞共同参与的炎症放大环。CAR-T和BsAb相关CRS通常与T细胞快速激活、肿瘤细胞裂解、单核-巨噬细胞继发激活密切相关；ICI相关CRS则更像一种系统性irAE，往往伴随多器官免疫炎症表型，并需与感染、肿瘤进展、肿瘤热、HLH/MAS、药物热和输液反应鉴别。 CAR-T相关CRS的发生高度依赖“活药物”的体内扩增。CAR-T细胞识别靶抗原后释放IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-2等，进一步激活单核-巨噬细胞产生IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1、TNF-α和其他趋化因子。BsAb相关CRS常发生于step-up dosing阶段和首次全剂量给药后，通常级别较低、持续时间较短，但在高肿瘤负荷、肾功能不全、感染或既往接受多线治疗的患者中仍可进展为重症。ICI相关CRS总体罕见，但一旦发生，常常存在诊断延迟，因为其表现容易被误认为感染、肿瘤热或多器官irAE。三、IL-6轴为什么是CRS治疗的关键靶点？ IL-6在CRS中具有枢纽作用，但它不是唯一细胞因子。IL-6既可通过膜结合IL-6R介导经典信号，也可通过可溶性IL-6R介导trans-signaling。经典信号在肝细胞、部分免疫细胞和组织修复中具有一定生理意义；而IL-6 trans-signaling更容易驱动内皮激活、血管通透性增加、补体和凝血级联激活、急性期反应增强以及全身炎症放大。 CRP是IL-6生物活性的下游急性期标志物，因此在CRS诊疗中，CRP常常比单次血清IL-6水平更稳定、更易获得。需要注意的是，托珠单抗阻断IL-6R后，由于IL-6清除下降，血清IL-6水平可能一过性升高，这并不等同于治疗失败。临床上更应关注体温、血压、氧需求、血管活性药物需求、CRP下降趋势、凝血和器官功能改善。 IL-6R阻断的优势在于它主要切断单核-巨噬细胞—内皮—急性期反应这条炎症放大轴，而不是无差别清除或沉默T细胞。对于CAR-T和BsAb治疗而言，这一点尤其重要，因为抗肿瘤疗效本身依赖T细胞扩增、细胞毒作用和免疫记忆维持。四、糖皮质激素为什么可能影响抗肿瘤疗效？糖皮质激素通过糖皮质激素受体进入细胞核，抑制NF-κB、AP-1、STAT等炎症转录程序，降低IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等炎症因子表达，同时抑制树突状细胞成熟、抗原递呈、T细胞活化、T细胞增殖、趋化因子产生和巨噬细胞炎症功能。其优势是快而强，劣势也是快而广。在CAR-T治疗中，疗效依赖CAR-T细胞早期扩增和后续持久存留。高剂量、早期、长疗程糖皮质激素可能抑制CAR-T扩增峰值、降低功能性T细胞比例、影响记忆样细胞形成，并增加感染、肌病、高血糖和继发免疫抑制风险。尤其在疾病负荷高、T细胞产品扩增本来不足或患者处于早期抗肿瘤免疫建立阶段时，激素的负面影响更值得警惕。在ICI治疗中，糖皮质激素可能通过降低抗原递呈、抑制初始T细胞priming、减少效应T细胞进入肿瘤微环境以及削弱炎症性抗肿瘤免疫，从而影响疗效。临床研究已反复提示，基线或治疗早期使用较高剂量激素，尤其因癌症相关症状而使用激素，与较差的PFS和OS相关。用于irAE处理的短程激素是否损害疗效则更复杂，受适应证、使用时间、剂量、肿瘤负荷和irAE本身与疗效相关性的混杂影响。但近年研究提示，高峰剂量过高可能比累计剂量更值得关注。五、临床研究证据如何解读？ 1. CAR-T相关CRS：激素并非绝对禁忌，但高剂量、早期、长疗程值得警惕早期CAR-T时代，临床医生担心糖皮质激素会显著削弱CAR-T疗效，因此通常将激素保留给重症或托珠单抗无效患者。随后真实世界研究和探索性安全队列显示，短程、及时、规范使用激素可以降低重症CRS或神经毒性发生率，且不一定导致疗效明显下降。但也有重要研究提示，在大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗后，较高累计激素剂量、较早使用和较长疗程与较短PFS或OS相关。这类研究存在“适应证混杂”：需要更多激素的患者往往本身CRS/ICANS更重、肿瘤负荷更高、全身炎症更强或基础状态更差，因此不能简单得出“激素本身一定导致复发”的因果结论。但从临床策略角度，这些数据足以支持一个原则：应避免在没有明确重症指征时，过早、过强、过久地使用糖皮质激素。更合理的做法是：对于2级及以上CRS，优先使用托珠单抗；若存在进展性低血压、低氧、器官功能损伤、ICANS、对托珠单抗反应不足或CRS快速升级，再联合短程地塞米松或甲泼尼龙，并在CRS降至1级后尽快减量停用。 2. 托珠单抗：CRS治疗的核心证据药物托珠单抗是IL-6R单克隆抗体，可阻断膜结合和可溶性IL-6R介导的信号。其在CAR-T相关重症或危及生命CRS中已成为标准治疗。早期注册研究显示，约69%的患者在首次托珠单抗后14天内达到CRS缓解，且多数患者不需要超过2剂。托珠单抗的优势包括起效较快、对发热和低血压改善明显、可减少血管活性药物需求、具有类固醇节约作用，并且多数研究未显示其显著影响CAR-T细胞扩增或抗肿瘤疗效。需要强调的是，托珠单抗对单纯ICANS疗效有限，因为大分子抗体中枢穿透能力差，且阻断外周IL-6R后血清IL-6可能升高。因此，合并中重度ICANS时，仍需以糖皮质激素为主，并可考虑IL-1阻断等策略。常用剂量为托珠单抗8 mg/kg静脉滴注，单次最大800 mg，可根据症状每8小时重复，通常不超过4剂。对于BsAb相关CRS，越来越多研究探索更有限剂量或预防性托珠单抗方案，但不同药物、疾病类型和地区指南存在差异，应结合产品说明书和机构流程。 3. BsAb/TCE相关CRS：IL-6阻断有助于减少复发和支持门诊化 T细胞接合型双抗的CRS多发生在step-up dosing阶段，通常为1–2级，持续时间较短。临床上常通过分步递增给药、住院观察、退热、补液、预防性或治疗性糖皮质激素以及托珠单抗管理。在teclistamab等BCMA×CD3双抗研究中，托珠单抗用于首次CRS治疗可降低后续CRS复发风险；预防性托珠单抗研究显示CRS发生率明显下降，同时未观察到明显疗效损害。抗CD20双抗如mosunetuzumab、glofitamab相关CRS也支持托珠单抗作为主要处理药物。整体趋势是：通过IL-6通路靶向治疗减少CRS复发、缩短住院观察时间、提高门诊给药可行性，并减少反复使用激素带来的感染和免疫抑制风险。 4. ICI相关CRS：证据较少，但更需要“早诊断、早靶向、少泛化免疫抑制” ICI相关CRS罕见，但可危及生命。病例系列显示，患者可出现高热、SIRS、低血压、神经、肺、肝、肾、肌肉和风湿样受累，部分患者需要脉冲甲泼尼龙或托珠单抗治疗。由于ICI相关CRS往往与多系统irAE、感染和HLH/MAS重叠，治疗策略需要更加个体化。在ICI背景下，糖皮质激素的疗效代价更值得重视，因为ICI抗肿瘤作用依赖解除T细胞抑制和维持肿瘤特异性免疫反应。对于轻中度、IL-6/CRP显著升高、以发热和血流动力学炎症为主、无明确严重ICANS或HLH样表现的患者，可考虑早期使用IL-6R阻断以减少大剂量激素暴露。对于重症、进展性器官损伤或合并神经毒性者，激素仍不可替代，但应力求在控制病情后快速减量，并尽早转向通路靶向免疫调节。六、IL-6等生物制剂相较激素的主要优势第一，靶向性更强。托珠单抗阻断IL-6R，主要干预CRS中单核-巨噬细胞和内皮相关炎症放大，而不是全面抑制T细胞免疫。对于依赖T细胞抗肿瘤活性的CAR-T、BsAb和ICI治疗而言，这种选择性具有重要意义。第二，起效快且可重复评估。许多CRS患者在托珠单抗后数小时内体温、血压和血管活性药物需求改善。CRP下降可作为IL-6通路被有效阻断的间接指标。第三，具有类固醇节约效应。对于2级CRS或部分高风险1级CRS，早期托珠单抗可减少进展为重症CRS的风险，从而减少后续高剂量激素、ICU入住和机械通气需求。第四，感染和代谢毒性相对可控。虽然IL-6阻断可增加感染风险并掩盖CRP反应，但与大剂量、长疗程激素相比，其对血糖、肌肉、精神症状、消化道出血、机会性感染和广谱免疫抑制的影响通常更有限。第五，便于建立标准化路径。托珠单抗剂量、重复给药间隔和最大剂量已相对明确，适合纳入CAR-T/BsAb病房、日间治疗中心和肿瘤急症流程。七、其他生物制剂和靶向免疫调节药物 1. Siltuximab/司妥昔单抗 Siltuximab是直接结合IL-6的单克隆抗体，与托珠单抗阻断IL-6R不同。理论上，siltuximab可降低游离IL-6水平，可能适用于托珠单抗反应不足或托珠单抗后IL-6持续升高且炎症未控的场景。但其CRS证据主要来自小样本研究、病例系列和真实世界经验，尚不能替代托珠单抗作为一线标准。 2. Anakinra/阿那白滞素 Anakinra是IL-1受体拮抗剂。IL-1在单核-巨噬细胞活化、内皮损伤、血脑屏障破坏、ICANS和MAS/HLH样反应中具有重要作用。对于托珠单抗和激素反应不足的难治性CRS，尤其合并ICANS、铁蛋白显著升高、凝血异常、肝功能异常、持续发热和细胞减少者，anakinra是值得优先考虑的生物制剂之一。其优势是半衰期短、可调控性强，并可能较少影响CAR-T抗肿瘤功能。 3. GM-CSF阻断 GM-CSF由活化T细胞产生，可驱动髓系细胞募集和炎症放大。GM-CSF阻断剂如lenzilumab在前临床研究中显示可降低CRS和神经炎症，同时不削弱、甚至可能增强CAR-T功能。但其临床应用仍处于探索阶段，尚非标准治疗。 4. JAK抑制剂 IL-6、IFN-γ、GM-CSF等多条细胞因子信号与JAK/STAT通路相关。JAK抑制剂理论上可同时抑制多条炎症通路，对难治性CRS、HLH样反应或多细胞因子驱动的炎症状态具有吸引力。但JAK抑制也可能影响T细胞功能、抗病毒免疫和造血恢复，因此应在难治性、危重或明确炎症表型支持下谨慎使用。八、临床处理路径建议 1. 诊断与初始评估任何接受CAR-T、BsAb、TCE、ICI或相关免疫治疗后出现发热的患者，均应迅速评估CRS可能性。初始评估应包括生命体征、氧需求、血压和容量状态、神经系统评估、感染筛查、肿瘤负荷、既往治疗、用药时间轴和基础器官功能。推荐检查包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、纤维蛋白原、D-二聚体、CRP、PCT、铁蛋白、乳酸、心肌酶/肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP、尿常规、血培养、尿培养、呼吸道病原学、胸部影像和必要时细胞因子谱。对于疑似HLH/MAS或IEC-HS者，应进一步评估甘油三酯、可溶性IL-2受体、NK细胞功能、骨髓情况和噬血现象。 2. 1级CRS 以发热为主、无低血压和低氧者，可给予退热、补液、密切监测和感染评估。对于持续高热、老年、合并心肺基础病、高肿瘤负荷、CRP快速升高或既往有重症CRS风险者，可根据产品说明书和机构路径提前使用托珠单抗。一般不建议常规使用系统性大剂量激素。 3. 2级CRS 出现低流量氧需求或低血压但不需要血管活性药物者，应尽早给予托珠单抗。若存在快速进展、高龄、严重合并症、器官损伤、ICANS、持续发热或一剂托珠单抗后反应不足，可加用地塞米松10 mg静脉给药，每12–24小时一次，病情改善至1级后迅速减量停用。 4. 3级CRS 需要一种血管活性药物或高流量氧疗者，应进入高级别监护或ICU管理。治疗包括托珠单抗、积极液体复苏但避免容量过负荷、血管活性药物、氧疗和器官支持。糖皮质激素应及时加入，可选地塞米松10 mg每6–12小时一次，或甲泼尼龙1–2 mg/kg/日。若24小时内无改善，应重新评估感染、HLH/MAS、肿瘤溶解、心肌炎、肺炎和血栓事件，并考虑anakinra或siltuximab等二线策略。 5. 4级CRS或难治性CRS 出现多血管活性药物、机械通气或危及生命器官功能衰竭者，应ICU管理。治疗包括托珠单抗、短程高剂量糖皮质激素、anakinra、抗IL-6抗体或其他靶向免疫调节药物。若符合HLH/MAS或IEC-HS表型，应联合血液科、ICU、感染科和原治疗团队共同决策，必要时考虑JAK抑制剂、依托泊苷或其他HLH路径治疗。九、临床实践中的关键提醒第一，CRS治疗不能因等待细胞因子结果而延误。CRS分级主要依赖发热、低血压和低氧，而不是IL-6绝对值。第二，托珠单抗后IL-6升高不代表治疗失败，应更多关注CRP、体温、血压和氧需求变化。第三，CRP下降不能完全排除感染。IL-6阻断会降低CRP反应，临床仍需持续评估感染、培养结果、影像和PCT动态。第四，单纯ICANS不宜依赖托珠单抗。中重度ICANS以糖皮质激素和神经支持为主，难治时可考虑anakinra。第五，糖皮质激素应有明确指征、明确剂量和明确退出计划。避免“发热即激素”“CRP高即大剂量激素”“托珠单抗未充分使用即长期激素”。第六，ICI相关CRS更应重视鉴别诊断。感染、HLH、肿瘤热、肺炎、心肌炎、肾上腺危象、输液反应和其他irAE均需同步排查。十、结语 CRS管理已经从“泛化免疫抑制”进入“机制导向的精准控炎”阶段。糖皮质激素仍是重症CRS、ICANS、HLH样反应和多器官危重炎症的重要救命药物，但其潜在疗效代价不应被忽视。对于依赖T细胞抗肿瘤效应的CAR-T、BsAb和ICI治疗，过早、过强、过久的糖皮质激素可能削弱治疗所需的免疫反应，并增加感染和代谢并发症。 IL-6R阻断剂托珠单抗是目前CRS治疗中证据最成熟、临床路径最清晰的生物制剂。它通过靶向CRS炎症放大轴，实现快速控炎和类固醇节约，通常不明显损害CAR-T扩增和抗肿瘤疗效。未来CRS管理的方向，是基于治疗类型、CRS分级、细胞因子谱、CRP/铁蛋白动态、器官受累模式和感染风险，建立个体化的“IL-6优先、激素救援、IL-1/JAK/GM-CSF分层补充”的综合策略。参考文献： 1. 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Sterner RM, Sakemura R, Cox MJ, Yang N, Khadka RH, Forsman CL, et al. GM-CSF inhibition reduces cytokine release syndrome and neuroinflammation but enhances CAR-T cell function in xenografts. *Blood*. 2019;133(7):697-709. doi:10.1182/blood-2018-10-881722 40. Pan J, Deng B, Ling Z, Song W, Xu J, Duan J, et al. Ruxolitinib mitigates steroid-refractory cytokine release syndrome during CAR T-cell therapy. *J Cell Mol Med*. 2021;25(2):1089-1099. doi:10.1111/jcmm.16176

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02934	安纳白介素	L04AC03	DB00026

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-12-18
新型冠状病毒感染	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
新型冠状病毒感染	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Cryopyrin相关周期性综合征	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性寒冷性荨麻疹	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
家族性地中海热	挪威	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	欧盟	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	冰岛	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08
Muckel-阱综合征	列支敦士登	Swedish Orphan Biovitrum AB	2002-03-08

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘膜皮肤淋巴结综合征	临床3期	法国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2023-10-20
炎症	临床3期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
炎症	临床3期	意大利	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
呼吸窘迫综合征	临床3期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
呼吸窘迫综合征	临床3期	意大利	Swedish Orphan Biovitrum AB	2020-04-02
间质性膀胱炎	临床2期	瑞典	SelectImmune Pharma AB	2022-04-22
B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
Carney复合症	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
神经中毒综合征	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-27
细胞因子释放综合征	临床2期	美国	Swedish Orphan Biovitrum AB	2021-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02929251 (Pubmed \| Am J Ophthalmol)	临床2期	非感染性后葡萄膜炎	112	adalimumab	蓋艱遞繭製膚願簾構淵(襯積積膚膚艱觸鬱積鑰) = 淵艱顧繭齋鬱構糧選鹽醖窪鏇淵壓憲願壓鑰憲 (簾製範夢艱淵膚鏇衊窪 ) 更多	积极	2026-05-01
NCT02929251 (Pubmed \| Am J Ophthalmol)	临床2期	非感染性后葡萄膜炎	112	Tocilizumab	蓋艱遞繭製膚願簾構淵(襯積積膚膚艱觸鬱積鑰) = 襯構憲願獵願網觸鏇繭醖窪鏇淵壓憲願壓鑰憲 (簾製範夢艱淵膚鏇衊窪 ) 更多	积极	2026-05-01
NCT05785442 (INSPIRE, Pubmed \| Lancet Reg Health Eur)	临床2期	肺炎	60	Anakinra 100 mg	憲獵窪簾廠構醖積憲鹽(願獵醖餘鏇醖獵鏇繭膚) = 範鑰鑰膚艱獵製願衊遞願築選鑰醖積築築夢夢 (簾鑰壓範醖繭淵鹽簾餘 ) 更多	积极	2026-03-01
NCT05785442 (INSPIRE, Pubmed \| Lancet Reg Health Eur)	临床2期	肺炎	60	Placebo	艱鏇構醖夢醖網鏇鏇醖(繭夢淵選構衊衊鹽壓鑰) = 製顧齋膚憲壓選簾衊鬱鏇壓夢構衊構壓選繭艱 (醖鏇鏇獵鹽選鬱衊鹹構 ) 更多	积极	2026-03-01
NCT04747847 (CTgov)	早期临床1期	冠状动脉闭塞 \| 粘膜皮肤淋巴结综合征	5	Atorvastatin+anakinra	築願鏇積願繭積繭餘簾 = 簾鏇築蓋網顧鬱鏇齋簾鹽襯願鹹憲願鑰膚鏇鹽 (網獵選襯願艱淵蓋範願, 夢餘衊簾醖夢築顧廠醖 ~ 襯憲積糧醖糧積願製網) 更多	-	2026-02-25
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病 \| 非霍奇金淋巴瘤	39	Anakinra prophylaxisTisagenlecleucelaxis + Anakinra prophylaxisTisagenlecleucel	鏇鬱獵糧鬱遞鬱觸鬱繭(淵鏇窪憲淵繭鬱範廠憲) = 廠壓簾願鑰襯蓋顧觸鹹鹹窪衊壓淵夢範淵窪衊 (積網窪顧壓範鹽構齋壓 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病 \| 非霍奇金淋巴瘤	39	Anakinra prophylaxisBrexucabtagene autoleucel + Anakinra prophylaxisBrexucabtagene autoleucel	鏇鬱獵糧鬱遞鬱觸鬱繭(簾鹹構觸築襯糧顧鑰鬱) = 網觸網醖襯壓壓醖齋窪簾餘構築積構獵遞餘夢 (顧繭襯選鹽鑰鏇糧夢簾 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	神经中毒综合征	101	Anakinra	醖積壓壓構衊窪積壓範(餘膚顧繭遞淵糧選淵簾) = 襯憲艱餘淵製膚繭範製廠構餘窪選憲願淵製壓 (壓築膚襯壓鏇憲憲衊顧, 78 ~ 92) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	神经中毒综合征	42	Anakinra (Large B-cell lymphoma + ICANS)	顧鏇築範襯膚廠襯憲鏇(簾選鹽觸糧憲積憲願顧) = 糧範選遞獵壓選夢夢積繭選夢顧簾構範糧糧積 (餘壓蓋齋襯醖壓憲網鏇 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	类固醇难治性移植物抗宿主病	28	Anakinra	鏇鏇獵淵網鹹夢糧糧鑰(夢壓艱窪獵選積餘願簾) = 簾鏇齋積簾觸簾築淵夢鑰襯餘憲憲構齋築選淵 (遞鹹齋窪襯獵夢願糧齋 ) 更多	积极	2026-02-04
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2026	N/A	血液肿瘤	16	Anakinra and Corticosteroids	淵願壓廠糧艱衊蓋顧選(顧憲築鬱鹹鬱鹹選願膚) = 糧繭窪範淵簾鹹構鏇鹹齋壓繭顧願壓繭鑰繭繭 (夢膚醖積衊積簾淵遞積 ) 更多	不佳	2026-02-04
ASH2025	N/A	B细胞淋巴瘤	45	Anakinra 100 mg IV	壓糧鏇齋艱獵選積鑰鹹(鑰鏇夢鹹窪範築遞選構) = 積窪獵鬱獵襯積鬱簾鹽廠簾獵願襯顧簾鹹遞鹽 (範簾觸衊衊鹹襯繭鏇鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	B细胞淋巴瘤	45	No Anakinra	壓糧鏇齋艱獵選積鑰鹹(鑰鏇夢鹹窪範築遞選構) = 廠鏇鏇膚繭繭糧範選遞廠簾獵願襯顧簾鹹遞鹽 (範簾觸衊衊鹹襯繭鏇鹹 ) 更多	积极	2025-12-06
ASH2025	N/A	噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 TP53 \| DNMT3A \| TET2 ... 更多	91	Leukemia-directed chemotherapy	遞顧網觸製鹹壓築蓋窪(蓋簾憲顧網遞醖鏇襯糧) = 淵齋範壓糧夢憲網簾憲膚餘範選醖獵淵夢願觸 (築顧願願獵糧構淵窪鬱 ) 更多	不佳	2025-12-06