Neuroepithelial Neoplasms

1 月 20 日，CDE 官网显示，尚德药缘旗下天津辛夷尚德生物医药科技有限公司递交的 1 类新药 ACT001 胶囊拟被纳入突破性治疗，适应症为经过一线治疗或一线治疗中出现脑部新发病灶或原脑转移病灶进展的小细胞肺癌（SCLC）脑转移患者。 截图来源：CDE 官网 ACT001 是一种 NF-κB/STAT3 双靶点抑制剂，曾获得 FDA 授予快速通道资格，用于治疗儿童弥漫性中线胶质瘤，包括但不限于弥漫性内生型桥脑胶质瘤。此外，该药还获得 FDA 授予了针对胶质母细胞瘤（GBM）的孤儿药资格、针对携带 H3K27 突变的弥漫性中线胶质瘤的儿童罕见病资格，以及欧盟授予的针对 GBM 的孤儿药资格。 2022 年 ASCO 上，尚德药缘曾公布了一项评估 ACT001 和全脑放疗 (WBRT) 治疗实体瘤和脑转移患者疗效和安全性的 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究结果。该研究招募了 22 名 SCLC 患者、14 名 NSCLC 患者、7 名乳腺癌患者和 2 名其他癌症患者。其中，NSCLC 患者的 EGFR、ALK 和 ROS1 突变为阴性，乳腺癌患者的 HER2 为阴性。所有受试者都完成了所需的 WBRT。 截至 2021 年 12 月 31 日，队列 C（安慰剂组）、A （ACT001 200 mg，每日两次）和 B（ACT001 400mg，每日两次） 中分别有 7、13 和 10 名患者接受了治疗后 MRI 扫描。根据 iRANO 标准，队列 C 中有 3 名患者（3/7，42.9%）、队列 A 中有 11 名患者（11/13，84.6%）和队列 B 中有 9 名患者（9/10，90.0%）出现颅内病变部分缓解。研究认为，ACT001 看起具有改善 WBRT 引起的不良事件并减少肿瘤转移的颅内负担的潜力。 除了肿瘤适应症，尚德药缘还开展了 ACT001 针对特发性肺纤维化（IPF）与纤维化进展的间质性肺疾病（F-ILD）的澳洲 Ⅱ 期临床试验。该试验已完成，并在 2023 年 9 月的欧洲呼吸学会年会上口头报告了临床试验结果。该临床试验的患者平均年龄为 70 岁，入组前平均肺活量 FVC（%pred）为 75.2。数据显示，ACT001 在 44 名 IPF 和 F-ILD 受试者中表现出了良好的耐受性，并在两组患者中均产生了潜在的疗效信号，试验数据支持对 ACT001 做进一步的疗效研究。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

近日，BioBAY园内企业勤浩医药宣布，其申报的1类新药新一代PRMT5抑制剂GH56临床试验申请已经通过中国国家药品监督管理局（NMPA）审评。与此同时，勤浩医药也已完成了美国临床试验申请递交。 GH56是一种新型的MTA-Cooperative PRMT5抑制剂，能够在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的肿瘤中发挥合成致死效应。MTAP作为抑癌基因，其缺失约占所有肿瘤的10-15%。尤其是在脑胶质瘤中，约40%以上的病例存在MTAP缺失。MTAP缺失会导致其底物甲硫腺苷（MTA）的积累，而MTA与PRMT5结合形成PRMT5-MTA复合物，抑制PRMT5的活性。 在MTAP缺失的肿瘤中靶向PRMT5-MTA复合物，有望在杀伤肿瘤细胞的同时，尽量降低对正常细胞的影响，从而实现更大的安全窗口。GH56良好的安全性及高入脑能力在该靶点上具有极大的临床价值。 勤浩医药首席医学官汪海丹博士表示：“PRMT5被确定为MTAP缺失癌症的合成致死靶点以来，已经有越来越多的数据表明PRMT5抑制剂有希望成为基于‘合成致死’机制的重要抗癌药物。对于很多具有该生物标志物的肿瘤，例如非小细胞肺癌、脑胶质瘤、间皮瘤和恶性周围神经鞘瘤等，单药治疗或者联合治疗可能是一种非常有潜力的治疗方法，我们期待GH56在即将进行的临床研究中能为这些肿瘤患者提供一种更好的治疗选择。”      临床前的体内外实验表明，GH56具有优异的活性和代谢性质，在多种MTAP缺失的小鼠模型中都能够诱导肿瘤持续消退，并长期维持肿瘤消退状态。其良好的入脑能力在脑胶质瘤小鼠模型中展现出显著的疗效。GH56能够有效抑制MTAP缺失肿瘤细胞中的对称二甲基精氨酸(SDMA)修饰，进而诱导细胞凋亡。在MTAP野生型细胞中，GH56对SDMA修饰和细胞增殖的抑制表现出良好的选择性，有望在杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度地减少对正常细胞的损害。GH56的这种选择性会带来更好的安全性，在体外实验中对造血干细胞来源的红系和髓系细胞的抑制作用极弱，有效避免了第一代PRMT5抑制剂的血液毒性风险。 勤浩医药创始人及CEO王奎锋博士表示：“勤浩医药2.0管线的研究重心在于合成致死策略。GH56作为2.0管线的产品，其高特异性和良好的安全性已在临床前实验中取得了较好的数据，期待GH56在后续研究中的表现。勤浩医药将继续钻研探索合成致死策略，原创新药的开发意味着更高要求和挑战，我们将秉持踏实、务实的科研精神，努力将更多新型抗肿瘤药物逐步向临床试验阶段推进，为更多肿瘤患者提供更好更多的治疗选择。” ▌文章来源：勤浩医药 责编：赵家帅 审核：任旭 推荐阅读 研发动态丨为真生物：尿路上皮癌甲基化检测试剂盒正式获批上市 研发动态丨多玛医药：HER3/MUC1-C双抗获得FDA IND批准 研发动态丨创澜生物：多重呼吸道病原体核酸检测产品获批，引领门急诊多病原快检新趋势

第43届JPM摩根大通年度医疗健康年会（JPM 2025）虽已落幕，但会上亮相的MNC巨头和中国创新药企并未停下脚步，继续在各自的赛道上奔跑。 回看JPM大会，制药巨头纷纷披露了新战略：强生斥资146亿美元收购Intra-Cellular，强化神经科学领域的布局；默沙东计划在未来几年推出20个“重磅炸弹”；百时美施贵宝（BMS）预计未来五年内推出10款新药，弥补专利悬崖；吉利德表示适当进行并购及合作…… 中国创新药企在大会上奏响了“中国之声”：百济神州表示将实现2025年全年经营利润为正（即营业收入大于营业成本、销售费用、管理费用及研发费用之和）；再鼎医药预计到2028年将有超过15款产品上市，实现20亿美元的营收；传奇生物手握11个在研项目，并与强生一起释放Carvykti超50亿美元的销售潜力…… 尤其作为“创新药一哥”的百济神州，在宣布要实现盈亏平衡后，引起业界热议。 01 为何能“上岸”？ 百济神州“上岸”，其实早已有迹可循。 早在2024年第二季度，百济神州基于非美国通用会计准则（non-GAAP）实现扭亏为盈，经调整经营利润为4800万美元，第三季度经调整经营利润达6563万美元，连续两个季度实现非GAAP经营利润盈利。 值得一提的是，在公布2024年第二季度实现扭亏为盈后，招银国际曾预测百济神州将在2026年实现盈亏平衡。没曾想，百济神州“上岸”的速度比市场预期的要快。 就在百济神州宣布预计将实现2025年全年经营利润为正后，资本市场报以热烈的掌声：A股、H股在4个交易日分别累计大涨11.63%、16.23%。 百济神州能够快速“上岸”，得益于“首个国产十亿美元分子”泽布替尼和替雷利珠单抗两款重磅产品保持快速增长。2024年前三季度，泽布替尼实现全球销售额超18亿美元，全年有望突破20亿美元大关，替雷利珠单抗收入也达到33.6亿元，销售额持续领跑国产PD-1领域。 如今，替雷利珠单抗已于2024年10月在美国商业化上市，定价比目前已获批用于治疗二线食管鳞状细胞癌（ESCC）的其他PD-1疗法低10%，年治疗费用在18万美元左右，是中国市场的20多倍，有望加速放量。 除了重磅药物实现快速增长，降本增效、运营效率的不断提高，也是百济神州能快速“上岸”的主因。 根据财报显示，2024年三个季度的销售费用都保持在20亿元左右，销售费用率呈现出逐年下降态势，从2021年超过100%下降到2024年三季度的30.51%，同期管理费用率也从超过100%下降到14.69%。 此外，百济还有充足的现金储备，截至2024年6月30日账上总现金达188.62亿元，同期恒瑞医药、中国生物制药、翰森制药、石药集团的总现金分别为232.85亿元、223.6亿元、220.66亿元、123.27亿元。 从收入规模对比看，2024年上半年百济神州实现总营收191.36亿元，同期石药集团、中国生物制药、恒瑞医药、翰森制药分别为162.84亿元、159.28亿元、136.01亿元、65.06亿元。 可想而知，一款年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”对药企的影响有多大。 02 血液瘤领域再放大招 上市的第4年，百济神州也要“上岸”了。在此之前，另一家宣布上岸的科伦药业，也一度引发业界广泛关注。 2024年5月，科伦药业董事长刘革新表示：“利用科技创新这双巨手，把自己成功地拎出泥潭，科伦现在已经上岸了！”实际上，“科技创新这双巨手”指的是站上合成生物学风口、已实现自我造血的川宁生物，以及达成超百亿美元对外授权的ADC龙头科伦博泰。 尤其是科伦博泰，在本次JPM大会上表示要成为世界一流的Biopharma，目前已经拥有30余个重点创新药项目，其中2个项目已获批上市，2个项目处于NDA阶段，10余个项目正处于临床阶段。 同样地，百济神州也在加速奔向全球化，手握两款在全球市场遍地开花的重磅产品，显然已成为全球性BioPharma。 截至目前，泽布替尼已在中国、美国、欧盟等超过70个市场获批用于多项适应症，90%的收入由海外市场贡献；替雷利珠单抗也已在中国、美国、欧盟、英国、巴西、新加坡等42个国家和地区获批上市。 另外，为了开拓更广阔的国际市场，百济神州还启用了新的英文名称BeOne Medicines Ltd，开启全球化新篇章。 欧雷强在本次JPM大会上表示，百济神州已成为全球肿瘤学领域重要力量，2025年的战略重点为巩固血液学领先地位、推进内部研发资产管线建设和提升财务业绩。 围绕血液瘤领域，百济布局了丰富的产品管线，除了BTK抑制剂泽布替尼，还有BTK靶向蛋白降解剂BGB-16673、BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）、新一代BCL-2抑制剂BGB-21447、贝林妥欧单抗（CD3/CD19双抗）等。 百济神州的在研管线图片来源：百济神州官网 目前，百济正在开展泽布替尼联合Sonrotoclax一线治疗R/R CLL/SLL患者的临床试验，I/Ib期BGB-11417-101研究显示ORR为97%，其中CR/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率为57%。在推荐的II期剂量（RP2D）下，320mg剂量组的ORR为100%，CR/CRi率为73%。 基于百济神州CDAC平台研发的BGB-16673（BTK PROTAC），具有克服患者耐药性问题的潜力，治疗R/R CLL已处于II期临床。根据I/II期CaDAnCe-101 CLL研究（NCT05006716）数据显示：BGB-16673在200mg剂量下ORR达到94%。 此外，BGB-16673相比非共价BTK抑制剂具有潜在优势。百济计划在2025年启动BGB-16673头对头礼来匹妥布替尼治疗R/R CLL的III期试验。 值得一提的是，礼来预计，2030年匹妥布替尼将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。而信达生物拥有匹妥布替尼在中国大陆的权益。 03 下一张王牌 百济神州基于CDAC（PROTAC）平台打造的潜在重磅药物，还有销售峰值有望超40亿美元的BG-60366片。 BG-60366是一款新型EGFR降解剂（EGFR CDAC），具有差异化作用机制，有望实现EGFR信号完全抑制，具有针对三代EGFR-TKI耐药的潜力，可广泛覆盖多种EGFR突变，对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变有效性较高，不影响野生型EGFR，蛋白质组选择性良好，每日口服给药表现出较强的有效性。 值得注意的是，奥希替尼是阿斯利康第二大拳头产品，2023年、2024年前三季度销售额分别高达约58亿美元、49亿美元。目前，百济正在开展BG-60366治疗晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者的Ia/Ib期临床研究。 图片来源：百济神州第三季度投资者演示材料 百济神州的“下一张王牌”，还有销售峰值有望超50亿美元的CDK4抑制剂BGB-43395。 目前，BGB-43395正在开展单药治疗或联合氟维司群或来曲唑针对激素受体阳性（HR+）及人表皮生长因子2阴性（HER2-）乳腺癌（BC）和其他晚期实体瘤的I期临床试验。 同类产品中，全球进度最快的是辉瑞/Arvinas的Atirmociclib（PF-07220060），正在开展III期临床。相较于辉瑞首款获批上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利，Atirmociclib对CDK4单靶点的选择性抑制有望减少CDK6靶点抑制所带来的中性粒细胞减少副作用。 要知道，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的标准一线疗法，而哌柏西利2023年销售额高达48亿美元。 更关键的是，百济神州BGB-43395在辉瑞药物的结构上进行了改进，有望实现比CDK4/6抑制剂更好的有效性和更低的毒性，Ia期数据显示其用于HR+/HER2-乳腺癌治疗具有良好安全性和耐受性。 除此以外，百济在本次JPM大会还重点介绍了其它I期临床在研项目，包括BGB-53038（Pan-KRAS抑制剂）、BG-C9074（B7-H4 ADC）、BG-58067（PRMT5抑制剂）、SYH2039（MAT2A抑制剂）、BGB-45035（IRAK4 CDAC）。 BG-C9074是百济从映恩生物引进的B7-H4 ADC，市场尚处蓝海阶段。同类竞品中，翰森制药的HS-20089已于2023年10月授权给葛兰素史克（GK），潜在交易总额达15.7亿美元。 BGB-53038是国内第3个获批进入临床的Pan-KRAS抑制剂，适应症为晚期实体瘤患者。Pan-KRAS抑制剂能抑制多种KRAS突变类型（包括G12C、G12D等），与其他靶向药物联用效果更好，且有望克服耐药性。 BGB-58067所在的PRMT5抑制剂领域，全球尚未有产品获批上市，进展最快的才处于II期临床。2023年10月，BMS斥资48亿美元收购Mirati，将PRMT5抑制剂MRTX1719（BMS-986504）收入囊中，无疑给BGB-58067带来了想象空间。 SYH2039是百济从石药集团引进的新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂，潜在交易总额超18亿美元，该药靶向具有MTAP缺失突变的实体瘤，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。据介绍，SYH2039具备同类最优潜力，可单用，也可与PRMT5二代抑制剂等多种药物联用起到协同增效作用。 04 结语 2025 JPM大会为创新药行业带来了一场盛宴，其中在大会上宣布即将上岸的百济神州成为了焦点。 当然，更具看点的还是百济神州正在酝酿中的下一张王牌，未来有望为全球化之旅增添不少动力。 参考资料 1.百济神州的财报、公告、官微 2.东吴证券研报