CLDN18.2 Positive Gastrointestinal Neoplasms

VYLOY is used in conjunction with chemotherapy for the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction cancer. Credit: Emily frost/Shutterstock.com. Astellas Pharma has gained approval from the US Food and Drug Administration (FDA) for VYLOY (zolbetuximab-clzb), in conjunction with chemotherapy, for the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) cancer. This is the first US approval for VYLOY, a therapy targeting claudin (CLDN)-18.2-positive tumours identified through an FDA-approved diagnostic assay, Roche’s VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx assay. The FDA’s decision is grounded in the outcomes of the Phase III, global, multi-centre, double-blind, randomised SPOTLIGHT and GLOW clinical trials. These studies demonstrated that patients with CLDN18.2-positive tumours experienced significant improvements in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) when treated with VYLOY in combination with chemotherapy, compared to placebo and chemotherapy. Astellas senior vice-president and immuno-oncology development head Moitreyee Chatterjee-Kishore stated: “The approval of VYLOY as the first and only targeted therapy for CLDN18.2-positive patients in the US further delivers on our relentless pursuit of scientific progress for devastating diseases like gastric and GEJ cancers, which are often only discovered at the advanced stage. See Also: Almac Group North American Headquarters Expansion, Pennsylvania, USA LOTTE BIOLOGICS’ East Syracuse Pharmaceutical Manufacturing Facility, US “This achievement is the result of years of dedicated research and development focused on targeting a novel biomarker, and we are grateful to the patients, investigators and Astellas team members who have made this important advancement for patients a reality.” In the SPOTLIGHT trial, VYLOY was evaluated with mFOLFOX6. In the GLOW study, it was combined with CAPOX. The trials showed that 38% of screened patients had CLDN18.2-positive tumours, defined by a specific level of immunohistochemical staining determined by Roche’s assay. With FDA approval, VYLOY is authorised in five markets globally, following earlier approvals in Japan, the UK, the European Union and South Korea. The therapy received its first global approval from Japan’s Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) in March 2024 , and gained subsequent endorsements by the UK’s Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in August, the European Commission in September, and South Korea’s Ministry of Food and Drug Safety. Astellas continues to seek approvals for VYLOY in other regions.

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，我国北京大学肿瘤医院研究团队以口头报告形式公布了“ satri-cel（一款CLDN18.2-CAR-T细胞产品），治疗胃肠道肿瘤的1期临床试验的最终结果 ”，这是 首个应用CLDN18.2-CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究数据 ，相关结果同步发表在全球权威医学期刊《Nature medicine》上。 该研究结果不仅展现了CAR-T细胞疗法，在治疗晚期CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤中的无限潜力；同时也彰显了我国在CAR-T研发领域中的实力，为 晚期难治性消化系统恶性肿瘤患者带来了新的希望与选择 。现将该临床研究内容汇总如下，以飨读者。 ▲截图源自“nature medicine” 北肿公布satri-cel第1阶段试验最终结果：疾病控制率高达96.1% Satricabtagene autoleucel（satri-cel，研发代号：CT041） ，是一款 靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞） 。众所周知，Claudin18.2在多种恶性肿瘤，尤其是 胃癌、胃食管连接部癌、胰腺癌中高表达 ，并正在成为癌症治疗最受欢迎的靶点之一。 本次中国北肿研发团队公布的关于“ CT041-CG4006的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果 ”，共纳入98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，入组接受不同剂量的satri-cel（即CAR-T细胞）回输治疗，回输剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者）。自白细胞分离术以来，经过为期32.4个月的中位随访，结果显示： 1、 在全部98例患者中 ：91.8%（90例）基线有靶病灶，治疗后 70例患者出现不同程度的肿瘤缩小 ， 总缓解率为38.8% ， 疾病控制率（DCR）高达91.8% ， 中位总生存期（OS）长达8.8个月 （95% CI：7.1,10.2）， 中位无进展生存期（PFS）为4.4个月 （95% CI：3.7,6.6）。 ▼satri-cel治疗后疗效的瀑布图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 在接受satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）的患者中 ： 疾病控制率（DCR）高达96.1% （49/51）， 客观缓解率（ORR）为54.9% （28/51）， 中位缓解时间（mDOR）为6.4个月 （95%CI，4.6，8.3）， 中位总生存期（mOS）为9.0个月 （95%CI，7.0，11.9）， 中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月 （95%CI，4.1，8.0）。 ▼satri-cel治疗后疗效的泳道图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 如何寻求CAR-T疗法帮助？ 目前有多款CAR-T临床试验正在进行中，主要针对以下靶点及癌种类型： ① Claudin18.2 ：用于治疗 胃癌、胰腺癌 等； ② C3 ：用于治疗 肝癌 等； ③ GUCY2C ：用于治疗 结直肠癌 ； ④ CEA ：用于治疗 胃癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌 等； ⑤ MUC-1 ：用于治疗 胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌 等； ⑥ 间皮素（mesothelin） ：用于治疗 胰腺癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌 等； ⑦ GPEGFＲvII ：用于治疗 头颈部肿瘤、神经胶质瘤 等； ⑧ PSMA ：用于治疗 前列腺癌 等； ⑨ B7-H3 ：用于治疗 肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG） 等。 做过基因检测的癌症患者，一旦发现报告中存在上述突变，可提交资料至 全球肿瘤医生网医学部 ，初步评估是否有机会寻求CAR-T疗法或其他抗癌新技术的帮助。想检测相关靶点或看不懂基因检测报告的癌友，也可咨询 全球肿瘤医生网医学部 ，了解检测详情或详细解读报告。 CAR-T细胞精准打击胃癌，治疗后脐部病灶消失 值得一提的是，北肿研究团队曾在2022年5月，公布过“ CLDN18.2 CAR-T细胞疗法（即CT041），治疗胃肠道肿瘤 ”1期临床试验的中期结果。 其中一位既往接受过三种治疗（包括PD-1抗体）的 57岁胃癌（GC）患者（Pt08号患者） ，引起了广泛关注。他在回输CT041后， 病情得到缓解，脐部肿瘤病变缩小 （详见下图）。且通过目视检查和计算机断层扫描（CT），从第12周~第40周进行评估，截至统计日期止， 疗效仍然持续 。 图1 本例患者在回输CAR-T细胞前后，CT扫描和摄影图像对比 ▲图源“Nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：CT扫描和摄影显示，该患者在输注CT041后，脐部肿瘤病灶消失。 CAR-T细胞疗法，向多款消化系统肿瘤发起“猛攻” 消化系统恶性肿瘤是指原发于消化道的一大类恶性肿瘤的统称，其发病率和死亡率较高，位居全球前十位，常见包括 胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌 等。目前，消化系统恶性肿瘤的主要根治手段是 手术治疗 ，多数患者术前术后还会辅助 放化疗 。不过值得欣慰的是，近年随着 免疫细胞疗法（如CAR-T）、膳食指导（如肠道菌群、益生菌等）、癌症疫苗 等新兴诊疗技术的发展，消化系统恶性肿瘤患者的生存率有所提高。下面全球肿瘤医生网医学部小编简单盘点几款疗效惊艳的CAR-T细胞疗法，以供消化系统恶性肿瘤患者参考。 PART1 claudin18.2 CAR-T细胞单挑胰腺癌，患者获得完全缓解 胰腺癌（PC）是最致命的恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的筛查，大多数PC患者在诊断时通常已处于晚期或转移性病变，5年生存率不足10%。目前 常规治疗手段（如放疗、化疗、免疫检查点抑制剂） 的治疗效果往往不尽如人意；在接受手术的患者中，也容易出现复发或转移。因此，迫切需要新的行之有效的治疗手段。 近年研究发现， 胰腺癌患者中claudin18.2抗原的阳性率超过50% 。因此， claudin18.2是转移性或晚期胰腺癌患者CAR-T细胞治疗的理想靶点 。国际知名杂志《免疫前沿（Front Immunol）》，近期报道了一个“ 经claudin18.2 CAR-T细胞治疗后，晚期胰腺癌完全缓解 ”的案例。 ▲截图源自“PMC” 本例患者为一位72岁的男性，2年前确诊为 胰腺导管腺癌（pT2N2M0，III期） ，虽然既往接受过 胰十二指肠切除术、多线化疗 后，但肿瘤依然出现 复发及多处转移（包括肝脏、腹膜、颈部淋巴结转移） 。无奈之下，该患者入组了我国进行的一项claudin18.2靶向CAR-T细胞临床试验。入组后，先接受 淋巴细胞清除化疗 ，之后接受 claudin18.2 CAR-T细胞回输治疗 。结果显示： 1、 完全缓解（CR） ：该患者在接受 CAR-T细胞治疗1个月后，幸运地获得了完全缓解（CR） ，此时复查PET/CT显示， 肺转移灶消失 （详见图3）、 颈部淋巴结转移灶消失 （详见图2）。 图2 CAR-T细胞治疗后，颈部淋巴结变化 ▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：PET/CT显示： ①CAR-T细胞治疗后1个月，颈部淋巴结转移消失； ②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。 2、 疗效持续8个月 ：CAR-T细胞治疗8个月后，PET-CT扫描显示， 颈部及肺部病变无复发 （详见图2、图3），可见治疗后， 临床缓解维持8个月之久 。 图3 CAR-T细胞治疗后，肺部淋巴结变化 ▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：PET/CT显示： ①CAR-T细胞治疗后1个月，肺转移消失； ②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。 3、 CA19-9水平 ：CAR-T细胞治疗5个月后， CA19-9维持正常水平 （详见下图）。 上述结果表明， claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法，是治疗晚期胰腺癌的有效治疗策略 PART2 GUCY2C CAR-T细胞剑指结直肠癌，中位无进展生存期长达7个月！ ▲截图源自“ASCO Publications” GUCY2C靶点在肠道中受限，但 在结直肠癌的所有阶段均存在异位表达 。2024年ASCO大会上公布了“ 一款GUCY2C CAR-T（IM96），治疗转移性结直肠癌的I期临床研究（NCT05287165） ”结果。本次研究共入组20例 既往接受过≥3种疗法失败的转移性结直肠癌 患者，其中，55%的患者存在 肝转移 ，且分别存在KRAS突变（60%）、BRAF突变（15.0%）、NRAS突变（5.0%）。这些患者在入组后，首先接受 环磷酰胺+氟达拉滨预处理 ，之后接受 单次GUCY2C CAR-T细胞回输治疗 。结果显示如下： 1、 在19例可评估疗效的患者中 ， 客观缓解率（ORR）为26.3%，疾病控制率（DCR）高达73.7% 。 2、 在DL3组 （回输的CAR-T细胞剂量为12×108） 患者中 ， 客观缓解率（ORR）为40.0% ， 中位反应持续时间达10个月 ， 中位无进展生存期（PFS）更是长达7个月 ！ 综上，GUCY2C CAR-T（IM96）细胞在治疗转移性结直肠癌，尤其是伴随肝转移的患者中，展现出 持久的疗效，且安全性可控 。 PART2 C-CAR031：暴击晚期肝细胞癌，疾病控制率高达91.3% C-CAR031是一款 靶向GPC3的“装甲型”自体CAR-T细胞疗法 ，利用“转化生长因子显性失活-β受体II（dnTGFβRII）”这一独有的装甲发现平台进行设计，并在中国生产。 2024年ASCO年会上，也公布了“ C-CAR031治疗晚期肝细胞癌的I期临床研究（NCT05155189）结果 ”。本次研究共入组24例患者，其中83.3%的患者伴 肝外转移病灶 。这些患者既往接受过中位数为3.5（1~6）项的全身治疗，入组接受C-CAR031回输治疗后，经过9.03个月的中位随访，在可评估疗效的23例患者中，结果显示如下： 1、 客观缓解率（ORR） ：所有剂量水平（DL）患者的 客观缓解率（ORR）为56.5% ；其中DL4组患者的 ORR高达75.0% 。 2、 中位总生存期（mOS） ：根据Kaplan-Meier统计，预估的 中位总生存期（mOS）为11.14个月 （95% CI，7.56-NE）。 3、 疾病控制率（DCR） ：91.3%的患者在治疗后，出现（肝内和肝外病变） 肿瘤缩小 表现， 疾病控制率（DCR）高达91.3% （详见下图）！ 中位缩小率达到42.2% （范围：-28.1%~94.4%）。 ▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：C-CAR031在晚期肝细胞癌（HCC）的治疗中，展现出不俗的肿瘤反应[包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、肿瘤缩小（Tumor Size Reductions）率]。 小编寄语 近些年来，消化系统恶性肿瘤的治疗已获得长足的进展， CAR-T、TIL、TCR-T、NK细胞疗法、益生菌 等新型疗法的出现，为难治性患者提供了新的选择与希望！尤其是2024 ASCO大会上，相继公布了多款针对消化道恶性肿瘤的新型CAR-T疗法，其中不得不提到，北肿研究团队公布的这款satri-cel新型CAR-T细胞疗法，竟然能将疾病控制率提高到96.1%！小编也期望未来能迎来更多抗癌新兴疗法获批上市的好消息，造福更多的肿瘤患者，实现巩固疗效、降低复发、延长生存期、提高生存质量的美好愿景！ 参考资料 [1]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03037-z [2]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results[J].Nature medicine,2022, 28(6):1189-1198. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8 [3]Zhong G,et al.Complete remission of advanced pancreatic cancer induced by claudin18.2-targeted CAR-T cell therapy:a case report. Front Immunol.2024 Feb 29;15:1325860. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10937427/ [4]QI C,et al.Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer[J].2024. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2518 [5]https://www.prnewswire.com/news-releases/abelzeta-announces-clinical-data-showing-preliminary-anti-tumor-activity-for-c-car031-an-armored-autologous-gpc3-car-t-in-patients-with-advanced-hepatocellular-carcinoma-at-asco-annual-meeting-2024-302162941.html [6]https://www.oncologypipeline.com/apexonco/asco-2024-astrazenecas-gpc3-secret-sauce 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

近日，第60届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在美国芝加哥举行；作为肿瘤治疗领域最大的国际会议之一，本次会议上国内外多个创新药企业披露多个重要临床数据。近年来，随着国内创新药行业的蓬勃发展，国内创新药领域创新成果频出；近日来，以恒瑞、科伦博泰、信达、迈威、荣昌、乐普、瀚森、百奥泰、礼新等公司为代表的创新药企业第一时间发布了旗下产品的最新临床进展；值得注意的是，本次会议中仅信达一家就有两款关于CLDN18.2药物数据被披露。 CLDN18.2属于CLDNs家族成员，属于CLDNs18的亚型，它是一种CD20样分化的蛋白，尽管在正常组织中表达高度受限，在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初，其被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。 据不完全统计，目前在研的CLDN18.2约百余种，仅安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批，研究种类主要包括ADC、CAR-T、双抗、单抗。总体来看，ADC和双抗研究势头最强，布局企业主要以国内公司为主。 处于临床以上阶段的靶向CLDN18.2双抗/ADC 在交易上，2019年至今CLDN18.2靶点药物相关的10项交易中，涉及ADC药物项目6项，双抗药物3项及单抗药物1项；具体包括：2023年10月，恒瑞医药就SHR-A1904与另一个药物以1.60亿欧元首付款与德国默克达成协议；2023年2月，康诺亚子公司KYM Biosciences（简称“KYM”）与AstraZeneca订立全球独家许可协议开发及商业化CMG901，交易额共计11.88亿美元；2022年7月，石药集团宣布将CLDN18.2ADC新药SYSA1801的大中华区外全球权益授权给Elevation，总金额高达11.95亿美元，此前石药还将NBL-015授权给Flame；另有2022年7月科伦博泰生物SKB315以总金额9.36亿美元授权给默沙东，2022年5月礼新医药的LM-302以总金额10亿美元授权给Turning Point，和铂医药就HBM7022开发及商业化与AstraZeneca达成总交易金额3.5亿美元的全球授权协议，及Synaffix与信达生物、Amgen与百济神州的合作研发等交易陆续发生。 在此，我们梳理筛选出本次会议中部分靶向CLDN18.2双抗/ADC的优异临床数据进行分析，以期窥见该领域在未来一段时间的发展趋势。 BMS/礼新：LM-302 LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2抗体偶联药物。该产品由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；其能特异性靶向 Claudin 18.2 阳性的肿瘤细胞并高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用 (ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物展示出良好的安全性及体内外活性，获FDA授予针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。 2022年5月，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益；礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。 本次ASCO共披露其在胆道癌和胃/胃食管交界处癌中的研究数据： 在胆道癌（BTC）适应症上，公司开展了一项多中心、两阶段、随机 Ib/II 期临床试验，在剂量递增阶段，招募了 6 名患者，分别接受 LM302（1.6mg/kg 或 1.8mg/kg Q2W）和卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）。在扩展阶段预计将招募 90 名患者，随机分为 3 个组，每组 30 名患者；第 1 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W），第 2 组：LM-302（1.8mg/kg，Q2W），第 3 组：卡度尼利单抗（6mg/kg Q2W）和 LM-302（RP2D）。主要终点是 1b 期安全性和 2 期 ORR，次要终点包括 DCR、PFS、OS 和安全性。结果显示： 6 例可评估疗效的患者中，3 例（CLDN18.2 表达率分别为 30%、40%、80%）获得 PR，Ib 期 BOR 为 50%。LM-302 的 RP2D 为 1.8mg/kg。最常见的 TRAE 为胆红素升高（71.4%）血小板减少（57.1%）中性粒细胞减少（57.1%）输液反应（皮疹）（42.9%）白细胞减少（42.9%）贫血（28.6%）。仅 2 例患者发生 3 级 TRAE，包括贫血（1 例）、中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹（1 例）。未发生 4 级及以上 TRAE。 在胃/胃食管交界处癌适应症开展的1/2期研究包括剂量递增和剂量扩展阶段；在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302（0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。以推荐的2期剂量2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W接受治疗，评估LM-302的疗效和安全性。主要终点包括第一阶段的剂量限制性毒性(DLT)和不良事件(AE)，以及第二阶段的客观缓解率(ORR)。结果显示： 截至 2023 年 11 月 15 日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估胃/GEJ癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD）；ORR为30.6%（11/36），疾病控制率（DCR）为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。中位总生存期 (OS) 未达到，6 个月的 OS 率为 95.0%。最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。 康诺亚/乐普/AZ：CMG901 CMG901（AZD0901）是一款靶向Claudin 18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展I期临床研究。2023年2月，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。 2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期胃癌╱胃食管结合部腺癌的I期临床研究最新数据，截至2023年7月24日，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组共纳入113例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。所有受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为2线），74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗，结果显示：89例可评估的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者在三个剂量组的确认的ORR为33%，DCR为70%。其中，2.2mg/kg剂量组确认的ORR为42%，中位无进展生存期（mPFS）为4.8个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，与药物有关的≥3级治疗期间出现的不良事件发生率为54%，与药物有关的严重不良事件发生率为31%，8%的受试者因药物相关的不良事件停止用药。 本次ASCO披露CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）中的开展2期研究，主要终点包括安全性、耐受性和客观缓解率；次要终点包括总生存期、无进展生存期、缓解持续时间、疾病控制率、靶病变大小变化情况、药代动力学、免疫原性和药效学。招募将于2023年12月开始，将从澳大利亚、亚洲、欧洲和北美的研究中心招募受试者。 信达：IBI343、IBI389 1、IBI343 IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。I期研究显示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效性；2024年5月， IBI343被NMPA纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。 本次ASCO披露了IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年12月19日，共入组35名晚期PDAC或BTC患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。结果显示： 截止2024 年 1 月 15 日，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7 例达到部分缓解 (PR)， 其中5 例为 PDAC患者，2例为BTC患者。ORR为 28.0%（95%CI：12.1-49.4），疾病控制率（DCR）为 80.0%（95%CI：59.3-93.2）。在 6 mg/kg剂量组， CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5 例受试者达到PR，ORR 为 38.5%（95%CI：13.9-68.4）， DCR 为 84.6%（95%CI：54.6-98.1）。在本亚组中的10 例晚期PDAC 受试者中，ORR 为 40%（95%CI：12.2-73.8）。DoR和 PFS 数据尚未成熟。在安全性上，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，常见的TRAE为贫血（42.9%）、中性粒细胞计数减少（28.6%）、恶心（25.7%）、呕吐（25.7%）和白细胞计数减少（22.9%）；25.7%受试者发生≥3 级TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。 2、IBI389 IBI389是公司自主研发的一款抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 本次ASCO中披露IBI389在晚期胰腺癌和胃癌中的临床数据： 在晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌中，受试者接受了IBI389单药治疗。所有受试者既往均接受至少1线治疗，其中55.6%的受试者既往接受过2线及以上系统治疗。结果显示：（1）在CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者中，接受100μg/kg IBI389治疗时，即观察到初步疗效信号。（2）在RP2D推荐剂量600μg/kg组中呈现出更优疗效，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，客观缓解率（ORR）为29.6% (95%CI：13.8-50.2)，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%(95%CI：11.1-46.3)，疾病控制率（DCR）达70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中， cORR达38.9%（95%CI：17.3-64.3）。（3）截至2024年5月，中位随访时间为4个月，中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，3个月的PFS率达57.1%。（4）未发现新的安全性信号。 在治疗晚期实体瘤和胃或胃食管交界肿瘤中，结果显示：（1）截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），ORR和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。（2）总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级TRAEs，最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。 德琪：ATG-022 ATG-022是一款靶向Claudin 18.2的ADC，包含抗Claudin 18.2单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。该药物对于Claudin 18.2有低纳摩尔级别的高亲和力，并具有强效的体内和体外抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在Claudin 18.2低表达的病人来源胃癌异种移植模型中显示了较对照药物更为强效的抗肿瘤活性。 本次ASCO中，公司披露了ATG-022在一项针对晚期实体瘤患者的I 期、多中心、开放标签剂量探索研究，研究设计包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段，将招募选定的 CLDN 18.2 表达阳性的晚期/转移性实体瘤，剂量为规定的最大耐受剂量和/或推荐的 2 期剂量，以进一步评估ATG-022 的安全性、耐受性和有效性。其他终点包括药代动力学 (PK) 和药物活性的探索性生物标志物。结果显示： 7 名胃癌患者中，3 名患者确认为 CLDN 18.2 阳性；其中一名患者在 0.9 mg/kg 剂量下维持病情稳定，肿瘤缩小超过 6 个月（治疗正在进行），证明了 ATG-022 的耐受性。在 1.8 mg/kg 剂量下，在一名胃癌患者（CLDN 18.2 表达待确定）中观察到一例PR。值得注意的是，在 2.4 mg/kg 剂量下，CLDN 18.2 表达阴性的胃癌患者中观察到 CR。从 0.3 ~ 2.4 mg/kg 的 PK 分析表明，使用ATG-022的总抗体、MMAE 和ADC 药物的暴露量随着剂量增加而增加，未观察到 ATG-022 的蓄积。 在安全性上，8 名患者（80%）有 ≥ 1 次 TRAE；1 名患者（10%）出现 ≥ 1 种严重 TRAE；3 名（30%）患者出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的 ≥ 3 级 TRAE 包括恶心（30%）、呕吐（30%）和食欲下降（30%）。在当前剂量水平下未报告 DLT。 健信生物：LB4330 LB4330是一种新型的双功能分子，能够同时靶向CLDN18.2和IL-10，能够高亲和力结合CLDN18.2 (14pM)；它可以激活肿瘤微环境(TME)中的TAA CD8+ T细胞，且具有单独或与免疫治疗剂(包括PD-1/PD-L1单抗)联合治疗晚期实体瘤的潜力。临床前研究表明，LB4330在多种小鼠肿瘤模型均表现出显著的抗肿瘤效果；低频次、低剂量给药，实现持续肿瘤抑制，并产生免疫记忆保护作用。 本次ASCO披露了一项在晚期实体瘤患者开展的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性1期研究。主要目的是评估药物的安全性，包括剂量限制性毒性 (DLT)；次要/探索性目的包括药物的疗效、药代动力学 (PK) 和免疫原性，结果显示：（1）20例患者进行了治疗中扫描，其中7例病情稳定；2例患者观察到靶病变缩小，包括1例PDAC患者，其靶病变总和比基线减少了32.9%。PK一般与剂量成正比，为T½~2 d。77.8%接受LB4330治疗的患者免疫活化Th1细胞因子IL-18水平升高。（2）最常见的TRAE是血小板减少症、贫血、发热、皮疹/瘙痒和疲劳。3级TRAE 7例(23.3%)，分别为输液反应、皮肤瘙痒、皮疹、发热、腹胀、贫血、血小板减少。1例(3.2%)有4级AE，血小板减少症。 普米斯/吉凯基因：PM1032 PM1032是普米斯自主研发的靶向CLDN18.2/4-1BB双抗，由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得；该药物一端结合CLDN18.2，另一端同时结合4-1BB，进而特异性地介导激活4-1BB信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成；同时，由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造，PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活，从而大大降低了药物的系统性毒性。 在多个小鼠模型的临床前研究中，PM1032表现出了肿瘤完全治愈效果，且伴随着免疫记忆效果，治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫；同时在临床前毒理实验中，PM1032显现出了极好的安全性和耐受性。 本次ASCO披露的是一项首次人体(FIH)、剂量递增和扩展研究。在这项I/II 期试验中的剂量递增阶段，PM1032 的给药剂量分别为 0.3、1、3、5、8 和 12 mg/kg，3 周后评估药物限制性毒性 (DLT)，然后每 2 周给药一次，直至疾病进展 (PD) 或观察到无法耐受的毒性。结果显示： 在 5、8 和 12 mg/kg 剂量水平下入组并完成至少一次肿瘤评估的 16 名 CLDN18.2阳性患者中，2 名患者获得 PR，7 名患者获得 SD，3 名患者为非 CR/非 PD。此外，在 10 名可测量和可评估的 CLDN18.2阳性GC/GEJ 患者中，ORR 为 20%。最长治疗时间为 18 个月，5 名患者的治疗时间≥6 个月。药代动力学（AUC0-336h 和 Cmax）在0.3 mg/kg – 12 mg/kg 的剂量范围内与剂量成比例，终末半衰期为 6.0~10.1 天。 22 名受试者 (73.3%) 出现 TRAE，3 名受试者 (10%) 出现 ≥ 3 级 TRAE。最常见的TRAE 是恶心 (20%) 和天冬氨酸转氨酶升高(16.7%)。 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 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