Tremelimumab

**背景**胃肠道（GI）恶性肿瘤，如结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、胃癌、食管癌和肝细胞癌（HCC），构成了全球主要的癌症负担，且尽管全身治疗取得进展，其预后仍然较差。免疫疗法在大多数胃肠道肿瘤中的疗效有限，主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其特征为基质屏障、低肿瘤免疫原性和免疫排斥。溶瘤病毒（OVs）已成为一种新型治疗模式，具有诱导直接肿瘤溶解并同时重编程肿瘤微环境的能力。**方法**本文是对胃肠道恶性肿瘤中溶瘤病毒疗法的叙述性综述和证据综合。通过2010年1月至2025年5月期间对PubMed、Scopus和ClinicalTrials.gov的迭代检索确定相关文献，使用"oncolytic virus"、"oncolytic virotherapy"、"clinical trial"及疾病特异性术语的组合。优先考虑经同行评审的早期和后期临床试验、与胃肠道癌症直接相关的机制研究以及共识性综述。**结果**溶瘤病毒在胃肠道恶性肿瘤中的临床开发显示出异质性但具有前景的活性。在PDAC中，呼肠孤病毒和腺病毒平台的早期试验显示了安全性和免疫激活，尽管疗效仍受限于基质和递送障碍。在CRC中，特别是在微卫星稳定型疾病中，enadenotucirev和牛痘病毒平台等OVs已证明具有肿瘤选择性复制，并与免疫检查点抑制剂具有潜在协同作用，尤其是在肝转移中。HCC是胃肠道癌症中OV转化最成熟的模型，诸如pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec）等牛痘病毒平台尽管在后期试验中生存结局不一，但已显示出免疫激活。在胃癌和食管癌中，临床证据仍然有限，但少量针对端粒酶选择性和牛痘病毒OV平台的早期研究已证明其可行性、安全性和初步生物学活性。**结论**OVs正在从实验性溶细胞制剂演变为胃肠道肿瘤学中的免疫调节平台。其临床成功将取决于克服胃肠道特有的解剖和免疫学屏障、优化递送方法以及整合生物标志物驱动的患者选择。HCC为胃肠道恶性肿瘤中的关键概念验证提供了依据，其转化见解可应用于其他肿瘤类型。**胃肠道肿瘤学中未满足的需求：溶瘤病毒治疗的背景与意义**胃肠道恶性肿瘤（包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌）在全球癌症发病率和死亡率中占据重要比例。尽管多模式治疗策略不断进步，但许多患者（尤其是晚期或转移性疾病患者）的预后仍然不佳。免疫检查点抑制剂虽已改变部分恶性肿瘤的治疗格局，但在大多数胃肠道癌症中的疗效有限，尤其在微卫星稳定型结直肠癌和胰腺导管腺癌中反应率极低。这一现状凸显了开发能够克服肿瘤内在及微环境耐药策略的迫切需求。胃肠道恶性肿瘤的一个决定性特征是其高度复杂且常呈免疫抑制状态的肿瘤微环境。胰腺导管腺癌中致密的促结缔组织增生性基质阻碍药物递送和免疫细胞浸润，形成"基质堡垒"；结直肠癌（尤其肝转移）中免疫排斥和抑制性髓系细胞群导致免疫治疗耐药；胃癌表现出显著的分子和免疫异质性；肝细胞癌中慢性炎症、病毒性肝炎、肝硬化和免疫耐受的相互作用形成了独特且免疫抑制的肝脏微环境。这些因素共同导致大多数胃肠道肿瘤被定性为"免疫冷"肿瘤，构成有效免疫治疗的主要障碍。溶瘤病毒通过多种互补的作用机制应对上述挑战，其作用远超直接的肿瘤细胞裂解。根据Gujar等人的总结，OVs至少通过四种不同但相互关联的机制发挥抗肿瘤活性：(i)在肿瘤细胞内选择性感染和复制导致直接溶瘤作用；(ii)诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原、损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，启动肿瘤特异性适应性免疫；(iii)调节肿瘤脉管系统，包括破坏异常肿瘤血管，进一步放大肿瘤细胞死亡并改变瘤内免疫转运；(iv)通过招募和激活树突状细胞、自然杀伤细胞和效应T细胞，同时减弱调节性T细胞和髓系来源抑制细胞的功能，重编程免疫抑制性肿瘤微环境。通过这些联合效应，OVs不仅是溶细胞制剂，还充当原位癌症疫苗和微环境重塑剂，具有将免疫学"冷"肿瘤转化为对免疫检查点阻断有反应的炎症性病变的潜力。在胃肠道恶性肿瘤中，OV治疗的原理尤其具有说服力，因为实现有意义的治疗获益需要局部和全身免疫调节的共同参与。肝脏作为具有双重血供和固有耐受特性的独特免疫器官，为OV递送和疗效既提供了机会也带来了挑战。OVs的静脉递送可能优先靶向肝脏肿瘤，而局部区域方法如经动脉给药或与经动脉化疗栓塞联合为肝细胞癌提供了额外治疗途径。同样，图像引导和内镜递送技术的进步（包括内镜超声引导的瘤内注射）扩展了OV治疗在胰腺导管腺癌等解剖学挑战性肿瘤中的可行性。过去十年中，OVs在胃肠道恶性肿瘤中的临床开发进展迅速，多种平台（包括腺病毒、牛痘病毒、单纯疱疹病毒和呼肠孤病毒）正在不同疾病背景下进行评估。虽然单药治疗通常显示出有限的疗效，但新兴证据支持OVs作为联合治疗方案的一部分，特别是与免疫检查点抑制剂、化疗和靶向治疗联用。**研究内容与方法**研究人员对胃肠道恶性肿瘤中溶瘤病毒疗法进行了叙述性综述和证据综合。通过2010年1月至2025年12月期间对PubMed、Scopus和ClinicalTrials.gov的结构化迭代检索确定相关文献，使用布尔运算组合与溶瘤病毒和胃肠道恶性肿瘤相关的术语。优先考虑经同行评审的早期和后期临床试验、与胃肠道癌症直接相关的机制和转化研究，以及用于背景框架的近期或共识性综述。纳入标准包括胃肠道癌症中的OV临床试验和涉及病毒递送、肿瘤生物学、免疫调节或治疗机制的转化研究。排除病例报告和无明确转化相关性的临床前研究。该综述未遵循预定的系统综述方案，因此未进行正式偏倚风险评估、定量证据综合和荟萃分析。研究团队采用的样本队列来源为上述数据库中2010年至2025年间发表的临床试验数据，涵盖胰腺导管腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、腹膜癌病及胃食管癌等多个疾病类型。**研究结果****胰腺导管腺癌（PDAC）：基质堡垒**针对胰腺导管腺癌的OV临床研究聚焦于通过多种递送和分子武装策略克服肿瘤特征性的免疫抑制和致密基质微环境。ONYX-015试验早期确立了内镜超声引导的瘤内注射是该人群中生物制剂可行且安全的递送途径。Pelareorep联合吉西他滨的II期评估显示生存结局优于历史单药治疗（吉西他滨单药），并与FOLFIRINOX方案报告的范围相似，且耐受性更好。VCN-01（表达透明质酸酶的工程化腺病毒）的临床数据显示其全身给药安全，并可能增强标准化疗方案的活性。ParvOryx试验表明H-1细小病毒可在晚期转移性疾病患者中诱导免疫激活和T细胞反应。NG-350A试验提供了下一代载体的机制验证，显示全身递送可在肿瘤内实现抗CD40转基因表达。LOAd703研究使用携带TMZ-CD40L和4-1BBL武装的腺病毒，证明重复瘤内注射联合化疗耐受性良好，并能刺激肿瘤特异性T细胞扩增。近期评估talimogene laherparepvec（T-VEC）的I期试验强调，虽然经内镜递送可实现注射病灶的局部控制，但鉴于PDAC的全身性特征，这些疗法与全身免疫调节剂整合时可能最为有效。总体而言，OVs单药疗效仍受限于PDAC的生理屏障，该领域正转向将全身病毒递送与转基因介导的免疫重塑和检查点抑制相结合的多模式策略。**结直肠癌（CRC）与肝转移**转移性结直肠癌的研究日益关注利用OVs"加热"通常对免疫治疗无反应的肿瘤，尤其是常见的微卫星稳定亚型。enadenotucirev试验确立了静脉递送是到达肿瘤部位并触发CD8? T细胞进入先前免疫惰性环境的可行途径。Pelareorep联合化疗证明病毒可直接归巢至肿瘤细胞（特别在KRAS突变病例中），并取得令人鼓舞的生存结局。PexaVec联合durvalumab±tremelimumab在难治性错配修复缺陷结直肠癌中安全可耐受，但临床疗效有限。两项首次人体静脉牛痘病毒试验（JX-963/vvDD和vvDD-CDSR）确立了全身静脉递送溶瘤牛痘病毒至结直肠肿瘤的可行性和生物学活性，同时凸显中和抗体快速出现是核心转化障碍。TG6002试验（经肝动脉给药联合口服5-氟胞嘧啶）证明即使在重度预处理患者中，直接肝内动脉递送也能实现局部病毒复制和免疫激活。总而言之，OVs能安全地改变CRC微环境，但MSI-H和MSS亚型之间仍存在显著疗效差距。未来研究可能侧重于识别预测性生物标志物以发现潜在应答者，并改进区域递送方法以确保武装病毒载体能有效穿透和瓦解转移性肝病灶的独特防御。**肝细胞癌（HCC）**肝细胞癌中溶瘤病毒疗法的评估已从初步剂量探索扩展到大规模III期比较试验和多重转基因武装载体的开发。Heo等人的II期试验初步提示Pexa-Vec在晚期HCC患者中具有剂量依赖性生存获益。随后的III期PHOCUS试验发现，序贯瘤内Pexa-Vec继以口服索拉非尼在晚期HCC患者中并未比索拉非尼单药改善总生存期，导致研究提前终止。PHOCUS是迄今为止胃肠道溶瘤病毒疗法中最具指导意义的阴性试验，其失败原因包括：序贯而非同时给药方案可能在机制上欠佳；索拉非尼作为全身治疗骨架已落后于当前标准；入组免疫异质性人群且未进行前瞻性生物标志物分层。近期VG161（表达IL-15、IL-12、IL-15R∝和抑制PD1-PDL-1融合蛋白的工程化HSV）I期试验在既往全身治疗失败的难治性HCC患者中探索了客观反应和安全性。现有数据提示，同步抗乙型肝炎治疗似乎不干扰病毒复制或临床活性，这对肝炎相关HCC患者的持续开发具有重要意义。**腹膜癌病**腹膜癌病中溶瘤病毒疗法的临床证据相对有限。GL-ONC1（溶瘤牛痘病毒，腹腔内给药）的I期研究提供了支持该策略可行性的早期证据，未报告剂量限制性毒性，不良事件主要为短暂症状。研究利用腹水/腹膜液作为实时液体活检，在几乎所有参与者的第一个治疗周期中确认了体内复制和溶瘤作用，但中和抗体的快速出现限制了后续周期的溶瘤效应。BioTTT001（腹腔内给药的溶瘤腺病毒）的早期研究显示，在重度预处理的胃肠道来源腹膜癌病患者中，腹腔内递送武装溶瘤腺病毒可行且可耐受，具有瘤内病毒活性和初步临床获益信号。**胃癌和食管癌**胃癌和食管癌中OV的临床开发进展较慢，但越来越多的早期证据支持该方法在上消化道恶性肿瘤中的可行性。Telomelysin（OBP-301，一种端粒酶特异性复制型腺病毒，人端粒酶逆转录酶启动子驱动E1基因表达）是该背景下研究最广泛的平台。在不可切除、放化疗难治性食管癌患者的I期试验中，内镜瘤内注射OBP-301联合放疗耐受性良好，并在部分患者中产生局部完全缓解。HF10（canerpaturev，一种减毒溶瘤HSV-1）在不可切除胰腺、头颈和食管恶性肿瘤中证明了安全性和瘤内病毒活性证据。H101（Oncorine）是全球首个获得监管批准的溶瘤病毒，已联合化疗用于晚期头颈和食管鳞状细胞癌，并扩展至胃腺癌。腹腔给药正成为伴腹膜播散胃癌的重要策略，临床前模型显示腹腔内递送溶瘤牛痘病毒可重振局部免疫反应并与免疫检查点阻断协同。**跨疾病比较视角**各胃肠道恶性肿瘤的试验数据交叉比较揭示了具有转化意义的模式。HCC已成为OV开发中最易处理的胃肠道肿瘤类型：II期试验中瘤内Pexa-Vec产生剂量依赖性生存信号，VG161在难治性HCC中显示出令人鼓舞的反应和生存结局。CRC呈现二分局面：MSI-high肿瘤已被公认为免疫检查点抑制剂敏感，而OV信号不成比例地集中在MSS/错配修复功能完整肿瘤中，治疗需求最大但免疫基线最具限制性。PDAC代表最具抵抗性的胃肠道肿瘤类型，由致密促结缔组织增生性基质、深度免疫排斥和神经包绕的解剖位置驱动，但已见证比其他任何胃肠道肿瘤类型更多的武装载体开发（VCN-01、LOAd703、NG-350A、ParvOryx、T-VEC、HF10），正在接近机制验证平台期。胃癌、食管癌和腹膜癌病在临床成熟度上落后，但共享内镜或腔内途径在解剖学上可及的特征。**转化障碍**胃肠道恶性肿瘤的肿瘤微环境是肿瘤进展、免疫逃逸和治疗抵抗的关键决定因素。纤维化和促结缔组织增生由癌症相关成纤维细胞驱动，增加组织硬度、升高间质压力、限制细胞毒药物和免疫效应细胞渗透，并通过分泌TGF-β等介质主动促进免疫抑制。免疫抑制性细胞群包括调节性T细胞（抑制效应T细胞反应、分泌IL-10和TGF-β）、肿瘤相关巨噬细胞（M2样极化表型支持肿瘤生长和免疫抑制）和髓系来源抑制细胞（通过营养耗竭、活性氧产生和细胞因子介导的抑制发挥作用）。解剖学障碍方面，胃肠道肿瘤位于深层层状、分隔的器官中，常被致密基质、内脏脂肪和关键血管结构包围。区域递送策略如腹腔内治疗（受异质性药物分布和纤维化结节穿透限制）和动脉内递送（受可变灌注和血管分流限制）已被开发。内镜超声引导和经皮技术的进步改善了对深部胃肠道肿瘤的访问，但升高的间质压力、基质僵硬和免疫排斥继续限制有效的瘤内分布。溶瘤病毒疗法面临根本性悖论：有效的病毒递送需要逃避免疫中和，而治疗疗效依赖于免疫激活。在GL-ONC1试验中，患者第一个治疗周期内确认了病毒复制和溶瘤作用，但中和抗牛痘病毒抗体的快速出现限制了后续周期的效应，直接例证了维持病毒复制/持续与触发宿主抗病毒免疫清除之间的生物学张力。**新兴策略**为克服胃肠道肿瘤微环境的物理、免疫和抗病毒屏障，需要以病毒为中心的工程方法。在纤维化胃肠道肿瘤中，武装OVs表达细胞外基质修饰酶（特别是透明质酸酶）已被证明可通过局部降解基质屏障增强病毒传播和抗肿瘤疗效。VCN-01（表达PH20透明质酸酶的溶瘤腺病毒）是该策略转化最先进的例子。免疫调节转基因的递送方面，IL-12武装和CXCL9/CXCL10武装的OVs可招募和激活感染肿瘤内的效应免疫细胞，同时限制全身细胞因子毒性。双特异性T细胞衔接器（BiTE）整合到OV基因组中可将内源性T细胞重定向至肿瘤细胞。先进递送方式包括内镜超声引导的精确瘤内注射（临床验证可实现高局部浓度同时最小化全身暴露）、肝动脉导管递送（实现肝肿瘤高局部暴露同时限制全身分布）以及细胞载体系统。间充质干细胞因其肿瘤归巢特性而被广泛研究为OV载体，可减少循环中免疫介导的清除。T淋巴细胞和细胞因子诱导杀伤细胞也能在全身循环中保护病毒颗粒免受中和抗体影响。巨噬细胞载体平台（如ZIFOA-M）通过下调"别吃我"信号并维持M1极化巨噬细胞表型增强抗肿瘤免疫。细胞膜伪装病毒递送系统（如Epv@CMP）延长全身循环、增强肿瘤特异性积累并促进病毒复制。合理联合治疗方面，OVs与PD-1/PD-L1阻断联合已被证明可放大CD8? T细胞浸润、提高CD8?/Treg比率、耗竭免疫抑制群体。OVs与CAR-T细胞疗法互补：病毒感染为肿瘤微环境做准备，部分解除免疫抑制，改善T细胞转运和抗原可用性。工程化OVs还可诱导感染肿瘤细胞上合成CAR靶标表达，使CAR-T细胞识别原本异质或抗原低表达的肿瘤。抗血管生成方法促进血管正常化，改善肿瘤灌注和免疫细胞浸润。化疗和放疗通过诱导免疫原性细胞死亡增强OV治疗。**生物标志物与患者选择**候选生物标志物按机制类别组织。病毒进入受体表达（如HSV的Nectin-1/CD111、麻疹病毒的CD46、腺病毒的CAR）是预测性而非预后标志物，但受体表达单独不足以解释患者间病毒复制差异。干扰素刺激基因（ISG）高基线表达的肿瘤表现出减弱的病毒复制，构成候选阴性预测生物标志物。基线肿瘤免疫微环境特征（包括瘤内CD8? T细胞密度、三级淋巴结构形成和T细胞炎症基因签名）与OV治疗及OV-检查点抑制剂联合反应相关，但这些特征在许多实体瘤中独立于治疗而具有预后性。药效学标志物包括治疗后瘤内病毒复制与脱落（通过肿瘤活检PCR、外周血病毒脱落测定和报告基因PET量化）以及血清细胞因子谱和T细胞受体克隆性分析。当前OV临床试验多为小型单臂I/II期研究，设计上无法区分预测性和预后效应；入组重度预处理、生物学异质人群进一步稀释生物标志物信号；检测平台、采样时间点和分析截断值的标准化不足。生物标志物驱动的患者选择可能是提高未来胃肠道肿瘤学OV试验反应率的最具影响力的杠杆。**未来方向与试验设计**新辅助和机会窗试验设计为评估胃肠道恶性肿瘤中的OV治疗提供了独特框架，术前短治疗窗口可实现OV给药前后的配对肿瘤采样，便于高分辨率分析病毒复制、免疫细胞浸润、细胞因子信号和空间免疫结构。腹膜癌病代表OV转化的高优先级领域，腹腔内递送可实现高局部病毒浓度和直接肿瘤接触。逻辑门控和合成生物学驱动的OVs可编程为响应肿瘤特异性信号（缺氧、异常信号通路或蛋白酶活性）选择性复制。与标准治疗整合方面，OVs作为单药在大多数胃肠道恶性肿瘤中不太可能实现持久临床获益，其主要价值在于启动和增强对其他治疗的反应。检查点抑制剂联合是最有前途的策略。制造方面，OVs作为活体复制型生物制品，其生产比亚型分子或重组蛋白复杂得多，每个平台具有不同的生产细胞底物、纯化化学、批次一致性参数和质量控制测定。递送程序的标准化、效力测定和产品表征、监管框架和生物安全考虑（包括通过粪便、尿液、腹水液等胃肠道相关区室的病毒脱落评估）是需要解决的关键操作问题。**讨论与结论**本综述的局限性在于作为叙述性和转化性综合，文献选择主要基于科学相关性、临床意义和转化潜力，而非预定的系统综述方案，未进行正式偏倚风险评估和定量证据综合。溶瘤病毒疗法代表了胃肠道恶性肿瘤中一种新兴的治疗范式，将直接肿瘤溶解与免疫介导的肿瘤重编程相结合。在结直肠癌、胰腺癌、胃癌和肝细胞癌中，OVs已显示出将免疫学"冷"肿瘤转化为免疫反应状态的潜力。然而，临床转化仍受限于复杂的肿瘤微环境、解剖递送障碍和宿主抗病毒免疫。当前证据表明，OVs的最大价值在于联合策略而非单药治疗。通过增强抗原呈递、促进T细胞浸润和调节免疫检查点，这些制剂可增强对免疫治疗、化疗和靶向治疗的反应。未来进展将取决于合理的试验设计、生物标志物驱动的患者选择和工程化病毒平台的进步。凭借持续的转化创新和优化的临床整合，溶瘤病毒疗法作为胃肠道肿瘤学中一种多功能的免疫调节方法具有显著前景。

即将于10月23日至27日在马德里举行的ESMO 2026，主席研讨会安排了12项突破性研究。其中，陆舜教授、徐瑞华院士、周俭院士和谢璐教授报告的4项中国研究连续进入核心议程，分别涉及EGFR靶向治疗耐药、CLDN18.2 ADC、胆道癌双抗和骨肉瘤ADC。 它们所在的赛道并不相同，却面对同一道门槛：当已有治疗方案摆在面前，新药能为患者多带来什么？奥希替尼耐药后，能否依据MET状态继续精准治疗；胃癌进入后线，CLDN18.2 ADC能否延长生存；胆道癌已有免疫联合化疗方案，新双抗能否再往前走一步。与此同时，个体化癌症疫苗、KRAS抑制剂头对头研究和小细胞肺癌维持治疗，也将在这届大会接受更严格的检验。 部分研究在会前已经宣布主要终点阳性，相信行业内从业者更为关注的是阳性结果的差异有多大、主要疗效来源于哪些细分亚型患者、毒性和治疗负担有多重，期待最终完整数据的公布。 胃癌后线：两款CLDN18.2 ADC，同届大会接受Ⅲ期检验 LBA7｜CLARITY-Gastric01报告题目： CLARITY-Gastric 01 (CG-01): a Phase 3 study of sonesitatug vedotin in second or later-line advanced or metastatic CLDN18.2-positive gastroesophageal carcinoma 报告人：徐瑞华院士，中山大学肿瘤防治中心 报告场次：主席研讨会Ⅱ，10月25日 如果要从今年的消化道肿瘤报告中选出一项重点，CLARITY-Gastric01很难绕开。它检验的是阿斯利康CLDN18.2 ADC sonesitatug vedotin（Sone-Ve）能否在晚期胃及胃食管交界处癌后线治疗中，取得足以改变治疗选择的结果（PFS未达、OS阳性：CLDN18.2 ADC与阿斯利康50亿美元胃癌野心）。 会前公告给出了一个需要仔细阅读的结论：研究达到三线及后线人群OS这一共同主要终点；在整体二线及后线人群中，OS这一关键次要终点也达到统计学显著。与此同时，另一项共同主要终点——整体二线及后线人群的PFS——虽有改善趋势，却没有达到统计学显著。 这项研究的另一处焦点是检测门槛。CLARITY-Gastric01纳入至少25%肿瘤细胞表达CLDN18.2、染色强度不限的患者。而佐妥昔单抗一线关键研究采用的是至少75%肿瘤细胞呈中至强度膜染色的标准。两者对应的药物机制、治疗线别和试验设计都不同，不能凭入组阈值直接比较疗效；但ADC能否让较低表达患者获得生存获益，确实是胃癌临床面临的新问题。 ESMO完整数据公布后，至少要看四处：OS曲线从何时分开、二线患者与更后线患者的结果是否一致、不同表达水平的获益是否稳定，以及MMAE载荷带来的神经毒性和治疗中断情况。PFS与OS结果方向不完全一致，也需要结合后续治疗和终点分析解释，不能只挑其中一个数字讲故事。 今年还有另一款CLDN18.2 ADC进入Ⅲ期数据披露。 LBA77｜G-HOPE-001报告题目： Arcotatug tavatecan (IBI343/TAK-921) versus treatment of physician’s choice in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: first interim analysis of the phase 3 G-HOPE-001 study 报告人：以大会最终公布的口头报告信息为准 报告场次：优选论文报告，10月23日 IBI343/TAK-921由信达生物开发，并与武田合作，采用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷。企业此前宣布G-HOPE-001预设中期分析达到主要终点；武田确认将在ESMO报告LBA77的Ⅲ期数据 信达双箭齐发：IBI343冲击全球首个CLDN18.2 ADC，IBI363再闯冷肿瘤禁区。 同一届大会出现两项CLDN18.2 ADCⅢ期报告，已经足够说明胃癌后线竞争进入了新的阶段。但两项研究的对照、地区、人群和终点必须分别读。更现实的临床问题是：一线CLDN18.2检测能否用于后线治疗指导？患者一线接受佐妥昔单抗后，后线使用CLDN18.2 ADC是否仍能获益？今年的结果会推进讨论，却未必能一次回答全部排序问题，但足以看出，本届ESMO大会，CLDN18.2的热度不减。 肺癌耐药：靶向治疗从寻找新方案，走向验证替代价值 LBA6｜SAFFRON报告题目： Osimertinib plus savolitinib versus platinum–pemetrexed in EGFR-mutated, MET-overexpressed and/or amplified advanced NSCLC after osimertinib: SAFFRON phase 3 primary results 报告人：陆舜教授，上海市胸科医院  报告场次：主席研讨会Ⅱ，10月25日 奥希替尼治疗进展，是EGFR突变肺癌长期面对的问题。对一部分患者，MET扩增或高表达构成重要的获得性耐药机制。SAFFRON研究没有把所有进展患者放进同一组，而是筛选MET过表达和／或扩增人群，比较奥希替尼联合赛沃替尼与铂类、培美曲塞化疗。 阿斯利康8月宣布，这项全球Ⅲ期研究同时达到PFS和OS获益；具体中位生存期、风险比及亚组数据将在大会公布。此前中国SACHIⅢ期研究已为赛沃替尼联合奥希替尼提供随机对照证据，但两项研究的入组条件并不完全相同。SAFFRON的新增价值，是在奥希替尼治疗后、MET过表达和／或扩增这一场景中，以全球研究进一步检验方案。 结果能否顺利进入诊疗流程，首先取决于进展后的再次检测。MET蛋白过表达与基因扩增如何定义，组织和血液样本怎样使用，不同阈值下的获益是否一致，都比“联合方案有效”这句话更接近实际决策。对于医生和患者而言，下一步不是给每位奥希替尼进展患者加一款MET抑制剂，而是先识别真正由MET驱动耐药的人群。 LBA5｜Krascendo 1报告题目： Efficacy and safety of divarasib versus sotorasib or adagrasib in previously treated KRAS G12C-mutated advanced NSCLC 报告人：Ferdinandos Skoulidis  报告场次：主席研讨会Ⅱ，10月25日 与SAFFRON处理耐药分型不同，Krascendo 1检验的是同一靶点内的产品竞争。罗氏的divarasib直接对比已上市KRAS G12C抑制剂索托拉西布或阿达格拉西布。罗氏7月公布，Ⅲ期研究的PFS和OS均获得统计学显著改善。 头对头试验使“下一代”有了可验证的含义。但完整报告仍需交代两种对照药各占多少、患者此前接受何种治疗、OS获益幅度以及停药原因。如果耐受性需要付出额外代价，临床还要判断净获益。胆道癌：依沃西单抗首次在消化道肿瘤交出Ⅲ期答卷 LBA8｜HARMONi-GI1报告题目： Ivonescimab plus chemotherapy versus durvalumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced biliary tract cancer: a randomized, double-blind phase 3 trial报告人：周俭院士，复旦大学附属中山医院  报告场次：主席研讨会Ⅱ，10月25日 依沃西单抗在肺癌已积累多项Ⅲ期结果。HARMONi-GI1进入主席研讨会，意味着这款PD-1/VEGF双抗将在另一个癌种接受检验：晚期胆道癌一线治疗。研究采用度伐利尤单抗联合化疗作为对照，而不是单纯化疗。 这个对照选择决定了结果的分量。TOPAZ-1研究确立了度伐利尤单抗联合吉西他滨、顺铂相对于单纯化疗的生存获益。HARMONi-GI1因此要回答的是：在已经使用免疫联合化疗的基础上，双抗能否继续提高生存。 康方生物8月披露，研究在预设中期分析达到OS主要终点，PFS和ORR关键次要终点也达标。不过，目前公开的是顶线结论，尚无可供独立判断的完整效应量。 胆道癌不是单一疾病。肝内胆管癌、肝外胆管癌与胆囊癌的构成，可能影响结果如何用于临床；患者的胆道梗阻、肝功能和全身状况，也会影响治疗实施。大会最需要披露的是OS绝对获益和亚组一致性，以及引入VEGF作用后出血、高血压、蛋白尿等不良事件的实际发生情况。B7-H3 ADC进入少见肿瘤Ⅲ期，联合治疗则继续寻找边界 LBA9｜ARTEMIS-011报告题目： Risvutatug rezetecan versus gemcitabine and docetaxel in heavily pretreated relapsed or refractory osteosarcoma: primary results from the phase 3 ARTEMIS-011 study 报告人：谢璐教授，北京大学人民医院  报告场次：主席研讨会Ⅲ，10月26日 骨肉瘤后线治疗选择有限，随机Ⅲ期研究本身就值得重视。ARTEMIS-011比较翰森制药开发的B7-H3 ADC risvutatug rezetecan（HS-20093）与吉西他滨、多西他赛，用于既往至少接受二线系统治疗后复发或进展的患者。企业已宣布研究达到独立评审的PFS主要终点。 对骨肉瘤患者来说，PFS阳性之后还要看缓解能持续多久、OS是否出现方向一致的获益，以及骨髓抑制等毒性是否影响后续治疗。HS-20093此前也在小细胞肺癌Ⅲ期研究中公布OS阳性顶线结果；两个癌种的结果放在一起，提高了B7-H3 ADC平台的关注度，但各自的临床价值仍须按相应试验完整数据判断。 药物研发专场则显示出另一股趋势：将ADC与免疫、抗血管生成机制继续组合。 999O｜B7-H3 ADC联合PD-L1/VEGF双抗报告题目： Elfetabart drozuntecan (DB-1311/BNT324) plus pumitamig in patients with advanced solid tumors: first results from a global phase 2 trial 报告人：郭晔教授，同济大学附属东方医院 1000O｜EGFR/cMET双抗ADC报告题目： HS-20122, a novel EGFR/cMET bispecific antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors 报告人：赵洪云教授，中山大学肿瘤防治中心 1001O｜EGFR/B7-H3双抗ADC报告题目： Safety and efficacy of IBI3001, an anti-EGFR/B7H3 bispecific ADC, in advanced solid tumors 报告人：胡毅教授，中国人民解放军总医院 这些报告目前主要用于观察早期疗效与剂量、安全性。尤其是ADC与双抗联用，不能仅凭缓解率判断方案成立：患者接受联合方案的时间有多长，毒性是否导致减量或停药，下一步是否能设计出足以验证附加价值的对照试验，决定了早期信号能否走向临床。免疫治疗的下一步：前移、叠加，也开始讨论减少治疗 主席研讨会另外两项研究，把免疫治疗放到了疾病更早阶段。 LBA1｜INTerpath-001报告题目： Intismeran autogene plus pembrolizumab versus pembrolizumab alone for adjuvant treatment of resected stage IIB–IV melanoma: phase 3 INTerpath-001 报告人：Georgina V. Long  报告场次：主席研讨会Ⅰ，10月24日 这项研究针对完成切除的高危黑色素瘤患者，为每人制作基于其肿瘤突变的新抗原mRNA治疗，再联合帕博利珠单抗。默沙东与Moderna已宣布，Ⅲ期研究达到无复发生存期和无远处转移生存期终点；OS仍在随访。 它的意义不仅是一款药物的Ⅲ期阳性。个体化疗法要在术后辅助治疗中使用，就必须把取样、测序、生产和给药放进实际治疗时间窗。ESMO除报告疗效外，若能进一步披露生产成功率、治疗启动时间及不同分期的结果，将更有助于判断这种模式的可及性。 LBA2｜VOLGA报告题目： Perioperative durvalumab with or without tremelimumab plus neoadjuvant enfortumab vedotin in muscle-invasive bladder cancer: phase 3 VOLGA results  报告人：Thomas B. Powles  报告场次：主席研讨会Ⅰ，10月24日 VOLGA面向不适合或不愿接受顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌患者。会前公告显示，维恩妥尤单抗加围术期度伐利尤单抗方案，在事件无进展生存期和OS上均优于对照；增加替西木单抗的另一方案虽然达到事件无进展生存期终点，但OS在本次中期分析中尚未达到统计学显著。报道这项研究时，必须把两组试验方案分开。 治疗越往围术期走，评价就越不能停在影像或病理缓解。能否按计划完成根治手术、术后治疗有多少患者真正完成，以及长期生存获益是否抵得上额外毒性，是决定方案价值的完整链条。 另一端，小细胞肺癌正在讨论一线治疗之后如何维持获益。 LBA3｜DeLLphi-305报告题目： Tarlatamab plus durvalumab versus durvalumab as first-line maintenance therapy in extensive-stage small-cell lung cancer: phase 3 DeLLphi-305 primary analysis 报告人：Jacob Sands   报告场次：主席研讨会Ⅰ，10月24日 DLL3靶向T细胞衔接器tarlatamab已在复发后小细胞肺癌Ⅲ期研究中证明OS获益。DeLLphi-305把它提前至度伐利尤单抗联合铂类、依托泊苷之后的维持阶段。 两种场景的获益与风险不能直接互换。复发后患者需要新治疗；维持阶段患者尚未进展，新增药物会使更多人暴露于细胞因子释放综合征等风险，也增加给药与监测负担。此次主要分析应重点看OS、生活质量和治疗中断情况。 并非所有研究都在增加治疗强度。LBA10 MOIO由Gwenaëlle Gravis报告，研究已获缓解的晚期癌症患者能否降低免疫检查点抑制剂给药频率；LBA12 KEYNOTE-C93由Brian M. Slomovitz报告，比较帕博利珠单抗单药与卡铂、紫杉醇，用于dMMR晚期或复发性子宫内膜癌。默沙东此前宣布KEYNOTE-C93达到PFS主要终点。两项研究关注不同问题，却都试图减少部分患者承受的治疗负担。 子宫内膜癌后线还有LBA11 TroFuse-005，由Domenica Lorusso报告：芦康沙妥珠单抗对比医生选择的化疗，用于铂类及免疫治疗后进展的患者。其OS和PFS主要终点已在会前宣布阳性。前线能否减少化疗、后线能否提供更有效的药物，将共同影响未来的治疗排序。三抗和新型免疫药物：先看人群，再谈平台 免疫治疗研发专场中，基石药业的CS2009有两项快速口头报告： 1953RO：Safety and efficacy of CS2009, a PD-1/VEGF/CTLA-4 trispecific antibody, in metastatic colorectal cancer； 报告人：王峰教授。 2616RO：A phase 2 study of CS2009 in patients with advanced non-small-cell lung cancer；报告人以大会最终日程为准。 CS2009尝试在PD-1/VEGF双重作用外加入CTLA-4。现阶段最需要明确的是入组患者此前接受过哪些治疗，结直肠癌中MSS与MSI-H人群如何构成，缓解持续多久，以及CTLA-4相关毒性是否随着疗程显现。这些是Ⅰ/Ⅱ期报告可以回答一部分的问题；“三抗优于双抗”则需要合适的随机研究，不能由不同试验的ORR比较得出。 同一专场还有1952RO IBI363/TAK-928联合贝伐珠单抗对比多西他赛，研究免疫治疗耐药肺腺癌；1950RO LK101个体化新抗原DC疫苗，探索晚期非小细胞肺癌一线维持；以及1946O IMA203CD8、1955RO IMA402两条PRAME靶向T细胞治疗路线。它们值得跟踪，但与已经产生Ⅲ期结果的研究应放在不同证据层级讨论。今年ESMO，怎样读出真正的进展 12项主席研讨会报告，加上大量口头和快速口头研究，会前已经知道结果阳性的项目，重点是核对效应量和适用人群；尚未披露结果的项目，首先要看主要终点是否成立；早期研究，则要看下一步准备怎样验证。 四项中国研究进入主席研讨会，是今年ESMO最醒目的现象之一。更值得持续报道的是它们各自要跨过的关口：SAFFRON能否让奥希替尼进展后的再次检测真正改变治疗，CLARITY-Gastric01如何解释OS与PFS的不同结果，HARMONi-GI1相对现有胆道癌方案多带来多少生存获益，ARTEMIS-011能否为骨肉瘤后线建立可靠的新选择。 这些答案不会由报告席位、靶点数量或会前公告替代。等完整数据公布，再看患者选择、对照组和治疗代价，才知道今年ESMO上的进展最终能走进多大范围的临床实践。