Tremelimumab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 2025年10月28日，和铂医药2025全球研发日活动现场，公司创始人王劲松博士描绘了一幅雄心勃勃的蓝图：未来三年，和铂将在疾病领域、技术平台、产品矩阵及收入结构四个维度全面升级。再次看见了 CTLA-4 单抗的身影。 当默沙东果断砍掉引自康方的CTLA-4抑制剂肺癌项目时，和铂医药却为其差异化的HBM4003制定了全面的临床开发计划。这种“逆流而上”的底气，源于其全球稀缺的全人源抗体平台。 更小的结构、更精准的靶向、更低的毒性——全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体能否重新定义CTLA-4抑制剂的未来？ 本文将全面梳理CTLA-4抑制剂当前所处的临界转折点，帮助读者洞察这个免疫检查点“老靶点”的新未来。 本期内容 01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 和铂医药丨 CTLA-4 抑制剂】 2 月 23 日，和铂医药宣布与 Solstice Oncology 达成授权协议及股权合作，授予对方一款临床阶段候选产品 HBM4003 在大中华区以外地区的独家开发及商业化权益。 来源：和铂医药官微 根据协议，和铂医药将获得总价值逾 1.05 亿美元的前期对价，包括现金形式的 5000 万美元首付款、500 万美元近期付款以及价值逾 5000 万美元的 Solstice Oncology 股权。 此外，基于未来特定里程碑事件的达成，和铂医药还有资格进一步获得最高约 11 亿美元的开发、监管及商业里程碑付款，以及基于大中华区以外地区净销售额的分级特许权使用费。 Solstice Oncology 是一家由多个头部风险投资机构联合创立的临床阶段生物技术公司。 和铂医药在新闻稿中表示，本次合作模式超越了传统的授权交易，其与经验丰富的投资机构携手，以股东身份共同创立一家全球性生物技术公司，专注于推进该公司的核心抗体产品 HBM4003。这一创新合作模式不仅有助于创造长期价值，也使和铂医药能够持续深度参与并推动该产品的全球开发进程。 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb），。 结构的突破 Porustobart的独特之处源于其分子设计的根本性革新。与传统抗体不同，Porustobart采用全人源重链抗体结构，仅由两条重链构成，完全缺失轻链。由此，Porustobart成为全球首个进入临床阶段的全人源重链抗体。 分子量仅为传统IgG抗体一半（约75kDa）的Porustobart，具有优异的肿瘤组织穿透性。动物模型显示，给药后正常组织1小时即出现信号峰值，而肿瘤组织信号峰值则在24小时才出现，表明其能高效富集于肿瘤部位。 此外，Porustobart对CTLA-4靶点具有高亲和力，可达10-11M，为其高效发挥作用奠定了基础。 作用机制突破 Porustobart通过双重机制刺激抗肿瘤免疫反应。 一方面，它像传统CTLA-4抑制剂一样，阻断CTLA-4与B7分子的相互作用，解除对T细胞的抑制信号。另一方面，Porustobart通过增强的抗体依赖细胞毒性作用（ADCC），高效且选择性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg细胞）。 实验数据显示，Porustobart在1nMol浓度下对体外分化的Treg细胞最大清除率可达60%，其半数最大效应浓度（EC50）约为市场上传统CTLA-4抗体的100倍。更值得关注的是，Porustobart具有差异化的药代动力学特征。其在体内系统暴露量较低，能较快从血液中被清除，但能在肿瘤部位有效富集。这一特性可能转化为更宽的治疗窗口，有望在提高疗效的同时降低系统毒性。 临床数据验证 Porustobart已在多项临床研究中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性。 肝细胞癌（HCC）：2025年发表在《Clinical Cancer Research》上的I期研究显示，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗，在未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者（队列1）中，客观缓解率（ORR）达到40.0%，疾病控制率（DCR）为73.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。 而在既往PD-1/PD-L1治疗失败的患者（队列2）中，疗效相对有限，提示该联合方案可能更适合PD-1/PD-L1初治患者。 神经内分泌肿瘤：2023年AACR大会上公布的Ib期研究结果显示，Porustobart联合特瑞普利单抗在这类难治性肿瘤中同样展现出良好的抗肿瘤活性，总体ORR达到38.9%，神经内分泌癌患者的ORR和DCR分别为38.5%和69.2%。 安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1-2级，3级TRAEs发生率在肝细胞癌研究中为39.3%（11/28），未报告4级或5级TRAEs，表明其安全性可控。 早期的初步结果，虽然有一定的潜力。但目前来看，全球针对 CTLA-4 靶点的研发，已然处于红海状态。且机制和结构都有差异性，究竟哪一种结构和机制才是正确的呢？ 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481                                 CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 国内也有信达和天演药业、宜明昂科等多家企业布局。此前已经有多篇文章聚焦。 04 总结与展望 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。和铂医药凭借技术平台的差异化和临床进展的稳步推进，正在走出一条与众不同的道路。HBM4003能否最终成功上市，将取决于其临床数据能否真正兑现“高效低毒”的承诺。但对比PD-1单抗，其独立地位和市场份额受限。综上，应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

研究背景 免疫检查点阻断（ICB）疗法虽对多种癌症有效，但在卵巢透明细胞癌（OCCC）等难治性肿瘤中疗效有限，患者对单药PD-1/PD-L1抑制剂的应答率仅5%-15%。现有生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）无法有效预测ICB疗效，亟需探索新的预测指标和治疗策略。 2025年7月2日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Amir Jazaeri教授团队合作，在Nature（IF：48.5）期刊发表了题为："PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy"的研究论文。该研究通过临床队列、免疫表型分析、临床前模型及多癌种验证，证实PPP2R1A功能缺失突变可通过增强肿瘤微环境免疫激活提升癌症患者ICB治疗敏感性，是ICB治疗获益的特异性预测标志物，且靶向PPP2R1A可为优化免疫治疗策略提供新方向。 主要结果 1.生存期显著延长：在34例接受ICB治疗的铂耐药OCCC患者中，携带PPP2R1A突变的患者总生存期（OS）中位数为66.9个月，而野生型患者仅为9.2个月（P=0.031）；无进展生存期（PFS）中位数分别为3.0个月和1.8个月（P=0.034）。 2.免疫反应增强：PPP2R1A突变肿瘤基线时即存在增强的IFNγ信号通路，治疗后炎症反应、补体途径、CD8+T细胞浸润和NK细胞活化等免疫相关通路进一步富集，且肿瘤周围出现三级淋巴结构（TLS），提示免疫微环境重塑。 3.泛癌种验证：在子宫内膜癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等多癌种的ICB治疗队列中，PPP2R1A突变患者均表现出生存获益，进一步证实其作为跨癌种预后标志物的潜力。 研究设计 【研究设计】 研究纳入了34例接受联合免疫检查点阻断治疗的铂耐药OCCC患者，通过下一代测序检测肿瘤突变情况，并回顾性分析临床预后。然后团队对治疗前及治疗中样本进行RNA-seq及空间蛋白质组检测（28种蛋白标志物），从转录与蛋白空间分布两个层面刻画免疫微环境。此外，利用CRISPR构建的突变型细胞系、CAR-T细胞杀伤实验以及患者来源异种移植模型，在体内外验证PPP2R1A突变对免疫治疗敏感性的影响。 研究结果 经ICB治疗后的OCCC患者队列的生存期 为深入探究ICB治疗应答增强的生物学关联，作者对34例铂耐药OCCC患者进行了研究，这些患者均接受了抗CTLA-4与抗PD-1/PD-L1抗体联合治疗（图1a）。所有患者的人口统计学和临床病理特征汇总见表1。 对肿瘤活检样本的下一代测序分析显示，大多数患者（分别为73.5%和52.9%）存在ARID1A和PIK3CA体细胞突变或改变。该队列中，11例患者（32.4%）携带PPP2R1A基因体细胞突变，该基因编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）复合体的主要支架亚基——PP2A是细胞内主要的丝氨酸/苏氨酸异源三聚体磷酸酶。已知所有观察到的突变都会损害PPP2R1A编码的主要支架A亚基与PP2A调控B亚基的结合，从而导致功能缺失。在可评估的肿瘤中，仅发现1例存在错配修复缺陷/微卫星不稳定性（MSI），且该病例来自PPP2R1A野生型患者，这与已发表文献中OCCC患者错配修复缺陷或微卫星高度不稳定（MSI+）发生率较低的结论一致。4例患者（11.8%）的肿瘤为PPP2R1A野生型，但存在AKT基因改变：其中3例存在AKT1（患者152携带E17K突变，患者163同时携带C77F和E151Q突变）、AKT3（患者69携带R249H突变）的致病性单核苷酸变异，1例患者（患者121）存在AKT2扩增（19q13.2）。既往研究表明，E17K和C77F是实体瘤中具有致癌活性的AKT1突变，而AKT2扩增是卵巢癌发病机制的已知驱动因素。 基于3例接受联合ICB治疗后存活超过5年的铂耐药OCCC“特殊应答者”的观察结果，作者旨在专门评估ARID1A、PPP2R1A和AKT突变对该队列预后的影响。以下简要介绍这些患者的临床病程： 第一例患者（患者0）携带PPP2R1A体细胞突变（R183Q），接受ipilimumab联合nivolumab治疗15个月，首次ICB给药后带瘤存活5.5年。另外两例特殊应答者（患者31和69）分别携带PPP2R1A（R183W）和AKT3（R249H）突变，均接受tremelimumab联合durvalumab治疗，截至数据截止时，已分别存活5.8年和5.1年。作为参考，铂耐药OCCC患者在一线治疗进展后的中位OS仅为10.9个月。这三例患者均同时携带ARID1A突变，已知ARID1A突变与多种癌症对免疫治疗的应答改善相关，但尚未有研究报道PPP2R1A功能缺失突变或AKT激活改变与免疫治疗应答的关联。这些观察结果促使作者提出假设：这两个基因中一个或两个发生体细胞突变，可能与其他接受ICB治疗的OCCC患者的存活改善相关。 为验证这一假设，作者根据ARID1A和PPP2R1A突变状态比较了OCCC患者的预后，以明确这些改变是否与ICB治疗后的OS相关。由于AKT改变的患者数量较少（n=4），无法对该队列进行单独的特异性分析。作者发现，肿瘤携带PPP2R1A突变的患者，其OS显著长于无PPP2R1A突变的患者（中位OS：66.9个月vs 9.2个月；风险比：0.40；95% CI：0.15-1.08；单侧对数秩检验P=0.031；图1c）。两组的无进展生存期（PFS）也存在显著差异，PPP2R1A突变携带者的中位PFS为3.0个月，而无突变者为1.8个月（单侧对数秩检验P=0.034）。 由于11例PPP2R1A突变患者中有9例同时携带ARID1A突变，为区分ARID1A和PPP2R1A突变的预后作用，作者首先评估了ARID1A突变在PPP2R1A野生型患者（n=23）中的预后影响（图1d）。ARID1A野生型组与突变组的存活情况无统计学显著差异，中位OS分别为9.2个月和5.1个月（单侧对数秩检验P=0.055；图1d）。随后，作者在ARID1A突变亚组（n=25）中分析了PPP2R1A突变对OS的影响（图1e）。结果显示，即使在该亚组中，同时携带PPP2R1A突变的OCCC患者接受ICB治疗后仍呈现存活时间延长的趋势（OS：66.9个月vs 9.2个月；单侧对数秩检验P=0.047；图1e）。 综上，这些数据表明，PPP2R1A突变可能在接受ICB治疗的OCCC患者的存活延长中起主导作用，但由于每个亚组的样本量有限，作者无法排除ARID1A突变也可能具有独立预后价值的可能性。 对PPP2R1A突变患者队列的临床病程和应答情况的分析提供了一个关键发现：观察到的存活获益与延迟应答相关，这种延迟应答有时发生在初始进展或疾病稳定期之后（图1f-h）。需要注意的是，为排除假性进展的干扰，本研究中所有患者均纳入了允许在根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1判定为明显疾病进展后继续接受免疫治疗的临床试验，这可能有助于PPP2R1A突变肿瘤患者获得持久的疾病控制。此外，PPP2R1A突变携带者的3级及以上免疫相关不良事件（irAE）发生率更高（45.5%vs无突变者13.0%；P=0.079；表1），这与既往研究中irAE与ICB治疗良好预后呈正相关的结论一致。 图1 PPP2R1A基因突变与OCCC ICB后生存期延长相关 表1 研究人群的人口统计学与临床病理学特征 PPP2R1A突变型卵巢透明细胞癌（OCCC）的免疫表型 作者获取了临床队列中29例患者的治疗前肿瘤样本，并通过RNA测序（RNA-seq）进行基因表达谱分析；其中14例患者还提供了配对的治疗中样本。 对比PPP2R1A突变型与野生型患者的治疗前样本转录组谱，发现突变型样本中IFNγ应答通路显著富集，表明适应性免疫应答被激活（图2a）。ICB治疗后，PPP2R1A突变型肿瘤的抗肿瘤免疫应答进一步增强，炎症应答、补体通路、同种异体移植排斥反应、IFNα应答及IL-2信号通路等多个免疫相关通路均显著富集（图2b）。 在PPP2R1A突变型组的纵向对比中，治疗中样本的IFNγ和IFNα应答通路较基线显著上调，提示联合ICB治疗可进一步激活免疫反应。相应地，基于免疫细胞反卷积分析显示，突变型组肿瘤浸润CD8+T细胞和活化自然杀伤（NK）细胞的相对比例与绝对比例均增加，T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）多样性呈上升趋势，同时静息NK细胞比例下降（图2c-h）。相反，PPP2R1A野生型组在纵向对比中未观察到这些显著变化（图2c-h）。 鉴于批量RNA-seq数据在揭示免疫细胞详细表型和空间分布信息方面的固有局限性，作者采用CODEX技术结合26 panel，对治疗前和治疗中样本进行高多重空间表型分析（图3a）。最终从28个样本中获得378,868个高质量细胞用于后续分析。基线时，PPP2R1A突变型肿瘤的肿瘤内MHC-II+免疫细胞浸润水平高于野生型。此外，尽管队列样本量较小，突变型样本中B细胞（CD20+），尤其是增殖性B细胞（CD20Ki-67）和生发中心B细胞（CD20CD21Ki-67）的密度仍呈升高趋势（图3b、c）。与此一致，3例突变型样本中观察到肿瘤周围存在次级滤泡样三级淋巴结构（TLS）（图3d）。为进一步探究肿瘤细胞与免疫细胞的空间关系，作者开展了多细胞邻域分析。多细胞邻域定义为中心细胞周围80μm范围内所有细胞的集合（图3e）。值得注意的是，ICB治疗后，PPP2R1A突变型和野生型肿瘤的肿瘤细胞邻域中，PD-1+CD8+T细胞均显著上调（图3f-i）。已知T细胞激活后会诱导PD-1表达，且该表达可持续至细胞进入终末耗竭状态。此外，PD-1+CD8+T细胞在ICB治疗后增加的现象已被多项研究证实，这表明两组患者的肿瘤部位均有ICB药物递送并引发了有效的T细胞应答。然而，仅PPP2R1A突变型组治疗后，肿瘤邻域中出现CD45RO+PD-1−CD8+记忆T细胞的特异性上调，且该细胞群在MHC-I+肿瘤细胞周围尤为富集（图3f-i）。CD45RO+记忆T细胞可作为效应T细胞的补充库，已被证实能在多个队列中介导对ICB治疗的持续应答。因此，PPP2R1A野生型组缺乏该细胞群，可能是其疾病控制持续时间较短、预后较差的原因之一。 图2 PPP2R1A基因突变OCCC在基线状态及ICB治疗后免疫应答增强 图3 PPP2R1A突变与不突变的OCCC中空间分辨的免疫细胞景观 临床前模型验证 为进一步验证在发现性临床队列中鉴定到的PPP2R1A突变型肿瘤的免疫相关表型，作者采用了一系列体外和体内模型开展研究。首先，通过回顾已发表数据，作者发现PPP2R1A在对比T细胞处理组与对照组的全基因组CRISPR免疫筛选中，始终位列核心候选基因，表明敲除PPP2R1A可增加肿瘤细胞对T细胞介导杀伤的敏感性（图4a）。 随后，作者构建了PPP2R1A敲低的SKOV3细胞系。当暴露于肿瘤反应性B7H3 CAR-T细胞时，PPP2R1A敲低细胞的凋亡率显著高于阴性对照（图4b）。类似地，使用PP2A特异性抑制剂LB-100处理野生型SKOV3细胞系，可增强B7H3 CAR-T细胞对癌细胞的杀伤效果（图4c）。然而，这些观察结果主要反映了PPP2R1A蛋白正常水平降低后的影响。为直接评估PPP2R1A突变的作用并与临床观察结果对齐，作者建立了稳定过表达野生型PPP2R1A及P179R突变体的SKOV3细胞系。与上述结果一致，携带PPP2R1A⁸¹⁷⁹ᴿ突变的癌细胞对CAR-T细胞介导的杀伤敏感性更高（图4d）。 此外，作者通过CRISPR编辑技术，将亲本HEC50B细胞系中PPP2R1A的R183W突变校正为野生型，同时在野生型PPP2R1A的OVCAR429细胞系中引入R183Q突变。随后，作者对亲本及CRISPR编辑后的细胞系进行工程改造，使其过表达人CD19（hCD19），并在不同效应细胞与靶细胞（E:T）比例下，将其与hCD19 CAR-T细胞共培养。结果显示，hCD19 CAR-T细胞对PPP2R1A突变型细胞系的杀伤效能呈剂量依赖性升高（图4e–g）。 子宫内膜癌是所有癌症类型中PPP2R1A突变率最高的肿瘤。因此，为进一步在体内验证PPP2R1A突变对ICB治疗响应的作用，作者收集了携带和不携带PPP2R1A突变的人子宫内膜癌样本，在人源化BLT小鼠上建立了患者来源异种移植（PDX）模型。通过Sanger测序确认了PDX肿瘤的PPP2R1A突变状态。小鼠被随机分为两组，分别接受抗PD-L1治疗或人IgG同型对照（图4h）。治疗3周后，PPP2R1A突变型PDX模型中，抗PD-L1治疗组的肿瘤大小和重量较对照组显著降低（图4i、j）。 值得注意的是，PPP2R1A突变型OCCC病例常伴随ARID1A突变。为进一步排除ARID1A突变对免疫治疗响应的潜在干扰并验证作者的临床发现，作者在C57BL/6背景的条件性Arid1aᵠˣ/ᵠˣ(Gt) Rosa26Pik3caᴴ¹⁰⁴⁷ᴿ遗传工程OCCC小鼠模型衍生的OCCC细胞系中，构建了同源的Ppp2r1aᴿ¹⁸³Q突变体。该组突变基于试验中15%的总队列及45%的PPP2R1A突变型OCCC中观察到的PPP2R1A、ARID1A和PIK3CA共突变情况。这些同源细胞使作者能够建立同源免疫活性小鼠模型。当肿瘤体积达到约100mm³后，小鼠被随机分组并接受抗PD-L1或IgG对照抗体治疗（图4k）。由于ARID1A失活也会使肿瘤对ICB治疗敏感，基于Arid1a⁻/⁻Pik3ca*H1047R细胞形成的同源肿瘤的响应情况，作者将抗PD-L1的剂量降至每周2.5 mg/kg（图4l）。这一设置使作者能够证明，与IgG对照组相比，抗PD-L1治疗可降低Arid1a⁻/⁻Pik3caᴴ¹⁰⁴⁷ᴿPpp2r1aᴿ¹⁸³Q细胞形成的肿瘤负荷（通过治疗期间的肿瘤大小及终点时的肿瘤重量评估）（图4m、n）。此外，在两种模型中，抗PD-L1治疗均未导致小鼠体重发生显著变化，表明该治疗具有良好的耐受性。 图4 PPP2R1A突变肿瘤对T细胞杀伤和ICB治疗的敏感性增强 在其他ICB治疗队列中的验证 基于作者在卵巢透明细胞癌（OCCC）中的研究发现，作者提出假设：其他肿瘤类型中PPP2R1A功能缺失突变，可能也与接受ICB治疗的患者预后改善相关。为验证这一假设，作者利用cBioPortal分析了两个独立数据集：一个包含1661例接受ICB治疗的患者，另一个包含7564例接受多种晚期癌症治疗的患者。 结果显示，携带PPP2R1A突变且接受ICB治疗的患者，总生存期（OS）显著更长（中位OS未达到vs 18.0个月，95%置信区间16.0-21.0个月；log-rank检验P=0.033）。相比之下，携带PPP2R1A突变但接受其他治疗的患者，其OS与野生型患者无显著差异（P=0.638）。值得注意的是，免疫治疗队列中携带PPP2R1A突变的患者涵盖多种癌症类型，且伴随突变具有异质性，因此观察到的生存差异不太可能由癌症类型特异性因素或其他突变驱动。 此外，在另外两个包含286例接受ICB治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者的队列中，也观察到PPP2R1A突变与生存获益相关。然而，这些队列中携带PPP2R1A突变的患者数量有限，无法进行稳健的统计分析。尽管如此，这些汇总数据表明，PPP2R1A突变与生存期的相关性并非仅反映癌症治疗结局的预后价值，而是特定于ICB治疗患者，且可能适用于OCCC以外的其他癌症。 鉴于子宫内膜癌中PPP2R1A突变率较高，且仑伐替尼联合帕博利珠单抗（len-pem）免疫治疗已获批为二线标准治疗方案，作者进一步探究了PPP2R1A失活突变与该队列患者预后的关系。作者纳入了101例高级别子宫内膜癌患者，包括浆液性癌（n=49；48.5%）、透明细胞癌（n=8；7.9%）、癌肉瘤（n=25；24.8%）、中肾样腺癌（n=2；2.0%）和混合性高级别肿瘤（n=17；16.8%），这些患者均接受了肿瘤体细胞突变分析并接受len-pem治疗。该队列中，24例患者（23.8%）的子宫内膜癌携带PPP2R1A突变，随访时间最长达3.8年。 结果显示，携带PPP2R1A突变的患者接受len-pem治疗后，OS显著长于野生型患者（中位OS未达到vs 20.5个月；log-rank检验P=0.051），但两组的无进展生存期（PFS）无显著差异（7.5个月vs 5.5个月；P=0.246）。仅针对TP53突变的子宫肿瘤患者分析显示相似趋势：PPP2R1A突变患者的中位OS未达到，显著长于野生型患者的16.0个月（P=0.027），且中位PFS更长（7.5个月vs 4.8个月；P=0.199）。 最后，作者对ARID1A野生型患者进行分析，再次观察到PPP2R1A突变组的OS更优，而PFS与野生型组无显著差异。与OCCC队列的结果一致（图1e），这些数据进一步证实，PPP2R1A突变可独立于ARID1A状态，发挥预后预测作用。 总结 该研究通过临床队列、免疫表型分析及临床前模型验证，证实PPP2R1A功能缺失突变是癌症免疫检查点阻断（ICB）治疗获益的关键预测标志物：在卵巢透明细胞癌（OCCC）队列中，携带该突变的患者接受ICB治疗后总生存期（66.9个月）显著长于野生型患者（9.2个月），且这一结论在泛癌队列（含非小细胞肺癌、黑色素瘤、子宫内膜癌）中得到验证；机制上，PPP2R1A突变通过增强肿瘤微环境中IFNγ信号通路激活、三级淋巴结构形成及CD8+T细胞/记忆T细胞浸润，提升ICB治疗敏感性；临床前研究显示，靶向PPP2R1A（基因修饰或PP2A抑制剂LB-100）可增强CAR-T细胞与ICB的协同抗瘤效果，为无该突变的癌症患者提供了潜在联合治疗策略，同时为ICB治疗的患者筛选与疗效优化提供了重要理论与临床依据。 原文链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40604275/ 参考文献     Dai, Yibo et al. “PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.” Nature vol. 644,8076 (2025): 537-546. doi:10.1038/s41586-025-09203-8                                   旦生医学简介 旦生医学（http://proteomics-era.com/）由深耕欧美科研领域多年科学家团队创立，总部位于北京昌平中关村生命科学园，深度对接《北京高端科学仪器创新发展行动计划（2025-2027年）》和《昌平区生物医药产业十四五规划》双战略。公司技术源自美国哈佛大学，在全球率先提出并构建人工智能驱动的工业化抗原组芯片技术体系，并开发出AAgAtlas1.0抗原组芯片。该技术平台以高通量、高灵敏度、强重复性及高性价比为核心优势，仅需1-2微升血清血浆样本，即可高效精准采集人体数千种人体免疫系统产生的抗体数据，且检测特异性高，实验流程与数据分析标准化，保障数据可靠。通过深度分析采集数据，能系统解析人体从生理到病理、健康到疾病过程中免疫分子的动态变化规律，挖掘重要功能机制、生物标志物及药物靶点。 旦生医学蛋白质组芯片技术获国际高度认可，《Nature Methods》期刊赞誉其为“高通量蛋白制备和功能筛选技术平台”，入选美国化学会技术经典案例，还被《Nature》等权威期刊大量引用。 在此基础上，旦生医学建立了包括ALERT（人体抗体组大数据采集和管理）、FIND（标志物和靶点发现）、CURE（抗体药物研发）和CLIN（临床转化）四大服务平台，依托以上平台在《Nature》系列《AnnRheum Dis》等期刊发表超百篇学术论文。 与哈佛大学、斯坦福大学以及北京协和医院等100+家科研和临床机构合作，为医学研究、体外诊断和药物研发提供一站式解决方案，涵盖技术支持、设备供应、试剂研发及临床转化等全流程服务。技术和咨询服务，联系方式：010-85885591，18601967980。 编译：Liu 校对：小李  排版：夜思 封面来源：Freepik 往期推荐 Nat Commun | 蛋白质组图谱揭示糖尿病视网膜病变机制并助力风险预测 2025-12-22 国家蛋白质科学中心·北京（凤凰中心）| 于晓波研究员课题组诚聘博士后 2025-12-20 Nat Med | 多发性硬化症早期血清蛋白质组与早期诊断研究 2025-12-15 Nature | 多组学分析揭示健康成年人年龄相关的免疫动态变化 2025-12-08 Ann Rheum Dis | 青少年皮肌炎蛋白组特征及抗体亚型通路 2025-12-01 了解更多蛋白芯片、组学进展请关注下方名片 本文来源于公开发表论文，仅供学习交流，不构成商业目的。转载需注明来源芯医学。投稿与合作请留言或联系我们(xinyixue2022@126.com)。