Follicular Adenocarcinoma

6月3日，泽璟制药宣布自主研发的注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）向NMPA递交了生物制品上市许可申请（BLA），目前等待正式受理中。 值得一提的是，本次递交新药上市申请的适应症是用于既往接受过甲状腺切除术的分化型甲状腺癌患者随访时的放射性碘（131I）全身显像（WBS）检查和血清甲状腺球蛋白（Tg）检测，国内尚未有重组人促甲状腺激素获批用于该项适应症。 此外，泽璟制药今年股价表现优异，自2月股价最低点已大涨超60%，随着注射用重组人促甲状腺激素的BLA，泽璟制药已迎来旗下第四款产品的NDA。 未来，泽璟制药还将带给市场哪些惊喜？ 01 即将撞线， 重磅单品递交BLA 鉴于甲状腺癌患者人数的迅速攀升，以及促甲状腺激素在甲状腺癌治疗的优势，促甲状腺素未来市场前景广阔。目前，全球仅一款rhTSH在美国上市，为赛诺菲的Thyrogen。国内rhTSH市场，原研药Thyrogen由于生产工艺问题，在中国大陆地区难以上市。 国内企业仅智核生物和泽璟制药两家布局，其中智核生物的SNA001于2024年4月上市，泽璟制药的重组人促甲状腺激素已递交上市申请。 但两家适应症选择有所差异，SNA001首个适应症为甲状腺癌的治疗，而泽璟制药的注射用重组人促甲状腺激素首个适应症为甲状腺癌患者术后辅助诊断，不同的适应症规避了竞争风险。 表1 促甲状腺素竞争格局 数据来源：药智数据 （1）Thyrogen是一种重组人促甲状腺激素，具有与天然人甲状腺激素（TSH）相当的生化特征。Thyrogen由赛诺菲研发，1998年，美国FDA批准Thyrogen作为甲状腺癌普查方法的辅助剂，后于2007年12月批准Thyrogen与放射性碘联合使用，以消融或破坏切除癌症甲状腺癌患者剩余的甲状腺组织。 （2）SNA001由智核生物自主研发，其主要成分为重组人促甲状腺激素（rhTSH），是一种与天然人促甲状腺激素(TSH)相同的蛋白质。2024年4月，SNA001获批上市，打破此药物在中国大陆地区空白二十余年的状态。 （3）注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）是泽璟制药自主研发的生物大分子药物，属于治疗用生物制品。2023年9月，泽璟制药宣布其研发的注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）用于分化型甲状腺癌患者术后辅助诊断的3期临床试验ZGTSH004达到了方案预设的主要终点。 ZGTSH004研究是一项开放、单臂、自身对照、多中心的3期临床研究，在中国医学科学院北京协和医院、河南省肿瘤医院等研究中心开展，这项临床试验主要目的是评价分化型甲状腺癌术后辅助诊断131I全身显像（WBS）中，使用rhTSH处理的显像效果不劣于甲状腺激素撤除疗法（THW）。结果显示，该研究有效性和安全性结果符合预期，达到方案预设的主要终点。 除了ZGTSH004，泽璟制药正在开展注射用重组人促甲状腺激素另一项III期临床研究《重组人促甲状腺激素（rhTSH）用于分化型甲状腺癌患者术后辅助放射性碘清甲治疗的有效性和安全性的随机、开放、多中心、平行对照的Ⅲ期临床研究》（方案编号：ZGTSH003）。 02 双喜临门， 股价大涨超60% 自2月以来，泽璟制药股价已大涨超60%，源于多款潜力产品的相继利好。 2024年1月，公司自主研发的重组人凝血酶获批上市，成为国内唯一采用重组基因技术生产的重组人凝血酶。在2023年12月，泽璟制药更是与远大生命科学签署了《重组人凝血酶独家市场推广服务协议》，公司授权远大辽宁作为重组人凝血酶在大中华区的独家市场推广服务商，这笔交易的首付款达2.6亿元，首次商业销售满12个月的商业化里程碑款1.4亿元；在达到协议约定的销售里程碑事件后，远大辽宁还将支付不超过9.15亿元的销售里程碑。授权后，泽璟制药大幅充盈了在手现金。 公司旗下的多抗平台即将迎来关键催化。公司美国研发中心依托GENSUN生物制药公司，从事肿瘤免疫领域的抗体药物的创新研发。GENSUN拥有三个候选药物研发平台TriGen、CheckGen和TGen，产品线包括10余个候选抗体新药。ZG005（PD-1/TIGIT）已亮相2024ASCO，在21例可评估疗效的宫颈癌受试者中，有2例完全缓解（CR）、7例部分缓解（PR）；客观缓解率（ORR）为43%（9/21）。在目标剂量20 mg/kg组的客观缓解率（ORR）达到63%。ZG005在末线宫颈癌的缓解率远超目前标准疗法，具有BIC的潜力。 而ZG006则更被资本市场关注，ZG006是泽璟制药旗下一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。鉴于安进的tarlatamab（CD3/DLL3）已获FDA批准上市，且在末线小细胞肺癌展现出卓越的疗效。ZG006通过靶向两个不同DLL3表位，有望产生较tarlatamab更佳的疗效，具有在小细胞肺癌BIC的潜力。ZG006有望于下半年披露Ⅰ期数据，一旦数据亮眼，有望以较高金额授权出海，届时势必将对泽璟制药股价产生更强的催化。 03 市场广阔， 国内发病率第三的恶性肿瘤 近年来，我国甲状腺癌发病率快速提升，根据2024年发表于《Journal of the National Cancer Center》，题目为《Cancer incidence and mortality in China，2022》一文，2022年我国甲状腺癌新诊断患者数达46.61万人，成为我国发病率第三的恶性肿瘤，仅次于肺癌和结直肠癌。在广泛的认知中，我国发病率前三的肿瘤为肺癌、胃癌和结直肠癌，甲状腺癌患者已然超越了胃癌患者人数，这一变化值得关注。 分化型甲状腺癌（DTC)占所有甲状腺癌病例数的95%以上，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。目前，分化型甲状腺癌治疗的金标准为手术切除+TSH（促甲状腺激素）抑制治疗+131I治疗。 131I治疗或随访复查前，均需要将病人血清TSH水平升高至30mU/L以上，如此才能提高甲状腺正常组织与肿瘤组织摄碘能力，以达到治疗效果。提升TSH的方法有2种：一是传统的甲状腺激素撤退（THW），即停服甲状腺素3-4周，以提高内源性TSH的分泌；二是给予外源性TSH，即肌肉注射重组人促甲状腺激素（rhTSH）。甲状腺激素和促甲状腺激素之间存在负反馈调节，如果甲状腺激素水平过高，会抑制促甲状腺激素的分泌，进而减少甲状腺激素的分泌。 外源性TSH有望成为甲状腺癌患者更佳的治疗选择。与THW方式相比，使用外源性TSH能够安全、快速提升血清TSH水平，治疗周期短，仅需1-2日。此外，选择rhTSH方式不需要停服甲状腺素，不会引起甲状腺功能减退的症状，如体重增加、乏力、畏寒、行动迟缓、睡眠障碍、全身水肿、脱发、焦虑等症状，女性可能出现月经周期紊乱，男性可能出现不育症等。因此，外源性TSH有望成为甲状腺癌患者更佳的治疗选择。 04 结语 随着甲状腺癌患者的快速攀升，促甲状腺素未来前景可期。从竞争格局的角度，促甲状腺素竞争并非红海，国内仅两家布局，分别是智核生物和泽璟制药。但两家适应症选择有所差异，SNA001首个适应症为甲状腺癌的治疗，而泽璟制药的注射用重组人促甲状腺激素首个适应症为甲状腺癌患者术后辅助诊断，不同的适应症规避了竞争风险，期待两款促甲状腺素的放量。 数据来源：泽璟制药官微、2024ASCO 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

客观缓解率为 83%，其中有2名幸运的患者接受治疗后肿瘤病灶消失，评效达到完全缓解，拉罗替尼为难治性甲状腺癌患者带来全新的治疗选择！ 在中国，甲状腺癌的发病率占所有恶性肿瘤的第七位，是内分系统最为常见的恶性肿瘤。甲状腺癌种类较多，可分为分化型甲状腺癌、髓样甲状腺癌和未分化甲状腺癌。目前，大部分甲状腺癌首选手术切除，近年来，随着分子靶向药物的迅速发展，甲状腺癌已有多款靶向药研发成功，终于迎来手术之外的“救命”手段！ 83%患者肿瘤显著缩小甚至消失！拉罗替尼为难治性甲状腺癌带来救赎 2018年，全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药-拉罗替尼（Vitrakvi ®，larotrectinib，下文统称拉罗替尼），让整个医疗界和癌友圈沸腾，这在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。自此，无论多么罕见难治的癌症类型，无论长在什么部位，无论是否扩散...对于存在NTRK融合的患者来说，拉罗替尼是一款可能改变生死的新药。 近期，这款药物公布了在难治性甲状腺癌中的临床数据，同样非常鼓舞人心。 2018 年至 2022 年间，对 184 名非髓性晚期 TC 患者进行了NTRK基因融合的检测，共有8/184 (4%) 为NTRK融合阳性。其中4名NTRK1和2名NTRK3基因融合的放射性碘 (RAI) 难治性甲状腺癌患者接受了 larotrectinib 治疗，所有患者在治疗开始前病情都处于进展状态。 结果显示： 客观缓解率（ORR）为 83%，包括2例完全缓解。从 TRK 抑制剂治疗开始起中位无进展生存期（ PFS ）为 23 个月。 值得一提的是，67 岁的M女士曾在 2017 年 11 月首次诊断为甲状腺滤泡癌，出现了淋巴结、肝脏和肺部的转移。在接受了氢化可的松和乐伐替尼 等方案治疗后，病情出现进展。为了寻求更有效的治疗方案，M女士进行了全基因组测序，结果惊喜的发现存在SQSTM1/NTRK3 基因融合。 M女士开始接受拉罗替尼的治疗，仅仅4周， Tg 降低至 1690 ng/mL。截至文献发表时，M女士已经接受拉罗替尼治疗 30 个月，整体病情稳定，播散性肝转移转移性病灶显著缩小，评效达到部分缓解（PR）。 图3 “传奇”抗癌药拉罗替尼已上市，国内多中心启动临床！ 值得所有中国病友们振奋的是，2022年4月13日，全球首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药-larotrectinib（硫酸拉罗替尼胶囊，Vitrakvi ®，下文统称拉罗替尼）终于获得中国国家药品监督管理局批准正式上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者！ 该药的最大看点在于： 一：不区分肿瘤来源，对25类癌症有效 它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。因此，只要基因检测存在有NTRK的融合，不管是什么类型的癌症，不论早期还是晚期，不论成人还是儿童，都可以尝试拉罗替尼。研究证实，拉罗替尼可治疗成人和儿童肿瘤 25种 存在NTRK融合的不同的肿瘤类型，最常见的是： 软组织肉瘤（STS [43%]，包括婴儿纤维肉瘤 [18%] 和其他 类型[25%]）、甲状腺（11%）、肺癌（10%）、唾液腺（9%）和结肠直肠（7% ）等 。 二：长期生存，64%患者生存时间超4年 近期对 larotrectinib 的临床研究进行的汇总分析报告了其对多种癌症类型的长期疗效。总客观缓解率高达 69% ，其中64名幸运的患者（26%）肿瘤全部消失，达到完全缓解（CR，影像学检查靶病灶全部消失），104（43%）部分缓解；更值得一提的是，48 个月 总生存率（OS） 为 64%，这意味着，参加临床试验中 64%的NTRK融合患者生存时间都超过了4年 ！治疗持续时间从 0.1 至 67.9 个月，最长的患者治疗持续长达近6年！ 三：强大的入脑活性， 迄今为止在原发性中枢神经系统癌症中 最大规模 的 TRK 抑制剂研究（NCT02637687、NCT02576431）结果显示：所有患者的客观缓解率（ORR）为 30% ，24 周的疾病控制率为 73%，这意味着，30%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失， 82% 的患者肿瘤不同程度的缩小（23/28）。 因此，在 TRK 融合阳性中枢神经系统肿瘤患者中，拉罗替尼具有强大的入脑活性，展现出快速和持久的反应、高疾病控制率和良好的安全性。 值得庆幸是，中国的癌症患者迎来了好时代！目前拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验仍在国内进行临床招募，已经有大量NTRK融合的患者通过全球肿瘤医生网医学部成功入组并接受抗癌新药治疗，成功逆转了病情，我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌药物，战胜癌症！ 除了拉罗替尼，还有多款美国及中国自主研发的NTRK抑制剂正式在国内获批开展临床试验。 以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，相信这些效果好的抗癌药都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，让我们共同期待吧！ 参考资料： Koehler, V.F., Achterfeld, J., Sandner, N. et al. NTRK fusion events and targeted treatment of advanced radioiodine refractory thyroid cancer. J Cancer Res Clin Oncol 149, 14035–14043 (2023). https://doi.org/10.1007/s00432-023-05134-x

01PCT的生物学特征降钙素原（PCT）是一种分子量为13 KDa的糖蛋白，正常生理条件下由甲状腺旁C细胞生产，故又被称为甲状腺降钙素。但在细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞等也可以合成并分泌PCT，导致PCT水平显著升高。与其他感染标志物相比，PCT对细菌感染的特异性更好，可以帮助医生更好地区分细菌和非细菌性感染。正常情况下，PCT产生后仅有少量进入外周血，因此其在健康成年人外周血中的含量很低＜0.05μg/L，以常用的检测手段无法有效地检出。但人感染后外周血中的PCT水平会快速升高，3 h后即可在外周血中检出，6~12 h后达到峰值（可高达1 000μg/L），且几乎不受肾功能状态的影响。此外，PCT水平升高的发生早于其他感染标志物水平的变化，可用于感染的早期快速诊断。02PCT的检测方法及特点PCT无激素活性，其检测过程几乎不受外界干扰，敏感性和特异性都很高，广泛地用于感染的诊断。PCT检测手段多种多样 , 有放射免疫法、酶联免疫荧光法、胶体金比色法、免疫化学发光法、电化学发光法和免疫层析法等（见于表1）。表1 降钙素原检测方法比较03PCT的临床应用1、导致PCT升高的常见疾病导致PCT升高的常见疾病见于表2。表2 导致PCT异常的常见疾病2、感染性疾病2.1细菌感染2.1.1呼吸系统感染：引起肺炎的病原微生物种类较多，包括病毒、细菌、真菌和不典型病原体。因此PCT水平在肺炎患者中呈现多样性，主要与病原体的类型、肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关。细菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原体（军团菌除外）和结核菌导致的肺炎，但PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。《降钙素原在成人下呼吸道感染性疾病分级管理中的应用专家共识（2021）》推荐：依据成人下呼吸道感染性疾病(LRTI)不同感染类型和严重程度，应采用不同PCT阈值进行感染分级管理。轻中度LRTI患者抗菌药物管理采用PCT 0.25µg/L阈值指导，重度LRTI患者则采用PCT 0.5µg/L阈值指导。见表3，4。表3 PCT在非重症LRTI患者中指导抗菌药物应用表4 PCT在重症LRTI患者中指导抗菌药物应用2.1.2细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎初期症状没有特异性，但是PCT水平可能增高。对于存在相关危险因素（如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等）并出现非特异性感染症状的患者，如果PCT水平增高，需要考虑细菌性心内膜炎的可能。如果超声心动图结果正常，应在短期内复查PCT。PCT诊断心内膜炎的最适界值为2～3ng/ml，而排除界值为0.1～0.25ng/ml。2.2病毒感染：病毒性疾病时PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过1～2ng/ml。PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物（如Ｃ反应蛋白、白细胞，红细胞沉降率等）。建议对患者检测PCT来协助判断病原体是细菌性抑或病毒感染，从而使初始的经验性抗感染治疗具有一定的针对性。2.3真菌感染：PCT对真菌感染的诊断价值有限。长时间抗生素治疗后PCT不能回复到正常范围的感染患者需要考虑合并真菌感染的可能。2.4鉴别诊断图1 血清降钙素原用于感染相关疾病鉴别诊断程序图3、影响 PCT水平的非感染性疾病3.1外科手术和创伤：外科手术和创伤后PCT可升高，一般在术后第1、2天达峰值，峰值可达2ng/ml。高水平PCT持续时间较短。小型手术和轻微创伤的PCT质量浓度一般低于0.5ng/ml。术后或创伤后ＰＣＴ增高也可能是并发感染或脓毒症所致，连续检测PCT的变化趋势更能与脓毒症进行鉴别。术后PCT＞5ng/ml是出现并发症的预测因素。3.2器官移植：器官移植后的急性排异反应与感染的临床表现类似，研究发现急性排异反应时CRP和白细胞计数增高，而PCT水平正常。使用免疫抑制剂不会明显抑制PCT的产生。3.3肾功能不全：肾脏对PCT的清除不是影响PCT血浆质量浓度的决定因素，但是严重肾功能不全（肌酐清除率＜25ml/min）的患者，建议使用0.5～1.5ng/ml作为脓毒症的诊断界值。PCT增高的肾功能不全患者应首先考虑合并脓毒症。3.4肿瘤：肿瘤性疾病一般不会诱导PCT生成，肿瘤性疾病PCT平均水平＜0.5ng/ml。但是甲状腺髓样细胞癌或甲状腺滤泡癌除外，在此种情况下PCT可作为肿瘤标记物之一。肿瘤广泛转移的患者PCT水平轻度增高。肝转移的PCT平在0.5ng/ml左右，而全身转移时PCT可高达1ng/ml。4、用于指导抗生素的起始治疗在感染性疾病治疗的初始阶段常有抗生素过度使用的情况，如研究显示呼吸道感染患者中有 75% 接受过抗菌治疗，尽管呼吸道感染的最主要原因是病毒感染。PCT是一种敏感性较高的感染相关生物标志物，其水平能用于较早地诊断是否发生了细菌感染，以指导抗生素的使用，减少抗生素的滥用。在大量临床研究的基础上，有研究者总结出了在不同降钙素原水平时的抗生素使用建议。表5 不同降钙素原水平时的抗生素使用建议/ug·L-1注：a)用药后每2～3d检测1次降钙素原水平，若＜0.25μgL，建议停药：b)用药后每1～2d检测1次降钙素原水平，若＜0.5ugL或下降＞80％，建议停药。5、用于指导抗生素的减量和停用长时间使用抗生素会增加产生细菌耐药和发生毒副反应的风险，因此适时的抗菌药物减量和停用至关重要。降钙素原是一种敏感性较高的感染相关生物标志物，其水平可有效地反映治疗效果，以指导抗菌药物的使用，避免耐药菌产生。欧洲《成人下呼吸道感染管理指南》推荐，降钙素原水平可用于评估 CAP 患者的病情，并指导抗菌药物的使用。参考文献：[1]朱美英,曹鄂洪.降钙素原的检测和应用——《感染相关生物标志物临床意义解读专家共识》解读[J].上海医药,2018,39(01):14-18.[2]降钙素原急诊临床应用专家共识组.降钙素原（PCT）急诊临床应用的专家共识.中华急诊医学杂志,2012,21(9).[3]祝益民,黄寒.儿童感染性疾病降钙素原应用专家共识[J].实用休克杂志(中英文),2019,3(01):45-51.[4]Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections — full version [J]. Clin Microbiol Infect, 2011, 17(Suppl 6): E1-E59.往期回顾咳咳咳…感冒后咳嗽一个月仍不见好转，镇咳药均不见效！PIC的“阿喀琉斯之踵”其实不是这些药物…什么是内致热源和外致热源？激素退烧可行不可行？一文详述……为何静点左氧氟沙星导致患者全身出血！左氧氟沙星的使用，这些细节一定要注意……降钙素原（PCT）升高评估细菌感染？没这么简单……关于降钙素原升高的临床意义，这些感染才适用！PCT多高才能用抗生素，阈值是多少编辑 | 聪明的一休授权转载、投稿等请联络梅斯医学管理员克里@梅斯医学（微信号：medsci-）