A Multicenter Prospective-Retrospective Real-World Study Evaluating Conversion-to-Surgery and Survival After Genotype-Matched Neoadjuvant Systemic Therapy in Locally Advanced Thyroid Carcinoma

This multicenter registry tests whether genomically matched neoadjuvant therapy (1-4 cycles tailored to BRAF V600E, RET fusion/mutation, isolated TERT mutation, triple-negative BRAF/RET/TERT, or ICI ± TKI) can render locally advanced, initially unresectable-or high-morbidity-thyroid cancers operable. The primary endpoint is conversion-to-surgery; key secondaries are R0/1 margin rate and 12-month event-free survival, with propensity-score weighting correcting cohort imbalances. Findings aim to define a precision-guided neoadjuvant standard for down-staging advanced thyroid tumors.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

福建医科大学

NCT06532149

/ RecruitingN/AIIT

ERectile Dysfunctions, gOnadotoxicity and Sexual Health Assessment in Men With Lung Cancer (EROS)

Although many phase III clinical trials evaluate the quality of life as a secondary endpoint, male sexuality remains a neglected topic in oncology research. In light of the long-term efficacy of new-generation anticancer treatments for ANSCLC (i.e. targeted therapies and immunotherapy), there is a paucity of data about any detrimental effect on fertility and sexuality that could complicate the therapy proposal, especially in young patients.
The aim of this trial is to assess incidence of endocrine toxicity and sexual dysfuction in male patients receiving active treatment for ANSCLC

开始日期2024-08-05

申办/合作机构-

NCT06458036

/ Recruiting临床2期

Selpercatinib to Enhance RAI Avidity in Children, Adolescents, and Young Adults With Newly Diagnosed Differentiated Thyroid Cancers Harboring RET Fusions

Papillary thyroid cancer (PTC) is the most common form of differentiated thyroid cancer (DTC). The traditional first line treatment for patients with advanced DTC after surgical resection is radioactive iodine (RAI) therapy. However, less than a quarter of patients with lung metastases will achieve a complete response to RAI therapy, and this therapy carries the risk of pulmonary fibrosis and an increasingly recognized risk of secondary malignancies.

开始日期2024-07-29

申办/合作机构

The Children's Hospital of Philadelphia

[+1]

100 项与塞普替尼相关的临床结果

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100 项与塞普替尼相关的转化医学

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100 项与塞普替尼相关的专利（医药）

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459

项与塞普替尼相关的文献（医药）

2025-12-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

LC-MS/MS method development and validation for novel targeted anticancer therapies adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Meertens, Marinda ; Huitema, Alwin D R ; Rosing, Hilde ; de Vries, Niels ; de Jong, L Daniëlle

A reversed-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry method was developed and validated for quantifying nine novel oral targeted anticancer agents mainly indicated for non-small cell lung cancer: adagrasib, capmatinib, ensartinib, entrectinib, larotrectinib, lorlatinib, pralsetinib, selpercatinib and sotorasib in human plasma for therapeutic drug monitoring. Chromatographic separation used an Acquity BEH C18 column with step gradient of 0.1 % formic acid in water and acetonitrile-methanol (50:50, v/v), at a 0.5 mL/min flow rate. Plasma samples were pretreated via precipitation with acetonitrile and diluted in 0.1 % formic acid in water. The reversed-phase chromatography was coupled with tandem mass spectrometry in positive ion mode. The assay was successfully validated over the following ranges: 100 - 10,000 ng/mL for adagrasib, capmatinib, entrectinib, pralsetinib, selpercatinib; 50 - 50,000 ng/mL for ensartinib; 10 - 1000 ng/mL for larotrectinib, lorlatinib; and 10 - 10,000 ng/mL for sotorasib. Accuracy and precision met the predefined criteria. Stability tests confirmed that all analytes were stable in plasma for up to 157 days at -20°C except for entrectinib, which was stable for 35 days at -20°C. At room temperature, the analytes were at least stable in plasma for 7 days, however, for adagrasib, entrectinib and sotorasib, stability for up to 3 days could be demonstrated. We recommend sending these samples on dry ice or refrigerated. After the validation, 74 plasma samples were measured in the application phase and all results but one fell within the validated ranges. This assay allows simultaneous quantification of nine novel targeted therapies and supports therapeutic drug monitoring.

2025-09-01·Biochemistry and Biophysics Reports

Activation of the AKT-mTOR pathway confers selpercatinib resistance in thyroid cancer cells harboring the CCDC6-RET fusion gene

Article

作者: Oba, Takaaki ; Ito, Ken-Ichi ; Shimizu, Tadafumi ; Kawamura, Masaki ; Amitani, Masatsugu

Treatment strategies based on genetic alterations have been recently developed for the treatment of advanced or metastatic thyroid cancer. RET inhibitors are used to treat thyroid cancer with rearranged during transfection (RET) gene alterations; however, the emergence of drug resistance challenges effective treatment. Therefore, we aimed to elucidate the mechanisms underlying resistance to the RET inhibitor, selpercatinib. We used the papillary carcinoma cell lines, TPC-1 and CUTC48, which harbor the CCDC6-RET fusion gene. We established a selpercatinib-resistant subline (TPC-1/SELR) in TPC-1 via long-term exposure to selpercatinib. The growth-inhibitory effects of the drugs were analyzed using the WST assay. Changes in intracellular signal transduction were analyzed using western blotting. The 50 % inhibitory concentration (IC₅₀) of selpercatinib in TPC-1 cells was 3 nM; however, growth inhibition in TPC-1/SELR and CUTC48 cells did not reach 50 % even at concentrations >100 nM. TPC-1/SELR cells showed increased phosphorylation of EGFR, ERK, AKT, and mTOR compared with that in TPC-1 cells. In CUTC48 cells, the phosphorylation of EGFR and ERK did not increase, whereas that of AKT and mTOR did. We investigated the growth-inhibitory effects of everolimus, an mTOR inhibitor, and found that TPC-1, TPC-1/SELR, and CUTC48 cells were highly sensitive to the drug. Our results suggest the involvement of AKT-mTOR pathway activation in selpercatinib resistance in thyroid cancer and that inhibition of the AKT-mTOR pathway may have therapeutic potential to overcome selpercatinib resistance.

2025-08-18·THYROID

Patient-Reported Tolerability of Selpercatinib Compared to Cabozantinib/Vandetanib: A Secondary Analysis of the LIBRETTO-531 Randomized-Controlled Trial in RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer.

Article

作者: Wadsley, Jonathan ; Churchill, Collin ; Lin, Yan ; Brose, Marcia S ; Gilligan, Adrienne M ; Hadoux, Julien ; Sherman, Eric J ; Kopeckova, Katerina ; Ge, Ming-Hua ; Robinson, Bruce ; Hoff, Ana Oliveira ; Maeda, Patricia ; Wirth, Lori J ; Elisei, Rossella ; Capdevila, Jaume ; Payakachat, Nalin ; Olvera, Dinorath ; Tahara, Makoto ; Hu, Mimi I ; Krajewska, Jolanta ; Vaisman, Fernanda

Background: Progression-free survival (PFS) may not fully capture the impact of treatment on patients, especially in cancers with longer natural histories and thus, could be complemented by robust measures of patient-reported tolerability (PRT). We report the use of a novel, quantifiable PRT metric as a multiplicity-controlled endpoint to support regulatory and clinical decision-making for selpercatinib use. Comparative PRT was assessed in LIBRETTO-531 (NCT04211337), a randomized phase 3 trial of selpercatinib versus vandetanib/cabozantinib (control) in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer (MTC). Patients and Methods: Patients were self-administered the single Functional Assessment of Cancer Therapy item GP5: "I am bothered by side effects" weekly, and scores were dichotomized into "low" (0-2) and "high" (3-4) side-effect burden. PRT measured the proportion of time on treatment (PTT) with "high" side-effect burden for each patient. Comparative PRT was tested at a two-sided significance level of 0.05, conditional on achieving significance for efficacy endpoints. Complementary patient-reported outcomes included health-related quality of life (HRQoL) and symptomatic adverse events self-administered at baseline and at different intervals post-baseline during treatment period. Results: In the tolerability evaluable population (N = 242; selpercatinib n = 161 and control n = 81 [56 received cabozantinib, 25 received vandetanib]), patients on selpercatinib had significantly better PRT with lower PTT with "high side-effect burden" than control (8% vs. 24%, p < 0.0001). Post-baseline compliance rates for PRO questionnaires were generally greater than 80% in both treatment groups. Patients on selpercatinib reported significantly less PTT with HRQoL impairment across physical (36% vs. 52%), role (2% vs. 11%), cognitive (4% vs. 8%), emotional (6% vs. 11%), and social (2% vs. 8%) function (all p < 0.01); and significantly less PTT with severe diarrhea (5% vs. 38%), fatigue (6% vs. 21%), taste change (3% vs. 15%), decreased appetite (2% vs. 15%), and hand-foot syndrome (2% vs. 9%) (all p < 0.001). Conclusion: This study demonstrated superior PRT for selpercatinib compared with control in patients with RET-mutant MTC, further supporting selpercatinib use as the first-line treatment for patients with advanced RET-mutant MTC. Comparative PRT deserves further adoption as a complement to traditional endpoints in future randomized-controlled trials.

717

项与塞普替尼相关的新闻（医药）

2025-08-25

·信达生物

信达生物IBI363（PD-1/IL-2α-bias）获美国FDA批准，开展治疗鳞状非小细胞肺癌首个全球关键III期临床研究

2025年8月25日，美国旧金山和中国苏州——信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布其自主研发的全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白IBI363的首个全球III期临床研究（MarsLight-11）的新药临床试验申请（IND）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗免疫耐药的鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标志着这一创新性双免疫疗法的全球开发取得重要进展。IBI363（PD-1/IL-2α-bias）头对头帕博利珠单抗（Keytruda®）治疗黑色素瘤的中国关键注册研究也已在进行中。 IBI363创新双免疫疗法布局全球开发，首个肺癌全球III期注册临床研究即将启动此次IND批准是基于近期信达生物与美国FDA的一项EOP2会议上获得的积极反馈。该会议确认了本项III期临床研究的关键方案，包括剂量选择、研究设计以及其他重要事项。此前，该IND也已获得中国NMPA的批准。同时，信达生物也正在与全球其他主要监管机构开展沟通。截至目前，IBI363该适应症也已经分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性治疗药物（BTD）认证和美国FDA快速通道资格（FTD）认定。本研究是一项全球多区域、随机对照的III期临床研究，计划将在中国、日本、美国、加拿大、欧盟和英国等地招募约600名患者。研究将评估IBI363 3mg/kg剂量单药治疗相较多西他赛（docetaxel），在治疗经铂类化疗及抗PD-1/PD-L1免疫治疗进展后的无法手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。研究主要终点为总生存期（OS）。 IBI363突破性疗效数据验证双免疫激活的创新机理，多项临床开发进行中在2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2025）上，IBI363在首批探索的非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤 3项免疫耐药及冷肿瘤中，均以口头报告形式报道了令人鼓舞的I/II期临床数据，从肿瘤响应到长期生存获益，全面地展现了IBI363在各适应症的突破性临床研究结果和双免疫激活的创新机理。信达生物正推进IBI363进入注册性临床研究阶段，目前黑色素瘤的关键注册临床研究已在进行中，鳞状非小细胞肺癌的全球III期临床研究即将启动，结直肠癌的注册临床研究也计划与监管沟通。与此同时，多项Ib/II期临床试验正在评估IBI363单药及联合用药用于治疗一线非小细胞肺癌（NSCLC）、一线结直肠癌（CRC）以及其他瘤种，包括铂类耐药卵巢癌（PROC）、EGFR阳性非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌的新辅助治疗，以全面多元的研发策略探索IBI363的临床价值。 Roy S.Herbst博士，耶鲁癌症中心与斯米洛癌症医院副主任、血液肿瘤学科主任，耶鲁大学医学院医学（肿瘤内科学）恩赛因教授及药理学教授表示：“肺癌依然是全球最常见的恶性肿瘤，且其发病率和死亡率在全球范围内都处于高位。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据了大多数病例。尽管免疫治疗显著改善了部分患者的生存状态，但对于那些对免疫治疗无反应且缺乏驱动基因突变的患者，治疗选择依然有限，迫切需要更有效的临床干预手段。鉴于此，围绕PD-1/IL-2α-bias双特异性分子IBI363的临床研究呈现出了令人鼓舞的成果。初步试验显示，IBI363不仅能在部分患者中缓解肿瘤，还能稳定大多数患者的病情，表现出持久的抗肿瘤活性。与传统化疗相比，IBI363在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面均显示出潜在优势，为患者带来长期生存获益。” 上海市胸科医院肿瘤科陆舜教授表示：“IBI363作为PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，在肿瘤内能选择性地激活肿瘤特异性T细胞（同时表达PD-1和IL-2α），增强杀伤和抗肿瘤活性，在外周细胞能扩增Treg细胞，减少毒性。IBI363已经在PD-1耐药，PD-1低表达和冷肿瘤模型中表现出了突出的抑瘤潜力。IBI363这些鼓舞人心的临床数据有望为免疫治疗不响应的非小细胞肺癌患者提供了一条全新的治疗途径。期待这一创新疗法有望弥补临床空白，为更多患者带来长期生存的可能。” 信达生物肿瘤管线首席研发官周辉博士表示：“今天获得的IND批准标志着我们下一代免疫肿瘤疗法IBI363（PD-1/IL-2α-bias）首个全球III期临床试验的启动，具有里程碑意义。如成功，该疗法有望为全球PD-1或PD-L1治疗进展后的广大鳞状非小细胞肺癌患者带来全新的治疗选择。同时，我们正广泛开展IBI363的临床项目，期待未来更多的数据发布和持续进展。这一成就也标志着信达生物全球创新战略的重要进展，体现了我们‘开发出老百姓用得起的高质量生物药’的使命和‘成为国际一流的生物制药公司’的愿景。我们已构建起与全球化战略相匹配的高竞争力管线，并着重推动全球研发，同时不断扩展国际团队和布局，加速创新疗法在全球的开发与可及。除IBI363外，信达生物还在推进更广泛的全球发展管线，包括下一代抗体药物偶联物（ADC）项目，如双特异性和双载体ADC。我们相信，凭借强大的产品管线和持续的研发投入，信达将在全球肿瘤领域持续扩大影响力。” 关于信达生物 - 滑动查看更多介绍 - “始于信，达于行”，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有16个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®），雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®），氟泽雷塞片（达伯特®），匹妥布替尼片(捷帕力®)，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐®），利厄替尼片（奥壹新®），替妥尤单抗N01注射液（信必敏®）和玛仕度肽注射液（信尔美®）。目前，同时还有2个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守“以患者为中心”，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及20余万普通患者，药物捐赠总价值36亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。详情请访问公司网站：www.innoventbio.com或公司领英账号：Innovent Biologics。声明： 1.信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。 2.雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®）和匹妥布替尼片（捷帕力®）由礼来公司研发。前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用“预期”、“相信”、“预测”、“期望”、“打算”及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，均属于前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述是基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些是超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。

临床3期ASCO会议免疫疗法临床申请临床2期

2025-08-25

·美通社

信达生物IBI363（PD-1/IL-2α-bias）首个全球多中心III期临床研究（MarsLight-11）的新药临床试验申请（IND）获美国FDA批准，治疗鳞状非小细胞肺癌

旧金山和中国苏州 2025年8月25日 /美通社/ -- 信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布其自主研发的全球首创PD-1/IL-2 α-bias 双特异性抗体融合蛋白IBI363的首个全球III期临床研究（MarsLight-11）的新药临床试验申请（IND）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗免疫耐药的鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，标志着这一创新性双免疫疗法的全球开发取得重要进展。IBI363（PD-1/IL-2α-bias）头对头帕博利珠单抗（Keytruda ® ）治疗黑色素瘤的中国关键注册研究也已在进行中。 IBI363 创新双免疫疗法布局全球开发，首个肺癌全球 III 期注册临床研究即将启动此次IND批准是基于近期信达生物与美国FDA 的一项EOP2会议上获得的积极反馈。该会议确认了本项III期临床研究的关键方案，包括剂量选择、研究设计以及其他重要事项。此前，该IND也已获得中国NMPA的批准。同时信达生物也正在与全球其他主要监管机构开展沟通。截至目前，IBI363该适应症也已经分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的突破性治疗药物（BTD）认证和美国FDA快速通道资格（FTD）认定。本研究是一项全球多区域、随机对照的III期临床研究，计划将在中国、日本、美国、加拿大、欧盟和英国等地招募约600名患者。研究将评估IBI363 3 mg/kg剂量单药治疗相较多西他赛（docetaxel），在治疗经铂类化疗及抗PD-1/PD-L1免疫治疗进展后的无法手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。研究主要终点为总生存期（OS）。 IBI363 突破性疗效数据验证双免疫激活的创新机理，多项临床开发进行中在2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2025）上，IBI363在首批探索的非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤三项免疫耐药及冷肿瘤中，均以口头报告形式报道了令人鼓舞的I/II期临床数据，从肿瘤响应到长期生存获益，全面地展现了IBI363在各适应症的突破性临床研究结果和双免疫激活的创新机理。信达生物正推进IBI363进入注册性临床研究阶段，目前黑色素瘤的关键注册临床研究已在进行中，鳞状非小细胞肺癌的全球III期临床研究即将启动，结直肠癌的注册临床研究也计划与监管沟通。与此同时，多项Ib/II期临床试验正在评估IBI363单药及联合用药用于治疗一线非小细胞肺癌（NSCLC）、一线结直肠癌（CRC）以及其他瘤种，包括铂类耐药卵巢癌（PROC）、EGFR阳性非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌的新辅助治疗，以全面多元的研发策略探索IBI363的临床价值。 Roy S. Herbst 博士，耶鲁癌症中心与斯米洛癌症医院副主任、血液肿瘤学科主任，耶鲁大学医学院医学（肿瘤内科学）恩赛因教授及药理学教授，表示： "肺癌依然是全球最常见的恶性肿瘤，且其发病率和死亡率在全球范围内都处于高位。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据了大多数病例。尽管免疫治疗显著改善了部分患者的生存状态，但对于那些对免疫治疗无反应且缺乏驱动基因突变的患者，治疗选择依然有限，迫切需要更有效的临床干预手段。鉴于此，围绕PD-1/IL-2 α -bias 双特异性分子IBI363的临床研究呈现出了令人鼓舞的成果。初步试验显示，IBI363不仅能在部分患者中缓解肿瘤，还能稳定大多数患者的病情，表现出持久的抗肿瘤活性。与传统化疗相比，IBI363在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）方面均显示出潜在优势，为患者带来长期生存获益。" 上海市胸科医院肿瘤科陆舜教授表示： "IBI363作为 PD-1/IL-2 α -bias 双特异性融合蛋白，同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能。IBI363的IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2 Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，在肿瘤内能选择性的激活肿瘤特异性T细胞（同时表达PD-1和IL-2α）, 增强杀伤和抗肿瘤活性，在外周细胞能扩增Treg细胞，减少毒性。IBI363已经在PD-1耐药，PD-1低表达和冷肿瘤模型中表现出了突出的抑瘤潜力。 IBI363这些鼓舞人心的临床数据有望为免疫治疗不响应的非小细胞肺癌患者提供了一条全新的治疗途径。期待这一创新疗法有望弥补临床空白，为更多患者带来长期生存的可能。" 信达生物肿瘤管线首席研发官周辉博士表示： "今天获得的IND批准标志着我们下一代免疫肿瘤疗法IBI363（PD-1/IL-2 α -bias ）首个全球III期临床试验的启动，具有里程碑意义。如成功，该疗法有望为全球PD-1或PD-L1治疗进展后的广大鳞状非小细胞肺癌患者带来全新的治疗选择。同时，我们正广泛开展IBI363的临床项目，期待未来更多的数据发布和持续进展。这一成就也标志着信达生物全球创新战略的重要进展，体现了我们‘ 开发出老百姓用得起的高质量生物药 '的使命和‘ 成为国际一流的生物制药公司 '的愿景。我们已构建起与全球化战略相匹配的高竞争力管线，并着重推动全球研发，同时不断扩展国际团队和布局，加速创新疗法在全球的开发与可及。除IBI363外，信达生物还在推进更广泛的全球发展管线，包括下一代抗体药物偶联物（ADC）项目，如双特异性和双载体ADC。我们相信，凭借强大的产品管线和持续的研发投入，信达将在全球肿瘤领域持续扩大影响力。" 关于信达生物 "始于信，达于行"，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的使命和目标。信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物，让我们的工作惠及更多的生命。公司已有16个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒 ® ），贝伐珠单抗注射液（达攸同 ® ），阿达木单抗注射液（苏立信 ® ），利妥昔单抗注射液（达伯华 ® ），佩米替尼片（达伯坦 ® ），奥雷巴替尼片（耐立克 ® ），雷莫西尤单抗注射液（希冉择 ® ），塞普替尼胶囊（睿妥 ® ），伊基奥仑赛注射液（福可苏 ® ），托莱西单抗注射液（信必乐 ® ），氟泽雷塞片（达伯特 ® ），匹妥布替尼片(捷帕力 ® )，己二酸他雷替尼胶囊（达伯乐 ® ），利厄替尼片（奥壹新 ® ）和替妥尤单抗N01注射液（信必敏 ® ）和玛仕度肽注射液（信尔美 ® ）。目前，同时还有2个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有15个新药品种已进入临床研究。公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守"以患者为中心"，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，买得到、用得起高质量的生物药。截至目前，信达生物患者援助项目已惠及17余万普通患者，药物捐赠总价值34亿元人民币。信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。声明： 1. 信达生物不推荐未获批的药品 / 适应症的使用。 2. 雷莫西尤单抗注射液（希冉择 ® ）塞普替尼胶囊（睿妥 ® ）和匹妥布替尼片（捷帕力 ® ）由礼来公司研发前瞻性声明本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述。这些表述本质上具有相当风险和不确定性。在使用"预期"、"相信"、"预测"、"期望"、"打算"及其他类似词语进行表述时，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属前瞻性表述。本公司并无义务不断地更新这些预测性陈述。这些前瞻性表述乃基于本公司管理层在做出表述时对未来事务的现有看法、假设、期望、估计、预测和理解。这些表述并非对未来发展的保证，会受到风险、不确性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司、本公司董事及雇员代理概不承担 (a) 更正或更新本网站所载前瞻性表述的任何义务;及 (b) 若因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。

临床3期ASCO会议免疫疗法突破性疗法临床结果

2025-08-22

·精准药物

一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ●胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ●跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ●胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ●酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ●C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ●活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ●相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ●异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ●人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ●吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ●组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ●年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ●激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ●耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ●EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ●免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ●肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ●致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ●代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ●临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ●局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ●代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ●结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ●临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ●局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ●代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ●结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ●临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ●局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ●基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ●新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ●混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ●进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ●肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ●药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ●旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ●CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ●液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ●组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ●外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ●PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ●ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025 Dec;40(1):2481392. Roberts SK, Galgadas I, Clarke DT, Zanetti-Domingues LC, Gervasio FL, Martin-Fernandez ML. Targeting mutant EGFR in non-small cell lung cancer in the context of cell adaptation and resistance. Drug Discov Today. 2025 Jun 18:104407. Wu Y, Li Y, Onzere LE, Quan W, Zhang X, Ma J. EGFR-TKI combination treatment for NSCLC with EGFR-sensitive mutation. Expert Rev Anticancer Ther. 2025 Jun 17. Tian Z, Cen L, Wei F, Dong J, Huang Y, Han Y, Wang Z, Deng J, Jiang Y. EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Classification, characteristics and resistance to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (Review). Oncol Lett. 2025 Jun 2;30(2):375. Li Y, Yu L, Zhou S, Zhou H, Wu Q. Multimodal omics analysis of the EGFR signaling pathway in non-small cell lung cancer and emerging therapeutic strategies. Oncol Res. 2025 May 29;33(6):1363-1376. Zhou X, Zeng L, Huang Z, Ruan Z, Yan H, Zou C, Xu S, Zhang Y. Strategies Beyond 3rd EGFR-TKI Acquired Resistance: Opportunities and Challenges. Cancer Med. 2025 May;14(9):e70921. Stanzione B, Del Conte A, Bertoli E, De Carlo E, Bortolot M, Torresan S, Spina M, Bearz A. Non-Small Cell Lung Cancer with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Common Mutations: New Strategies. Cancers (Basel). 2025 Apr 30;17(9):1515. Feng S, Liu H, Yun C, Zhu W, Pan Y. Application of EGFR-TKIs in brain tumors, a breakthrough in future? J Transl Med. 2025 Apr 16;23(1):449. Zhu P, Li Z, Sun Y, Liu T, Yin R. Persist or resist: Immune checkpoint inhibitors in EGFR-mutated NSCLC. Cancer Sci. 2025 Mar;116(3):581-591. Lim JU, Jung J, Kim YW, Kim CY, Lee SH, Park DW, Choi SI, Ji W, Yeo CD, Lee SH. Targeting the Tumor Microenvironment in EGFR-Mutant Lung Cancer: Opportunities and Challenges. Biomedicines. 2025 Feb 14;13(2):470. Guo X, Liu X, Guo C, Miao Q, Cheng X, Hong X, Li H, Qiu X, Xiang Y, Zheng D, Zhou J, Jiang L, Xu Y, Wang M. Perioperative Treatment in EGFR-Mutant Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Current Evidence and Future Perspectives. Thorac Cancer. 2025 Feb;16(4):e70018. Spada A, Gerber-Lemaire S. Surface Functionalization of Nanocarriers with Anti-EGFR Ligands for Cancer Active Targeting. Nanomaterials (Basel). 2025 Jan 21;15(3):158. Tian J, Shi Z, Zhao L, Liu P, Sun X, Long L, Zang J, Xiao J. Revolutionizing NSCLC Treatment: Immunotherapy Strategies for EGFR-TKIs Resistance. Clin Respir J. 2024 Dec;18(12):e70037. Sha C, Lee PC. EGFR-Targeted Therapies: A Literature Review. J Clin Med. 2024 Oct 25;13(21):6391. Tawengi M, Al-Dali Y, Tawengi A, Benter IF, Akhtar S. Targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR/ErbB) for the potential treatment of renal pathologies. Front Pharmacol. 2024 Aug 21;15:1394997. Dong Y, Khan L, Yao Y. 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RET融合阳性实体瘤	美国	Eli Lilly & Co.	2024-04-10
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转移性实体瘤	美国	Eli Lilly & Co.	2022-09-21
甲状腺髓样癌	美国	Eli Lilly & Co.	2022-09-21
RET融合阳性非小细胞肺癌	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性非小细胞肺癌	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
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RET融合阳性非小细胞肺癌	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	欧盟	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	冰岛	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	列支敦士登	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
RET融合阳性甲状腺癌	挪威	Eli Lilly Nederland BV	2021-02-11
非小细胞肺癌	美国	Eli Lilly & Co.	2020-05-08
RET突变阳性甲状腺髓样癌	美国	Eli Lilly & Co.	2020-05-08
甲状腺癌	美国	Eli Lilly & Co.	2020-05-08

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	中国	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	日本	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	奥地利	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	比利时	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	巴西	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	捷克	Eli Lilly & Co.	2021-12-20
RET融合阳性肺腺癌	临床3期	丹麦	Eli Lilly & Co.	2021-12-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


RET MAP registry (ASCO2025)	N/A	非小细胞肺癌	354	Selpercatinib	積齋蓋窪遞鏇夢餘鏇糧(願糧積夢淵夢膚鏇鹹構) = recurrent toxicity may occur in one-third of patients 簾顧願製鑰範蓋淵餘憲 (衊衊襯窪範鏇壓壓鑰壓 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Pralsetinib
GEMINI (ASCO2025)	N/A	非小细胞肺癌 \| 乳糜胸 \| 心包炎一线 RET fusion-positive	103	Selpercatinib	鏇鹽鹽襯選獵壓膚積糧(衊願簾製餘鏇範壓憲壓) = We identified chylous effusion as an AE following RETi exposure in 12% of pts in our cohort, including 2 cases of chylopericardium. These adverse events can occur with either selpercatinib or pralsetinib, and making a differential diagnosis, including ruling out disease progression, is crucial for effective management. 齋淵衊繭鹹構鑰願願簾 (鬱壓鏇鹹選網衊繭鬱鑰 ) 更多	积极	2025-05-30
				Pralsetinib
NCT05338515 (CTgov)	临床1期	-	18	Selpercatinib (320 mg Selpercatinib)	齋襯蓋顧積鹽築衊衊鏇 = 膚鏇顧餘網獵淵壓鑰鬱構淵廠遞醖壓積蓋襯範 (襯餘鹹網襯壓艱襯觸窪, 夢構醖鹹糧憲觸醖築蓋 ~ 膚鬱網願願衊蓋網襯蓋) 更多	-	2025-05-18
				Selpercatinib (640 mg Selpercatinib)	齋襯蓋顧積鹽築衊衊鏇 = 製願齋糧遞襯壓積鏇壓構淵廠遞醖壓積蓋襯範 (襯餘鹹網襯壓艱襯觸窪, 鬱獵夢鹹繭鏇膚夢醖範 ~ 築糧遞醖積廠繭鏇簾願) 更多
ATS2025	N/A	转移性甲状腺髓样癌 RET	-	Selpercatinib 160 mg twice daily	襯淵壓壓齋顧積簾繭廠(夢選願壓鹹衊艱膚簾選) = Given the suspicion that selpercatinib induced the chylous effusion, the dosage was reduced from 160 mg twice daily to 80 mg twice daily. Follow-up lung ultrasound demonstrated progressive reduction of the pleural effusion over one month, with complete resolution within three months. The patient did not experience respiratory symptoms, and no pleural effusion recurrence was observed on chest CT during the subsequent 12-month follow-up. 壓繭蓋糧壓艱襯艱壓觸 (顧艱遞鏇鹹壓觸餘遞鏇 )	-	2025-05-16
				Selpercatinib 80 mg twice daily
NCT05630287 (CTgov)	临床1期	-	12	Selpercatinib	築鹹鑰遞鏇餘糧網觸醖(艱廠獵選膚鏇獵顧鑰鹹) = 廠獵積遞觸構鏇顧願廠築夢夢網鬱鏇顧壓鹽蓋 (築構獵繭觸繭鏇簾願襯, 26.6) 更多	-	2025-04-23
NCT05436912 (CTgov)	临床1期	肝损伤	36	Selpercatinib (160 mg Selpercatinib: Mild Hepatic Impairment)	鬱壓淵顧淵獵繭鏇艱選(糧艱淵艱壓鹹衊鹽獵製) = 築窪廠艱願襯範遞夢簾窪鏇鬱壓網簾鬱糧衊憲 (醖鹹願壓憲襯築膚膚繭, 78.0) 更多	-	2025-04-13
				Selpercatinib (160 mg Selpercatinib: Moderate Hepatic Impairment)	鬱壓淵顧淵獵繭鏇艱選(糧艱淵艱壓鹹衊鹽獵製) = 構糧鬱顧繭窪觸簾衊繭窪鏇鬱壓網簾鬱糧衊憲 (醖鹹願壓憲襯築膚膚繭, 185.6) 更多
NCT05324124 (CTgov)	临床1期	-	46	Selpercatinib (Selpercatinib Fasted (Reference))	艱壓顧夢襯糧繭齋鑰夢(窪繭襯製觸壓憲蓋遞選) = 獵廠壓廠醖壓繭衊艱顧壓願願遞襯壓顧餘範壓 (鹹窪鏇窪蓋蓋廠艱壓衊, 32) 更多	-	2025-03-21
				Selpercatinib (Selpercatinib Fed (Test))	艱壓顧夢襯糧繭齋鑰夢(窪繭襯製觸壓憲蓋遞選) = 範選繭獵糧襯繭積憲糧壓願願遞襯壓顧餘範壓 (鹹窪鏇窪蓋蓋廠艱壓衊, 44) 更多
NCT05089019 (CTgov)	临床1期	-	224	Selpercatinib (160 mg Selpercatinib (Reference))	獵鏇構觸願顧積積願醖(淵獵觸壓築顧膚夢範願) = 壓餘構壓製壓齋範淵膚觸膚鹽構獵艱衊鬱齋鏇 (築鬱鏇觸壓顧夢衊簾艱, 61) 更多	-	2025-03-17
				Selpercatinib (160 mg Selpercatinib (Test))	獵鏇構觸願顧積積願醖(淵獵觸壓築顧膚夢範願) = 鬱積糧蓋觸積顧製鑰顧觸膚鹽構獵艱衊鬱齋鏇 (築鬱鏇觸壓顧夢衊簾艱, 91) 更多
NCT05136404 (CTgov)	临床1期	-	42	Selpercatinib	襯醖壓網醖鏇襯壓製淵(顧糧觸衊觸醖窪獵遞積) = 襯膚顧範願構襯選積積廠蓋壓簾鹹鏇糧餘觸製 (鹽艱積齋齋鏇鬱廠夢憲, 獵積遞醖襯獵積鬱醖遞 ~ 選壓齋範憲願淵鹽鬱繭) 更多	-	2025-03-17
NCT04280081 (LIBRETTO-321, Pubmed \| Ther Adv Med Oncol) 人工标引	临床2期	RET融合阳性非小细胞肺癌 RET Positive	47	Selpercatinib	糧窪鹽淵壓膚構鹽願積(夢齋願廠窪願觸製糧襯) = 鏇鏇醖蓋齋顧襯淵夢遞糧齋膚艱廠衊鏇範繭齋 (鏇鹹顧膚願製壓範觸餘, 57.4 ~ 84.4) 更多	积极	2025-01-01
				Selpercatinib (treatment-naïve)	糧窪鹽淵壓膚構鹽願積(夢齋願廠窪願觸製糧襯) = 窪蓋鏇齋淵構夢遞願簾糧齋膚艱廠衊鏇範繭齋 (鏇鹹顧膚願製壓範觸餘, 71.5 ~ 100.0) 更多