Selpercatinib

在过去的二十年里，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗经历了一场从“盲治”到“精准打击”的革命性变革。过去IV 期肺癌患者的生存期仅能以月计算，且治疗手段单一，化疗带来的毒副反应往往令患者望而切步。然而，随着分子生物学技术的飞速发展，尤其是二代测序（NGS）在临床的广泛应用，我们对肺癌本质的认识已经深入到了基因层面。本月美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的《晚期驱动基因突变 NSCLC 系统治疗动态指南》年度更新[]，这份指南之所以被称为“Living Guideline”（动态指南），是因为它打破了传统指南数年一更的滞后性，能够根据最新发布的 practice-changing（改变临床实践）的研究结果进行实时修订。 本次更新的背景处于一个特殊的节点：随着第三代靶向药物（TKI）的普及和新型抗体偶联药物（ADC）的崛起，晚期肺癌的慢性病化管理已初见雏形。指南不仅关注“怎么选药”，更开始探讨“如何序贯”以及“如何管理耐药”。这种精细化的管理逻辑，旨在为不同突变类型的患者量身定制最佳的生存路径。对于临床医生和医学研究者而言，深入拆解这份指南，就是掌握了未来一年乃至数年肺癌治疗的“通关密码”。 ALK 重排 ALK 融合突变因其对靶向治疗极高的反应率和较长的生存获益，一直被称为肺癌中的“钻石突变”。在 2026 年的更新中，ALK 领域的推荐逻辑发生了显著的权力更迭。 一线治疗的新常态：三代 TKI 的鼎足之势 在早期的治疗中，Crizotinib 作为一代 TKI 开辟了 ALK 治疗的先河。随后，Alectinib 和 Brigatinib 凭借更好的中枢神经系统（CNS）控制力和更长的无进展生存期（PFS）占据了统治地位。但在 2026 版指南中，Lorlatinib 的一线地位得到了进一步巩固和明确。 指南指出：对于初治的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者，若 PS 评分为 0-2 且器官功能良好，临床医生应首选 Alectinib、Brigatinib 或 Lorlatinib。Lorlatinib 在 CROWN 研究中展现出的超强入脑能力和极低的耐药发生率，使其成为追求“长效缓解”的首选方案。尽管指南中对部分数据的证据质量评级由于随访时间的差异标注为“Low”，但在临床专家共识中，其推荐强度正不断攀升。 预防脑转移：ALK 治疗的核心考量 对于 ALK 阳性患者而言，脑转移是最大的生存威胁之一。本次指南更新中，专家组特别强调了在选药时必须评估药物的透过血脑屏障的能力。Lorlatinib 和 Alectinib 在预防 CNS 进展方面展现出的数据，不仅延长了患者的 PFS，更极大地提升了患者的生活质量，避免了全脑放疗带来的认知功能损害。 序贯治疗的逻辑重塑 指南明确了耐药后的路径：如果患者一线使用了 Crizotinib，二线应无缝衔接二代 TKI（Alectinib 或 Brigatinib 或 Ceritinib）；而如果患者在二代 TKI 治疗后出现进展，Lorlatinib 则是目前唯一获批且证据充分的后续选择。这种“一代接二代接三代”或“直接上三代”的策略之争，在 2026 年指南中更倾向于“最强药一线使用”，以期推迟后续多线治疗的复杂性。 2 RET 融合 RET 融合虽然在 NSCLC 中仅占 %-2%，但其生物学特性决定了其对传统免疫检查点抑制剂（ICI）的反应极差。因此，寻找高效的 RET 抑制剂一直是研发热点。 Selpercatinib 与 Pralsetinib 的“双雄会” 在 2026 年的更新中，指南对 RET 靶向治疗的表述进行了精简与合并。将原有的针对 Selpercatinib 和 Pralsetinib 的分散条款整合为统一的 RET 推荐。 一线方案： 对于 RET 阳性初治患者，直接启动 Selpercatinib 或 Pralsetinib 治疗。这一推荐基于 LIBRETTO-00 和 ARROW 等大型研究的长期随访结果。 二线转换： 对于在明确 RET 状态前已启动化疗或免疫化疗的患者，指南建议在疾病进展后（甚至在进展前，若条件允许）切换至上述专一性 RET 抑制剂。 证据质量的深度解读 尽管 RET 抑制剂的证据等级在指南中被标注为“Low”到“Moderate”，但这主要是受限于该突变亚群的样本量较小。从临床获益角度看，RET 抑制剂带来的 ORR（客观缓解率）通常在 70% 以上，远超化疗。2026 指南的更新，实际上是在呼吁临床医生加大对 RET 融合的筛查力度，确保每一个这类患者都能享受到精准治疗的红利。 3 EGFR 突变 作为中国及亚洲肺癌患者最常见的驱动基因，EGFR 突变的研究最为透彻。2026 指南在 EGFR 领域的更新虽然稳健，但在细节处见真章。 经典突变（9del/L858R）：三代仍为王者地位 Osimertinib 单药作为一线标准的地位在2026 年依然不可动摇。高质量的证据支持其在生存期和安全性上的卓越表现。指南重申，除非存在明确的禁忌症，否则不应因PD-L 表达阳性而首选免疫治疗（如 Pembrolizumab 或 Nivolumab）。对于不可及 Osimertinib 的地区，Gefitinib 联合化疗（含 Pemetrexed 维持）被赋予了 High 质量的中等强度推荐。 联合治疗的探索 虽然指南依然以单药推荐为主，但也提及了对于高瘤负荷或伴有 CNS 风险的患者，可以考虑 Osimertinib 联合化疗的模式。同时，针对特定患者，Amivantamab 联合 Lazertinib 的数据也正在改写二线甚至一线的格局。 Exon 20 插入突变  2026 指南对 EGFR Exon 20ins 也给予了充分关注，随着 Mobocertinib 和   Amivantamab 等药物的临床应用，这类曾经“无药可用”的患者现在拥有了明确的分 线治疗路径。 4 其他驱动基因 本次指南更新的一个重要趋势是：没有一个小众突变应该被遗忘。 BRAF V600E ：Dabrafenib 联合 Trametinib 依然是金标准。指南强调了双靶联合优于单靶的临床获益。 MET 4 因子跳跃突变 ：Capmatinib 或 Tepotinib 作为一线或经治的选择，其推荐强度根据患者的体力状况进行了细化。 NTRK 融合 ：虽然发生率极低，但 Larotrectinib 和 Entrectinib 的“不限癌种”治疗模式，在 2026 指南中得到了高度赞赏。 ROS 融合 ：一线推荐包括 Entrectinib、Crizotinib 或 Ceritinib，而针对 Lorlatinib 在 ROS 中的应用也给出了循证参考。 5 临床实践中的多维考量 —PS 评分、脑转移与合并症 指南不仅仅是药物推荐列表，更是一份综合考量患者状态的决策树。 体力状况（PS 评分）的影响 指南特别分设了 PS 0-2 和 PS 3-4 两个层级。对于 PS 评分较差的患者，如何在保证疗效的同时控制药物毒性，是 2026 更新中的一大亮点。指南建议，对于因肿瘤本身导致 PS 评分差的患者，积极启动靶向治疗（如针对 EGFR 的 Osimertinib）往往能带来意想不到的 PS 评分逆转。 脑转移的动态监测 2026 版指南首次更强调了在靶向治疗期间，每 3-6 个月进行一次头颅 MRI 检查的重要性。这种从“症状驱动检测”到“常规预防监测”的转变，体现了对脑膜转移等难治性进展的警惕。 关键词 小编说 跨越 2026，我们离治愈还有多远？ 研读2026 ASCO 指南，小编为各位读者提炼了以下几个核心维度： . 治疗策略的“先发制人”逻辑  在 2026 年的更新中，最显著的趋势就是“最强药”的一线化。无论是 Lorlatinib 还是 Osimertinib，其核心逻辑在于：在肿瘤细胞尚未通过多线治疗产生复杂耐药克隆之前，利用最强效、入脑能力最强的药物将其压制。这种“一战定乾坤”的策略，虽然对后续治疗提出了挑战，但显著延长了患者的“首个无进展生存期”，而这往往是决定总生存（OS）最关键的基石。 2. 对“动态更新”机制的思考  ASCO 坚持使用“Living Guideline”模式，本身就是对肺癌新药研发速度的一种致敬，在 2026 年，如果一名医生还在翻阅 2020年的教科书，那么他丢失的可能就是患者数年的生存时间，我们需要思考的是：当药物更新快过指南编写速度时，临床医生如何通过 NGS 结果与临床数据的比对，做出超越指南的前瞻性判断？ 3. 驱动基因阴影下的免疫治疗“禁区”  指南中反复提及的一个警示是：对于 EGFR/ALK 等突变患者，不要首选单药免疫治疗，这在 2026 年依然是很多基层医院容易踩的坑。驱动基因阳性肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和“冷肿瘤”的微环境，盲目使用 Nivolumab 或 Pembrolizumab 不仅无效，还可能引发严重的间质性肺炎，甚至导致后续切换靶向药时出现超敏反应。这一点，必须引起所有临床同仁的高度重视。 4. 悬而未决的耐药挑战  尽管指南涵盖了丰富的药物选择，但对于三代 TKI（如 Osimertinib 或 Lorlatinib）进展后的处理，指南依然显示出某种程度的“无奈”。虽然 ADC 药物如 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）展现了前景，但尚未完全确立其在指南中的一线推荐位置。这提出了一个深刻的疑问：当最强的单靶向药物失效后，我们的下一步是回归化疗，还是开启“靶向+ADC”或“双靶联合”的新纪元？ 同时，小编也有几点疑问和思考： 公平性问题 ：Selpercatinib 等昂贵药物的全球可及性差异，是否会让指南变成“富裕地区的指南”？在资源匮乏地区，如何利用 Crizotinib 或第一代 EGFR-TKI 进行最优化的排兵布阵？ 精准检测的门槛 ：当指南要求全靶点覆盖时，NGS 检测的质量标准和解读能力是否能同步跟上？ 总之，2026年已来，肺癌的治疗已经从“森林时代”进化到了“园艺时代”，我们需要对每一株“杂草”（基因突变）进行精细修剪，ASCO 2026 动态指南的更新，为我们提供了最及时的修剪工具，希望本文的解析能为您在繁杂的医学数据中划亮一线曙光。 【参考文献】 [] Singh N, Temin S, Baker S, et al. Therapy for stage IV non–small-cell lung cancer with driver alterations: ASCO living guideline[J]. J Clin Oncol, 2026, 40(28): 330-3322. DOI:0.200/JCO.25.02822 声明： 编辑部对刊载内容进行仔细审阅以尽力保持其准确性，但对稿件的使用或其中的任何错误、遗漏或不准确之处等均不承担任何责任。文中所表达的任何观点不代表编辑部的观点，文中提及或排除任何方法或药物并不构成对其使用的提倡、建议或拒绝，因此在为本文中提及的任何产品开处方前，请查阅生产商的最新处方信息。内容仅限医疗卫生专业人士学习交流使用，非医疗卫生专业人士请主动退出浏览与阅读，否则由此产生的相关风险与后果应自行承担。 在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。 合作投稿 | tougao@healthL.com.cn

2月26日，礼来公司宣布，LIBRETTO‑432 III期临床研究取得阳性顶线结果。该研究评估了睿妥®（塞普替尼）作为辅助治疗相较于安慰剂的有效性和安全性。研究达到了其主要终点，证实在研究者评估的早期（II-IIIA期）转染重排（RET）融合阳性非小细胞肺癌患者中，塞普替尼带来了高度统计学显著且具有临床意义的无事件生存期改善。 睿妥®（塞普替尼，原代号LOXO‑292）是一种高选择性、强效的RET激酶抑制剂，并具有中枢神经系统（CNS）活性。睿妥可能同时作用于肿瘤细胞和正常细胞，从而导致不良反应。RET驱动基因改变通常与其他致癌驱动基因改变互斥。在中国，塞普替尼由礼来研发，信达生物负责在中国大陆商业化。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001 获取更多医药资讯 请关注【医药地理数据库】