Hepatoblastoma

MEXICO CITY, Feb. 17, 2025 /PRNewswire/ -- A historic milestone has been reached in Mexico! In an unprecedented week, the National Institute of Pediatrics (INP), in collaboration with the Fight For Life Club Foundation, successfully performed two pediatric living donor liver transplants, giving two children a second chance at life. This achievement marks a new era in pediatric transplantation, proving that when passionate teams unite, miracles happen. A Lifeline for Children in Need Continue Reading Fight For Life Club Foundation Surgical Team Fight For Life Club Every year, hundreds of children in Mexico fight for their lives while waiting for a liver transplant. But waiting isn't always an option. With only 4.5 deceased organ donors per million inhabitants, the need for living donor transplants is greater than ever. A living donor pediatric liver transplant program offers hope and a real solution—reducing wait times, improving survival rates, and ensuring children receive life-saving care before it's too late. This program helps children suffering from biliary atresia (43% of pediatric liver transplants), liver tumors like hepatoblastoma, metabolic disorders (13%), and fulminant hepatitis (12%). Studies show that children who receive living donor transplants are 42% less likely to die in the first year compared to those relying on deceased donors. This initiative is a major step forward for pediatric healthcare in Mexico, ensuring that more children receive transplants in time to survive and thrive. The Visionary Leadership Behind This Success This breakthrough was made possible by INP's leadership, under Dr. Mercedes Macías Parra, General Director, and Dr. Amalia Guadalupe Bravo Lindoro, Medical Director. Their commitment to building a world-class pediatric transplant program has positioned INP as a leader in Latin America. The Heroes Behind the Transplants This success would not have been possible without a dedicated team of medical professionals, each playing a vital role in these life-saving surgeries. We recognize the outstanding leadership of Dr. Antonio Medina, Chief of Transplant and Hepatopancreatobiliary Surgery at INP, alongside Drs. Esperanza Vidales and Manuel Rodríguez-Dávalos, whose expertise and commitment ensured these transplants were successful. A special acknowledgment goes to Dr. Manuel Rodríguez-Dávalos, leader of the surgical team and board member of Fight For Life Club Foundation, whose vision is transforming pediatric liver transplantation in Mexico. We also thank Drs. Daniel Hernández and Jorge Enrique Maza, as well as Dr. Martha Patricia Márquez, Head of the ICU Unit at INP, and her team for their dedicated post-operative care. A special thank you to the anesthesia team, led by Dr. Ulises Soto and Dr. Silvia Peña, for ensuring the safety and well-being of both donors and recipients throughout these procedures. The True Champions: The Liver Donors The true heroes of these transplants are the living liver donors—selfless individuals who offered a part of themselves to give a child a future. Their courage, generosity, and love embody the highest form of human kindness. Their sacrifice has given these children the chance to laugh, play, and dream again. Their gift is the gift of life itself. Shaping the Future of Pediatric Transplantation This is just the beginning. The INP and Fight For Life Club Foundation are committed to building a sustainable, world-class pediatric liver transplant program, ensuring that no child is left behind due to a lack of access to life-saving surgery. By raising awareness about organ donation, fostering collaboration between medical institutions, and expanding access to living donor transplants, this initiative will continue to save more lives, one child at a time. A Call to Action: Be a Part of the Fight for Life! At Fight For Life Club Foundation, we believe every child deserves a fighting chance. Join us in this fight. Become an organ donor, support our mission, and help us give more children a second chance at life! Media Contact: Manuel Cadena 817-239-4208 [email protected] SOURCE Fight 4 Life Inc. WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

撰文 | 唐东豪   责编 | 周叶斌 在儿童肿瘤中，原发性肝癌（PLC）相对罕见，仅占所有儿童癌症的0.5%至1.5%。主要包括肝母细胞瘤（HB）和肝细胞癌（HCC）。而一种名为复合型肝细胞胆管癌（Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）的亚型更加罕见，既包含HCC的特性，又具有胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）的特征，其诊断和治疗面临重大挑战。 cHCC-CCA的儿童病例极少，预后通常比HCC和CCA更差。由于其包含两种不同癌症的成分，病理诊断困难，需要结合多种技术。更复杂的是，大多数cHCC-CCA患者确诊时已处于晚期，无法手术切除，而针对不可切除病例的标准治疗方案尚未确立。 近日，由 Xia Guo 和  Guo-qian He 团队发表于 Molecular cancer 题为 Persistent response to combination therapy of pemigatinib and chemotherapy in a child of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma with FGFR2 fusion的文章，这例罕见的cHCC-CCA病例展示了个体化治疗和联合用药的可能性，为未来制定针对性治疗方案提供了宝贵线索。 本文介绍了一例14岁女童的罕见cHCC-CCA病例。患者因持续性上腹部疼痛就医，影像检查发现肝脏多发性肿块，并伴随肺部、淋巴结和腹膜转移。肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）和糖链抗原19-9（CA19-9）均显著升高。初步病理诊断为肝母细胞瘤（HB），但进一步的病理分析和基因检测发现患者肿瘤中存在FGFR2-PRDM16融合基因，这是首次在cHCC-CCA中发现的特定融合基因。 在确诊后，患者接受了以选择性FGFR抑制剂pemigatinib为核心的联合治疗方案，包括Gemcitabine（吉西他滨）和Cisplatin（顺铂）。治疗周期如下： 初始三周期后，患者的肿瘤标志物水平恢复正常，并显示部分缓解。 七周期后，疾病稳定，患者表现出显著的症状改善。 最终，患者持续接受pemigatinib和化疗组合治疗，目前生存已超过26个月。 本病例的时间线。术前和术后肿瘤标志物（CA19-9 和 AFP）的变化。介入化疗为 DSA 引导下经导管肝动脉灌注和表柔比星化疗栓塞。AFP，甲胎蛋白；CA19-9，碳水化合物抗原 19-9；GC，吉西他滨；DDP，顺铂；CT，计算机断层扫描。 A. 腹部MRI显示，在治疗开始时（基线），肝脏内存在多个肿块，最大为9.2 × 9.8厘米（红色箭头所示）。腹部CT低信号区域显示，在治疗后3个月、6个月、9个月、12个月和24个月，肿瘤逐渐缩小。 B. 胸部CT显示，在治疗开始时（基线），肺部存在多发性转移灶（红色箭头所示）。在早期阶段，肺部病灶的高信号强度逐渐消失。 cHCC-CCA的治疗通常借鉴HCC或CCA的标准方案，但针对儿童病例的研究数据极为有限。本例的成功治疗为探索新的治疗方法提供了宝贵经验： 基因检测的重要性：通过新一代测序技术（NGS），发现了FGFR2-PRDM16融合基因，这为个体化治疗提供了依据。 靶向治疗的潜力：Pemigatinib作为一种选择性FGFR抑制剂，在成人CCA治疗中已显示出良好的效果，本例首次证明其在儿童cHCC-CCA中的应用潜力。 联合治疗的策略：Gemcitabine和Cisplatin的联合化疗是治疗胆管癌的标准方案，与靶向药物联合使用进一步提高了疗效。 尽管本例取得了显著的治疗效果，但cHCC-CCA仍面临以下挑战： 早期诊断困难：由于影像学和临床表现与HCC或CCA重叠，准确诊断依赖于病理和分子检测。 标准治疗方案缺乏：大多数治疗策略基于成人研究数据，儿童患者亟需更多的临床研究。 分子靶向治疗拓展：FGFR2融合基因虽少见，但其靶向药物显示了显著潜力，为进一步研究提供了方向。 撰文 责编 制作 排版 | 车洁   校对 | uu *本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系shiyu@curekids.cn。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 ▼滑动查看更多▼ 原文摘要（Abstract） Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma (cHCC-CCA), an extremely rare and underinvestigated subtype of primary liver cancer in children, generally has a poor prognosis and greater aggressiveness. Histological diagnosis of cHCC-CCA is difficult because of its diverse components, including hepatocellular carcinoma (HCC) and cholangiocarcinoma (CCA). cHCC-CCA shares some genetic alterations with HCC and CCA. However, only a few studies on genetic alterations in fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) in cHCC-CCAs have been reported in adults. Therapeutic strategies for cHCC-CCAs are limited, and surgical resection is the only standard of care. No standard systemic treatment has been established for unresectable cHCC-CCAs. Herein, we report a rare case of a 14-year-old female patient diagnosed with unresectable cHCC-CCA with multiple liver masses and metastases to the lungs, lymph nodes and peritoneum. Next-generation sequencing (NGS) has identified an FGFR2-PRDM16 fusion, which has not been previously reported as a common FGFR2 fusion. The blood tumour markers alpha-fetoprotein (AFP) and carbohydrate antigen 19 - 9 (CA19 - 9) were both elevated. The patient was treated with pemigatinib (a selective FGFR inhibitor) in combination with Gemcitabine and Cisplatin at our hospital. After three cycles of the combination therapy, the patient achieved a partial response and normalization of tumor markers. After seven cycles of combination therapy, the patient achieved stable disease with the best response. Subsequently, the patient was administered received pemigatinib and gemcitabine. As of the last follow-up date, the patient has survived for 26 months. To the best of our knowledge, this is the first reported rare case of unresectable cHCC-CCA with FGFR2-PRDM16 fusion in a child successfully treated with a combination of pemigatinib and chemotherapy as a first-line regimen. This treatment combination may be effective and safe for patients with unresectable cHCC-CCAs. DOI: 10.1186/s12943-024-02190-w 👇点击此处，直达原文

前言 目前，免疫治疗已经成为除手术、化疗和放疗之外的抗肿瘤治疗的第四大支柱，其中基于T细胞的免疫治疗是一种有效的癌症治疗策略。根据αβ和γδT细胞受体（TCR）的表达，T细胞可分为两个主要亚群。αβT细胞识别非自身的肽抗原，如癌细胞表达的抗原。αβT细胞是适应性免疫的效应细胞，这些细胞以主要组织相容性复合体（MHC）限制的方式发挥细胞毒性。然而，由于MHC分子的丢失，肿瘤细胞通常抵抗αβT细胞的攻击。 相比之下，γδT细胞是固有免疫系统中的效应细胞，这些细胞以MHC不受限制的方式发挥作用，使它们成为癌症免疫治疗的理想介质。最近的研究表明，γδT细胞对各种类型的癌细胞具有强大的细胞毒性作用。然而，γδT细胞仅占循环淋巴细胞的一小部分，临床效益并不令人满意。目前，一些改进方法，如双特异性抗体和CAR-T可能突破γδT细胞的局限性，提高抗肿瘤效果。 γδT细胞的激活 人类外周血γδT细胞主要表达Vδ2链和Vγ9链，在识别磷酸化抗原（PAG）时被激活，如（E）-4-羟基-3-甲基-2-烯基焦磷酸盐（HMBPP）。BTN3A1是BTN3A（CD277）家族的亚型，在PAG激活γδT细胞中起着不可或缺的作用。BTN3A1在细胞表面广泛表达，由两个免疫球蛋白样胞外结构域和一个胞内B30.2结构域组成。 一般来说，在生理条件下，PAG的浓度不足以刺激γδT细胞。然而，由于代谢重编程，肿瘤细胞表现出PAG生成上调，这增加了甲羟戊酸途径的活性。此外，PAG浓度可在药理学上增加。用于治疗高钙血症或癌症骨转移的含氮双膦酸盐，如帕米膦酸盐（Pam）和唑来膦酸盐（ZOL），可抑制法尼基二磷酸（FPP）合成酶，这是甲羟戊酸途径中的限速酶。因此，IPP（FPP上游代谢物）浓度增加，从而激活γδT细胞。 γδT细胞与癌细胞的其它相互作用 γδT细胞不仅通过γδTCR识别PAG，还通过NKG2D受体识别应激相关抗原，对于自然杀伤细胞，这种识别方法是不受MHC限制的。MICA是一种刺激NKG2D受体的功能性配体，除MICA外，人类NKG2D配体中的MICB和ULBP1-4与NKG2D受体之间的相互作用对癌细胞识别和γδT细胞介导的细胞毒性非常重要。 在活化的γδT细胞中，Fas配体（FasL）和TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的表达上调。FasL与CD95（也称为Fas或APO-1）相互作用， FasL结合CD95后激活caspase级联反应，从而启动癌细胞凋亡。 TRAIL与五种受体（TRAILRs）相互作用：DR4、DR5、DcR1、DcR2和骨保护素。死亡受体DR4和DR5含有一个称为死亡域的胞内结构域，当这些受体与TRAIL结合时，该区域使这些受体能够启动细胞毒性信号。因此，肿瘤细胞中CD95或死亡受体DR4或DR5的上调可能增强γδT细胞介导的细胞毒性。 肿瘤微环境与γδT细胞 一些研究证明了γδT细胞的可塑性，经PAGs激活后，γδT细胞通过分泌TNF-α和IFN-γ促进Th1免疫应答。然而，γδT细胞也可以极化成与Th2细胞、Th17细胞或调节性T细胞（Treg）性质相似的细胞。 肿瘤中不仅包括癌细胞，还包括细胞外基质（ECM）、基质细胞（如成纤维细胞和间充质基质细胞）、血管网络和免疫细胞，如T细胞和B细胞、NK细胞以及各种免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等，构成了肿瘤微环境（TME）。 TME中含有各种细胞因子、趋化因子、生长因子、炎症介质和基质重塑酶，以促进组成TME的细胞之间的串扰；这种环境可以促进γδT细胞极化为Th17或Treg样细胞，产生IL-17和TGF-β，有利于癌细胞增殖。产生IL-17的γδT细胞诱导血管生成并支持癌症进展， TGF-β可负性调节γδT细胞。 靶向TME的治疗，可以通过激活和改善γδT细胞的细胞毒性，增强抗肿瘤作用。在这些TME靶向治疗中，针对抑制性免疫检查点分子的治疗性抗体是克服TME免疫抑制效应的有效手段。过继性γδT细胞与免疫检查点抑制剂的结合是提高其细胞毒性的一种有希望的策略，因为PAG刺激的γδT细胞表达PD-1，阻断PD-1可能增强γδT细胞的抗肿瘤作用。 γδT细胞治疗的新形式 近年来，为了提高γδT细胞免疫治疗的抗肿瘤效果，人们提出了几种策略。双特异性抗体的使用显著提高了细胞毒性，临床前研究发现，EpCAM/CD3双特异性抗体增强了γδT细胞介导的肝母细胞瘤和儿童肝细胞癌的裂解。在临床前模型中，用HER2/Vγ9双特异性抗体体外扩增γδT细胞可显著降低胰腺癌和结肠癌的生长。此外，还报告了一种tribody（HER22xCD16），其包含两个HER2特异性单链片段，与一个靶向γδT细胞和NK细胞上表达的CD16单链片段融合，增强了γδT细胞和NK细胞介导的HER2表达肿瘤细胞的裂解。 嵌合抗原受体转导的γδT细胞（CAR-γδT）是克服目前治疗局限性的另一种新策略。临床前研究发现，在体外与阴性的CAR-γδT细胞相比，带有CD19特异性CAR-γδT细胞增强了对CD19+肿瘤细胞的杀伤，在小鼠模型中减少了CD19+白血病异种移植物。 CAR-T细胞免疫治疗存在靶向效应问题。Fisher等人设计了GD2特异性CAR-γδT细胞，以限制对正常细胞的毒性作用。GD2在神经母细胞瘤细胞表面和其他几种癌细胞上过度表达。在该研究中，γδT细胞识别肿瘤PAG抗原，然后抗GD2-CAR识别GD2并激活下游信号域以发挥抗肿瘤作用。因此，与γδTCR结合的表达GD2的神经母细胞瘤细胞被有效裂解，而与γδTCR结合的表达GD2的细胞没有受到影响。 目前，一些临床研究正在进行中。CAR-γδT细胞有望成为一种新型的γδT细胞免疫疗法。 小结 基于γδT细胞的免疫治疗非常有吸引力，这些细胞在体外和小鼠模型中对各种类型的癌症都显示出强烈的细胞毒性作用。然而，临床试验显示临床效益有限。新的方法，包括γδT细胞和免疫检查点抑制剂联合免疫治疗，双特异性抗体和CAR-γδT细胞都是有望克服目前治疗局限性的新策略。TME对γδT细胞免疫抑制作用的进一步研究，以及抗癌药物联合治疗、分子靶向药物、表观遗传药物、双特异性抗体以及CAR-γδT细胞的临床研究，将为未来γδT细胞免疫治疗的临床应用奠定基础。 参考文献： 1.Strategies to Improve the Antitumor Effectof γδT Cell Immunotherapy for Clinical Application. Int J Mol Sci. 2021Aug; 22(16): 8910. 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！