Benzbromarone

去年底，卫材的痛风药多替诺雷片获批进口上市，适应症为痛风伴高尿酸血症。 数据来源：摩熵医药 最先获益的，当然是患者，有了疗效更好，更安全的新药物可用。 多替诺雷是一种新型的尿酸转运抑制剂，主要用于治疗高尿酸血症和痛风。 作用机制是通过选择性抑制肾小管中的尿酸转运蛋白URAT1，减少尿酸的重吸收，同时增加尿酸的排泄，从而有效降低血液中的尿酸水平，预防痛风发作及减少痛风结晶的形成。 产品由日本富士制药公司研发，2020年最早在日本上市，是全球首个获批的URAT1抑制剂。 相比与非布司他，降尿酸效果更好，不良反应更少。 卫材的三期临床结果显示： 92%患者在治疗24周后血尿酸水平降至6mg/dL以下（非布司他为78%）； 药物相关不良反应率3.2%，因副作用停药的比例仅为非布司他的一半。 避免肝毒性风险：苯溴马隆需频繁监测肝功能，而多替诺雷在日本临床研究中未报告严重肝损伤病例； 肾功能不全患者的可用性：对于轻中度肾损患者，无需调整剂量，而别嘌醇、苯溴马隆需严格限制使用。 其次，国内的仿制药企业也很开心。原研进口后，就可以直接按4类仿制申报，不需要做三期临床。 在非布司他被集采后，销售额缩水6成，国内巨大的痛风药市场，已经无药可立项了。 数据来源：摩熵药筛小程序，点击图片直接跳转到产品详情 于是，多替诺雷必将成为仿制药企业的抢仿目标。 多替诺雷的参比制剂在2024年4月就已经公布。 数据来源：摩熵药筛小程序，点击图片直接跳转到产品详情 多替诺雷的化合物专利ZL201080042866.9，申请日期为2010年9月29日，理论到期日期为2030年9月29日。 晶型专利ZL201880027057.7，申请日期为2018年4月27日，理论到期日期为2038年4月27日。然而，该晶型专利已于2024年1月23日被宣告全部无效。 理论上离专利到期日还有5年。 5年时间，足够国内仿制药企业准备。 国内企业已经开始布局，最近的相关项目交易展会上，多替诺雷进入已经很多CRO公司的产品目录，原料药、对照品等供应商越来越多。 预计很快就有BE临床登记信息。 使用”摩熵药筛“小程序，随时关注产品申报药品。

听朋友说其春节期间不忌口/喝酒导致TA通风又发作了，在我国高尿酸血症的发病已经明显呈年轻化趋势，是“三高”以后的第四高----高尿酸。高尿酸血症和痛风的治疗主要依赖于药物干预，目前市场上的降尿酸药物主要分为三大类：抑制尿酸生成的药物、促进尿酸排泄的药物、促进尿酸分解的药物。每种药物都有不同的适应症、剂量要求和注意事项，在非药物治疗效果不佳的情况下，建议用药治疗。 01   抑制尿酸生成的药物 这类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）减少体内尿酸的生成，适用于尿酸生成过多或促尿酸排泄治疗无效的患者。 1. 别嘌醇（Allopurinol） 作用机制：通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸的转化，从而降低血尿酸水平。 适应症：适用于原发性和继发性高尿酸血症（如痛风、尿酸性肾结石等）。 推荐剂量：初始剂量：50-100 mg/天；调整剂量：每2-4周增加50-100 mg；最大剂量：600 mg/天（通常分次服用） 肾功能不全患者：根据eGFR调整剂量，严重肾功能不全（eGFR<30 mL/min）患者应谨慎使用 注意事项：① 建议使用前进行HLA-B*5801基因检测，基因阳性者（特别是东亚人群）禁用，因可能引发严重超敏反应综合征（SCARs）。 ②副作用：皮疹、胃肠道不适、肝功能损害、罕见但严重的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）。 ③服用建议：餐后服用，以减少胃肠道不适。 ④酒、茶或咖啡可降低别嘌醇的疗效，低蛋白饮食可增加别嘌醇生物利用度，因此用药期间不宜过度限制蛋白质的摄入。 2. 非布司他（Febuxostat） 特异性 XOI，主要用于对别嘌醇不耐受的患者，尤其适用于慢性肾功能不全的患者。非布司他 49% 通过肾脏排泄、45% 通过粪便排泄，属双通道排泄药物 作用机制：高选择性抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成。 适应症：适用于对别嘌醇不耐受或治疗效果不佳的痛风患者。 推荐剂量：初始剂量：20-40 mg/天；调整剂量：每4周评估血尿酸水平，如未达标可逐渐增加剂量；最大剂量：80 mg/天。 注意事项：① 心血管风险：研究表明，非布司他可能增加心血管疾病（如心脏病和中风）风险，有心血管疾病史的患者应谨慎使用。 ②副作用：肝功能异常、胃肠不适、关节痛、皮疹等。 ③服用建议：无需随餐服用，可单独服用，但建议每天同一时间服药。 ④注意药物相互作用，禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者。 02   促进尿酸排泄的药物 此类药物通过减少尿酸在肾小管的重吸收，促进尿酸排泄，适用于尿酸排泄减少的患者。 1. 苯溴马隆（Benzbromarone） 作用机制：通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白 1( URAT-1) 抑制肾小管对尿酸的重吸收，以促进尿酸排泄，适用于肾尿酸排泄减少的高尿酸血症和痛风患者。 适应症：适用于尿酸排泄减少的高尿酸血症患者，特别适合合并慢性肾病（CKD 3期以上）的患者。 推荐剂量：初始剂量：25 mg/天；调整剂量：每2-4周可增加25 mg；最大剂量：100 mg/天 注意事项：① 肝毒性：长期服用可能导致肝功能损害，使用过程中需定期检查肝功能。 ②肾结石风险：因尿酸排泄增加，可能诱发尿酸性肾结石，建议多饮水并使用碱化尿液药物（如枸橼酸钾），控制尿液 pH 值在 6.2～6.9。 ③禁忌症：肾功能严重损害（eGFR<30 mL/min）、尿酸性肾结石病史、严重肝病患者禁用。 ④服用初期宜同用秋水仙碱或非甾体抗炎药（水杨酸类除外），以避免诱发痛风急性发作。 ⑤阿司匹林和水杨酸盐可抑制苯溴马隆的排泄尿酸作用，不宜合用。苯溴马隆是 CYP2C9 酶抑制剂，与通过 CYP2C9 酶代谢的药物合用时，应注意药物相互作用。 2. 丙磺舒（Probenecid） 作用机制：通过抑制肾小管的有机阴离子转运体（OAT1/OAT3），减少尿酸重吸收，增加尿酸排泄。该药主要在肝内代谢，通过肾排泄。 适应症：适用于痛风患者，尤其是尿酸排泄减少者。 推荐剂量：初始剂量：250 mg，每日2次；调整剂量：每4周增加剂量，最大剂量为2000 mg/天 注意事项： ① 肾结石风险：增加尿酸排泄可能导致尿酸性肾结石，服用期间应多饮水并碱化尿液。 ② 副作用：皮疹、胃痛、肾结石。 ③ 禁忌症：严重肾功能不全患者（eGFR<30 mL/min）禁用。 ④ 丙磺舒抑制阿司匹林和水杨酸盐由肾小管的排泄，使阿司匹林等作用增强，毒性增加，因此不宜合用。 ⑤ 别嘌醇可延长丙磺舒的血浆半衰期，丙磺舒则可加速别嘌醇的排泄，因此，合用时须酌情增加别嘌醇的剂量。 03   促进尿酸分解的药物 此类药物通过加速尿酸分解，降低血尿酸水平，适用于严重痛风或对其他降尿酸药物无效的患者。 1. 重组尿酸氧化酶（如普瑞凯希，Pegloticase） 作用机制：通过将尿酸催化为更易溶解的尿囊素，从而促进尿酸排泄。 适应症：适用于难治性痛风或痛风结节患者，对其他降尿酸药物无效者。 推荐剂量：8 mg 静脉滴注，每2周一次 注意事项： ① 超敏反应：可能引起严重过敏反应（如过敏性休克），因此使用时需在医院监测。 ② 痛风急性发作：治疗初期可能诱发痛风急性发作，建议联合使用秋水仙碱或NSAIDs。 ③ 禁忌症：G6PD缺乏症患者禁用，以避免溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。 在我国未上市的药物本文暂未总结，例如日本上市的托匹司他、欧美上市的雷西纳德   04   总结 目前我国市场上的降尿酸药物主要包括以上三类。不同患者需根据自身情况选择合适药物，并结合生活方式调整，长期管理尿酸水平，以减少痛风和相关并发症的发生。长期需要注意的包括有： 1.药物选择需根据患者的尿酸代谢情况、肾功能、合并症等进行调整。 2.缓慢降尿酸：避免短期内尿酸水平波动过大，以防诱发痛风急性发作。 3.生活方式管理：低嘌呤饮食、控制体重、避免酒精和高果糖食物，配合药物治疗效果更佳。 4.定期监测：血尿酸水平、肝肾功能、血糖、血脂等需定期检查，确保安全用药。 Ref. 1. .Kitagawara Y. et al. Novel bioactivation pathway of benzbromarone mediated by cytochrome P450[J].Drug Metab Dispos，2015，43：1303-1306. 2. Vries JXD. et al. Benzbromarone hydroxylation in man: defective formation of the 6-hydroxybenzbromarone  metabolite[J].Clin Investig,1993,71(11)：947-952. 3. Cheng CL. et al. Utilization patterns of antihyperuricemic agents following safety announcement on allopurinol and benzbromarone by Taiwan Food and Drug Administration[J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2014, 23(3): 309-313. 4. 刘鹏, 靳京, 孟晓燕, 等. 高尿酸血症及其治疗药物与肾脏疾病相关性的研究进展 [J]. 药物评价研究,2021,44(9):2013-2019 5. 唐子猗, 青玉凤. 降尿酸药物治疗高尿酸血症及痛风的现状及研究进展 [J]. 中华风湿病学杂志,2019, 23(3): 199-204. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标