A prospective, randomised, parallel, controlled interventional study on the impact of hyperuricaemia on the prognosis of patients with heart failure with preserved ejection fraction.

开始日期2025-11-01

申办/合作机构

成都市第三人民医院

[+1]

ChiCTR2500101365

/ Not yet recruitingN/AIIT

Study on the Effect of Combined Uric Acid-Lowering Therapy on the Dissolution of Uric Acid Crystals in Toe Joints

开始日期2025-05-01

申办/合作机构

Self Finance, Inc.

CTR20250762

/ CompletedN/A

苯溴马隆片（50 mg）空腹状态下在健康受试者中的生物等效性试验

主要目的：在健康男性与女性受试者中于空腹条件下，评价受试制剂苯溴马隆片（规格：50 mg，生产商：浙江华海制药科技有限公司）和トーアエイヨー株式会社为持证商的参比制剂苯溴马隆片（Urinorm，规格：50 mg）的生物等效性。次要目的：观察受试制剂苯溴马隆片与参比制剂苯溴马隆片（Urinorm）在健康受试者中的安全性。

开始日期2025-03-23

申办/合作机构

浙江华海制药科技有限公司

100 项与苯溴马隆相关的临床结果

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100 项与苯溴马隆相关的转化医学

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100 项与苯溴马隆相关的专利（医药）

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1,031

项与苯溴马隆相关的文献（医药）

2026-01-01·JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY

Canine aldo-keto reductase 1C3 (AKR1C3/PGFS) exhibits 17β/20α-hydroxysteroid dehydrogenase activity and is inhibited by trilostane

Article

作者: Hayashi, Riri ; Abe, Naohito ; Ueda, Hiroshi ; Morikawa, Yoshifumi ; Sakai, Yuji ; Hara, Akira ; Nakada, Yutaro ; Suenami, Koichi ; Kudo, Yudai ; Matsunaga, Toshiyuki ; Endo, Satoshi

Most members of the aldo-keto reductase (AKR) 1 C subfamily are hydroxysteroid dehydrogenases (HSDs), and their numbers are more than four in many individual mammals. In contrast, there is only one gene for the AKR1C protein (AKR1C3) in dogs, which have been used as a preclinical model for human biomedical research. Here, we report that dog AKR1C3 (known as prostaglandin-F synthase) catalyzes the conversion of the 17-keto group of estrone, 4- and 5-androstenes, and 5α-androstanes to their 17β-hydroxy-metabolites with NADPH as a coenzyme. Dog AKR1C3 also exhibited 20α-HSD activity toward 20-keto-C₂₁-steroids (deoxycorticosterone, its 5α-dihydro- and 5α-tetrahydro-derivatives, and progesterone), but, notably, did not display 3-ketosteroid reductase activity. Additionally, dog AKR1C3 reduced various nonsteroidal carbonyl compounds including endogenous 4-oxo-2-nonenal, all-trans-retinal, and isatin, of which isatin was the most excellent substrate. In the reverse reaction, the enzyme weakly oxidized 17β- and 20α-hydroxysteroids and some alicyclic alcohols. Further site-directed mutagenesis study revealed that residue M55 is responsible for the lack of 3-ketosteroid reductase activity. The enzyme was inhibited by flavonoids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, bile acids, benzbromarone, abiraterone, and trilostane, of which trilostane inhibited most potently (IC₅₀ 0.30 µM), and its inhibition was uncompetitive and competitive with respect to the substrates in the forward and reverse reactions, respectively. Thus, dog AKR1C3 may play a role in the metabolism of steroid hormones (as a reductive 17β/20α-HSD) and nonsteroidal carbonyl compounds, and is a novel target of trilostane that is used to treat Cushing's disease in dogs.

2025-12-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Discovery of novel benzomorpholine derivatives as potent URAT1 inhibitors with hypouricemic effects

Article

作者: Hou, Xianxin ; Xiao, Zhiyan ; Li, Xuechen ; Wang, Yongcheng ; Zhang, Lei ; Ye, Fei ; Yang, Yifan ; Yang, Ying ; Shao, Mengjie

Urate transporter 1 (URAT1) is a clinically validated therapeutic target for hyperuricemia and gout. To obtain structurally novel URAT1 inhibitors, a series of benzomorpholine derivatives were designed by adopting a pharmacophore guided molecular hybridization strategy. Most compounds potently inhibit the human URAT1 in HEK293 cells, and the most active compound 7 exhibited an IC₅₀ of 0.72 μM, which was much more potent than Lesinurad and comparable to Benzbromarone. The possible interaction mode of compound 7 with URAT1 was revealed by molecular modeling. Cell viability assays indicated that compound 7 was less cytotoxic than Benzbromarone in Hep-G2 cells. The urate-lowering effects of compounds 1 and 7 were confirmed in two different hyperuricemia mouse models, and no obvious toxicity was observed in the treated mice. The results provide new chemical prototypes for urate-lowering drug discovery targeting URAT1.

2025-12-01·AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY

Targeting PIEZO1 ‐ TMEM16F Coupling to Mitigate Sickle Cell Disease Complications

Article

作者: Wan, Yui‐Chun S. ; Khandelwal, Sanjay ; Zhang, Yang ; Delahunty, Martha ; Liang, Pengfei ; Shan, Ke Z. ; Arepally, Gowthami M. ; Chou, Ryan ; Yang, Huanghe ; Telen, Marilyn J. ; Francis, Samuel J.

ABSTRACT:

A deeper understanding of sickle cell disease (SCD) pathophysiology is critical for identifying novel therapeutic targets. A hallmark of SCD is abnormal phosphatidylserine (PS) exposure on sickle red blood cells (RBCs), which contributes to anemia, thrombosis, and vaso‐occlusive crises (VOC). However, the mechanisms underlying this excessive PS exposure remain unclear. Here, we identify TMEM16F, a Ca 2+ ‐activated lipid scramblase, as a key mediator of PS exposure downstream of Ca 2+ influx through the mechanosensitive channel PIEZO1 in sickle RBCs. Electrophysiology, imaging, and flow cytometry reveal that deoxygenation‐induced sickling activates PIEZO1, triggering Ca 2+ entry, TMEM16F activation, and PS exposure. This cascade promotes PS + microparticle release, thrombin generation, and RBC adhesion to endothelial cells. Notably, partial PIEZO1 inhibition with benzbromarone, an anti‐gout drug, suppresses these effects. Our findings define a previously unrecognized mechanotransduction pathway in sickle RBCs and propose a unique therapeutic strategy to mitigate hypercoagulability and vaso‐occlusion associated with SCD.

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项与苯溴马隆相关的新闻（医药）

2025-12-01

·搜狐新闻

药物反应性代谢物的代谢途径、致毒机制及其检测方法研究进展

药物反应性代谢物的代谢途径、致毒机制及其检测方法研究进展来源《中国新药杂志》 2025年第34卷第22期作者冯伟莉，刘莉，邓轶方先导物成药性研究全国重点实验室；上海市生物物质成药性评价技术服务平台摘要药物反应性代谢物是指药物经代谢酶催化形成的反应性中间产物，此代谢产物具有亲电性，可与DNA或蛋白质等生物大分子中的亲核基团共价结合产生毒性。详细了解药物反应性代谢物的致毒机制和易活化位点在反应性代谢物筛查、候选药物结构设计以及降低药物毒性中具有的重要意义。本文综述了一些在体内或体外检测到反应性代谢物的药物，按照靶点及产生的反应性代谢物类型分类讨论了其致毒机制，定位易代谢活化位点，并简述了检测反应性代谢物的方法。关键词反应性代谢物; 蛋白质共价结合; DNA共价结合; 药物毒性机制; 检测方法 _ 正文 _ 反应性代谢物是指药物经代谢酶催化后形成的反应性中间产物，通常具有亲电性，可与体内的亲核试剂如谷胱甘肽(glutathione，GSH)，或生物大分子如蛋白质和DNA结合产生毒性反应(见图1)[1]。美国FDA发布的“药物性肝损伤(drug-induced-liver injury，DILI)生物标志物支持函”中提到反应性代谢物是药物产生肝毒性的机制之一[2]。例如: 很早就报道的对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)可经CYP450酶代谢激活为N-乙酰基对苯醌亚胺，该代谢物具有高度的活性，能够迅速耗尽细胞内的GSH，当GSH水平下降时，此活性代谢物便能够与细胞内的蛋白质发生共价结合，导致蛋白质功能受损。这是APAP引起严重肝损伤的重要原因[3]。许多上市药物因生物活化为反应性代谢物产生各种毒性而被停用或撤市[4]。近些年报道了越来越多的药物毒性与反应性代谢物有关。本文综述了一些在体内或体外实验中检测到反应性代谢物的药物，按照结合靶点分类讨论了其致毒机制，定位了易代谢活化位点，简述了检测反应性代谢物的方法，有助于药物反应性代谢物致毒机制的研究、降低药物毒性及提高药物研发成功率。1药物反应性代谢物本文分析了PubMed，Science Direct，SCI-HUB，Crossref和中国知网5个数据库中共67篇文献/报道，共整理了27个药物的反应性代谢物，见表1。并进一步按照反应性代谢物的损伤靶点分为损伤蛋白质、损伤DNA这2类进行分类讨论。1.1 产生损伤蛋白质的反应性代谢物的药物药物反应性代谢物主要是亲电性物质，少部分是自由基，反应性代谢物与蛋白质结合是常见的致毒机制，本文中损伤蛋白质的药物占比81%左右，药物罗列见表1。反应性代谢物含有一些相同的警报结构，如苯醌、亚胺、环氧、酰基葡萄糖醛酸苷等，并按照结构进行分类讨论。亲电性反应性代谢物常与蛋白质中的亲核基团，如半胱氨酸、酪氨酸和丝氨酸等以共价结合的形式结合导致蛋白质功能异常[1，57]，自由基产生的活性氧过量可导致氧化应激，可能会使蛋白质氧化损伤[8]。1.1.1 产生苯醌亚胺类反应性代谢物的药物药物结构中含有苯酚、对苯二酚或儿茶酚和含N化合物等结构的药物易经代谢产生苯醌亚胺类代谢产物。苯醌亚胺结构具有α，β-不饱和性，作为Michael受体可以与蛋白质中的亲核基团(如巯基、氨基和羟基)发生Michael加成反应，形成共价键。这种共价结合反应导致蛋白质的结构和功能发生改变，影响细胞的正常生理功能[58]。有些药物在体内代谢产生具有苯醌亚胺结构的反应性代谢物，而有些药物反应性代谢物单独具有苯醌或亚胺结构。1.1.1.1 双氯芬酸双氯芬酸经CYP2C9催化生成双氯芬酸-1'，4'-苯醌亚胺，也可在CYP3A4的作用下先羟基化为5-羟基双氯芬酸，随后由CYP2C9催化产生双氯芬酸-2，5-苯醌亚胺，这些苯醌亚胺类反应性代谢物作为Michael受体与蛋白质共价结合(见图2)，产生药物性肝损伤及胃肠毒性[5-6]。1.1.1.2 卡马西平卡马西平在体内被CYP450氧化生成2-羟基-卡马西平，2-羟基-卡马西平在失去异氰酸酯的情况下可进一步氧化成活性苯醌亚胺类反应性代谢物，其可与蛋白质硫醇基团(半胱氨酸)反应或被还原为2-羟基亚氨基二苯乙烯(见图3)，前者会导致肝肾毒性的产生，后者可以激活炎症小体[8-9]。炎症小体的激活可能会激活免疫系统，这可能会导致某些患者发生过敏反应[9]。1.1.1.3 吉非替尼吉非替尼的吗啉基团经CYP3A4代谢活化产生2种苯醌亚胺和1种亚胺，这些反应性代谢物中的苯醌或亚胺结构可与蛋白质中的亲核基团共价结合，这可能与吉非替尼的肝毒性有关(见图4)[10-11]。还有研究表明吉非替尼-苯醌亚胺2可以引起肝细胞释放损伤相关的分子模式，激活炎性小体，产生免疫反应，导致免疫相关的不良事件[12]。1.1.1.4 曲唑酮曲唑酮中的3-氯苯基哌嗪环还可以经CYP3A4催化产生对羟基曲唑酮和间氯苯基哌嗪，前者经氧化可能产生亲电性的苯醌亚胺[14]，后者在CYP2D6作用下也可产生苯醌亚胺类反应性代谢物[15]。这些代谢物具有与蛋白质中亲核基团共价结合导致毒性的潜力。1.1.1.5 阿莫地喹阿莫地喹进入体内后的主要代谢物是由CYP2C8催化产生的N-脱乙基阿莫地喹[16]。此代谢物由CYP3A4，CYP2D6，CYP2C8和CYP2C9进一步催化产生N-脱乙基阿莫地喹-苯醌亚胺[17-18]。阿莫地喹在体内也可直接在CYP3A4，CYP2D6，CYP2C8的催化下产生阿莫地喹-苯醌亚胺[18]。这2种反应性代谢物中的亲电性苯醌亚胺结构均可在体内与蛋白质的硫醇基团(半胱氨酸)共价结合(见图5)[16]，这是产生毒性的重要原因之一。1.1.1.6 罗美昔布罗美昔布在体内经CYP450催化主要的代谢物为4-羟基罗美昔布，又在CYP450的作用下主要代谢活化为苯醌亚胺，苯醌亚胺与GSH结合导致GSH耗竭后与蛋白质结合是罗美昔布致肝损伤的机制之一[19-20]。1.1.1.7 拉帕替尼拉帕替尼在体内通过CYP3A4和CYP3A5作用进行C-羟基化产生反应性苯醌亚胺，此亲电性反应性代谢物可能会共价修饰蛋白质，导致细胞应激和/或免疫激活，是拉帕替尼产生肝毒性的重要原因[22]。1.1.1.8 萘法唑酮在羟基亲核试剂存在下，奈法唑酮与微粒体或重组CYP3A4孵育后，其结构中的3-氯苯基哌嗪环上发生了羟基化和巯基共轭反应，先生成对羟基奈法唑酮，然后将其两电子氧化为反应性苯醌亚胺中间产物[23-24]。此外，萘法唑酮N-脱芳基的副产物是2-氯-1，4-苯醌[23]，这些结构具有高亲电性，常与蛋白质共价结合致肝毒性(见图6)。1.1.1.9 阿派立唑阿派立唑结构中含有芳基哌嗪基和乙酰苯胺基团，前者经CYP3A4介导羟基化后产生对羟基阿立哌唑代谢物，并进一步活化为苯醌亚胺，后者邻位或对位芳香族羟基化，然后氧化成苯醌亚胺[24]。此外，阿立哌唑中的哌嗪环可以进行α-碳氧化，形成反应性的亚胺离子中间产物[24]。这些反应性代谢物均具有与蛋白质共价结合产生毒性的潜力。1.1.1.10 帕罗西汀帕罗西汀在CYP2D6的催化下氧化产生帕罗西汀-儿茶酚，随后氧化产生邻苯醌[26]。活性醌类代谢物可与蛋白质共价结合致各种毒性，解毒途径是与GSH或S-腺苷蛋氨酸的亲核取代[58]。1.1.1.11 雷洛昔芬雷洛昔芬的苯并噻吩结构由CYP3A4催化氧化为7-羟基雷洛昔芬，其可进一步被催化产生雷洛昔芬-6，7-邻苯醌，此代谢物是CYP450的抑制剂[27-28]。雷洛昔芬也可以经CYP3A4催化直接产生苯醌类代谢物[29]。这些具有亲电活性和氧化还原活性的醌类代谢物可与蛋白质共价结合(见图7)，这可能是雷洛昔芬产生细胞毒性的原因[30]。1.1.1.12 诺米芬辛诺米芬辛的苯胺结构在CYP450作用下氧化形成对苯醌类代谢物[31]，反应性苯醌类代谢物能够与蛋白质发生共价结合，形成稳定的蛋白质-代谢物加合物，从而引发一系列的毒性反应。1.1.1.13 塞卡替尼塞卡替尼的化学结构中含有N-甲基哌嗪基团和亚甲二氧基苯基团，在CYP3A4催化作用下，前者生物活化形成亚胺中间产物，后者代谢活化为邻苯醌中间产物(见图8)[32-33]。反应性苯醌和亚胺代谢物具有与蛋白质共价结合的潜力，这可能是导致塞卡替尼中毒的主要原因。1.1.1.14 酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔的氨基丙醇侧链的间位在体内经CYP450作用羟化生成苯酚代谢物，此代谢物被氧化为反应性邻亚甲基苯醌，邻亚甲基苯醌是一种亲电物质，可与蛋白质共价结合，这可能与酒石酸美托洛尔的肝毒性有关[34]。1.1.1.15 坦度替尼坦度替尼结构中含有哌啶环和哌嗪环，哌啶环和哌嗪环经CYP450作用羟化后脱水生成亚胺代谢产物(见图9)，这些产物与蛋白质共价结合被预测为坦度替尼产生毒性的原因[35]。1.1.2 产生环氧化物类反应性代谢物的药物烯烃类化合物可以形成相应的环氧化物，而环氧具有高反应性，易开环并与蛋白质中的亲核基团共价结合，影响蛋白质的结构与功能[59]，这是能产生此类代谢物的药物产生毒性的主要原因之一。1.1.2.1 卡马西平卡马西平含有烯烃结构，在体内可被CYP450氧化生成10，11-环氧化物，其可与蛋白质共价结合致毒副反应(见图10)[9]。1.1.2.2 苯溴马隆苯溴马隆结构中的苯环结构可先经过生物活化形成烯类化合物，烯烃结构经CYP3A介导代谢激活产生环氧化物，该环氧化物与蛋白质的半胱氨酸残基共价结合(见图11)，这是苯溴马隆诱导的肝毒性的原因[36-37]。1.1.2.3 阿派立唑阿派立唑经CYP3A4催化产生脱氢阿派立唑，这是一种α，β-不饱和羰基化合物，易在双键上发生氧化，形成可与还原型谷胱甘肽反应的亲电环氧化物[25]。1.1.2.4 拉莫三嗪拉莫三嗪由CYP2A6催化可以代谢活化为活性环氧芳烃中间产物，邻二氯苯基部分是活化的潜在部位，此环氧类反应性代谢物具有与蛋白质共价结合致毒的潜力[38-39]。1.1.2.5 曲唑酮曲唑酮中的烯烃结构在CYP3A4的作用下氧化为亲电性的环氧化物，此氧化产物可消耗GSH，也可与蛋白质的亲核基团共价结合产生毒性[14]。1.1.3 产生酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物的药物如果药物结构中包含羧酸、醇羟基等可能与葡萄糖醛酸结合的位点，就可能活化为酰基葡萄糖醛酸苷，酰基葡萄糖醛酸苷开环形成链状醛基结构，此结构可与蛋白质氨基酸残基结构中的NH2形成亚胺结构并重排形成稳定的蛋白加合物，诱发毒性反应的发生。这是能产生此类代谢物的药物产生毒性的主要原因之一。1.1.3.1 MK-8666MK-8666结构中的羧酸可在体内经二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT)催化产生酰基葡萄糖醛酸苷类代谢物，此代谢物重排为开环醛，进一步与蛋白质的赖氨酸残基共价结合(见图12)，这是MK-8666产生肝损伤的机制[40]。1.1.3.2 丙戊酸丙戊酸在CYP450作用下产生4烯-丙戊酸，并进一步代谢为2，4-二烯-丙戊酸，丙戊酸和2，4-二烯-丙戊酸中都含有羧酸结构，前者结构中的羧酸可经葡萄糖醛酸化反应生成丙戊酸酰基葡糖苷酸，在体外可抑制微管蛋白组装并与微管蛋白共价结合，这可能与丙戊酸具有神经管毒性有关[43]，后者结构中的羧酸结构活化为可与蛋白质共价结合的酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物(见图13)，这可能是丙戊酸具有肝脏毒性和致畸的原因[41-42]。1.1.3.3 罗美昔布罗美昔布在体内经CYP450催化代谢为4-羟基罗美昔布，此代谢物与罗美昔布原型药中都含有羧酸结构，经葡萄糖醛酸化均可生成酰基葡萄糖醛酸苷类反应性代谢物(罗美昔布-1O-酰基葡萄糖醛酸苷和4'-羟基-罗美昔布-1-O-酰基葡萄糖醛酸苷)，这2种物质都易与GSH通过转酰化反应生成药物-S-酰基-GSH加合物[21]，耗竭GSH后与蛋白质共价结合导致严重的肝损伤。1.1.3.4 双氯芬酸双氯芬酸中含羧基结构，可以在体内由UGT催化下代谢活化产生双氯芬酸酰基-D-葡萄糖醛酸苷，参与肝蛋白修饰，产生药物性肝损伤[5，7]。1.1.4 其他除了上述几种常见的致毒反应性代谢物警戒结构，还有其他损伤蛋白质的反应性代谢物类型，如亚硝基、自由基和亲电阳离子等结构也具有损伤蛋白质产生各种毒性的潜力。1.1.4.1 白消安白消安在体内与谷胱甘肽结合，在谷胱甘肽S-转移酶α1(glutathione S-transferaseα1，GSTA1)的作用下分子内重排成谷氨酰甘氨酸类似物γ-谷氨酰-脱氢丙氨基-甘氨酸(γ-glutamylde-hydroalanylglycine，EdAG)[44]。EdAG结构上是GSH的脱氢丙氨酸类似物，含有α，β-不饱和键，其高亲电性使它可以与蛋白质的亲核基团反应，特别是与谷氧还蛋白等具有GSH结合位点的蛋白质反应并破坏其生物学功能[44-45]，这可能是白消安具有细胞毒性的原因。1.1.4.2 MK-8666MK-8666由酰基辅酶A合成酶(acetyl-CoA synthetase，ACS)催化产生酰基辅酶A硫酯类代谢物[40]。酰基辅酶A硫酯具有亲电羰基碳，且能够与生物亲核试剂进行非酶催化的转酰反应，导致与蛋白质的共价结合和药物-蛋白质加合物的形成[60]。MK-8666产生的酰基辅酶A硫酯类反应性代谢物可与蛋白质中赖氨酸、丝氨酸或半胱氨酸共价结合(见图14)，这可能是药物性肝损伤的致病机制[40]。1.1.4.3 艾德拉尼艾德拉尼在肝脏中的主要代谢物是氧化代谢产物，此代谢物被鉴定为一种CYP3A抑制剂，CYP3A抑制剂通常会产生反应性代谢产物，以共价修饰细胞色素蛋白或血红素部分[46-47]，这可能就是艾德拉尼引起肝脏毒性的原因。1.1.4.4 卡马西平卡马西平在体内经髓过氧化物酶催化产生2-羟基-卡马西平和3-羟基-卡马西平，随后在N-乙酰酪氨酸的存在下产生自由基，自由基常会产生活性氧，若自由基产生过量可导致氧化应激，可能会产生蛋白质氧化损伤[8]。1.1.4.5 3-n-丁基苯酞3-n-丁基苯酞首先被氧化为3-羟基-(3-n-丁基苯酞)，并在磺基转移酶(sulfo-transferase，SULT)的作用下进一步进行磺化形成3-羟基-(3-n-丁基苯酞)硫酸盐，硫酸盐会自发分离，产生高活性的亲电阳离子(见图15)，这些亲电阳离子具有高度亲电性，易通过亲电取代反应与肝细胞蛋白氨基酸残基共价结合产生肝毒性[48]。1.1.4.6 吉非替尼吉非替尼的吗啉基团经CYP3A4代谢活化产生2种醛类代谢物，此类醛类反应性代谢物属于硬亲电体，具有与蛋白质共价结合的潜力，这可能与吉非替尼的肝毒性有关[10-11]。1.1.4.7 诺米芬辛诺米芬辛含有苯胺结构，苯胺在CYP2B6催化下的生物活化涉及伯胺氮的N-羟基化，形成N-羟胺中间产物[27，31]。N-羟胺中的羟基(-COOH)和氨基(-NH2)是主要的活性官能团。羟基可以与蛋白质中的羧基或氨基发生酯化或酰胺化反应，形成共价键。1.2 产生损伤DNA的反应性代谢物的药物反应性代谢物损伤DNA也是药物常见的致毒机制，本文中损伤DNA的药物占比19%，药物罗列见表1。损伤DNA的药物反应性代谢物常见的是苯醌类、自由基等。1.2.1 地昔帕明、氯丙咪嗪在辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)和H2O2存在下，地昔帕明和氯丙咪嗪都形成了较宽的紫外吸收光谱，表明氧化反应生成了具有损伤DNA潜力的自由基阳离子活性中间产物[50]。使用小牛胸腺DNA和琼脂糖凝胶电泳法检测了地昔帕明和氯丙咪嗪的潜在DNA损伤，结果表明在HRP/H2O2存在下，地昔帕明和氯丙咪嗪的反应性代谢物均能降解DNA[50]。1.2.2 阿霉素阿霉素可导致DNA断裂并形成双链断裂，导致细胞死亡[51]。阿霉素与DNA的虚拟交联如图16B所示，阿霉素的一条链上以源自甲醛的亚甲基在鸟嘌呤N2氨基处共价结合DNA，在另一条链上通过2个氢键非共价结合在DNA的鸟嘌呤上[51]。此外，阿霉素及其还原产生的半醌也可使DNA烷化[52](见图16A)。1.2.3 氯霉素使用分离的DNA检测氯霉素及其代谢产物亚硝基-氯霉素和N-羟基氯霉素对DNA的损伤机制。发现N-羟基氯霉素可自氧化为氢氮氧化物自由基，并进一步自氧化为亚硝基形式，同时生成超氧自由基阴离子(O2·-)，部分O2·-发生突变生成H2O2，剩余的O2·-被自氧化成O2，同时Cu(II)被还原成Cu(I)，Cu(I)与H2O2参与了DNA的损伤[53](见图17)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的加入有效地增强了N-羟基氯霉素对DNA的氧化损伤[53]。1.2.4 他莫昔芬他莫昔芬在体内的代谢与多种酶相关。经CYP3A4，CYP1A1，CYP2D6代谢产生α-羟基-二甲2418中基他莫昔芬酯; 经CYP3A4代谢产生α-羟基他莫昔芬酯; 经CYP3A4，CYP2B6，CYP2C19代谢产生4-羟基他莫昔芬-苯醌，这3种代谢物都具有较高的亲电性，可与DNA中的碱基如鸟嘌呤通过亲电取代反应共价结合(见图18)，这种结合可能会损伤DNA，从而导致细胞功能障碍和细胞死亡，这与子宫内膜的变化及致癌相关[54-56]。返回搜狐，查看更多

临床研究

2025-12-01

·健康食品研发

降尿酸功能性食品的全面解析：现状、前沿研究与原料探究

如果您是特医食品、婴幼儿配方食品、乳制品、功能食品等技术研发知识、生物活性肽、应用知识、微生物发酵（菌种、工艺、分离提取）工艺技术学校、药食同源、保健食品等、请您联系企业负责人，并且关注健康食品研发，可以联系【电话/微信13810405524】（可互换食品群等）并标注公司+姓名，加入到特医产业链交流群，深入探讨交流，共同成长进步。尿酸代谢与高尿酸血症概述人体尿酸的来源结构中，内源性嘌呤代谢占据主导地位，约 80% 的尿酸由此产生，而仅有 20% 源于富含嘌呤或核酸蛋白的食物。在排泄途径方面，肾脏和肠道承担着尿酸排出的任务，其中肾脏发挥着主要作用。当机体的嘌呤代谢出现紊乱，致使尿酸分泌过多，或者肾脏的排泄功能出现障碍时，高尿酸血症便随之而来。这是一种尿酸在血液中异常积聚的病理状态，也是痛风形成的直接诱因。在血尿酸浓度过高，或者身体处于酸性环境时，尿酸会从血液中析出结晶，进而沉积在骨关节、肾脏以及皮下等组织，引发一系列组织病理学改变。临床上，高尿酸血症常表现为急性关节炎、痛风石、慢性关节炎、关节畸形、慢性间质性肾炎以及尿酸性尿路结石等症状，严重影响患者的生活质量与身体健康。流行病学调查数据揭示了高尿酸血症和痛风在我国的严峻形势。依据 CBNData《2021 中国高尿酸血症及痛风趋势白皮书》，中国高尿酸血症总体患病率达 13.3%，患病人数约 1.77 亿，痛风总体发病率为 1.1%，患病人数约 1466 万。从性别差异来看，男性痛风患病概率远超女性。2021 年 11 月全国性健康调查（CNHS）表明，在我国 20 - 80 岁汉族人群中，25.1% 的男性和 15.9% 的女性患有高尿酸血症。这一性别差异主要与男女激素水平不同相关。男性体内的雄激素会增强肾脏对尿酸的重吸收，导致尿酸在体内不断蓄积；而女性的雌激素则起到促进肾脏排泄尿酸的作用。此外，男性在饮食习惯上较女性更频繁地摄入动物内脏、鱼类海鲜、火锅等高嘌呤食物，进一步增加了男性发生高尿酸并发展为痛风的风险。从年龄分布来看，中老年男性和绝经后女性是高尿酸血症和痛风的高发人群。然而，近年来，高尿酸血症和痛风的患病率呈现出持续上升且年轻化的趋势。线上用户调研显示，18 - 35 岁年轻患者在高尿酸血症及痛风患者中占比达 60%。酗酒、饮食不规律、不良生活习惯等成为年轻群体发病的主要原因。酒精进入人体后，会加速乳酸分泌，加快嘌呤合成，同时抑制尿酸代谢，从而促使尿酸在体内堆积。在区域特征上，东部沿海地区由于居民喜食海鲜，成为痛风患者主要密集区域。高尿酸血症治疗的前沿研究近年来，针对高尿酸血症的治疗，科研人员积极探索，取得了一系列令人瞩目的前沿成果。基因治疗领域，科研人员尝试借助基因编辑技术，精准修复或替换那些致使尿酸生成过多、排泄出现障碍的基因，从根源上实现降低尿酸的目的。尽管目前仍处于研究阶段，距离广泛应用于临床还有一定距离，但这种从基因层面解决问题的思路，为高尿酸血症的治疗带来了全新的希望。单克隆抗体治疗方面，通过研发针对尿酸的单克隆抗体，阻止尿酸的形成与吸收，进而降低血液中的尿酸水平。这一疗法具有较高的针对性，有望在未来为患者提供更为精准的治疗方案。尿酸氧化酶治疗同样是前沿研究的热点之一。尿酸氧化酶能够将尿酸分解为尿囊素，尿囊素相较于尿酸，水溶性更好，更易于排出体外，从而有效降低血液中的尿酸含量。目前，该治疗方式也处于研究和试验阶段，尚未大规模应用于临床。在药物研发领域，新型抑制尿酸生成的药物不断涌现。例如，一些新型的别嘌醇类似物已进入临床试验阶段，与传统别嘌醇相比，它们抑制尿酸生成的作用更为强劲，且副作用更少。新型的尿酸转运蛋白抑制剂也在紧锣密鼓地研发中，这类药物能够抑制尿酸转运蛋白的活性，促进尿酸排泄，为高尿酸血症的治疗开辟新的途径。不仅如此，对现有药物的改进也在持续推进。以苯溴马隆为例，科研人员主要从减少药物副作用、提高药物疗效方面进行改进；而别嘌醇的改进方向则集中在开发更稳定的药物制剂，提升药物吸收率，以增强其治疗效果。一些前沿研究聚焦于肠道菌群与高尿酸血症的关联。中山大学柳雁副教授团队发现，肠道共生菌 A. indistinctus 相对丰度在高尿酸血症患者中显著降低，其分泌的马尿酸可激活肠道尿酸转运受体 ABCG2，促进肠道尿酸盐排泄，降低高尿酸血症风险。华东理工大学叶邦策教授团队则利用益生菌中的嘌呤转运系统，开发出工程活菌药 YES301，可显著降低模型小鼠的血尿酸水平，且疗效与临床药物别嘌醇相当，同时无明显副作用。降尿酸功能性食品原料特性与作用机制鉴于高尿酸血症及痛风的严峻现状，开发降尿酸功能性食品具有广阔发展前景。而丰富多样且各具特性的原料，为这类功能性食品的开发提供了有力支撑。（一）黄酮类化合物黄酮类化合物广泛分布于蔬菜、水果、牧草及药用植物中，具有抗肿瘤、清除自由基、抗病毒等多种药理活性，且毒副作用小。2019 年针对 30 种黄酮类物质的实验筛选出对尿酸和黄嘌呤氧化酶抑制作用最强的 4 种物质，即木犀草素、槲皮素、芹菜素、山柰酚。木犀草素存在于多种植物中，可通过逆转氧嗪酸钾引起的黄嘌呤氧化酶活性升高，抑制尿酸合成，降低血清及肝脏中的尿酸、血尿素氮水平和血清肌酐；还能调节高尿酸小鼠尿酸转运相关蛋白的表达，促进尿酸排泄，减少尿酸吸收，实现降尿酸功效，同时对高尿酸引起的肾脏肿胀和损害有减轻作用，具备肾脏保护功能。槲皮素可抑制机体黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶的活性，减少血尿酸生成量，从而降低血清尿酸水平。动物实验表明，槲皮素以低剂量即可发挥降尿酸作用，且尿酸降低量与口服槲皮素剂量紧密相关。木犀草素和槲皮素均能作为黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的竞争性抑制剂，阻断 XOR，减少内源性尿酸生成，而 XOR 是促成内源嘌呤生成最后两个步骤的关键酶，也是药物治疗尿酸过高的重要靶点。（二）芹菜籽芹菜作为常见的草本蔬菜，具有降尿酸、养胃、促进大脑功能、舒缓神经、抵抗氧化应激损伤、缓解炎症反应、降低血压血脂等多种功效。芹菜籽中的芹菜素，作为植物黄色素广泛分布于蔬菜、水果和香料中，在芹菜，尤其是芹菜籽中含量最高。芹菜素能够显著抑制黄嘌呤氧化酶的活性，其作用与降尿酸药别嘌呤醇类似。此外，芹菜籽还是良好的利尿剂，可促进体内尿酸排出体外，对风湿关节炎、痛风、高尿酸症等具有显著缓解效果。小鼠实验证实，芹菜籽中的木樨草素 7-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜甲素、芹菜乙素对嘌呤氧化酶均有良好抑制作用，基于此，市场上已出现以芹菜籽为主要成分的痛风保健品。（三）樱桃及其提取物樱桃不仅营养丰富，味道清甜、色泽鲜红，还兼具抗炎与降尿酸功效。其富含的花青素可通过促进血液循环、抑制尿酸重吸收、促进尿酸排泄等途径降低血尿酸水平，有效缓解痛风、关节炎引发的不适。动物实验显示，樱桃能显著抑制小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶的活性，减少内源性尿酸合成，降低血尿酸浓度，平衡尿酸水平。美国《关节炎与风湿病》杂志刊登的波士顿大学一项针对 633 名痛风患者为期 1 年的观察研究表明，与未食用樱桃的患者相比，每两天食用 3 份新鲜樱桃（1 份约 10 - 12 个樱桃）或摄入樱桃提取液的痛风患者疾病发作风险降低 35%。此外，樱桃还可减少甘油三酯和胆固醇在肝脏中的积累，促进脂肪代谢，而血液中脂肪水平下降有助于降低尿酸水平。（四）鲣鱼胜肽（鹅肌肽）鹅肌肽（Anserine，β-丙氨酰-1-甲基L-组氨酸）是从鲣鱼、金枪鱼红色肌肉部分提取出的高度稳定水溶性二肽，具有显著抗氧化、抗衰老、降尿酸等功能，可大幅提高机体对酸（乳酸、尿酸等）的代谢速度，增强抗疲劳能力。在现代食品工业中，鹅肌肽已被用作天然抗氧化剂和降尿酸食疗产品。试验证明，金枪鱼及鲣鱼中含有的鹅肌肽能降低体内尿酸值，对于痛风患者，持续服用鹅肌肽产品可溶解痛风石，改善嘌呤代谢环境。鹅肌肽具有降酸平稳、降酸快、长期服用无毒副作用且无依赖性的特点，尤其适用于长期服药、肾脏已受损的患者。（五）姜黄素姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、防止关节肿大、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等广泛的药理作用，还可减轻痛风发作期的关节肿痛症状。研究发现，姜黄素能够降低血清尿酸，抑制肝黄嘌呤氧化酶活性，促进尿中尿酸排出，最终使尿酸排泄量在尿液中相应减少。（六）其他原料壳寡糖可提高机体免疫功能，增强巨噬细胞功能，发挥抗炎作用，在降尿酸方面具有潜在价值。葡萄籽富含黄酮、花青素及前花青素等多种有效成分，能够迅速稳定体内尿酸水平，促进尿酸排泄，维持关节弹性。野藤含有大量双氢杨梅素、花青素、黄酮等物质，其中二氢杨梅素可显著抑制踝关节肿胀度，降低血清中 IL-1β、IL-8、TNF-a 水平，对治疗急性痛风性关节炎效果显著。紫花苜蓿具有排尿利尿作用，可促进体内积水排出，尤其对痛风患者尿酸排泄效果良好，且其含有的植物皂素活性成分能降低人体胆固醇。鱼油富含 Omega-3（n-3）脂肪酸，除具有增加 HDL 高密度胆固醇载脂蛋白和降低心血管疾病的作用外，还具备抗炎症功效，对降低痛风风险有疗效。土茯苓作为中药药材，可有效降低尿酸，其机制可能是通过抑制次黄嘌呤氧化酶活性减少尿酸生成，同时加强肾脏对尿酸的排泄，但土茯苓中具体何种成分对降低尿酸作用最为有效，仍有待进一步研究确认。这些丰富多样的原料，都为降尿酸功能性食品的开发提供了多元选择，为满足市场需求、改善患者健康状况提供了更多可能性。免责声明：本文为行业交流学习，版权归原作者所有，如有侵权，可联系删除。近期会议推荐点击热门课题（点击会议名称查看文件）线上直播【11月29-30日线上】2025 版《中国药典》抗体药物偶联物（ADC）质量标准深度解读线上【12.月13-14日】、特医食品质控实验室体系建立与合规运行及常见缺陷分析专场培训班”的通知【12.26-28日】上海市、国产复方配伍保健食品配方设计与备案流程实操指导专题研讨会【12月25-27日】济南第三届改善高尿酸功能原配料挖掘、产品创新与功效评价技术研讨会”的通知【12月26-28日】在杭州举办“2025第三届高级酶工程与酶技术应用大会【1月9-11日】南京、生物发酵中试平台工艺放大、优化及产业化体系建立专题研讨班【1 月10 —11 日】线上直播特医食品厂房设计、生产工艺与如何准备现场核查专场培训班【国际营养师.公共营养师证书办理】就业前景好！国际营养师·公共营养师岗位能力培训报名来啦！特别是这些人记得看！关注公众号加微信了解更多内容感谢帮忙转发商务合作：13810405524（微信）

2025-11-30

·优在生物

Nat Commun | 山东大学齐鲁医学院刘新泳/展鹏联合南方医科大学庞建新团队开发多靶点抗痛风候选药物

点击上方 [优在生物] 关注我们导语痛风是一种慢性代谢性疾病，其特征是尿酸盐结晶在关节及周围组织沉积，这引发由NLRP3炎症小体介导的免疫反应。高尿酸血症是痛风的病理基础，它与多种心脑血管疾病及代谢综合征密切相关。目前的治疗药物存在疗效单一和安全性问题，因此临床亟需新型抗痛风药物。现有抗痛风药物主要包括降尿酸药和抗炎药。降尿酸药如别嘌醇和非布司他具有严重副作用；促尿酸排泄药苯溴马隆和雷西纳德则存在肝毒性和肾毒性风险；抗炎药如秋水仙碱长期使用易产生耐受性。此外，现有药物多为单靶点作用，难以同时控制尿酸水平和炎症反应，这限制了痛风的综合治疗。 2025年8月12日，山东大学齐鲁医学院刘新泳/展鹏、山东大学易凡、南方医科大学庞建新团队在国际期刊Nature Communications上发表了题为Discovery of multi-target anti-gout agents from Eurycoma longifolia Jack through phenotypic screening and structural optimization的研究论文。研究团队通过表型筛选发现东革阿里中的β-咔啉-1-丙酸具有降尿酸活性；随后通过药效团模型指导的结构优化，设计合成了64个衍生物，其中化合物32在动物模型中表现出优异的降尿酸和抗炎双重功效。其作用机制涉及同时抑制URAT1、GLUT9和OAT4三个尿酸转运体，并能抑制NLRP3炎症小体活化。该研究展示了一种基于天然产物的多靶点药物开发策略，为痛风治疗提供了新方向。正文研究人员首先从东革阿里中筛选出具有降尿酸活性的天然成分β-咔啉-1-丙酸。该化合物在小鼠高尿酸血症模型中表现出优于上市药物雷西纳德的降尿酸效果，但其作用靶点尚不明确。研究团队通过药效团模型分析发现，β-咔啉-1-丙酸与雷西纳德具有相似的空间特征，但缺乏疏水结构域。基于这一发现，研究人员采用分子杂交和骨架跃迁策略，设计合成了三个系列的衍生物，包括八个咔啉类化合物和五十六个吲哚类化合物。为了验证化合物的降尿酸活性并探索其作用机制，研究人员在小鼠高尿酸血症模型中对所有新合成化合物进行了系统评价。结果显示，多个化合物的降尿酸率超过80%，其中化合物27、32和41的活性与非布司他相当。靶点研究表明，活性化合物主要通过抑制尿酸转运体URAT1发挥作用；化合物32对URAT1的抑制活性达到雷西纳德的1.8倍。分子对接和动力学模拟进一步揭示了化合物32与URAT1的稳定结合模式，这些发现为理解化合物的作用机制提供了结构基础。进一步分析发现，化合物32还具有抑制NLRP3炎症小体的活性。在细胞模型中，化合物32能显著抑制IL-1β的释放，其IC50值为2.61 μM。在大鼠急性痛风性关节炎模型中，化合物32有效减轻了踝关节肿胀和炎症反应。机制研究表明，化合物32直接与NLRP3蛋白结合，并通过多靶点协同作用发挥治疗效果。安全性评价显示，化合物32无hERG毒性，最大耐受剂量超过1000 mg/kg，在大鼠中口服生物利用度为53.2%，具有良好的成药性。 III 系列化合物的构效关系总结总的来说，这项研究通过表型筛选和结构优化，从天然产物东革阿里中开发出具有多靶点作用的抗痛风候选药物化合物32。该化合物能同时抑制URAT1、GLUT9和OAT4三个尿酸转运体，并能直接作用于NLRP3炎症小体，实现降尿酸和抗炎双重功效。该研究不仅为痛风治疗提供了新的候选药物，也展示了一种基于天然产物的多靶点药物开发策略。这种策略有望应用于其他复杂疾病的新药研发，为创新药物发现开辟了新途径。论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-62645-6 END 内容为【优在生物】公众号原创，转载请写明来源于【优在生物】版权声明：本公众号标注原创的文章系作者个人学习心得，若有版权争议或标注差错，请联系我们。免责声明：本文内容仅供学术交流参考，不构成任何建议或承诺，优在生物不对因使用本文信息导致的任何后果负责。

核酸药物临床结果

100 项与苯溴马隆相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01056	苯溴马隆	M04AB03	DB12319

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
高尿酸血症	日本	Pfizer Japan, Inc.	1986-11-04
痛风	日本	TOA Eiyo Ltd.	1978-08-01
高血压	日本	TOA Eiyo Ltd.	1978-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EULAR/ACR 2015 (EULAR2024)	N/A	慢性痛风	15	Benzbromarone	鹹鏇衊蓋醖餘蓋衊窪廠(顧網選積製簾憲醖鹹獵) = 鏇壓積憲鏇製憲鹽鏇衊膚築顧遞顧醖顧醖觸醖 (遞壓齋願構廠膚糧襯糧, 1.2 ~ 2.9)	积极	2024-06-05
				Febuxostat	鹹鏇衊蓋醖餘蓋衊窪廠(顧網選積製簾憲醖鹹獵) = 鑰鬱網顧獵襯淵遞壓鬱膚築顧遞顧醖顧醖觸醖 (遞壓齋願構廠膚糧襯糧, 1.1 ~ 3.6)
ChiCTR1900023033 (Pubmed \| Curr Med Res Opin)	临床4期	高尿酸血症 \| 高血压	230	Benzbromarone	鹹窪積觸選鏇夢膚膚餘(糧鑰壓鹽鬱構餘遞鹹願) = 築壓觸壓膚壓遞窪壓糧製築窪夢艱糧憲範鬱構 (壓蓋壓齋鹹膚觸範鹹醖 )	积极	2023-07-01
				benzbromarone (Control (without uric acid-lowering drug))	鹹窪積觸選鏇夢膚膚餘(糧鑰壓鹽鬱構餘遞鹹願) = 鏇醖顧廠獵襯壓餘廠願製築窪夢艱糧憲範鬱構 (壓蓋壓齋鹹膚觸範鹹醖 )
ASN2022	N/A	高尿酸血症 \| 高血压 \| 慢性肾病 hyperuricemia \| hypertension	96	Febuxostat	夢齋鬱觸鹽願願積鬱觸(鏇鏇築鹽願獵鏇鑰齋鏇) = 鑰鏇齋淵壓鑰夢製憲築餘淵觸範鹹鑰鹹艱構艱 (憲簾鏇醖窪窪範憲願範, -2.00 ~ 1.55)	不佳	2022-11-05
				Benzbromarone	-
RBR-5wvg53s (ERS2022)	临床2期	肺囊性纤维化辅助 TMEM16A \| CFTR	9	Benzbromarone 100 mg/day	鬱餘夢齋淵齋鑰夢糧廠(願憲壓衊淵廠簾襯積壓) = 膚觸願鹽鏇壓醖夢鏇醖窪簾築觸鬱網醖窪築鏇 (壓鹽膚壓壓鹹廠築醖廠, 3 ~ 9)	积极	2022-09-04
NCT00422318 (Pubmed \| Circ Heart Fail)	临床4期	心脏衰竭	82	Benzbromarone	夢鏇齋廠範鬱窪醖糧選(築膚簾蓋壓顧構壓範鹹) = 餘觸衊壓夢遞齋鹹廠製艱廠衊膚齋鹽遞構築積 (鏇蓋獵顧衊顧獵範鹽繭 ) 更多	-	2010-01-01
				Placebo	夢鏇齋廠範鬱窪醖糧選(築膚簾蓋壓顧構壓範鹹) = 窪膚範窪顧蓋構製齋範艱廠衊膚齋鹽遞構築積 (鏇蓋獵顧衊顧獵範鹽繭 ) 更多
EULAR2007	N/A	痛风二线	-	Allopurinol 300 mg	積餘選鑰夢窪網艱壓網(構願鏇廠顧鹽鑰獵蓋餘) = 10% stopped allopurinol because of adverse drug reactions 鹽鹽淵築蓋窪築遞艱齋 (膚願鹽築遞繭鑰夢齋獵 )	-	2007-06-13