Meropenem/Vaborbactam

连续流动化学是一项很有前景的新兴制药技术，具有可缩短生产周期、自动化程度较高、环境友好、节能减排等优点，尤其有利于批次模式难以进行的反应，是原料药(即活性药物成分，API) 技术革新的趋势。但由于质量控制和监管的原因，长期以来连续流技术在制药行业推广缓慢。ICH 指导原则《Q13 ：原料药和制剂的连续制造》的颁布，提出了原料药工艺开发要点和控制策略，监管期望逐渐明晰。该文结合新颁布的ICH Q13，综述连续流动化学的特点、应用场景和质量考量，通过文献案例分享，进一步说明连续流动化学开发要点和控制策略，以期推动连续流动化学在国内制药企业的应用，提升行业制造水平，努力实现国家的“双碳”目标。原料药[即活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)] 供应是确保广大患者药品可及性的前提，在集采背景下尤为重要。随着国家“双碳”目标的制定，国家发展和改革委员会、工业和信息化部于2021年11月初颁布了关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知，原料药生产技术的创新升级朝着绿色化、低碳化转型已是必然的趋势[1]。连续流动化学是一种化工过程强化技术，应用微通道反应、固定床、连续搅拌釜等微反应器实现连续生产，具有本质安全、可迅速扩大产能的特点，是工信部、生态环境部、国家卫健委、国家药监局等四部委重点推荐的绿色制药技术[2]，也是保证原料药供应链安全的关键技术。连续流技术在大化工领域已大规模使用，体现出许多明显的优势，但该技术在原料药生产中的应用进展缓慢，尤其是多步整合连续生产的原料药品种更少，近年来只有1 个品种在FDA 获批[3]。FDA 药品评价和研究中心原主任WOODCOCK 认为连续制造技术应用的主要障碍是进入的成本较高和审评周期长[4]。为了帮助制药公司了解连续制造的监管考虑和设施检查、增强投资信心，FDA于2019 年发布了《工业连续制造的质量考量》草案[5]，并征求意见，但该指南只针对小分子药物的口服制剂。2021年，人用药品技术要求国际协调理事会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 终于发布了首个涉及原料药连续制造的监管文件Q13[6]，即《原料药和制剂的连续制造》，囊括了原料药和制剂的连续制造，为连续制造提供了研究指南。ICH Q13 草案对连续制造及其批次进行了定义，指导控制策略建立，讨论了工艺确证和工艺变更的研究方法。该指南草案结合实际提出了对连续制造产品的监管考量，并且在附件中以案例的形式帮助申请者理解，撰写水平较高且不教条。本研究梳理了Q13 草案和相关文献，并结合课题组近年在连续流合成工艺方面的研究体会作一综述，以期将这一技术应用于中间体和原料药的生产，降低制造成本和节能减排，以推动这一先进制备技术在化学原料药生产上的应用。福利 | 连续流系列白皮书领取扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》《连续光催化技术的研究》《连续流技术手册》《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》......1连续流技术的特点连续流技术给原料药生产带来的最明显优势就是可以显著缩短生产周期，尤其是多步整合连续生产的模式。与传统批次生产不同，不间断的连续生产一般要求采用过程分析技术( process analysis technology，PAT) 和设备对质量进行在线监测，由于无需等每步中间体检测合格后才能进入下一步，可减少大量等待时间。其他的一些特点具体如下：①自动化程度高，全程涉及生产人员较少，可降低人为错误风险，保障产品质量[7]。②连续流反应器持液量小，传热、传质快，可安全地使用在釜式反应中需要避免的工艺条件，如高温(高压) 下的反应和超快速放热反应。此外，连续流反应中还可以安全使用危险性较大、不适于釜式反应的试剂，如一些高毒和高活试剂[8]。③微反应器的流体基本是平推流[9]，“三传一反”调控容易，放大效应小，从实验室开发到生产放大周期短，可快速形成产能，尤其适合那些服务创新药公司的合同定制研发生产机构及合同定制生产机构，缩短工艺开发和供样周期[10]。④连续流设施占地面积小，可减少宝贵的药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP) 设施空间，大大减少工厂固定资产投入和运营成本。美国CONTINUUS Pharmaceuticals 公司的案例显示，采用集成的连续制造，固定资产投入可减少90％，API 生产运营成本降低33.6％，片剂生产降低29.4％ [11]。2连续流技术的应用对于医药行业，应用新的制造技术的目的是期望加强药品供应链稳定性，使其更加高效和适应性更强，最终为患者带来好处。将连续流技术应用于原料药生产不仅要考虑具体品种情况，如工艺是否适合、是否要求专线、创新药还是仿制药等因素，还要平衡产能与市场需求，不是简单地在批次生产和连续生产之间做“二元”选择。一般认为，连续流技术更适合批量小的特色原料药或者需求很大的基础原料药[12]。3连续流生产的质量考量3.1批量范围传统间歇式生产工艺的注册批量与起始原料的投料量相关，根据注册批的投料量和收率范围确定商业化批量，批量范围一般较窄。而Q13 草案对连续制造的批量要求相对灵活，不仅可以根据输入物料量和输出物料量制定，还可以规定运行时间(限定质量流量)，通过定义最小和最大运行时间来确定批量范围。甚至还允许其他基于连续制造工艺特征的科学合理的方法来定义批量，批量的范围将更加灵活，更有利于制造商根据需求安排产能，减少仓储成本。3.2设备的设计和整合生产设备情况是原料药申报资料里需要提供的内容。传统间歇釜只需提供每个设备型号及技术参数，但是连续流设备大多是定制化设备，需要提供更多的内容。ICH Q13 草案中要求对设备设计或配置以及系统整合的任何方面都要进行详细描述，其附件Ⅰ提供了原料药连续生产的示例，包括了由2步连续反应和1步批次反应组成的混合工艺连续生产案例。该示例从控制策略、工艺稳健性、长期性能、工艺验证和监管考虑几个方面进行了详细描述和讨论，易于理解，此处不再赘述，但需要指出的是，质量保证(quality assurance，QA) 部门应建立适合连续流设备性能和稳定性的验收标准(例如包括参数差异和偏移，以及瞬时干扰的发生)，以支持连续生产工艺的开发和运行。连续生产方式需要通过长时间运行来达到预定批量大小，因此设备的稳健性对质量的影响至关重要。3.3工艺过程控制连续流技术是一个动态的过程，在过程的每个时点，微通道的前后各个位点料液的组分比例均不同，对于多步整合的连续流反应，不同位点的组分可能都不同。前一个位点的反应程度如果由于干扰发生变化，必将影响下一个位点的质量，经过连续叠加，将导致终产品质量产生较大偏差，因此在连续流反应中，轻微的扰动就可能导致产品质量发生较大偏差。Q13 草案中明确要求建立工艺监测和维持受控状态的稳健方法，在附件中进行了重点描述，要求增加多个PAT 装置，精确控制进料的浓度和流速，监测每一步的质量，根据上一步中间体的质量水平，反馈控制下一步物料添加流速，达到控制反应、维持受控状态的目的。对于扰动的管理是不同于传统批次工艺的重要内容。Q13 草案要求基于设备的停留时间分布(remain time distribution，RTD) 开发合适的扰动检测、纠正措施以及物料分流策略。对干扰的研究一般处于工艺开发的后期，通过动态模拟的方法，了解反应过程动力学与输入物料属性、工艺参数和设备参数的关系，这些知识可以帮助识别和评估风险。Q13 草案的附件Ⅴ提供的案例可供参考，通过一系列基于RTD 的干扰幅度和持续时间的分析，采用漏斗图工具，评估工艺对扰动的大小或持续时间的容忍度，再根据评估结果制定物料分流点和分流决策，还给出了物料分流决策树。这方面研究结果是注册资料中工艺开发章节须重点提供的内容。3.4清洁验证现有GMP 体系带来最大的挑战之一是连续流设备的清洁验证。连续流动化学应用最多的是微通道反应器，反应模块通道直径为毫米级；为了保持密封性，一般都采用一体成型，通道无法打开清洗。商业化的微通道反应器往往会根据工艺的混合要求，定制特殊设计的通道，这使得反应器里可能残留的组分种类更多，尤其是多步连续的设施内组分更加复杂，如何清洗、如何取样都给生产商和监管机构带来了困惑。Q13 草案中没有提供清洁方法开发指南，建议申请人可以参考FDA 于2019 年发布的“连续制造的质量考量征求意见稿”[13]。该指南建议首先应从开发和工艺放大(例如增加生产运行时间)研究中获得的知识来开发和定义清洁方法，然后定期验证以确认持续的有效性。清洁程序应基于在操作期间和拆卸后密切监控物料的结果而建立，方案的制定应考虑以下几点：①检查物料在设备、管道、过滤器和仪器上的滞留和积聚，包括在线分析仪和传感器；②在运行过程中关注生产线上的物料降解、形成的化学膜和微生物生长；③清洁验证期间的评估条件应考虑在预期最差条件( 例如延长生产时间)下的潜在故障模式( 例如结垢和磨损)。3.5质量标准制定对于多步整合连续生产的品种，过程中不分离中间体，连续反应时需要制定过程中监测或控制的可接受标准和采样计划，成品的实时检测放行的方法和标准，这些方法和标准的建立不同于传统生产方式，需要基于PAT 设备进行全新开发。如应用在线液相色谱法对中间体质量进行监控，检测结果用于前馈和反馈控制。在线液相色谱的方法开发不同于传统离线液相色谱的方法开发，首先要求结果尽快响应，其次除了要开发液相色谱方法以外还需要开发样品在线处理方法，如样品淬灭、稀释、过滤方法，并通过方法学验证，这些工作给质量分析人员提出了新的挑战。总之，连续流生产的质量控制策略的制定对于国内制造商和监管机构都是新的挑战，需要双方加强沟通，共同努力，逐渐完善法规和指南。4原料药连续生产案例连续流技术应用于原料药生产的优势和挑战并存。连续制造目前在国内尚处于起步状态，国外虽然发展多年，但目前获批上市的连续制造产品主要是制剂产品[14]，公开报道的只有葛兰素公司的丙酸氟替卡松作为连续制造的原料药获批[15]。为了进一步理解连续流工艺的开发和质量考量，本研究介绍2个GMP 阶段的原料药文献典型案例，供同仁参考。4.1单步连续流生产[16]Vaborbactam 是美国Rempex公司开发的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。2017 年FDA 批准vaborbactam 与美罗培南合用，用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎， 商品名为Vabomere。Vaborbactam 的制备工艺见图1。图1 Vaborbactam 的制备工艺其中关键中间体α- 氯代烷基硼酸酯(4)的制备需要在超低温(–100 ～ –95 ℃ ) 条件下进行，商业化生产很困难，制造商决定将该步反应由批次反应变更为连续生产，小试反应设备流程图见图2。采用连续化生产，收率可由75％提高到90％，但是在放大过程中发现氯化锌淬灭反应时会产生固体，堵塞通道，而且放热明显，导致非对映异构体含量增加。制造商重新设计了淬灭工序的设备，改成连续循环淬灭设备，见图3。图2 Vaborbactam 中间体4的小试连续反应流程图图3 Vaborbactam 中间体4的连续生产流程图优化后的连续反应设备经过长时间运行，证明了装置的稳健性，转化率超过90％，选择性超过95％，产能达到百公斤级。随后制造商又定制一套相同设备，将中间体4 的cGMP 商业化产能提高到吨级，这些连续化生产设施于2017年通过了FDA的审核。4.2多步连续流生产[17]Merestinib 由美国礼来公司开发，用于治疗晚期实体瘤，目前将进入Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验前样品由礼来公司采用连续流技术制备，为了降低成本、缩短周期，Ⅲ期临床试验样品转移给合同加工外包公司合全药业负责，在cGMP 条件下生产183 kg 产品的生产周期为25 d，工艺路线见图4。图4 Merestinib 的合成工艺路线Ⅲ期临床试验前，礼来公司采用全连续的方式制备样品，而制备Ⅲ期临床试验样品时为了适应cGMP的生产和进度要求，变更为批次和连续混合工艺，具体变化见表1。表1 Ⅲ期临床试验前后的工艺变化由表1可见，虽然该产品的最初工艺是全连续制造工艺，但到了cGMP 生产阶段，为了满足监管要求且考虑到时间成本，最终只是将步骤3和步骤4进行了连续生产(反应设备流程图见图5)，其他都改成传统批次生产，可见采用连续流方式进行原料药的合规生产还存在较大挑战。为了研究连续反应过程，对于杂质的产生和清除情况，礼来公司在步骤3应用了在线HPLC 监控反应，每30 min 检测1次，根据结果反馈调整工艺操作，包括：①继续反应；②调整原料5和6的进料比；③如超出标准范围，切换阀门，进入废液管线排走。经过连续17 d 的连续运行监控，结果显示，未转化的中间体5控制在0.05％，产物中间体7的纯度不小于99％，剩余杂质是中间体6 和8，均在可接受范围内。步骤4可能产生2个基因毒性杂质5和15(结构见图6)，cGMP 生产过程采用LC-MS 离线检测，每8 h检测放行，连续运行17 d，粗品中2个基因毒性杂质均不超过80×10–6，精制后不超过10×10–6(Ⅱ期临床样品控制70×10–6)，确保了成品质量。图5 Merestinib 合成过程中步骤3和步骤4的连续生产流程图图6 Merestinib 杂质5和15的结构式5结语连续流技术是制药工业很有前景的新技术，可以减少药品的质量问题，降低生产成本，提高患者对优质药品的可及性[18]。在明确的监管指南发布以前，连续流工艺开发和监管要点对于申请人和监管者都是全新的挑战，采用连续制造工艺申请注册获批上市的投入可能会超过获益。ICH Q13 草案的颁布，为行业和监管机构在制药中应用连续生产技术提供了指导，但是该文件目前还只能作为一个纲领性指导，还需要各国药品监管机构针对本国国情制定操作性更强的指导原则。作为原料药研究人员，笔者建议国内的药品监管机构也成立类似美国FDA的新技术小组，加大ICH Q13 草案的宣传，组织学术界和业界专家制定细则，指导工艺开发工作，实施过程监控方法和标准的建立以及监管考量，制定实时检测放行标准等。在生产体系方面应明确那些与传统批次生产差别较大的文件和规范的制定原则和监管期望，如连续设备确认和维护、干扰管理和清洁验证等，并且在实践中不断更新和完善。希望有更多原料药生产企业应用连续流技术，共同推动该技术的发展，提升行业制造水平，尽早实现国家的“双碳”目标。参考文献[1] 国家发展和改革委员会．关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知[EB/OL]．[2022-04-21].[2] 工业和信息化部, 生态环境部, 国家卫生健康委, 等．关于印发《推动原料药产业绿色发展的指导意见》的通知[EB/OL]．[2022-04-21]．https://wap．miit．gov．cn/jgsj/xfpgys/wjfb/art/2020/art_95a430a0a0bf40ab82dca23e84efc185.html．[3] FDA．2020 OPQ Annual Report [EB/OL]．[2022-04-21]．https://www．fda．gov/media/145830/download．[4] FDA．August 2018: FDA's comprehensive effort to advance new innovations: initiatives to 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▎药明康德内容团队编辑 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网，截至1月27日，2025年1月至少有17款新药*首次在中国申报上市，这意味着，它们有望在不久的未来在中国获批上市。通过梳理，这些新药的适应症涵盖肺癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病等多种类型的癌症，以及精神分裂症、偏头痛、哮喘、痛风、2型糖尿病、银屑病、肺动脉高压等诸多临床存在未竟需求的重大疾病类型。本文将根据公开资料介绍这些新药的基本信息，供读者参阅。（*此处的新药是指NMPA注册分类为1类、3.1类和5.1类，本文只统计首次申报上市新药，不含新适应症） 维亚臻生物：普乐司兰钠注射液 作用机制：靶向APOC3靶点的小核酸药物 适应症：家族性乳糜微粒血症综合征 1月27日，1类新药普乐司兰钠注射液（VSA001）上市申请获得CDE受理。根据维亚臻新闻稿介绍，这是一款肝脏靶向的小干扰RNA（siRNA）药物，通过高效且持久地沉默载脂蛋白C-III（APOC3）的mRNA水平，以降低APOC3蛋白的表达，进而通过脂蛋白脂酶（LPL）依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯（TG）和富含TG的脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平。多项临床试验表明该药物具有高效、持久的降TG效果，安全耐受性良好，以及每三个月给药一次的用药便利性。该产品本次申报上市的适应症为治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。针对该适应症，普乐司兰钠此前已经被CDE纳入突破性治疗品种。 康方生物：古莫奇单抗 作用机制：靶向IL-17的单抗 适应症：中重度斑块状银屑病 1月27日，康方生物1类新药古莫奇单抗注射液上市申请获得CDE受理。这是康方生物自主研发的靶向IL-17的单克隆抗体（AK111），其针对中重度斑块状银屑病（PsO）的3期临床研究取得阳性结果。长期治疗随访最终结果显示，古莫奇单抗治疗中重度斑块型银屑病在长期维持以及进一步改善疗效方面的能力突出：治疗第52周，PASI75应答率近100%，sPGA0/1应答率近90%；PASI90应答率超90%，PASI100应答率超70%。此外，停药8周后，较第52周比较，PASI75、PASI90、sPGA0/1应答率约97%患者维持应答。 恒瑞医药：舒地胰岛素注射液 作用机制：长效胰岛素类似物 适应症：2型糖尿病 1月24日，恒瑞医药申报的1类新药舒地胰岛素注射液（INS068）上市申请获CDE受理，拟定适应症为治疗成人2型糖尿病。舒地胰岛素注射液是恒瑞医药自主研发的一款长效胰岛素类似物，其基于desB30人胰岛素设计并对其B29位赖氨酸进行侧链修饰而成，拟每日一次皮下注射用于治疗成人2型糖尿病，以改善患者血糖控制。 梯瓦：瑞玛奈珠单抗 作用机制：CGRP单克隆抗体 适应症：偏头痛预防性治疗 1月22日，梯瓦（Teva）公司申报的3.1类新药瑞玛奈珠单抗注射液上市申请获得CDE受理。瑞玛奈珠单抗（fremanezumab）是一种人源化单克隆抗体（mAb），可选择性结合降钙素基因相关肽（CGRP）配体。 该产品适用于成年患者偏头痛的预防性治疗。该产品有两种给药方案，可每月一次皮下注射（225mg），或每3个月一次皮下注射（675mg）。此外，该产品可由医疗专业人员给药，亦可在家由患者或护理人员给药。该产品此前已在美国和欧盟获批用于成年患者偏头痛的预防性治疗，并在2023年获广东省药品监督管理局授权，落地粤港澳大湾区。 IL-YANG PHARM：盐酸拉多替尼胶囊 作用机制：BCR-ABL1抑制剂 适应症：慢性粒细胞白血病 1月22日，由IL-YANG PHARM申报的5.1类新药盐酸拉多替尼胶囊上市申请获得CDE受理 。公开资料显示，拉多替尼（radotinib）是一款针对天然和激酶结构域突变BCR-ABL1抑制剂，该产品此前已在韩国获批用于治疗新诊断的或对其他TKI类药物不敏感的慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）。 第一三共：盐酸奎扎替尼片 作用机制：FLT3抑制剂 适应症：急性髓系白血病 1月18日，第一三共申报的5.1类新药盐酸奎扎替尼片（quizartinib）上市申请获得CDE受理。这是一款口服、具选择性的FLT3抑制剂，已经于2023年7月获美国FDA批准治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊急性髓系白血病（AML）成人患者，它用于AML患者三个治疗阶段——诱导、巩固和维持治疗。 百时美施贵宝、再鼎医药：呫诺美林曲司氯铵胶囊 作用机制：M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂/蕈碱受体拮抗剂 适应症：精神分裂症 1月18日，百时美施贵宝和再鼎医药共同申报的5.1类新药呫诺美林曲司氯铵胶囊上市申请获得CDE受理。根据再鼎医药发布的新闻稿，这是用于治疗精神分裂症的新药KarXT，为一种口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的组合。2024年9月，美国FDA已经批准该产品用于治疗成人精神分裂症。彼时FDA新闻稿指出，这是靶向胆碱能受体的首个抗精神病药物，也标志着数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。再鼎医药已经与Karuna Therapeutics（被百时美施贵宝公司收购）达成了独家授权许可，拥有在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权益。 Milestone公司、箕星药业：艾曲帕米鼻喷雾剂 作用机制：新型钙通道阻滞剂 适应症：阵发性室上性心动过速 1月18日，由Milestone Pharmaceuticals和箕星药业联合申报的1类新药艾曲帕米（etripamil）鼻喷雾剂上市申请获得CDE受理。根据箕星药业新闻稿，这是一款速效非二氢吡啶类L型钙通道阻滞剂（CCB），本次申报上市的适应症为治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）。患者可在无医疗监督的环境（例如在家）中，通过艾曲帕米鼻喷雾剂自行给药来快速终止急性PSVT发作。2021年5月，箕星药业和Milestone达成独家许可协议，获得在大中华区开发和商业化etripamil治疗PSVT和其它心血管疾病的独家许可权。  美纳里尼、赛生药业：美罗培南韦博巴坦 作用机制：抗生素复方制剂 适应症：复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎） 1月15日，美纳里尼（Menarini）和赛生药业（SciClone Pharmaceuticals）共同申报的5.1类新药注射用美罗培南韦博巴坦的上市申请获得CDE受理。这是一款抗生素复方制剂，由碳青霉烯类抗菌药物美罗培南和新型环硼酸β-内酰胺酶抑制剂韦博巴坦（vaborbactam）组成，本次申报上市的适应症为复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）。赛升药业在2022年8月与美纳里尼亚太公司达成许可及合作协议，从而可在中国境内独家开发和商业化该产品。 勃林格殷格翰、中国生物制药：宗格替尼片 作用机制：口服HER2小分子抑制剂 适应症：HER2激活突变非小细胞肺癌 1月15日，CDE官网公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的宗格替尼片上市申请获得受理，该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适应症为治疗携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。宗格替尼（zongertinib，BI 1810631）是一种口服选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），HER2 TKI选择性的提高可能会带来更好的耐受性和疗效。中国生物制药于2024年4月通过合作与勃林格殷格翰共同在中国大陆地区研发和商业化多款肿瘤药物管线，包括这款宗格替尼。 第一三共：盐酸吡昔替尼胶囊 作用机制：CSF1R小分子抑制剂 适应症：症状性腱鞘巨细胞瘤 1月15日，第一三共（Daiichi Sankyo）申报的5.1类新药盐酸吡昔替尼胶囊（PLX3397）的上市申请获得CDE受理。该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，适用于治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年患者。吡昔替尼（pexidartinib）是一款CSF1R小分子抑制剂，它同时也会抑制c-kit和FLT3-ITD的活性。CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素。 智翔金泰：斯乐韦米单抗 作用机制：双特异性抗体 适应症：狂犬病被动免疫 1月14日，智翔金泰申报的1类新药斯乐韦米单抗注射液上市申请获得CDE受理。根据智翔金泰新闻稿介绍，这是该公司自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（Rabies Virus，RABV）双特异性抗体，作用靶点为RABV的包膜糖蛋白（Glycoprotein，G蛋白）。该产品本次申报上市的适应症为用于成人疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫。 恒瑞医药：SHR4640 作用机制：URAT1抑制剂 适应症：痛风伴高尿酸血症 1月9日，恒瑞医药1类新药SHR4640片上市申请获得CDE受理，适应症为适用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗。SHR4640片是恒瑞医药针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转运体）开发的高选择性小分子抑制剂，它可以通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，从而抑制尿酸的重吸收、促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸浓度的目的。 天境生物：菲泽妥单抗 作用机制：CD38抗体 适应症：多发性骨髓瘤 1月8日，天境生物申报的1类新药注射用菲泽妥单抗上市申请获得CDE受理。菲泽妥单抗是一款靶向CD38的在研人源单克隆抗体，本次申报上市的适应症为治疗多发性骨髓瘤。根据天境生物新闻稿介绍，在3期注册性研究中展现出诸多优势，包括与现有疗法相比，在显著降低和减轻输注相关反应、大幅缩短输注时间（3~5倍）的同时，展现出很好的疗效。 葛兰素史克：德莫奇单抗 作用机制：长效IL-5拮抗剂 适应症：严重哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 1月1日和1月4日，葛兰素史克（GSK）申报的1类新药德莫奇单抗（depemokimab，GSK3511294）的两项适应症上市申请分别获得CDE受理。根据GSK公开资料，这是一款长效IL-5拮抗剂，它具有延长的半衰期，有望实现每6个月注射一次就可控制患者症状。该产品已经在治疗严重哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的四项3期临床研究中取得积极结果，这四项试验的结果将用于支持在全球范围内的监管申请递交。 强生：马昔腾坦他达拉非片 作用机制：单片复方制剂 适应症：肺动脉高压 1月1日，强生（Johnson & Johnson）申报的5.1类新药马昔腾坦他达拉非片上市申请获得CDE受理。公开资料显示，这是一款创新单片复方制剂，由内皮素A受体/内皮素B受体（ETA/ETB）双重拮抗剂马昔腾坦（macitentan）与磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非组成。该药此前已经在美国和欧盟获批上市，用于长期治疗世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者。 Vifor Fresenius Medical Care Renal、维健医药：地非法林注射液 作用机制：KOR激动剂 适应症：血液透析成人患者中重度瘙痒症 1月1日，由Vifor Fresenius Medical Care Renal申报的5.1类新药地非法林注射液上市申请获得CDE受理。公开资料显示，地非法林是一种κ-阿片受体（KOR）激动剂，通过与受体结合，抑制瘙痒感的产生。地非法林的亲水性肽结构限制了它进入中枢神经系统 (CNS)，使其有别于具有中枢活性的KOR激动剂。该产品已在美国、欧盟等国家和地区获批上市，用于治疗接受血液透析的成人慢性肾病患者相关的中度至重度瘙痒。维健医药和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma于2023年签署了长期独家许可协议，用于在中国在开发和商业化该产品用于血液透析成人患者中重度瘙痒症的治疗。 期待这些新药在后续的研发注册过程中进展顺利，早日来到患者身边，为他们带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局官网.Retrieved Jan 27, 2025. From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwpjfbzs/index.html [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。