Meropenem/Vaborbactam

摘要 抗菌药物耐药性（AMR）的高临床负担及抗生素研发管线的缩减，亟需标准化工具来监测新型抗生素耐药性的发展。新兴耐药性指数（Eri）是一种新型定量工具，旨在追踪对新开发抗生素的耐药性。Eri整合了多项参数：AMR汇总比例与趋势、AMR及抗菌药物消费监测系统的可用性、抗生素批准与耐药性检测之间的时间滞后，以及由耐药菌株引发的年均暴发数量。通过文献回顾及欧洲临床研究联盟传染病中心数据仓库——流行病学网络（覆盖27个欧盟国家、4个欧洲自由贸易联盟国家及英国）中38个监测系统的报告，我们提取了13种新型抗生素的AMR及抗菌药物消费数据。分析显示，所有针对革兰阴性菌的新型抗生素均呈现快速耐药性发展，其中亚胺培南-雷利巴坦与头孢地尔的Eri值尤为突出。传统 β -内酰胺类药物与新型抑制剂的组合尤其易发生快速耐药性发展。Eri可为监测耐药性趋势的定量动态工具，同时支持更及时的监测、为抗生素政策决策提供依据，并助力抗生素研发优先级排序。 关键信息 • 欧洲药品管理局批准后1年内，大多数新批准抗生素（尤其是针对革兰阴性菌的药物）出现耐药性，凸显了加强上市后监测的紧迫性。  • 开发了一种新型定量工具——新兴耐药性指数（Eri），用于监测新批准抗生素的耐药性。该指数整合了欧洲范围内耐药率、趋势、检测时间、暴发报告以及使用与耐药监测覆盖率等数据。  • 亚胺培南-雷利巴坦、头孢地罗、头孢洛扎-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦及头孢他啶-阿维巴坦被归类为Eri评分较高，表明这些药物面临显著的新兴耐药性威胁，需密切监测。革兰阴性菌（如肠杆菌目和铜绿假单胞菌）的耐药性出现更快且更广泛。  • Eri可能有助于早期识别耐药性快速发展的抗生素。该指数可潜在补充现有指标，并为抗生素研发及新药优先级制定提供依据。  • 通过提供标准化的耐药性出现指标，Eri可能支持国家或地区监测系统的实施，指导定制化临床数据收集，并支持抗生素政策与干预措施，最终有助于制定更有效的抗微生物耐药性应对策略。 引言 抗微生物药物耐药性（AMR）构成重大全球健康威胁，显著增加感染相关发病率和死亡率。2019年，约495万例死亡与细菌性AMR相关，其中127万例为直接归因病例。AMR的形成涉及多重因素，包括抗生素处方不当、特定抗生素在社区的无限制获取。诊断技术获取不足以及感染防控措施和卫生设施不完善。同时，缺乏有效的药物研发管线进一步加剧了AMR的临床负担。目前在研或新近获批的大多数抗生素均为现有药物的衍生物或复方制剂，这使其易受已知类别特异性耐药机制影响。耐药性也可能源于细菌代谢和分子层面的多种改变，如影响头孢地尔的突变；然而，尽管现有大量基因组学、结构和生化数据可优先筛选新靶点，抗生素研发创新仍显不足。 关键在于，虽然大多数抗生素的耐药性甚至在上市前即可被检测到，但上市后耐药模式的传播及其对患者治疗造成的负担构成了最大的临床挑战。因此，建立针对新批准抗生素的抗菌药物耐药性（AMR）和抗菌药物使用情况的统一监测系统，对于制定数据驱动的抗菌药物管理政策至关重要。然而，现有项目往往缺乏将临床指南有效整合所需的全面使用数据和耐药性数据。 本综述旨在全面概述当前关于新型抗菌药物耐药性的证据，并将这些证据整合为单一指标——新兴耐药性指数（Eri）。该数值指标为每种新型抗生素的新兴耐药性威胁提供综合评估，旨在为公共卫生和抗生素政策制定者提供及时、可操作且基于证据的信息。 方法 本研究采用系统PRISMA 方法，通过多阶段文献综述进行。首先，通过Pew慈善信托基金、美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）官网，对2014年1月至2024年4月期间获批临床使用的抗生素进行全面检索。 随后对产品信息文件、档案资料及主要科学学会最新临床治疗指南进行了全面评估（附录第6-8页）。其次，针对每种新型抗生素，通过分析国家监测报告收集其使用情况及耐药性数据。同时开展文献检索，以获取体外药敏试验、临床耐药性报告及疫情暴发报告。抗药性数据在可能的情况下均按照欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）标准进行收集。用于评估抗药性的目标细菌选自2024年世界卫生组织（WHO）细菌病原体优先清单中确定的新型有效抗生素。根据欧洲流行病学网络（EPI-Net）中央数据存储库的监测系统协议（该协议最初由创新药物倡议Combacte-Magnet项目资助，现由地平线2020 ECRAID -Base项目资助），在32个欧洲国家（即27个欧盟成员国及冰岛、挪威、列支敦士登、瑞士和英国）内系统性地绘制了抗菌药物耐药性（AMR）与抗菌药物使用监测报告，且不设语言限制。18 在PubMed数据库中进行了不限语言的文献检索，检索范围涵盖每种选定抗生素的欧洲药品管理局（EMA）批准日期至2024年4月30日的已发表报告。详细的数据收集方法（包括完整检索词）可在线获取。流行病暴发的定义依据WHO标准。所有纳入文献均经过全面质量评估。乔安娜·布里格斯研究所的批判性评估工具被用于病例报告、病例系列、观察性研究和临床试验，而微型清单则指导了微生物学与监测研究的评估。奥里昂清单被采用用于疫情报告的评估（附录第10页）。 数据管理与统计分析对于每项纳入研究，所有单一耐药记录均被视为统计单元。耐药记录定义为病原体与选定抗生素的联合体（参见附录第3页）。因此，每项独立研究可包含多个耐药记录。欧洲耐药性指数（Eri）旨在基于定量参数监测新开发抗生素的耐药性。Eri同时考虑新抗生素耐药性的检出情况及耐药性与使用情况监测系统的可用性。为确保在不同经济特征和医疗体系中具有稳健性，Eri采用欧洲各地数据开发。为构建随耐药检出量增加的指标，将耐药检出量作为分子，监测系统可用性作为分母（参见附录第4-5页）。因此，针对每种抗生素(i)，指数计算公式为：其中包含Ai、ai、ki、Bi、Ci、Di和Ei参数。Ai表示年度文献（涵盖所有研究设计）中目标抗生素耐药性报告的趋势。Ai定义为线性回归斜率，该斜率反映每年耐药记录绝对数量的趋势，除以目标抗生素年均记录数的自然对数（参见附录第4页）。选择该定义是为了评估趋势而不完全消除出版物绝对数量的影响。Ai表示针对目标抗生素的汇总耐药率，Ki表示汇总耐药率随时间变化的趋势。这些参数被用作斜率参数Ai的加权。汇总仅针对包含≥30株分离株的监测系统或研究。当报告耐药率和多重耐药记录时，我们根据优先使用新型抗生素和已知耐药机制的临床指南选择记录（例如，特定抗生素测试和细菌）。对无效靶点（如多重耐药不动杆菌和头孢他啶-阿维巴坦）的耐药率被排除。更多细节见附录（第6-8页）。Bi表示从EMA批准日期到临床分离株或监测报告中首次出现目标抗生素耐药的时间间隔（以年计）。Ci表示暴发报告的平均数量——根据公式计算自EMA批准日期以来因目标抗生素耐药病原体导致的每年平均暴发次数——具体计算公式如下： Di表示监测目标抗生素使用情况的监测系统可用性，其计算方式为：每年对目标抗生素开展抗菌药物使用监测的国家平均比例。Ei表示评估目标抗生素病原体耐药率的监测系统可用性，其计算方式为：每年对目标抗生素开展抗菌药物耐药性监测的国家平均比例。鉴于多项式分子可取值理论上不存在下限，本研究采用指数化形式构建测量指标，使其仅在正值范围内取值，从而集中呈现有利结果（例如显示低耐药率），将检测范围缩小至更窄区间。在分母部分，选择监测可用率总和的平方根（其中添加0.02作为校正因子以避免分母为零的情况），以此平衡监测可用性对Eri的总体权重（附录第4-5页）。通过病原体-药物组合进行亚组分析，并通过将数据集限制在相应记录子集中重新计算Eri。敏感性分析考虑了从EMA批准到首次检测到耐药菌株的时间滞后Ti，而非报告的发表日期。敏感性分析的完整说明详见附录（第5页）。所有计算、模型和图表均使用统计软件R（版本4.2.2）生成。 图1：欧洲各国监测系统报告十种新开发抗生素的抗菌药物使用及耐药性数据情况。图左侧显示针对革兰阴性菌的新抗生素监测数据，右侧显示针对革兰阳性菌的新抗生素监测数据。每个图标左侧（浅色）代表在欧洲药品管理局批准日期至2024年间至少存在一个抗菌药物使用监测系统；右侧（深色）代表同期至少存在一个耐药性监测系统。白色图标表示该抗生素在抗菌药物使用（左侧）或耐药性（右侧）监测方面均无数据。底部列出了欧洲各国报告相应抗生素抗菌药物使用或耐药性数据的总数。 AIFA =Agenzia Italiana del Farmaco（意大利药品管理局）。AMR=抗菌药物耐药性。anresis=瑞士抗生素耐药性中心。AR-ISS=意大利国家卫生研究院抗生素耐药性监测系统。aures=奥地利耐药性报告（Resistenzbericht Osterreich）。 AVS =抗生素使用监测系统。C-T=头孢洛扎-他唑巴坦。 CARMIN -ROM=罗马尼亚抗菌药物使用、微生物耐药性及医院感染监测系统 . CAZ–AVI= 头孢他啶-阿维巴坦。 DBV =达巴万星。 DLX =达氟沙星。EL =Embætti Landlæknis Sottvarnalæknir. 欧洲药品管理局。ENVIN-HELICS=欧洲医院感染监测国家研究——通过监测实现感染控制的欧洲医院链接。ENVIN-UCI=ENVIN-重症监护病房。ERV=依拉环素。ESPAUR=抗菌药物使用与耐药性监测计划。FDC=头孢地尔。HALMED=克罗地亚共和国药品与医疗产品管理局。HPS=苏格兰卫生保护局。IMI–REL=亚胺培南-雷利巴坦。ISKRA=抗生素耐药性控制跨学科小组。MEM–VAB=美罗培南-法硼巴坦。NIJZ=克罗地亚国家公共卫生研究所。NIPH=挪威公共卫生研究所。NORM=挪威微生物抗生素耐药性监测系统。ONERBA=国家细菌抗生素耐药性流行病学观察站。ORI=奥利他那新。REPIAS-SPARES=医疗相关感染预防网络——医疗机构抗生素耐药性监测与预防。RKI=罗伯特-科赫研究所。SWEDRES=瑞典抗菌药物合理使用与耐药性监测战略计划。TDZ=特地唑胺。 结果 检索结果显示，2014年1月至2024年4月期间，欧洲药品管理局（EMA）批准并上市的13种抗生素中，有8种或其组合主要针对革兰阴性菌：氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-恩美他唑巴坦、头孢地尔、头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、依拉环素、亚胺培南-雷利巴坦和美罗培南-法硼巴坦。5种抗生素主要针对革兰阳性菌：达巴万星、德拉沙星、来法莫林、奥利万星和特地唑胺特地唑胺。所有抗生素均针对2024年世界卫生组织（WHO）细菌优先清单中至少一种细菌表型，其中10种针对清单中关键优先层级的细菌（附录第6-8页）。总体而言，评估了来自38个欧洲监测系统的176份国家监测报告的抗菌药物使用和抗菌药物耐药性（AMR）数据。来自12个国家14个不同监测系统的176份报告中，60份（34.1%）报告了至少一种新批准抗生素的抗菌药物使用数据（图1）。13个国家的15个监测系统仅报告了按抗生素类别汇总的抗菌药物使用数据，因此被排除在外。头孢吡肟-恩美他唑巴坦、氨曲南-阿维巴坦、依拉环素和来法莫林的使用数据不可用。 来自8个国家9个监测系统的176份报告中，有29份（16.5%）报告了至少一种新抗生素的抗菌药物耐药性（AMR）数据（即头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-雷利巴坦、美罗培南-法硼巴坦和头孢地尔）。这些系统评估了侵袭性分离株（如血液和脑脊液样本）；其中4个系统还纳入了呼吸道、泌尿道或筛查样本。监测系统列表及最新抗菌药物消耗与AMR数据见附录（第11-13页）。文献检索共获得4263项研究，其中3028项（71.0%）经过筛选纳入（图2）。最终纳入371项研究（197项[53.1%]微生物学研究和174项[46.9%]临床研究），从中获得27个欧洲国家的1121条（26.3%）耐药记录（附录第14页）。期刊出版物中报告的新兴耐药记录数量最多的是南欧地区（附录第31页）。头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛扎-他唑巴坦是耐药数据报告频率最高的两种抗生素，分别报告378条记录（150条[39.7%]临床和228条[60.3%]微生物学）和315条记录（100条[31.7%]临床和215条[68.3%]微生物学）（图3）。对这些抗生素的耐药性最常报告于肠杆菌目（头孢他啶-阿维巴坦组：96例[25.4%]临床记录和153例[40.5%]微生物学记录；头孢洛扎-他唑巴坦组：45例[14.3%]临床记录和130例[41.3%]微生物学记录）及铜绿假单胞菌（头孢他啶-阿维巴坦组：43例[11.4%]临床记录和63例[16.7%]微生物学记录；头孢洛扎-他唑巴坦组：49例[15.6%]临床记录和73例[23.2%]微生物学记录）。共15项研究报告了16起由耐药菌引发的医院暴发事件，其中意大利10起，法国2起，德国、希腊、葡萄牙和西班牙各1起。这些暴发事件共涉及325名患者，且最常发生于重症监护病房（62.5%）。更多细节见附录（第15页）。除1例病例报告25和1次暴发调查26外，所有临床研究和暴发报告的总体质量评分均高于50%。微生物学研究中，各关键领域的平均质量评分如下：研究设计（质量评估第1项）为70.6%，第2项为85.3%，第3项为90.9%；研究环境（第5项）为88.8%，第6项为50.8%。更多细节见附录（第16-26页）。 针对十种新型抗生素（包括氨曲南-阿维巴坦、头孢吡肟-恩美他唑巴坦及左氧氟沙星）的耐药性指数（Eri）计算显示，除头孢洛扎-他唑巴坦（Ki=0.943）呈现轻微下降趋势外，其余抗生素的汇总耐药比例随时间推移均保持稳定或呈上升趋势（Ki≥1）（见表）。耐药性趋势分析表明，头孢地尔（Ai≈4.5）、头孢他啶-阿维巴坦（Ai≈3.7）、亚胺培南-雷利巴坦（Ai≈3.2）及头孢洛扎-他唑巴坦（Ai≈2.4）的耐药报告量显著增加。除奥利万星（Ai≈-2.9，见表）外，其余抗生素的耐药趋势均呈现小幅上升。除奥利万星和特地唑胺外，所有药物在欧洲药品管理局（EMA）批准后3年内均记录到耐药现象。具体而言，头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-雷利巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、头孢地尔、美罗培南-法硼巴坦及德拉沙星的耐药性均在EMA批准后1年内被报告（即生物制品）。这些抗生素的耐药性数据来源于EMA批准前采集的菌株（附录第28页）。各抗生素的Eri值差异显著，奥利万星为0，亚胺培南-雷利巴坦为7.8。按病原体亚组分析显示肠杆菌目（Enterobacterales）对头孢地尔（5.9）和美罗培南-法硼巴坦（3.5）的Eri值观测值最高。亚组分析的完整结果见附录（第29-30页）。采用报告发表日期进行的主要分析稳健性，与基于欧洲药品管理局（EMA）批准至报告耐药性检测时间滞后进行的敏感性分析进行了比较。敏感性分析结果基本一致，但稳健性有所降低（排序及解释详见附录第27页）。 为便于实际应用，Eri被划分为四个等级：低（Eri<1）、中（1≤Eri<3）、高（3≤Eri<5）和极高（Eri≥5）。这些  分别设定为1（对应零多项式的指数）、3（观测范围的中位数）和5（用于区分排名前四分之一）。根据该分类标准，亚胺培南-雷利巴坦（7.8）和头孢地尔（6.8）的指数值极高。头孢洛扎-他唑巴坦（3.6）、美罗培南-法硼巴坦（3.3）及头孢他啶-阿维巴坦（3.1）的指数值较高。依拉环素（2.9）与德拉沙星（2.5）呈中等指数值，其余所有抗生素的指数值均较低（见表及附录第28页）。 图3：十种新开发抗生素自获批之日起的耐药记录情况。图上半部分显示每种目标抗生素（括号内为总数）自欧洲药品管理局（EMA）批准之日起的耐药记录数量变化趋势。下半部分展示美国食品药品监督管理局（FDA）批准日期、EMA批准日期及欧洲首篇耐药研究报告发表日期的时间轴。左旋穆拉霉素、头孢吡肟-恩美他唑巴坦及氨曲南-阿维巴坦未检索到耐药相关文献或监测系统数据。黄色阴影区与蓝色阴影区分别代表主要针对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抗生素。EMA=欧洲药品管理局；FDA=美国食品药品监督管理局。*对于这些抗生素，期刊文献与监测报告的记录贡献比例如下：头孢洛扎-他唑巴坦315条与52条记录，头孢他啶-阿维巴坦378条与66条记录，美罗培南-法硼巴坦77条与3条记录，亚胺培南-雷利巴坦98条与6条记录，头孢地尔204条与21条记录。其余抗生素仅包含期刊文献记录。†2024年数据以预测值（虚线）呈现，基于截至2024年4月30日检索到的记录数量。 讨论 尽管针对新机制（如靶向细菌DNA拓扑异构酶或聚合酶）的分子正在被探索，当前的抗生素研发管线仍以 β -内酰胺类衍生物、 β -内酰胺酶抑制剂功能类别或两者的组合为主导。为解决这一背景下对有效监测的关键需求，开发了Eri：一种用于追踪新引入抗生素耐药性的新型定量工具。该循证指标独特地整合了耐药性出现的关键决定因素，包括耐药性纵向趋势、监测系统的可用性和全面性，以及批准后的耐药性检测。数据分析揭示了耐药性快速发展的令人担忧的模式。值得注意的是，耐药性在批准后1年内即被观察到，且七种新开发的抗生素（包括所有靶向革兰阴性菌的抗生素组合，如亚胺培南-雷利巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦和头孢他啶-阿维巴坦）均显示出较高的合并耐药比例。这种快速耐药性出现（反映在极高的Eri值中）在结合已建立 β -内酰胺类与新型 β -内酰胺酶抑制剂的抗生素中尤为显著。重要的是，所有靶向革兰阴性菌的新抗生素在Eri中均被归类为高耐药性和极高耐药性层级。鉴于此类抗生素被世界卫生组织（WHO）的“获取、观察和储备”（AWaRe）分类体系归为储备类药物，Eri指标可作为关键预警系统，用于识别最需要加强监测和实施针对性抗菌药物管理政策的病原体。值得注意的是，按细菌类型评估Eri时，所有新型抗生素对肠杆菌目（Enterobacterales）均表现出高或中等Eri值，凸显该菌群对耐药性发展的特殊易感性。此外，物种水平的Eri值可与病原体流行背景数据有效整合，以支持更细致、更具地域针对性的解读。该方法对地方利益相关者尤为宝贵，可使其将耐药信号与区域流行病学模式相匹配，并据此调整监测和管理。Eri的动态特性为抗菌药物耐药性（AMR）未来潜在趋势提供了重要洞见。例如，当前被归类为低或中风险等级、且耐药趋势稳定或呈下降态势的抗生素，若监测  出现偏差或观察到轻微耐药性上升，其排名可能迅速攀升。这一特点在头孢地尔的排名上体现得尤为明显，这可能反映出学界对其耐药机制及临床作用的认识仍显不足。特别是与头孢他啶-阿维巴坦或美罗培南-法硼巴坦等药物相比，后者的分子决定因素（如头孢他啶-阿维巴坦的关键分子决定因素 OXA-48，或美罗培南-法硼巴坦的关键分子决定因素肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）已被充分确立并纳入临床指南。 对Eri基础参数的分析可得到更深入的见解。具体而言，抗菌药物耐药性（AMR）趋势评估显示，不同主要细菌靶标呈现出显著差异。针对以革兰氏阳性菌为主要作用对象的抗生素，其耐药性趋势保持稳定或随时间逐渐上升；而对革兰氏阴性菌具有活性的抗生素，则观察到耐药性急剧增加。耐药性趋势的差异可能归因于多种因素，包括流行病学转变（例如，从革兰氏阳性菌向革兰氏阴性菌转变成为医疗相关感染的主要病原体）以及促进革兰氏阴性菌耐药性发展的广泛分子机制。例如，革兰氏阴性菌的耐药性通常由质粒介导的耐药基因获得驱动，这些基因可能仅带来微小的适应度代价（如超广谱β -内酰胺酶或 OXA -48样碳青霉烯酶）。其他常见耐药机制包括外排系统、铁转运系统改变及孔蛋白。 Eri系统并非设计用于预测哪些抗生素会天然产生耐药性，也不旨在替代当地药敏数据或指导经验性治疗的床旁临床决策。相反，Eri的目的是客观监测耐药性报告的真实世界状态，为及时且适当的监测及抗生素政策干预提供证据基础。Eri作为衡量指标，用于监测所有新抗生素的耐药性出现情况，无论其上市前是否报告过耐药性。早期监测可为监管机构和公共卫生利益相关者提供关键预警信号，提示特定抗生素耐药性正在快速上升，这不仅有助于制定抗生素政策，还能支持在国家或地区层面实施针对特定抗生素的监测。我们的分析揭示了新批准抗生素在抗菌药物使用和耐药性监测方面存在的关键空白，以及缺乏标准化上市后监测系统，导致抗生素政策和抗生素管理建议无法及时获取关于渐进性使用导致耐药性增加的真实世界风险数据。尽管我们认识到某些抗生素类别（如头孢菌素类相较于碳青霉烯类）本身更易产生耐药性，且真正新型单一分子与现有药物组合（如头孢他啶-阿维巴坦）存在显著，但这些信息目前尚未转化为抗生素政策或监测系统应用。本研究存在局限性：各国报告方法和指标的监测异质性显著降低了对耐药趋势的全球理解；部分欧洲国家缺乏监测数据可能限制了早期监测（Eri）的地理代表性，且发表偏倚可能影响了我们的研究结果。然而，当前为加强全球抗菌药物耐药性（AMR）及抗菌药物使用监测而持续开展的（如世界卫生组织全球抗菌药物耐药性和使用监测系统倡议），有望随着时间推移提升全球层面数据的可获取性与代表性。此外，部分文献采用细菌目（如肠杆菌目）而非单一菌种进行耐药性报告，或仅考虑通用表型特征（如碳青霉烯类耐药肠杆菌目），而未进行进一步的分子学特异性分析，这可能对耐药性记录的计算产生。还需注意的是，耐药性评估不准确可能源于获取药敏试验方法的困难以及药敏试验本身的不确定性，另一潜在局限性在于指数分母考虑了监测报告的可获得性，这可能导致对监测不足的抗生素的Eri值进行高估。根据研究方案，数据收集自至少报告一种新型抗生素耐药分离株的出版物，而研究仅报告敏感菌株的研究未被纳入分析。然而，报告无耐药性的研究数量可忽略不计，且相对耐药比例——唯一可能受此缺失信息影响的参数——在指数中以加权系数形式呈现，而非主要成分。基于这些考量，该局限性对整体指数计算的影响可能微乎其微。还需注意的是，该指数包含新型抗生素的抗菌药物使用数据，尽管在等待诊断结果期间经验性治疗中使用其他抗生素可能增加对新开发抗生素的耐药风险（例如，头孢他啶-阿维巴坦治疗会增加头孢地尔耐药的选择风险）。 一个潜在的局限性在于，Eri可能对药物获批后最初两年内出版趋势的波动敏感，这可能导致初始呈上升趋势的药物获得较高评分。然而，基于Eri的排名和结论随时间推移保持稳定，变化微乎其微。Eri似乎能提供稳健的结果，特别是在可获取出版数据的第三或第四年后。最后，本研究的文献检索主要局限于PubMed。尽管存在其他有价值的数据库，但其订阅制特性可能阻碍长期可持续性及动态工具所需的持续常规更新。Eri是识别抗生素耐药性高风险药物的宝贵工具，有助于及时监测和针对性的抗生素管理。将Eri与现有资源（如 EUCAST 折点和指标，例如感染预防与控制评估框架评分）整合可进一步提升其实用性。欧洲国家更广泛的监测覆盖范围和统一报告标准将有助于开发校正因子以提高准确性。通过提供抗生素特异性耐药风险定量指标，Eri可为抗菌药物耐药性（AMR）和抗菌药物使用监测提供依据，指导数据收集并支持政策制定。未来改进应包括纳入分子数据以整合耐药机制和遗传决定因素，并在非欧洲国家进行验证，从而建立更精确且响应性更强的指标。 文献来源：Garlasco J, Arieti F, Morra M, et al. The Emerging Resistance Index: tracking early resistance to new antibiotics. Lancet Infect Dis. Published online October 6, 2025. doi:10.1016/S1473-3099(25)00501-8                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   文献翻译：唐   翔 排版编辑：刘   威 审      核：曾   军、杨   智

Berkeley Heights, NJ – February 2, 2026 – CorMedix Therapeutics (Nasdaq: CRMD), a biopharmaceutical company focused on developing and commercializing therapeutic products for life-threatening diseases and conditions, today announced its Board of Directors has approved a share repurchase program, which authorizes the Company to repurchase up to $75 million of the Company’s outstanding common stock. The repurchase program is authorized through December 31, 2027. “With a strong balance sheet, solid operating performance, and expected ongoing cash flow generation, we believe we are well positioned to execute this share repurchase program while continuing to advance our growth strategy,” said Joseph Todisco, Chairman & CEO of CorMedix Therapeutics. “The program provides a disciplined way to return value to shareholders while preserving the financial flexibility to invest in our business, including potential inorganic opportunities. We remain confident in our long-term outlook and in the potential of our late-stage clinical programs to deliver meaningful benefits for patients.” CorMedix expects to begin repurchasing shares as early as Q1 2026 and had approximately $150 million in cash and cash equivalents, and 79.3 million common shares outstanding as of December 31, 2025. Repurchases may be made at management’s discretion from time to time in privately negotiated transactions, through block trades, pursuant to open market purchases or pursuant to trading plans as permitted under applicable securities laws. In addition, any repurchases under the authorization will be subject to prevailing market conditions, liquidity and cash flow considerations, applicable securities laws and regulations, and other factors. The share repurchase program does not require CorMedix Therapeutics to acquire any amount of shares, and may be suspended or discontinued at any time. About CorMedix CorMedix Therapeutics is a biopharmaceutical company focused on developing and commercializing therapeutic products for the prevention and treatment of life-threatening conditions and diseases. CorMedix is commercializing DefenCath® (taurolidine and heparin) for the prevention of catheter-related bloodstream infections in adult patients undergoing hemodialysis via a central venous catheter. Following its August 2025 acquisition of Melinta Therapeutics LLC, CorMedix is also commercializing a portfolio of anti-infective products, including MINOCIN® (minocycline) for Injection, REZZAYO® (rezafungin for injection), VABOMERE® (meropenem and vaborbactam), ORBACTIV™ (oritavancin), BAXDELA® (delafloxacin), and KIMYRSA® (oritavancin), as well as TOPROL-XL® (metoprolol succinate). CorMedix has ongoing clinical studies for DefenCath in Total Parenteral Nutrition (TPN) and Pediatric Hemodialysis populations and also intends to develop DefenCath as a catheter lock solution for use in other patient populations. REZZAYO is currently approved for the treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults, with an ongoing Phase III study for the prophylaxis of IFD in adult patients undergoing allogeneic BMT. Topline results of the Phase III study for REZZAYO are expected in Q2 2026. For more information visit: www.cormedix.com or www.melinta.com. Forward-Looking Statements This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended, that are subject to risks and uncertainties. Forward-looking statements are often identified by the use of words such as, but not limited to, “anticipate,” “believe,” “can,” “continue,” “could,” “estimate,” “expect,” “intend,” “may,” “plan,” “project,” “seek,” “should,” “target,” “will,” “would,” and similar expressions or variations intended to identify forward-looking statements. All statements, other than statements of historical facts, regarding management’s expectations, beliefs, goals, plans or CorMedix’s prospects should be considered forward-looking statements including, but not limited to statements regarding financial and operating results, cash flow, shareholder return, outlook of the business, expectations regarding timing, execution and impact of the share repurchase program, expectations and timing regarding clinical studies and development and expectations of CorMedix’s product pipeline, expectations regarding implementation and perceived benefits of CorMedix’s products. Readers are cautioned that actual results may differ materially from projections or estimates due to a variety of important factors, and readers are directed to the Risk Factors identified in CorMedix’s filings with the SEC, including its most recent Annual Report on Form 10-K, copies of which are available free of charge at the SEC’s website at www.sec.gov or upon request from CorMedix. CorMedix may not actually achieve the goals or plans described in its forward-looking statements, and such forward-looking statements speak only as of the date of this press release. Investors should not place undue reliance on these statements. CorMedix assumes no obligation and does not intend to update these forward-looking statements, except as required by law. Investor Contact: Dan Ferry Managing Director LifeSci Advisors daniel@lifesciadvisors.com (617) 430-7576