Nibrozetone

关注并星标CPHI制药在线 01 礼来12亿美元交易凸显NLRP3靶点关注度 2026 年 1 月 7 日，礼来宣布将以全现金方式收购 Ventyx Biosciences，交易总额约 12 亿美元。该交易预计将于 2026 年上半年完成。 Ventyx 目前的核心资产围绕NLRP3 抑制剂 VTX3232布局。2025 年 10 月，公司披露了该口服、每日一次给药候选药物在一项 II 期肥胖研究中的结果。VTX3232 并非以体重下降为主要终点，其在肥胖及伴随心血管风险人群中的 II 期研究显示，该药物能够显著降低多项炎症相关生物标志物，其中高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）水平出现统计学显著下降。这一结果凸显了 VTX3232 在改善代谢相关炎症、并作为 GLP-1 类药物潜在联合用药中的价值。 值得关注的是，VTX3232目前也在帕金森病和心血管疾病中开展 II 期研究。2025 年夏季披露的 II 期数据显示，VTX3232 在帕金森病患者中证明了安全性及抑制神经炎症的潜力。 除 VTX3232 外，Ventyx 还拥有第二款 NLRP3 抑制剂 VTX2735，目前正处于 II 期临床阶段，用于复发性心包炎。公司认为，其 NLRP3 管线可用于调控残余性和慢性炎症，而这些炎症过程被视为多种神经炎症性、心代谢及心血管疾病的重要风险因素。 在交易公告中，礼来方面表示，此次收购将强化其在心代谢健康、神经退行性疾病及自身免疫疾病等重点治疗领域的临床管线布局。他们的临床研究同时涉及神经系统疾病、与肥胖相关的心代谢风险以及慢性炎症等跨领域适应症。 值得注意的是，在此次收购之前，Ventyx 已与赛诺菲建立了明确的交易关系。2024 年 9 月，赛诺菲通过一笔约 2700 万美元的股权投资获得了 VTX3232 的优先许可谈判权（ROFN），在约定条件下可选择对该资产进行授权引进。礼来此次以约 12 亿美元整体收购 Ventyx，意味着该许可权尚未被行使之前，公司即被直接并购，VTX3232 及其后续管线随之整体转入礼来体系，从而终止了赛诺菲对该项目的潜在优先引入路径。这一决策不仅反映出礼来对 VTX3232 在代谢相关炎症和神经炎症领域长期价值的判断，也表明围绕 NLRP3 抑制剂的竞争已从早期技术验证阶段，进入到由大型药企主导的资源整合阶段。 02 跨领域适应症的“总阀”靶点：NLRP3 这笔交易背后的核心内容之一，在于Ventyx几款靶向NLRP3的管线资产。其中关键资产VTX3232的研究同时覆盖神经系统疾病、与肥胖相关的心代谢风险以及慢性炎症，这种大范围跨适应症领域的情况在医药开发领域并不常见。尽管诸如Humira, Keytruda和GLP-1这样的PIP（pipeline-in-a-product）重磅资产已经越来越常见，但他们从本质上来说都是在一个类型的适应症领域（或者下游关联适应症）内“跑马圈地”，而非像NLRP3在靶点和机制的基础上所支持的跨领域开发。 NLRP3 （NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3，NOD样受体家族pyrin结构域蛋白3）是一种先天免疫系统中的细胞内感受器蛋白。它不是传统意义上的“配体受体”，并不专一识别某一种病原分子，而是对细胞是否进入危险或失衡状态作出反应。NLRP3 本身并不直接执行炎症反应，其功能依赖炎症小体（inflammasome）的组装。当感染、代谢压力或组织损伤导致钾离子外流、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）升高等一系列共性应激信号出现时，NLRP3 发生构象改变，进入可激活状态。被激活的 NLRP3 会招募 ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，含 CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白），ASC 作为桥梁蛋白，一端通过 PYD–PYD 相互作用连接 NLRP3，另一端通过 CARD–CARD 相互作用募集 pro-caspase-1，从而形成完整的 NLRP3 炎症小体复合物（图1）。其直接后果主要体现在两方面：一是将促炎性细胞因子IL-1β（白细胞介素-1β） 和 IL-18 （白细胞介素-18）从无活性的前体剪切为成熟促炎细胞因子并释放；二是切割炎症性细胞死亡执行蛋白gasdermin D（GSDMD），释放其具有成孔活性的 N 端片段（GSDMD-NT），该片段插入细胞膜并形成孔道，导致细胞内容物外泄并引发炎症性细胞死亡（pyroptosis）。因此，NLRP3 同时控制“炎症信号放大”和“细胞命运终结”这两个高度破坏性的过程。 在生理条件下，NLRP3 的短暂激活具有防御意义。它有助于清除病原体、移除受损细胞并恢复组织稳态。但在多种疾病状态中，这一系统会在缺乏明确感染的情况下被持续激活，形成低度、长期存在的无菌性炎症。这种炎症不以急性症状为特征，却会持续改变组织微环境，推动疾病进展。 图1. NLRP3致病机制示意图。（图片来源：J Neuroimmune Pharmacol.） 大量遗传学和功能研究表明，NLRP3 活性的异常增强与多种自身炎症性疾病、代谢相关疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病密切相关。而在后续研究中，同一炎症通路又被反复观察到参与痛风、2 型糖尿病、动脉粥样硬化以及阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的病理过程。这种跨疾病的关联，使 NLRP3 不再仅被视为某一类炎症疾病的分子节点，而逐渐被理解为连接多种慢性疾病的关键炎症调控因子（图2）。这也解释了 NLRP3 作为药物靶点的独特价值。相较于直接阻断单一细胞因子，抑制 NLRP3 相当于在炎症级联反应的源头“降压”，可以同时削弱 IL-1β、IL-18 以及GSDMD-NT带来的连锁放大效应，同时避免对整体免疫防御造成全面抑制。这使其在罕见自身炎症病与常见慢性炎症疾病之间，具备高度可迁移的治疗潜力。 图2. NLRP3参与介导的跨领域适应症示意图。（图片来源：NodThera） 代谢性疾病为 NLRP3 提供了一类具有代表性的慢性炎症模型。在肥胖和 2 型糖尿病等疾病中，脂肪组织和代谢相关器官中普遍存在低度、长期的炎症状态，且这种炎症并非由感染驱动，而是与能量过剩、脂质沉积和细胞应激密切相关。大量研究显示，NLRP3 炎症小体在这一过程中被持续激活，并参与胰岛素抵抗、代谢紊乱以及相关并发症的形成。这使得 NLRP3 被视为连接代谢失衡与炎症反应的重要分子节点，也解释了为何多个临床项目将其用于肥胖和 2 型糖尿病人群的探索。 这一病理特征不仅存在于外周组织，在中枢神经系统中同样被反复观察到。越来越多的研究表明，在帕金森病等神经退行性疾病中，以小胶质细胞为代表的先天免疫反应长期处于激活状态，并形成持续的神经炎症环境。NLRP3 炎症小体正是这一过程中被广泛牵涉的关键调控节点之一，其异常激活被认为与神经元损伤和疾病进展密切相关。这使得 NLRP3 不再仅被视为外周炎症靶点，而逐渐被纳入中枢神经系统疾病的病理讨论框架。 在此背景下，NLRP3 抑制策略在神经系统疾病中的可行性，很大程度上取决于药物是否能够进入中枢神经系统。也正因如此，当前进入临床阶段的多款 NLRP3 抑制剂在分子设计上，开始明确区分外周限制型与中枢可渗透型两种路径。其中，一部分小分子 NLRP3 抑制剂被刻意设计为具备血脑屏障通透性，以期直接调控中枢神经系统内的炎症反应，从而探索其在帕金森病等神经退行性疾病中的治疗潜力。 在心血管疾病领域，NLRP3 抑制作为一种治疗策略也逐渐受到关注。通过调控 IL-1β 的产生，并对 IL-6、CRP 等下游炎症标志物产生连锁影响，NLRP3 抑制被认为具备以口服方式实现选择性炎症调节的潜力。复发性心包炎正是这一思路下具有代表性的疾病模型。该疾病是一种罕见但高度致残的自身炎症性疾病，在美国约影响 4 万名患者，其炎症过程以 IL-1α 和 IL-1β 的释放为核心驱动因素，分别通过直接或间接途径位于 NLRP3 信号通路的下游。 综上可知，NLRP3 的一个重要特征在于它并不依赖单一的刺激来源。代谢紊乱、细胞应激、线粒体功能异常以及组织老化等多种因素，都可能通过不同路径汇聚到这一炎症调控节点。 因此，从疾病生物学的角度看，NLRP3 更接近一种系统性炎症调控节点，而非针对单一适应症设定的功能靶点。这一特征决定了它“治百病”的潜质，可以在跨领域适应症内进行开发。 03 为何多适应症药物常有，而跨领域靶点不常有 在疾病生物学层面，真正能够横跨多个治疗领域的靶点本身就极为有限。这并非开发策略或药物形态所致，而是由病理机制的组织方式所决定。绝大多数已知靶点解决的是器官内或细胞类型特异的问题，其致病作用依赖于特定组织环境与局部信号网络。即便这些分子在全身广泛表达，其对疾病发生与进展的决定性作用，往往只在单一系统内成立，难以构成跨领域的病理共因。 真正具备跨领域潜力的靶点，通常处于系统级病理网络的交汇点，而非某一条下游信号通路之中。这类靶点往往参与先天免疫、代谢稳态或应激反应等基础生理模块，控制的是病理状态的触发与放大，而非单一效应的执行。当这些上游节点失衡时，不同器官会以各自特异的疾病表型作出响应，从而在免疫炎症、神经退行性疾病与心代谢疾病之间形成机制上的内在关联。 需要区分的是，跨领域并不等同于“多疾病中均可检测到同一生物学现象”。炎症、代谢紊乱或细胞应激广泛存在于多种疾病中，但其中大多数仅为伴随状态，而非病程的决定变量。只有当对同一靶点的调控能够在不同疾病背景下改变疾病演进路径，而不仅仅影响生物标志物时，该靶点才具备真正的跨领域意义。 从进化层面看，这类系统级靶点本身就不可能大量存在。能够同时参与多个关键生理系统调控的分子，一旦失控将带来极高的适应性代价，因此其数量有限、调控严密、冗余复杂。这一内在约束决定了，真正能在疾病生物学层面连接多个治疗领域的靶点，天然就是稀缺资源。 04 NLRP3管线资产布局 在礼来完成对 Ventyx 的收购之前，围绕 NLRP3 的临床开发已经形成了一条数量可观、适应症分布高度分散的资产管线（表1）。从整体结构看，当前进入临床阶段的 NLRP3 抑制剂几乎全部为小分子形态，且覆盖的疾病领域明显超出了传统自身炎症或罕见病的范畴，逐步延伸至神经系统疾病、代谢性疾病、心血管疾病以及更广义的炎症相关病理状态。 表1. 代表性 NLRP3 抑制剂临床项目 从临床阶段分布来看，NLRP3 管线整体仍以 I 期和 II 期项目为主，真正推进至 II/III 期的资产数量有限，但已不再局限于单一适应症。Olatec Therapeutics 的 dapansutrile 是当前临床布局最为广泛的项目之一，其研究覆盖 2 型糖尿病、帕金森病、急性痛风、心肌梗死以及肿瘤免疫联合治疗等多个方向，既包含 II/III 期的传统炎症适应症，也保留了对代谢和神经系统疾病的并行探索。这类“同一分子、多疾病模型”的开发方式，使 dapansutrile 成为 NLRP3 早期跨领域验证的代表性资产。 在神经系统疾病方向，NLRP3 管线已经形成相对清晰的分支。Ventyx 的 VTX3232 处于 II 期阶段，分别用于帕金森病和心血管代谢疾病，是目前少数在神经系统与代谢风险两个方向同步推进的候选药物。除 Ventyx 外，YA-101、Usnoflast、HL-400 等项目也已进入帕金森病或 ALS（肌萎缩侧索硬化症）、多系统萎缩等神经退行性疾病的临床研究，显示 NLRP3 在神经炎症相关疾病中的探索已不再停留在概念层面，而是逐步形成多项目并行的开发态势。 代谢与心血管相关适应症同样构成当前 NLRP3 管线的重要组成部分。NodThera的NT-0796已进入 II 期，覆盖肥胖症及肥胖合并 2 型糖尿病人群，同时保留心血管疾病方向的早期研究；BioAge Labs 的 BGE-102 处于 I 期阶段，直接指向肥胖及心血管疾病；诺和诺德推进的NNC6022-0001和NNC0705-0001则分别聚焦心血管代谢疾病和慢性肾病，体现出大型制药公司对 NLRP3 在慢性代谢-炎症轴线中潜在作用的持续关注。 在炎症及自身炎症相关疾病中，NLRP3仍然保持着较为传统但稳定的应用场景。Ventyx的VTX2735 已进入 II 期，用于复发性心包炎；Shionogi 的JTE-162针对冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）；阿斯利康的AZD4144进入败血症和急性肾损伤的 II 期研究；Adiso的ADS032则用于间质性肺疾病。这些项目在疾病选择上更贴近 IL-1 驱动炎症模型，也构成了NLRP3管线中相对成熟、机制路径较为清晰的一部分。 值得注意的是，部分NLRP3抑制剂的临床开发已明显脱离“纯炎症”语境。EpicentRx 的 nibrozetone 已在口腔黏膜炎进入 II 期，并在小细胞肺癌中推进至 III 期；Inflammasome 公司开发的kamuvudine-8覆盖年龄相关性黄斑变性和地理性萎缩等眼科适应症；Halia的ofirnoflast同时布局骨髓增生异常综合征相关贫血以及代谢性疾病。这类项目进一步拉宽了 NLRP3管线的疾病谱系，也使该靶点在临床层面的定位更加多元。 整体来看，最新的管线结构呈现出几个清晰特征：一是临床项目数量持续增加，但阶段整体仍偏早；二是适应症分布高度离散，尚未形成单一主导疾病路径；三是同一靶点在神经、代谢、心血管和炎症等多个体系中被同时验证。正是这种“多方向并行、尚未收敛”的管线状态，使 NLRP3 在当前研发与交易讨论中，更多被视为一个跨疾病系统的基础性炎症调控节点，而非已经完成路径选择的成熟靶点。 05 围绕NLRP3的资产并购 NLRP3资产在MA市场中的价值被一系列相关并购交易不断凸显。2020 年，Roche 以约 3.8 亿欧元首付款收购Inflazome，将多款NLRP3抑制剂一次性纳入体系，确立了 NLRP3 可以作为“靶点级资产包”被整体并购的市场认知。 随后，NLRP3在MA市场中的位置开始出现交易形态上的分化。2022 年，诺和诺德与Ventus Therapeutics达成独家许可协议，将外周限制型NLRP3抑制剂引入心血管与代谢疾病布局。交易采用高里程碑结构，明确指向慢病长期管理场景，显示该靶点已被纳入心血管代谢疾病战略框架之中。 这一定位在 2025 年得到进一步印证。Neurocrine Biosciences 以最高约 8.8 亿美元的总交易价值，从 TransThera （药捷安康）获得NLRP3 抑制剂组合的中国海外授权。 进入 2026 年，礼来以 12 亿美元收购Ventyx，使NLRP3再次回到并购层面的核心位置。该交易将相关资产同时纳入神经系统疾病与心血管代谢疾病的整体评估框架之中，延续了此前“以靶点为中心进行组合配置”的交易逻辑。 2026年NLRP3市场有可能呈现以下趋势： · 随着Inflazome和Ventyx相继被收编，NodThera等拥有完整、差异化（特别是具备优异脑渗透性）资产组合的独立公司，已成为大型药企填补管线空白的头号目标。 · 由于NLRP3抑制剂在改善肥胖相关的慢性低度炎症方面具有独特潜力，预计2026年将有更多针对GLP-1协同疗法的管线级许可交易，交易结构将更偏向于早期临床阶段的快速切入。 · 随着2026年生物医药M&A市场的整体复苏（预计全球医疗交易规模可能大幅回升），具备明确 II 期临床数据的NLRP3项目，其并购估值基准预计将在 10 亿至 15 亿美元区间。  Ref. Eaton, E. S. Report: Eli Lilly eyeing $1B-takeout of Ventyx. FirstWord Pharma. 07. 01. 2026. Kodi T, Sankhe R, Gopinathan A, Nandakumar K, Kishore A. New Insights on NLRP3 Inflammasome: Mechanisms of Activation, Inhibition, and Epigenetic Regulation. J Neuroimmune Pharmacol. 2024 Feb 29;19(1):7. doi: 10.1007/s11481-024-10101-5. PMID: 38421496; PMCID: PMC10904444. McConaghie, A. Lilly’s Ventyx Buyout Will Swell Interest In NLRP3 inhibitors. Scrip. 08. 01. 2026. END 扫码领取CPHI China2026展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

本文原载于雪球时分成上下两部分，直接整理成一篇文章进行复盘。这是2024年所做创新药研究自上而下部分的完结，之后转到自下而上公司分析。 《创新药系列之一：市场概览》复盘（原文写于2024年1月） 《创新药系列之二：关于肿瘤药、PD-1、BTK和GLP-1》复盘（原文写于2024年1月） 《创新药系列之三：关于ADC、双抗和CAR-T》复盘（原文写于2024年1月） ------2024年1月原文的分割线------ （涉及文内引用等问题略有删改，【】内为现在写的注释）（1）长期视角：大药造就龙头 《十亿美元分子》这本书记录了1980s医药行业大转向中的标志性案例和人物，研发方向从漫山遍野寻找神奇分子转向实验室中的分子级研究，验证方向从毫无章法转向标准化的双盲实验。在这样的时代背景下，疗效突出、经可靠验证的分子可以迅速脱颖而出，用“赢家通吃”的态势迅速占领市场，因此，过去三四十年，重磅产品越来越驱动着企业和行业的发展。 海通国际整理的全球制药巨头和各自的重磅大药： 在肿瘤大药时代来临之前，大药榜基本还在被需长期用药的慢性病药所垄断。小分子药时代的立普妥（阿托伐他汀，一款降血脂药）在2006年达到销售峰值129亿美元，占当年营收约30%，连续10年蝉联全球最重磅药物，创造了人类史上首个累计销量达1000+亿美元药物的历史，为辉瑞的发展做出了重要贡献，而新冠药在2022年又重新为辉瑞塑造出一款1/3营收的大药。 2002年上市的修美乐（阿达木单抗，用于类风湿、强直等自免疾病）直到2022年仍在创造212亿美元的销量新高，连续9年蝉联全球最重磅药物（去年才因新冠药退居第二，遗憾未能打破立普妥的记录），持续贡献了艾伯维收入的一半以上，近年才下降到1/3的水平。 COVID中mRNA疫苗还使得BioNTech、Moderna两家Biotech公司一战成名，但COVID来得快去得也快。至于近十年才逐渐在肿瘤领域封神的单抗，佼佼者必然是PD-1靶点的著名大药K药。K药在2022年爬坡到200+亿美元，贡献了默克（默沙东）约1/3的收入。2023H，COVID消退后下一任最重磅药物宝冠终于名至实归的落到K药头上。 但也要看到，一些慢性病药在提供了短期难以逾越的解决方案后，随着专利期到期，往往有销量的断崖式下跌。立普妥专利期在2011年前后到期，之后全球销量迅速下降到20+亿美元水平。在中国，整个阿托伐他汀类2019年达到销售峰值123亿元，但随着仿制药增多、进入集采后，市场规模萎缩40+亿元水平。立普妥依然以30+亿元在市占率上称霸，第二名乐普的仿制药仅销售4+亿元，第三名齐鲁2+亿元。这样的故事也将在单抗上演。如阿达木单抗修美乐专利近期到期，已迎来6款国产生物类似药的冲击。 因此，在医药上游制造领域，投创新药相对于投其他的仿制药/类似药/原料药/中间体等而言，是两个不同的风格。 当然，两者的竞争格局都是激烈的。但后者是确定性的激烈，即使是跑得快跑出首仿，还要看对手脸色，三年内搞出三个仿制就基本要进集采，然后就是惨烈的价格战。美国暂时“集采”还只是跟中国学了个样子在小规模试点（还遇到了激烈反抗）【事后看来还真的是雷声大雨点小】，但美国医药占GDP比例过高、经济不堪重负已是多年老问题，预计政策向类似“集采”的大方向发展的可能性还是很高的。下游挣钱不舒服，相应的，上游（仿制药）CDMO也将逐渐变成苦差事，专业化分工、成本节约逐渐变成行业求生之道。这样的大环境下，仿制药及其CDMO行业很有可能逐渐向精化行业靠拢，收益率也在逐渐均值回归。 而前者，由于不确定性带来的波动，很多小型公司难以得到大范围认可，DCF潜在要求一个较高的贴现率水平。这就为概率式投资提供了很好的beta基础。【2025年上半年市场逐渐认识到中国创新药的比较优势，从而带来创新药的大幅上涨，很大程度上削减了这个beta基础。但是目前看大概率还是能跑赢大盘指数。】 中国的这些小型Biotech中，得益于成本优势，未来可能大概率还是将走出一批中型公司。目前，全球每年销量过10亿美元大药数目在100多款波动，去年160款，进入top100的门槛大概是17亿美元。近年日本做出的10亿美元大药有十几款，而2023年，$百济神州-U(SH688235)$ 才（将）以泽布替尼打破了中国药物在榜中0的记录。这个数字如果在未来几年逐渐变成10+款，并不会是一件很让人惊讶的事情。 而10亿美元大药在生命周期中可能会创造100+亿美元的收入和毛利润、50+亿美元的净现金流（扣研发、销售费用等）。因此，一款大药就可以造就一家300+亿人民币市值的公司，即使是通过license out打开市场，也可以造就200+亿市值。而中国100多家1.5万亿市值的偏创新药方向的公司中，在近期低迷的市场背景下，每个时间截面一般仅有10~15家市值过300亿，大部分还是数十亿规模的Biotech。【截至目前，中国大概能有稳定10家左右的千亿级以上的创新药公司和30家左右的300亿以上创新药公司。这表明市场对于中国创新药的认知已经有了足够的提升。但是这样的数量和体量依然和中国的创新药实力不相称。】 2023年，$百利天恒-U(SH688506)$ 一单超大规模license out，仅靠一款只有I期数据的管线，一步从年初100亿市值迈入年末500亿市值。这样的神话，会是每个Biotech公司及其投资人的激励目标。（2）数量：在研管线数追赶已近，静待成药 根据德邦证券研报中数据，目前中国在研管线数量已经逼近美国，中美两国对其他各国形成碾压式优势： 究其原因，1）创新药研发以管线或靶点计也动辄亿级，且汇报经常需要十年之久，只有中美两国GDP可以支撑得起大量前瞻性投资；2）美国有基础科学优势，中国有成本优势；3）和芯片等美国已经积累了大几十年的学科不一样，现代医学的很多方向只有二三十年的历史，中国追赶难度要小很多，事实证明，ADC、CAR-T等2010s才蓬勃发展的领域，中国追赶速度出乎很多人的意料。 下表为西南证券从创新药vs类似药，IND vs NDA的多角度进行的一个对比，足以说明问题。 另一个角度看，在创新管线竞赛中，美国即使目前保有数年的先发优势，仍无法在现在和未来构成“赢者通吃”的局面，这和创新药研发的极度离散化有关。创新药并非芯片等偏重制造工艺的行业，可实现性和成本并非竞争的决定性因素，且创新药本身分成数百个各自独立、壁垒很高的细分领域，因此，即使是在美国，小型创业型公司也扮演了最重要的角色，这和一般的制造业均显著不同。 根据天风证券研报，药物发现环节BioPharm仅独立发现了FIC分子的14%，更多是参与发现或商业化阶段再获得权益，而中小型公司独立完成了FIC分子发现的74%： 比较中美的竞争优势，药物发现环节应该是中国小型Biotech公司可以充分发挥竞争优势的环节。（3）质量：从me-too到BIC的逐渐进阶 在之前部分靶点情况概览中也可以明显看到，中国真正的创新药起于2010s，但经历了一个从盲目铺me-too逐渐过渡到追求me-better、BIC的过程。在未来，也可以期待市场上逐渐出现中国的FIC分子上市。 前期之所以盲目铺me-too，有几个潜在动因：1）对市场规模的过于乐观、集采政策的预期不足；2）对me-too药效的过于乐观，以至于很多管线投入过大却做出了me-worse；3）业内和资本的博弈中，对短期利益和长期利益的不当取舍。 政策上，2021年底国家药监局终于姗姗来迟发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，从政策角度对上述方向进行了引导。政策要求随机对照研究中“尽量为受试者提供临床实践中最佳治疗方式/药物”，选择阳性药对照时应考虑“目标适应症患者最佳用药情况”，选择安慰剂对照时应确保“该适应症在临床中确无标准疗法”。 在FDA，如果已有成熟治疗方案，但候选创新药没有针对最佳治疗方案的头对头试验结果，目前已经基本不可能获批上市。 德邦一篇研报总结了2016-2022年部分中国企业对国际一线药物的头对头III期试验结果： 表中可以看到取得头对头优效结果的确难度非常大，但也并非孤例。贝达药业恩沙替尼对克唑替尼的优效仅在国内III期完成，没有做境外多中心试验，因此此药一直未能完成出海。而$恒瑞医药(SH600276)$ 的头对头（但为对头原小分子靶向药，而非对头同靶点药）是首个完成国际多中心PD-1+TKI治疗肝癌的III期试验，目前已经在FDA上市申请中。 在此表之后中国企业跨境头对头的尝试也没有止步，这将在后续自下而上分析时进一步覆盖。如康方生物基于充分的信心，于2022年8月将AK112在一线治疗PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌适应症上开展与默沙东帕博利珠单抗的头对头临床试验。【最终的胜出一度点燃创新药市场】（4）销售：国际化不可阻挡，license out提前确认收入 过去一段时间医疗反腐常常会引起市场对医药股的恐慌，而中国较大几家从仿制药转型到BioPharm的公司及从Biotech成长起来的公司，营销费用比例近年已经下降到30%左右，和国际BioPharm龙头差距不大。真正营销费用率过高的大部分还是中药企业。 根据德邦证券上述统计，2022年8家企业的营业总收入合计1863.73亿元，2023 H营业总收入993.86亿元，销售费用与营业收入变化趋势较为一致，销售费用率基本在30%左右浮动，较为稳定。而成长中的Biotech型公司销售费用持续增加，2021-2023H1的同期增长率均超过20%，而销售费用率从2022年的40.69%下降至2023H的29.50%，反映出Biotech降本增效取得了成效，且营收规模已经逐渐逼近规模效应线。 对于更小的Biotech，自建销售团队还属不现实，license out目前还是销售的主流解决方案。 在过去数年，仅从交易数看，国内创新药企业对外license out的数量逐渐爆发并超越license in，并且1）由于购买力差异，LO单均金额一般更大，之前数年LO的数量较LI低时，金额反而往往比LI略高，今年LO数量反超LI时，金额则已经达到后者的20倍以上；2）两者实施主体有差异，LO一般大小企业都有，而LI更多为大型企业引入产品补足产品线。因此，针对Biotech特别是小型Biotech的成长性分析，更侧重于分析LO。 本节还是重点侧重于license out。（4）销售：国际化不可阻挡，license out提前确认收入（接上文） 直觉看，庞大的销售团队铺至二级医院、低线城市等市场后，人均单产似乎应该边际下降。但根据中泰证券统计，大型BioPharm自建起数千至上万人的销售团队后，人均200+万的单产对于很多中型Biotech几百人的精炼型队伍反而仍具优势。在欠缺重磅药的国内市场现实下，丰富的产品线对扩大单产的作用还较大。对于更小的Biotech，自建销售团队则更不现实，license out目前还是销售的主流解决方案。 在过去数年，仅从交易数看，国内创新药企业对外license out的数量逐渐爆发并超越license in，并且1）由于购买力差异，license out单均金额一般更大，之前数年license out的数量较license in低时，金额反而往往比license in略高，今年license out数量反超license in时，金额则已经达到后者的20倍以上；2）两者实施主体有差异，license out一般大小企业都有，而license in更多为大型企业引入产品补足产品线。因此，针对Biotech特别是小型Biotech的成长性分析，更侧重于分析license out。 1）今年license out情况概览 近年，由于境内融资环境不佳，license out同时兼具了融资造血功能，体现为越来越多的I、II期管线被拿出来用于license out。由于收益前置，多少会比等到III期甚至NDA再卖要少卖一些价格，但另一个角度由于数量井喷，2023年行业license out总规模再攀高峰。 根据药明康德整理的今年license out交易的阶段分布（按项目数量而非金额），从临床前到I/II期占比达到2/3。 根据医药魔方12月份不完全统计，2023年创新药license out交易近70笔，已披露交易总金额超350亿美元。不过，交易总金额是否可实现多少有不确定性，仅看首付款今年也在30+亿美元或200+亿人民币的水平，比去年达翻倍以上。 今年license out的特点是多点全面开花、ADC大红大紫。前15榜单（下表，按首付款排序）中有8笔交易涉及ADC，首付超过全市场总数的一半，交易总金额也超过180亿美元，也达到全市场总交易金额的一半以上。原因如前不再复述。 这样的交易数据在全球地位如何？nature.com在12月1日公布的全球20大交易中（网页链接），入门门槛是18.2亿美元。而上述交易绝大部分均不能入榜。根据中泰证券研报统计，2023Q1~3全球BD交易614起，中国BD交易161起，占全球26%，而全球Q1~3金额1000亿美元出头，如果全年在1300~1400亿的话，中国差不多也是30%不到的份额，可以说是一个较显著但据美欧尚有距离的程度。12月百利天恒大单一骑绝尘贡献了国内license out的约1/4，也顺利跻身全球大单榜第二位。更难能可贵的是，排行榜中金额更具碾压优势的第一大单，是由第一三共的三个即将成药分子完成，而百利天恒交易的只是一个I/II期分子。 另外，即使是全球交易榜单，ADC也完成了霸榜行为。 但总览今年国内企业license out的分子数分布，ADC占比其实并不高，根据药明康德整理的今年license out分子数分布： 针对2023年中国企业而言，ADC用略超1/4的分子数，完成了约1/2的交易金额和首付金额，这个数据至少反应了国际买方今年对ADC未来成药性和潜在销量的乐观态度。【实际上2023年的中国企业的license out只是一个开始。2024年和2025年这样的趋势得以明显的持续，虽然更多的发生在之前没有预期到的方向。特别是康方PD1/VEGF双抗的良好效果引燃了海外大公司对于中国类似双抗管线的热情。】2）license out对创新药行业贡献度如何？ 如前所述中国近年license out的两大动力，一是牺牲一部分收益补足海外商业化能力的短板，二是小型Biotech实现现金流前置，在融资环境不好时借以续命/扩大研发能力圈。 中国医药企业出海能力尚弱，而其中又以CXO为主力，器械、原料药为辅，制剂出海目前还处在非常前期的阶段，license out将此部分能力的未来预期在一定程度上进行了提前确认。如前统计，A股医药公司2023H海外营收仅1000亿左右，其中化药公司仅约200亿，H股海外收入约700+亿，其中化药公司约200+亿，两者去重后化药公司海外收入2023H预计不到400亿，年化可能在700~800亿。下表统计了H股化药公司2023H较易统计且金额较大的海外收入，合计240亿左右。部分公司2023H未披露拆分、为估计数字，因此不展示准确值。 这个清单中，大部分公司的海外收入如$和黄医药(00013)$ $康方生物(09926)$ 等均很明确主要是由license out的首付或里程碑贡献。百济神州和金斯瑞生物科技（传奇生物）有较多的实际销售收入。复星医药这个公司近期没仔细看过。 而今年LO首付款收入已经达200+亿，其中大部分是上市化药企业创造，对比一年700~800亿的海外收入合计，也占了不小比例。 化药企业另一个海外收入重要来源是LO里程碑收入（还有LO销售分成，目前较少），此项目难以准确统计，估计今年金额应该不亚于首付。因此，目前国内企业海外收入的主要来源估计应该是：LO里程碑收入>LO首付收入>实际药品销售金额及LO销售分成。 可以说，LO收入已经构成了中国创新药企业海外收入的重要来源。 但是，LO大单签订时，只有首付款是高度确定的，其后续里程碑及分成的或有度很高。因此，很难从公司的历史LO大单清单推及公司未来预期收入。在分析行业LO大单时，也应该关注行业重要的退货清单，如近期退货： 好在这些大单退货绝大部分情况下只是使得首付外的或有收益灭失，首付一般是无条件不可撤销的。另外，退货也意味着权益收回，在后续获得乐观数据时也可以将管线再卖一次（较少见，如百济PD-1）。 百济神州PD-1先在2017年卖给Celgene并被退货，后2021年再次卖给诺华，并在两年后再次被退货（为了平衡市场情绪，还选择了在欧洲获批当日）。结合前文提过PD-1内卷严重、国内各家都没有明确作出me-better的迹象，退货原因已不必赘述。而同时被退货的TIGIT，可能是对靶点成药性的疑问。和百济PD-1类似，诺诚健华2021年卖掉的BTK被退货，很有可能也是因为活在了百济以及三代BTK后起之秀的阴影中。 天境生物（美股上市）2020年卖给艾伯维的CD47是一款管线决定了一家公司命运的生动案例。此交易一度使得公司市值在2021年上半年达到500亿人民币左右，但目前已经跌至10亿出头。2022年3月西南证券所做CD47小专题中有如下统计： 截止2022.3天境仍只处在I/II期，全球至少有6款类似机制的管线跑在天境之前，但迟迟不能成药。西南证券总结的临床数据中，RRx-001的II期和magrolimab的I/II期某些适应症展现出了一些不错的数据，但没有更后期临床数据。公司市值顶峰时投资者可能对公司的差异化冷门管线（CD47、CD73）寄予了太多厚望。但事实证明，对全球均尚没有成药的靶点，前期管线价值还是应尽量保守考虑。这也是很多规模稍大一些的Biotech更倾向于卷成熟靶点的原因。 再如，百济被退货的TIGIT，存在同样的问题（统计同样来自于西南证券专题），本靶点尚无成药，不过“热闹”程度远好于CD47： 总之，license out作为国内创新药企业的重要收入来源，至少在中期数年内对于创新药企业的重要性还是非常值得关注的。一方面，管线被license out表明受到了MNC的肯定和价值提前变现，也常常成为股价的重要催化，但另一方面，license out并不是进了保险箱，还应密切关注后续进展防止退货等事件带来的冲击。3）如何理解license out首付款和资产价值的关系？ 对Biotech管线的估值永远是个玄学问题，对信息匮乏的管线估值几乎是一抹黑，而爆出的license out信息经常被市场充分利用。 但市场有时对LO信息应如何反应到估值表示错乱。大单LO往往先受到市场热捧，而热度退去或被退货时又引起各种踩踏。典型如12月$百利天恒-U(SH688506)$ 事件，先是提前一个多月逐渐纳入预期先涨了50%+（近200亿），再在消息爆出后再次两天上涨约50%（约200亿），然后又几天连续跌去约20%（约100亿），之后又迅速反弹，高点时公司PB甚至一度逼近150倍。由于创新药前期管线的较高知识壁垒，市场对于这样一笔50+亿收入该如何调整入估值显示出了十足的理解错乱。 （百利天恒信息爆出前一个多月及之后数日的日K线：） 既然license out对Biotech如此重要，但交易现金流又远称不上确定，那么license out大单发生后，如何根据交易安排，尽力更新对此管线的估值呢？（以下均为个人理解，仅供参考） 创新药某管线即将成药时，市场给估值经常按照销售峰值3~5倍PS（峰值销售额S0）法进行粗算。其核心逻辑是： a）平均给予5~10%直接成本和25~35%的销售费用空间，再考虑优惠税率，通常FreeCF（橙色）≈50~60%*S（蓝色）； b）获批后通常还有10+年专利期，需要3~4年爬坡，随便假设一个销售形态：0.2x，0.4x，0.8x，1x（维持若干年），0.9x，0.8x……此序列按8~10%左右贴现率贴现到首年，大概是一个6~8xS0（销售峰值）的现值； c）两者相乘得到3~5xPS0。 数值仅为演示： 而之前位于I~III期时，通常再根据主观判断成药概率，将上述现金流再乘以一个20~80%的成药概率，得到风险调整后的现金流，再结合研发成本，得到处在前期状态下的管线估值（成药时点=0，橙色：原现金流，现金流1（灰色）和2（蓝色）分别假设了III期管线70%和I/II期管线30%的成药概率下对原现金流的调整），可以看到，同样预期峰值规模的药物，前期估计PV要低得多： 对于LO，假设最常见的交易结构，（1）买方付首付款（通常只有交易总额的10%左右），（2）成药和销售量达阶梯时付里程碑（剩下来的90%），（3）买方承担后续成本，获得后续全部收益，卖方仅接受10~20%的royalty。这样的交易结构下，对于一款III期管线，买卖双方现金流（绿色、红色）是III期风险调整现金流1（灰色）的一个拆分： 同样，可以假设一款I/II期管线的双方切分： 从这样的利益切分可以看出： a）管线对卖方价值的PV是考虑license现金流影响后新的未来现金流的折现，当然不能再用3~5xS0估计。相对来说，由于远期一般仅享有低两位数销售分成，加上较长期限的贴现和风险调整，此部分收益贴现回来已经不大，首付+里程碑在卖方PV中的地位更重要。 b）越靠后期的管线，由于后期里程碑实现概率已较大，直接用首付+打折后的里程碑来估计PV可能是一个较为省心且误差不太大的快速方法。 c）但前期管线成药概率折扣较大，造成对里程碑应采取的折扣也较大，PV中首付款贡献比例通常更高。直观讲，如果某公司新签了一单首付1亿、总金额10+美元的license out大单，并宣称此前期管线远景峰值有望达到十亿美元级，但可能对公司实际估值的提升也仅应在三五亿美元的水平，而非3~5xPS隐含的三五十亿量级。 在前期管线爆出后，市场因为巨额总交易金额而非理性过热时，往往不是好的买点。【事实上，2025年之前的市场对于中国创新药的实力认知不够，所以一个大的BD被披露的时候，市场往往是突然意识到这家公司原来具备相当的国际化实力，所以能够带来一波持续的上涨行情。但是2025年之后，随着市场对创新药实力的充分认知，一个即使金额很大的BD也未必能够产生很强的行情效应，因为市场会带着更加苛刻的眼光去看待这个BD的条件，价格等。】4）2023年之前重要license out列表备查（摘自天风研报） 【2024年以前去分析Bd发生在哪、有什么样的规律还有一定的价值。但是现在几十亿美元大BD像家常便饭一样，不再一一列举了。】（5）什么样的药更可能出海获批 美国创新药市场是创新药最重要的市场没有之一。在FDA获批永远是Biotech的重要期待。下表是某公众号总结的2023年在FDA获批及站在年底看近期有望获批的重要管线（注意表中含生物类似药）： 之前两年BTK和BCMA CAR-T两个领域的出海都是龙头公司的BIC药物，出海后迅速放量，2023年预计分别将达到11亿和5亿美元的销量。但今年不同的是，出海数量上看虽然热闹，但真正称得上有销售潜力的恐怕只有和黄医药的呋喹替尼，针对结直肠癌这个即使三线也仍不算小的市场，在武田的销售加持下很有可能爬坡到数亿美元。 君实生物热热闹闹创造了个首例FDA获批的PD-1，但鼻咽癌这个适应症，即使是合作方也只敢往2亿销售峰值吹。其他像百奥泰的生物类似药，绿叶制药的me-too（微创新），亿帆医药的me-too（G-CSF即使在国内也已经有太多药了），销售量不宜做过乐观的预期。 对于近期值得期待的管线，不同机构看法一定会有不一致，在此总结了几家券商年度策略做出的总结，以互相印证： 中泰证券： 西南证券： 国泰君安： 总体来看，公认较为值得期待的事件可能有： ADC第一批海外成药的希望可能还是看荣昌生物的HER2（尿路上皮癌）、科伦博泰的Trop2（肺癌、乳腺癌）等较快管线； 康方生物、亚盛医药的双抗有些靠前的管线也值得期待，如康方AK112（PD-1/VEGF）头对头K药； 自免市场虽然没有癌症那么万众瞩目，但也是个仅次于癌症、心血管以外的超大细分市场，荣昌生物的APRIL/ BlyS（红斑狼疮）看能否在海外复现国内效果； 其他一些零零散散的联合用药（如恒瑞双艾对肝癌）、冷门适应症、微创新、生物类似药等。 从上述已获批和待审批事件的数量和全面性来看，国内创新药的出海似乎暂时没有受到地缘政治的太大影响。【海外获批是Bd的后续操作。随着大量具备相对比较优势的管线被陆续BD，之后可能海外获批也逐渐会变成家常便饭。】 那么在未来几年，创新药是否会潜在受地缘政治影响，存在较大系统性风险？ 过去两三年创新药下行周期有多重原因，如整体经济环境影响、医保谈判的压价、美元加息周期对融资环境冲击等。对地缘政治的担忧也是其中的重要一条，过去两三年中境外收入较高的行业也因此往往有劣于指数的表现（如CXO、光伏全行业、歌尔股份等消费电子零部件等，原因不尽相同但事实太多不用枚举）。境外收入较高的行业和增速较快的行业可以参考我的《2023H上市公司海外收入汇总分析》【这篇文章还没有从雪球转载过来。当时一系列思考也是我对于宏观经济和行业、产业思考的一个重要转折点】。 而过去几年里国内内卷到轰轰烈烈的PD-1，投入海量资源，最后国内没有结出硕果，国外也长期颗粒无收（直到2023年年底君实生物获批冷门适应症），更是加重了市场对此的担忧。 但个人判断CXO、创新药实际上受国际地缘政治影响相对较小，对CXO的相应看法已经在之前相关报告《CXO赛道系列之一：写在市场悲观情绪谷底》中陈述。对于创新药：1）创新药和CXO类似，中国在全球低成本劳动力供应方的可替代性没有其他很多低端行业强，像印度等仿制药大本营，在CXO和创新药的追赶步伐目前还较慢；2）目前内外双方还处在合作蜜月期，且境外方收益不小，中国创新药通过license out满足了MNC的管线需求，相当于MNC外挂“研发部”，国内人力成本为MNC节约研发成本显著，强行去化会导致境外方损失更大，这个逻辑和CXO是基本一致的；3）在合作模式上，license out一般采取国内拿偏固定收益，国外拿劣后收益大头的分成结构，国内创新药和国外创新药企业更多是共赢而非竞争关系，这使得双方业内均有较大利益去进行政治游说。 因此，过去几年的FDA获批困境，并不是地缘政治影响的结果，而很大程度上就是只能怪自己“技不如人”。换句话说，看药物能不能被批，最重要的就是先分析此药物有没有“非批不可”的理由。参考海通国际在一篇研报中“归纳信达/礼来ODAC会议上FDA的观点，总结出4个客观维度去分析以下中国创新药美国上市的成功概率：1）头对头标准疗法（SOC）是否必须。2）申报药物有否进行对照SOC的关键临床试验。3）入组人群能否代表美国人群。4）临床终点选择。” 按这个口径上表中总结的两起被否案例的确均有硬伤，而总结的较有可能获批的后四项中，前三项已经于2023年晚些时间被批，第四项市场也普遍认为2024获批概率较大。可以说，从这个视角去理解FDA批准概率是比较客观的。 另一个角度看，美国FDA资格认定（包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格，相当于在NDA前先发放的“优先卡”）近年对国内创新药发放还呈现了加速态势，如果是地缘政治的确一定程度上影响了FDA态度，这样的“优先卡”完全没必要发放。2023年有超40款中国新药获美国FDA资格认定（统计包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格），总数量也创近4年来新高。 总体看，对未来几年内创新药受地缘政治影响程度持相对乐观态度。【观点维持不变】