Alteplase

文章来源：中国脑血管病杂志, 2025, 22(8):570-578.作者：黄抗默 宁怡婷 杜鹃 朱武生基金项目:国家自然科学基金(82271361)作者单位:210002南京大学医学院附属金陵医院(东部战区总医院)神经内科通信作者:朱武生,Email:wusheng.zhu@nju. edu.cn摘要:缺血性卒中具有高发病率､致残率及病死率的特点,其发病机制复杂,炎症反应贯穿了其病理生理全程｡近年来,抗炎治疗策略已成为缺血性卒中研究的重要方向｡目前临床前及临床研究显示多种抗炎治疗策略具有应用于缺血性卒中的潜力｡然而,现有药物的获益人群仍需进一步明确｡此外,靶向先天免疫级联反应的药物正成为当前研究的焦点｡该文综述了缺血性卒中抗炎治疗的最新研究进展,旨在为未来缺血性卒中的抗炎治疗提供新的临床应用策略和研究方向｡缺血性卒中因其高发病率､致残率及病死率成为重大公共卫生负担[1],我国流行病学研究显示其发病率持续攀升且呈年轻化趋势[2]｡缺血性卒中急性期以再灌注治疗为核心,辅以神经保护干预;其二级预防则依赖抗栓､降脂及危险因素控制;然而,即使经过规范化治疗,部分患者仍面临卒中复发及不良预后的风险[3]｡研究显示,炎症机制贯穿缺血性卒中病理生理全程,可驱动脑损伤进展并导致卒中复发及不良预后[4]｡笔者拟综述缺血性卒中抗炎治疗的研究进展和临床应用潜力｡1 缺血性卒中后的炎症状态1.1 缺血性卒中后急性期炎症的病理生理机制缺血性卒中是血管内血栓形成导致的脑血流再灌注障碍,其病理过程不仅可使局部脑组织缺血,还可引发全身性炎症反应和血管内膜细胞坏死,导致血管内皮通透性增加,从而触发神经血管单元多靶点修复级联和微血管再通与重塑的病理过程[5]｡研究表明,炎症反应不仅与卒中复发和死亡风险的增加密切相关,还可促进动脉粥样硬化的发生[6]｡缺血性卒中急性期的时间划分尚未统一,一般指发病后2周内,其为缺血级联反应动态演进的关键阶段｡卒中后急性炎症反应具有多靶点性特征｡首先,缺血区域血管内皮通透性显著升高,脑血管阻塞引发局部脑组织缺血缺氧,迅速导致能量代谢紊乱和细胞内离子失衡,激活一系列级联反应,促使神经元过度释放谷氨酸等兴奋性神经递质,引发钙离子内流,造成神经元损伤和死亡[7]｡随后,小胶质细胞和中性粒细胞被激活,外周免疫细胞发生浸润,肿瘤坏死因子α(TNF-α)､白细胞介素1β(IL-1β)等促炎细胞因子和趋化因子释放,加剧炎症反应,破坏血-脑屏障,导致脑水肿和神经元损伤加重[8]｡最后,氧化应激和炎症细胞因子的释放产生大量活性氧,造成细胞结构和功能损害,并激活炎症信号通路,进一步加重炎症[9]｡炎症反应具有双相性特征,一方面通过激活小胶质细胞和中性粒细胞促进血管结构的修复,另一方面持续或过度的炎症刺激可能导致血管内皮细胞坏死和血-脑屏障通透性增加,形成恶性循环[10]｡1.2 缺血性卒中后残余炎症风险炎症反应不仅参与急性期脑损伤,还与卒中后神经修复障碍及复发风险增加密切相关｡缺血性卒中不仅可引发局部神经炎症,还可影响全身免疫系统,导致慢性炎症｡这种慢性炎症状态会加速动脉粥样硬化的炎症进程,通过持续损伤血管内皮､促进脂质沉积和炎症细胞浸润的恶性循环,增加卒中复发风险[11]｡此外,慢性炎症还可导致血-脑屏障通透性增加和神经炎症,从而促进小血管性卒中的发生和进展[12]｡一项孟德尔随机化研究显示,全身炎症可促进心房颤动的发展,进而增加心源性卒中的发生风险[13]｡既往有研究利用炎症标志物如C反应蛋白(CRP)､IL-6､TNF-α水平评估冠心病患者的炎症风险,将高敏CRP(high-sensitivity CRP,hs-CRP)≥2mg/L定义为存在残余炎症风险[14]｡基于3项随机对照试验的数据汇总分析显示,在接受他汀类药物治疗的患者(31245例)中,残余炎症风险高的患者(7720例)长期(随访3.3~4.9年)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE;包括心血管原因死亡､非致死性心肌梗死､非致死性卒中､冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛的复合终点)发生风险增加(最高四分位数组比最低四分位数组:调整后HR=1.31,95%CI:1.20~1.43, P<0.01)[15]｡一项基于第3次中国国家卒中登记研究数据库的研究结果显示,35.7%(3745/10499)的缺血性脑血管病患者存在残余炎症风险(hs-CRP≥3mg/L),与无残余炎症风险患者比较,其发病后1年内卒中复发率增加约36%[11.7%(438/3745)比8.6%(582/6754)][16]｡缺血性卒中后的慢性炎症可通过多种机制参与脑损伤和脑血管事件的发生,残余炎症风险是卒中复发的重要影响因素[17]｡针对卒中后炎症反应的干预策略有助于控制神经损伤､降低卒中复发风险,进而有利于改善患者的预后｡2 缺血性卒中的抗炎治疗缺血性卒中急性期炎症反应表现为小胶质细胞活化､促炎因子释放及血-脑屏障破坏,而卒中后慢性炎症状态则通过多种机制发挥作用,包括加速动脉粥样硬化进程和增加血栓形成风险,从而增加缺血性卒中的复发风险[6]｡因此,在卒中不同时期,抗炎治疗的作用机制及药物选择不同｡2.1 缺血性卒中急性期抗炎治疗急性缺血性卒中在数分钟内即可激活炎症细胞,诱导炎症反应迅速进展｡卒中后炎症反应一方面可破坏血-脑屏障､加速缺血性损伤,另一方面又参与组织修复,发挥神经保护作用[10]｡抗炎治疗需精准平衡时效窗———早期抑制有害级联反应,同时需规避阻碍组织修复及感染风险｡2.1.1 依达拉奉右莰醇:依达拉奉右莰醇为依达拉奉与右莰醇组成的复方制剂,其中,依达拉奉可通过清除氧自由基减轻氧化应激损伤,右莰醇可抑制炎症因子(IL-6､TNF-α),两者协同可发挥多靶点神经保护作用,有助于减轻急性缺血性卒中的神经炎症并维护血-脑屏障完整性[18]｡依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性卒中(treatment of acute ischemic stroke with edaravone dexborneol,TASTE)研究结果显示,对于发病48h内的急性缺血性卒中患者,与依达拉奉组比较,依达拉奉右莰醇可提高患者发病后90d良好预后[改良Rankin量表(mRS)评分≤1分]患者比例[67.18%(393/585)比58.97%(342/580);OR=1.42,95%CI:1.12 ~ 1.81, P=0.004][19]｡其舌下片剂型在依达拉奉右莰醇舌下片治疗急性缺血性卒中(TASTE sublingual,TASTE-SL)研究中亦显示出优势,与安慰剂组比较,应用依达拉奉右莰醇舌下片剂的急性缺血性卒中患者发病后90d良好预后的患者比例更高[64.4%(290/450)比54.7%(254/464);OR=1.50,95%CI:1.15 ~ 1.95,P=0.003][20]｡然而,一项纳入200例血管内再灌注成功(改良脑梗死溶栓分级2b~3级)的前循环缺血性卒中患者的随机对照试验显示,与安慰剂组比较,静脉注射依达拉奉右莰醇未增加脑出血及严重不良事件风险(均P>0.05),但并未改善患者发病后90d的良好预后(mRS评分0~2分)率[58.7%(54/92)比52.1%(49/94);OR=1.37,95% CI:0.76~2.44, P=0.29][21]｡针对此争议,TASTEⅡ研究拟纳入发病24h内的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者以探索在血管内治疗前使用依达拉奉右莰醇的有效性,该研究结果尚未发布[22]｡目前研究表明,依达拉奉右莰醇可改善急性缺血性卒中患者神经功能结局且具有一定安全性,为优化临床治疗策略提供了新选择｡2.1.2 甲泼尼龙:糖皮质激素具有广泛的抗炎作用,可通过抑制核因子κB通路,减少促炎因子(TNF-α､IL-1β)合成､降低血-脑屏障通透性､预防血管源性水肿､调节免疫反应等[23]｡急性大血管闭塞血管内治疗联用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(methylprednisolone as adjunctive to endovascular treatment for acute large vessel occlusion, MARVEL)试验纳入1680例接受血管内取栓治疗的急性缺血性卒中患者,结果显示,与安慰剂组比较,取栓术后使用低剂量[2mg/(kg·d)]甲泼尼龙可降低术后48h内症状性颅内出血发生率[8.6%(71/823)比11.7%(97/830);aRR=0.74,P=0.04]和术后90d病死率[23.2%(194/835)比28.5%(239/838);aRR=0.84,P=0.03],但未改善患者术后90d mRS评分(OR=1.10,95% CI:0.96~1.25,P=0.17)[24];该研究的亚组分析显示,在579例颈内动脉颅内段闭塞患者中,与安慰剂组比较,应用低剂量甲泼尼龙可提升术后90d独立行走(mRS评分0~3分)的患者比例[53.2%(151/284)比42.7%(125/293); aRR=1.27,95% CI:1.07~1.52,P= 0.007],其获益机制可能与减轻大面积脑梗死后细胞毒性和(或)血管源性水肿相关[25]｡目前多项随机对照试验研究正在进行,以验证低剂量甲泼尼龙治疗前后循环大血管闭塞性急性缺血性卒中的有效性及安全性(临床试验注册号:ChiCTR2500098085､ChiCTR2500098117､ChiCTR2500099924),相关结果值得期待｡此外,需注意长期使用甲泼尼龙可能增加的感染风险及其对血糖波动的影响,因此,目前甲泼尼龙仅限急性期缺血性卒中的短期应用[26]｡2.1.3 抗生素:动物实验显示,米诺环素通过抑制小胶质细胞活化和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)炎症小体形成,减少IL-1β､基质金属蛋白酶9释放,改善血-脑屏障完整性,减少中性粒细胞浸润等多靶点改善神经炎症[27]｡2018年一项荟萃分析研究显示,在242例急性缺血性卒中患者中,与安慰剂组(126例)比较,使用米诺环素患者(发病后6~24h内通过静脉途径或者口服米诺环素;116例)发病后90d mRS评分0~2分患者比例增加(RR=1.59,95% CI:1.19~2.12,P=0.002, I2=58%)[28]｡王伊龙教授团队牵头的一项前瞻性､多中心､随机､双盲､安慰剂对照临床试验———米诺环素在急性缺血性卒中患者中的疗效和安全性(efficacy and safety of minocycline in patients with acute ischemic stroke, EMPHASIS)试验(临床试验注册号:NCT05836740)正在进行,其研究结果有望为米诺环素作为神经抗炎剂在急性缺血性卒中急性期的应用提供高级别循证支持｡抗生素对急性缺血性卒中预后的改善作用尚待随机对照试验进一步明确｡2.1.4 其他药物:目前多类靶向炎症药物在临床前或Ⅱ期试验中展现出治疗急性缺血性卒中的潜力,有望成为未来缺血性卒中急性期抗炎治疗的新选择｡芬戈莫德作为新型免疫调节剂,可通过激活1-磷酸鞘氨醇受体,阻断淋巴细胞外渗至脑实质,进而减少急性缺血性卒中患者脑梗死体积,降低血-脑屏障的通透性[29]｡两项分别纳入46､47例患者的小样本临床试验结果显示,与单纯阿替普酶治疗比较,芬戈莫德联合阿替普酶可减少急性缺血性卒中患者的梗死体积,改善神经功能缺损[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分改善;均P<0.05],但其结果仍需大样本量的研究进一步验证[30-31]｡靶向Toll样受体适配体(aptamer targeting Toll-like receptor,ApTOLL)作为一种脱氧核糖核酸适配体,可通过与Toll样受体4结合,阻断其下游信号通路的激活,减少促炎细胞因子的产生和释放[32]｡ApTOLL联合血管内治疗急性缺血性卒中的安全性与有效性(safety and efficacy of ApTOLL in patients with ischemic stroke undergoing endovascular treatment,APRIL)研究1b/2a期临床试验结果显示,与安慰剂组(55例)比较,在发病6h内给予0.2mg/kg ApTOLL联合血管内治疗(42例)未增加症状性颅内出血､恶性卒中(脑疝､神经功能恶化或死亡)和复发性卒中的发生率(均P>0.05),并降低了发病后90d病死率[4.8%(2/42)比18.2%(10/55);95% CI:-0.25~0.10]和mRS评分[2(1,3)分比3(1,4)分;OR=2.44,95%CI:1.76~5.00][33]｡上述初步研究结论有待更大规模临床试验证实｡此外,那他珠单抗､恩莫单抗等新型生物制剂在动物实验中展现出一定的神经保护和抗炎潜力,但在后续临床试验中未显示出改善临床预后的疗效,其在神经炎症治疗中的地位和作用机制仍需深入探索[4]｡综上所述,尽管多种药物在临床前试验中显示可抑制炎症并发挥神经保护作用,但均未能成功转化至临床,仅有部分药物获得循证医学证据,更多新药物的临床价值和应用前景仍待后续研究深入探索｡2.2 缺血性卒中二级预防的抗炎治疗2.2.1 非甾体抗炎药:阿司匹林作为经典的非甾体抗炎药,可通过抑制环氧化酶减少前列腺素和促炎介质生成,兼具抗炎与抗血小板聚集的效应[34]｡在缺血性卒中二级预防中,阿司匹林作为抗血小板聚集治疗的重要药物,可降低非心源性卒中的复发风险,被国内外指南一致推荐为首选药物(Ⅰ类推荐,A级证据)[35-36]｡一项纳入9项研究5246例患者的荟萃分析研究显示,吲哚布芬在治疗动脉粥样硬化性疾病､缺血性心脏病等方面与阿司匹林疗效相当(心绞痛复发:OR=1.22,95% CI:0.51~2.93,P=0.659;非致死性心肌梗死:OR=1.36,95% CI:0.61~3.02,P= 0.451;心血管疾病相关死亡:OR=1.58,95% CI:0.52~4.86,P= 0.422),且降低了轻度出血[出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium,BARC)分级0~2级; OR=2.18,95%CI:1.54~3.10,P<0.01]和胃肠道不适的发生率(OR=2.77,95%CI:1.34~5.74,P=0.006)[37]｡国内一项随机对照试验比较了吲哚布芬和阿司匹林用于卒中二级预防的效果,结果显示,在急性中重度缺血性卒中(入院时NIHSS评分4~18分)患者中,尚无充分证据支持吲哚布芬在降低其发病后90d卒中复发风险方面不劣于阿司匹林[7.9%(213/2715)比6.4%(175/2723); HR=1.23,95%CI:1.01~1.50; P非劣效性= 0.44][38];但该研究的亚组分析显示,在女性(HR=0.93,95%CI:0.67~1.30)､基线NIHSS评分≥10分(HR=0.71,95% CI:0.38~1.33)或既往接受过抗血小板聚集治疗(HR=0.91,95% CI:0.48~1.73)的患者中,吲哚布芬具有不劣于阿司匹林的趋势[38]｡鉴于其出血风险较低,对消化道损伤或出血高危人群,吲哚布芬或可作为非心源性缺血性卒中患者阿司匹林的替代选择[39]｡2.2.2 他汀类药物:他汀类药物除具有经典降脂作用外,还可通过抑制甲羟戊酸通路减少黏附分子(如细胞间黏附分子1)和炎症因子(如TNF-α)表达,并抑制巨噬细胞凋亡和基质金属蛋白酶活性,稳定斑块纤维帽[40-41]｡有研究者采用质谱方法分析使用他汀药物进行一级预防后的心血管疾病患者的生物活性脂质,结果显示,他汀治疗可提升具有抗炎和动脉血管舒张特性的生物活性脂质,降低促炎类生物活性脂质,验证了他汀药物的多效作用[42]｡强化降低胆固醇预防卒中(stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels, SPARCL)研究证实了他汀类药物在预防缺血性卒中复发中的作用,推动了国际指南对强化他汀治疗在缺血性卒中二级预防中的应用推荐(Ⅰ类推荐,A级证据)[43-44]｡高分辨率MR的动态监测研究显示,他汀类药物治疗可有效降低动脉粥样硬化斑块患者的斑块增强体积[45-46]｡一项荟萃分析显示,与安慰剂组(24858例)比较,他汀类药物(24994例)可降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者CRP水平(95% CI:-0.87~-0.43),凸显了其作为抗炎干预策略应用于动脉粥样硬化性血管病变患者的临床价值[47]｡2.2.3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/K9型(proprotein convertase subtilisin/ kexin type9, PCSK-9)抑制剂:PCSK-9抑制剂可通过抑制低密度脂蛋白受体再循环降脂,还可通过抑制炎症信号通路､减少促炎细胞因子释放､调节免疫细胞功能等多重机制稳定斑块､减轻血管炎症[48-49]｡研究表明,与基线数据比较,PCSK-9抑制剂可降低高危动脉粥样硬化斑块(检测到大脂质核心､斑块内出血､斑块表面不规则或溃疡)患者的IL-18和基质金属蛋白酶水平(均P<0.01),有助于稳定斑块[50]｡然而,一项纳入28例颈动脉粥样硬化患者的研究显示,6个月PCSK-9抑制剂治疗虽可使斑块脂质核心体积降低17%(8.2%比9.9%,P=0.005),但未改变患者的hs-CRP水平[0.01(0.01,0.04)g/L比0.02(0.01, 0.03)g/L, P>0.99][51]｡目前临床研究表明,PCSK-9抑制剂可通过降低血脂､稳定动脉粥样硬化斑块､降低血小板活性等降低缺血性卒中发生风险[52],但其在抗炎机制中的具体贡献权重仍需深入探究｡2.2.4 秋水仙碱:秋水仙碱可抑制微管蛋白聚合,减少中性粒细胞迁移和中性粒细胞胞外陷阱形成,并下调NLRP3炎症小体,减少IL-1β､IL-18释放,进而实现多靶点抗炎作用[53]｡秋水仙碱在慢性冠脉综合征患者中被证实可降低MACE风险,获国际指南Ⅱa类(证据等级A级)推荐[54];但其在急性冠脉综合征中的疗效证据仍有限,现行指南仅给予Ⅱb类(证据等级B-R级)推荐[55]｡2025年的一项荟萃分析结果显示,与未服用秋水仙碱的患者比较,秋水仙碱可使动脉粥样硬化性心血管疾病患者MACE风险下降12%(RR= 0.88,95%CI:0.81~0.95,P=0.002),然而卒中发生风险下降比例的组间差异无统计学意义(RR=0.90,95% CI:0.80~1.02, P=0.09)[56]｡目前临床试验结果显示,低剂量(0.5mg/d)的秋水仙碱抗炎治疗未能为缺血性卒中患者带来心脑血管方面的获益｡秋水仙碱用于预防非心源性卒中的血管炎症(colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardio embolic stroke, CONVINCE)试验显示,与未使用秋水仙碱组(1575例)比较,长期使用秋水仙碱(1569例)降低了非心源性卒中患者的CRP水平(P<0.05),但未能减少血管事件复发风险[9.8%(153/1569)比11.7%(185/1575); HR=0.84,95% CI:0.68~1.05,P=0.12][57]｡秋水仙碱用于急性轻-中度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的高危患者3(colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack 3, CHANCE-3)试验表明,对于伴残余炎症风险(hs-CRP≥2mg/L)的急性非心源性轻-中度(NIHSS评分≤5分)缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者,与安慰剂组(4176例)比较,低剂量(0.5mg/d)秋水仙碱(4176例)未降低其发病后90d内的卒中复发风险(HR=0.98,95% CI:0.83~1.16,P=0.79)[58]｡秋水仙碱的抗炎效应为卒中二级预防提供了新方向,未来研究可聚焦不同卒中亚型,特别是动脉粥样硬化患者,以明确其抗炎治疗的最佳目标人群｡2.2.5 靶向炎症因子药物:精准靶向炎症通路为抗炎治疗的核心策略,先天免疫级联中的NLRP3/IL-1β/IL-6/hs-CRP轴为动脉粥样硬化炎症进程的关键驱动机制,其靶向抑制已成为转化医学的研究热点[59]｡MCC950作为一种高度特异性的NLRP3小分子抑制剂,在动物实验和体外模型中展现出了良好的抗炎及抗动脉粥样硬化效果[60]｡然而,其药代动力学和毒代动力学特性限制了临床应用,基于其结构改进的新型NLRP3抑制剂正处于临床开发阶段,其在急性缺血性卒中二级预防中的应用前景仍面临诸多挑战[61]｡卡那单抗作为一种选择性IL-1β拮抗剂,在卡那单抗抗炎血栓结局研究(canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study, CANTOS)中证实可剂量依赖性降低冠心病患者MACE风险及炎症标志物水平,并显示出治疗糖尿病､慢性肾病及肺癌的潜在获益;但其致死性感染风险增加､治疗成本高及脱靶效应限制了临床推广,需结合生物标志物筛选优势人群以优化疗效-安全性平衡[62-63]｡IL-6抑制剂在心血管领域的研究中显示出抗炎及稳定斑块的潜力,如托珠单抗在小规模的IL-6抑制剂治疗急性ST段抬高型心肌梗死患者的随机试验显示,与安慰剂组(98例)比较,行托珠单抗治疗患者(101例)具有更高的心肌挽救指数[(缺血心肌面积-梗死面积)/缺血心肌面积× 100%;调整后组间差异为5.6个百分点,95%CI:0.2~11.3,P=0.04][64]｡一项泽韦奇单抗的双盲､随机､安慰剂对照的2期临床试验表明,与安慰剂组比较,泽韦奇单抗可降低hs-CRP和纤维蛋白原､血清淀粉样蛋白A等血栓标志物水平(均P<0.05)[65]｡总体而言,现有研究为IL-6抑制剂在心血管疾病中的应用提供了初步证据,但其在动脉粥样硬化治疗中的确切作用仍需更多大规模临床试验明确,且需克服样本量小､研究终点局限等问题｡抗炎治疗为缺血性卒中二级预防提供了新策略,但临床转化仍需平衡疗效与安全性｡阿司匹林仍作为抗血小板与抗炎的基础药物;吲哚布芬在特定高风险人群中具有替代潜力,但需更多证据支持｡他汀类及PCSK-9抑制剂具有降脂､抗炎双重作用,但其独立抗炎贡献尚待明确｡秋水仙碱在慢性冠脉综合征治疗中的应用获益明确,但在卒中人群中的应用疗效有限,需聚焦动脉粥样硬化亚型优化适用性｡靶向炎症因子药物虽显示出抗炎及心血管保护效应,但感染风险及高成本限制了其应用｡总体而言,缺血性卒中的抗炎治疗需结合病理机制异质性及宿主因素,通过精准医学策略突破局限,推动个体化干预的临床转化｡3 展望缺血性卒中后炎症反应涉及复杂网络,单一靶点药物疗效有限,需联合干预｡当前抗炎治疗已从单靶点向多靶点､多模态策略转变,涵盖小胶质细胞调控､代谢微环境重塑及免疫调节等方向,但仍存在多靶点调控难､临床转化证据不足､生物标志物待验证等系列挑战｡未来可通过临床试验充分验证,将临床前药物转化为临床新药或抗炎新策略,并基于基因多态性及炎症标志物分层,制定个体化抗炎治疗方案｡参考文献 请见原文中国脑血管病杂志

在中国，乙型肝炎曾是一个沉默而深远的公共卫生危机。20世纪90年代初 ，我国是全球乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染负担较重的国家之一，约占全球慢性HBV感染病例的1/3，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率高达9.72%，其中母婴传播是主要传播途径。 不过，过去30年间，我国通过进行包括新生儿乙型肝炎疫苗普遍接种、全面实施母婴传播预防计划及扩大抗病毒治疗覆盖率等一系列公共卫生干预措施，从而在控制慢性乙型肝炎病毒感染方面取得了卓越成就。 图1：1992年至2020年不同年龄乙肝感染情况 其中，最有效、最经济的预防手段就是接种乙肝疫苗。疫苗的普及，特别是我国自主研发的基因工程疫苗的问世，彻底扭转了局面，为国民筑起了一道坚实的健康屏障。回顾乙肝疫苗的演进史，不仅是一段从依赖人血到利用尖端基因工程技术的飞跃历程，更是一段中国生物制药从追赶到自主创新的奋斗历程。 乙肝疫苗的发展史，是一部不断追求更高安全性与更强免疫效果的创新史。根据相关综述，预防性乙肝疫苗至今已发展出三代显著不同的技术路线。 第一代：血源疫苗——开创纪元，但存隐忧 最早的乙肝疫苗属于血浆衍生型疫苗。这类疫苗由无症状HBV携带者的血浆中提取的乙肝表面抗原（HBsAg）病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLP）制成，颗粒直径约为22 nm。在获得血浆后，需经过氯化钙、福尔马林、尿素等多种试剂灭活处理，再通过沉淀、离心和亲和层析等方法纯化HBsAg VLP，最终制成疫苗。 这类疫苗于1981年在美国上市，1986年中国首批乙肝疫苗正式获批，标志着我国乙肝预防的开端。然而，血源疫苗存在显著局限： 来源受限：依赖HBV携带者血浆，供应不稳定； 安全风险：潜在的血源性疾病传播风险； 成本高、普及难：生产工艺繁琐，成本高昂，且缺乏统一接种政策，导致普及率不高。 这些因素促使科学家们寻找更安全、更高效的疫苗生产技术。 第二代：基因重组疫苗——科技破局，安全跃升 为解决血源疫苗的弊端，第二代乙肝疫苗应运而生——重组DNA技术疫苗。 该类疫苗的核心技术是基因工程重组表达，主要成分是HBsAg的S蛋白。科学家不再依赖病毒本身，而是将编码HBsAg的基因片段植入特定的表达系统中，使其成为生产抗原的“微型工厂”。这标志着疫苗技术进入了分子生物学时代。 根据所采用的表达系统不同，第二代疫苗主要有两大分支： 酵母源疫苗：利用酿酒酵母或汉逊酵母来表达HBsAg的S蛋白，其表达产物能自发组装成VLP，安全性高，且易于大规模生产，成为全球主流。值得注意的是，这是第一个基于VLP的疫苗，在疫苗发展的历程中具有里程碑式的意义。 1986年，默克公司和多所大学合作开发的、使用酵母表达的重组乙肝疫苗获批上市，取代了此前的血源性乙肝疫苗。而中国工程院院士、中国生物北京生物制品研究所原所长赵铠院士第一时间向卫生部建议引进。1988年，中国政府代表团赴美国，与默克谈判引进乙肝疫苗技术。经过一年的多轮谈判，中国代表团最终顺利和默克签署了转让重组乙肝疫苗技术的合同。随后，该类疫苗才在中国“落地生根”。 图2：1989年中国代表团和默克签署转让重组乙肝疫苗（酵母细胞）技术协议签约现场 CHO细胞源疫苗：与酵母系统相比，中国仓鼠卵巢（CHO）细胞作为哺乳动物细胞，其表达体系更为复杂和精密。它能使HBsAg蛋白在细胞内质网和高尔基体中进行糖基化修饰并形成二硫键，从而使产生的VLP在结构和抗原性上更接近于天然病毒颗粒，具有更好的免疫原性。此外，VLP可被主动分泌至细胞外，结构更完整，这也是该类疫苗的优势。 值得注意的是，不同于酵母源乙肝疫苗的技术引进，我国CHO细胞源乙肝疫苗是国内科学家自主研发的，具体历程会在后续第二部分详述。 第三代：含PreS抗原的疫苗——弥补免疫空白 尽管第二代疫苗对绝大多数人有效，但研究表明，有5%–10%的成年人群无法对疫苗产生血清保护反应，此外，因年龄、肥胖、吸烟、慢性疾病造成的免疫功能低下也会导致血清应答率降低。这可能与第二代疫苗仅含S蛋白有关。而HBV表面还存在中蛋白（M-HBs）和大蛋白（L-HBs），其中L-HBs含有PreS1结构域，该结构域能与肝细胞受体NTCP结合，是病毒入侵的关键。 图3：HBV 3种外膜蛋白的跨膜拓扑结构 因此，第三代乙肝疫苗应运而生，其含有S-HBs、M-HBs和L-HBs，在哺乳动物细胞（CHO细胞）中表达，并组装或加工成VLP。它不仅提供S蛋白的B细胞表位，还提供PreS1和PreS2的T细胞和B细胞表位，免疫原性更强，能够为免疫功能低下人群和无应答反应人群提供保护。此外，PreS1中还含有与HBV细胞受体NTCP结合的结构域，能阻止HBV感染人类肝细胞，具有潜在治疗价值。 不过，第三代乙肝疫苗Sci-B-Vac（PreHevbrio）虽然此前在部分国家上市，但其研发企业VBI Vaccines已于2024年11月破产，其唯一上市产品Sci-B-Vac商业化失败，销售业绩不佳，2022年销售业绩为110万美元，2023年销售额为310万美元。 总的来说，目前在全球广泛应用的乙肝疫苗还是基因重组乙肝疫苗。 02 中国智造：CHO细胞技术的崛起 我国基因重组乙肝疫苗的研发历程，是生物医药领域实现技术自主创新的重要缩影。在这一进程中，CHO细胞技术作为关键平台，不仅推动了疫苗产业的升级，更彰显了我国在高端生物制剂领域的“智造”实力。 CHO细胞（中国仓鼠卵巢细胞，中国仓鼠属于来自于中国北部和蒙古地区的啮齿动物家族）是生产蛋白类药物的首选宿主细胞，具有准确的蛋白加工修饰功能、较强的剪切力耐受性、外源基因整合稳定性高等优势。其发展历程可追溯至20世纪初——1919年，北京协和医学院胡正祥教授首次使用中国地仓鼠开展肺炎球菌研究，为后续细胞系的建立奠定了基础。 图4：CHO细胞系 1948年，美国医生Robert Briggs Watson将一批中国仓鼠带至美国，后来完成了中国地仓鼠的繁育。随后，Theodore T. Puck团队于1957年成功分离出CHO细胞株。1984年，Genentech公司首次利用CHO细胞表达组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），并于1987年成功获批上市，标志着哺乳动物细胞表达系统正式应用于生物药生产。 回到乙肝疫苗，我国乙肝疫苗的研发同样经历了从血源性疫苗到基因工程疫苗的跨越。20世纪80年代，面对国内乙肝高流行态势，科研机构开始探索基于CHO细胞的重组乙肝疫苗技术路径。与国际主流的酵母表达系统不同，我国科学家独辟蹊径，选择哺乳动物细胞表达系统，因其能实现HBsAg蛋白的精准糖基化修饰，更接近天然病毒构象，免疫原性更强。 当时，中国预防医学科学院病毒学研究所完成由我国乙肝病毒流行株adr亚型的HBsAg基因，并构建质粒，转染CHO细胞，筛选出高效表达HBsAg的细胞。这一突破得益于病毒学研究所朱既明院士的前瞻性布局，他提出以转基因动物细胞和重组病毒为载体的两个基因工程研究方向，推动了具有自主知识产权的CHO细胞乙肝疫苗的研发，是我国乙肝基因工程疫苗和病毒基因工程载体研究的开拓者。 1986年，中国预防医学科学院病毒学研究所联合长春生物制品研究所和中国药品生物制品检定所，共同开发了我国第一个基因工程重组（CHO细胞）乙肝疫苗。90年代初，其获得了生产文号，并于1992年将技术转让给长春、武汉、成都、兰州生物制品研究所、华北制药旗下子公司等6家单位，开始了我国应用基因工程疫苗预防乙肝的新时代。 值得注意的是，在CHO细胞乙肝疫苗的产业化进程中，华北制药金坦生物是其中的关键推动者。如武汉、成都、兰州等其他早期技术受让单位，因生产工艺适配性不足、产能投入有限等原因，始终未实现重组乙肝疫苗（CHO细胞）的规模化量产。反观华北制药集团金坦生物，其生产规模与市场主导地位则在持续巩固。 自1993年与中国预防医学科学院病毒学研究所达成合作、1997年正式成立专业化生产平台后，华北制药金坦生物通过持续的工艺优化（如2010年去除硫柳汞并增加预灌封注射器包材、2020年升级包装材料为中硼西林瓶）和产能扩张，逐步成为国内重组乙肝疫苗（CHO 细胞）的独家规模化生产企业。 据悉，华北制药金坦生物的乙肝疫苗产品线（含西林瓶与预灌封注射器）已实现全国31个省市自治区的全面覆盖，渗透率达80%以上的区县疾控中心，市场根基深厚。截至目前，疫苗累计销量已突破2亿剂次，充分体现了其广泛的市场认可与领先的行业地位。 我国目前生产的乙肝疫苗均为重组类产品，按不同的表达系统，分为重组乙肝疫苗（CHO细胞）、重组乙肝疫苗（酿酒酵母）和重组乙肝疫苗（汉逊酵母）。从批签发情况看，据生物海汇的统计数据，2025年前三季度，国内乙肝疫苗签发238批，其中华北制药金坦生物的重组乙肝疫苗（CHO细胞）签发批次量最多，共签发93批次，占比近4成，进一步印证其作为当前市场供应主体的优势地位。 03 展望未来：创新驱动消除乙肝流行 尽管目前乙肝的防治已取得了显著成效，但科研人员并未停止对乙肝疫苗的探索和研究。目前，国内外正在积极探索新型佐剂疫苗、治疗性乙肝疫苗以及多联疫苗等，旨在进一步提高疫苗的免疫效果，降低不良反应，扩大适用人群范围等。其中，治疗性乙肝疫苗，有望为慢性乙肝患者提供新的治疗选择。 从第一代到第二代，再到未来的第三代技术，乙肝疫苗的进化史是人类利用智慧对抗传染病的典范。持续的技术创新，是我们最终实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”这一目标的根本保证。 参考资料： [1]邓优, 孟彤彤, 尤红, 王宇, 贾继东. 中国乙型肝炎最新流行病学及防治进展[J]. 中华肝脏病杂志,2025, 33(2): 115-120. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250127-00046. [2]龚娅琼,赵振鑫,黄薇锦,等.乙肝病毒疫苗的研发现状及未来展望[J].生物化工,2018,4(06):142-144.DOI:CNKI:SUN:SWHG.0.2018-06-041. [3]方鑫,梁争论.我国病毒性肝炎疫苗的研发进展[J].中国药学杂志,2012,47(18):1425-1429.DOI:CNKI:SUN:ZGYX.0.2012-18-002. [4] 2024年终止的慢性乙型肝炎在研药物. 药研途. 2025-01-20. [5] 30年，14亿支疫苗！康泰生物用一支疫苗甩掉‘乙肝大国’的帽子. 康泰生物. 2025-07-25. [6] 中国乙肝疫苗的前世今生及重组乙肝疫苗下游工艺解决方案. 生物制药合伙人. 2021-10-25. [7] 中国乙肝疫苗的开拓者与领跑者——赵铠院士. 疫苗预防交流. 2025-07-29. [8] 从“乙肝大国“到“疫苗强国“：疫苗在中国乙肝防控中的力量 | 疫苗的力量课程纪实. 疫苗的力量. 2024-11-20. [9] 专家说 | 中国乙肝疫苗迭代史就是一部技术进步史. 艾美疫苗. 2024-09-14. [10] 2025年前三季度各疫苗批签发数据汇总(2025.10).生物海汇.2025-10-20. [11] 细胞界大佬之CHO系列——第一篇“前世今生”.鲲鹏基因.2024-01-12. [12] 祝成功,欧启水,刘灿. 乙型肝炎病毒3种外膜蛋白的检测及其临床意义研究进展[J]. 中华检验医学杂志,2022,45(4):403-407. DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20210827-00544. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。