Aliskiren Fumarate

基本性质 性质项 具体参数 英文名称 Human Preangiotensinogen (1–14) Polypeptide; Renin Substrate Tetradecapeptide (Human); H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-OH 单字母多肽序列 DRVYIHPFHLVIHN（14 个氨基酸残基，为血管紧张素原 N 端核心活性片段） 中文名称 人源血管紧张素原（1–14 位氨基酸）多肽；人源肾素底物十四肽 等电点（pI） 理论计算值≈8.7（±0.1），肽链含 3 个碱性残基（Arg、3×His）与 1 个酸性残基（Asp），水溶液 pH 7.0–8.5 时溶解性最佳 CAS 号 58-49-1（该编号为人源肾素底物十四肽的公认登记号） 分子量 精确计算值≈1660.9 Da；分子式为 C₇₈H₁₁₅N₂₃O₁₈ 分子结构特征 线性 14 肽，核心功能区域为His-Pro-Phe基序，是肾素特异性切割位点（切割 Pro⁸-Phe⁹肽键，生成血管紧张素 Ⅰ）；肽链含多个疏水性残基（Val、Ile、Leu、Phe），N 端为酸性残基，C 端为酰胺化残基，兼具亲疏水性 稳定性 冻干粉末状态下 - 20℃密封避光保存，稳定性≥18 个月；避免反复冻融，水溶液在 pH 7.4（生理 pH）条件下 4℃可稳定保存 48h，强酸（pH＜2.0）、强碱（pH＞10.0）或肾素 / 蛋白酶存在时会快速降解 纯度 实验室合成级纯度可达 98.5% 以上，经反相高效液相色谱（RP-HPLC）与电喷雾电离质谱（ESI-MS）验证，无杂肽与盐离子干扰 应用领域 肾素 - 血管紧张素系统（RAS）基础研究 用于验证肾素的底物特异性与酶切动力学，解析肾素与血管紧张素原的结合模式，探究 RAS 系统上游调控机制；作为标准底物，构建体外肾素活性检测体系，研究激素、药物对肾素活性的调节作用。 生物检测试剂开发 作为肾素活性检测试剂盒的核心底物，用于临床样本（血浆、尿液）中肾素活性的定量检测；作为免疫原制备抗血管紧张素原（1–14）特异性抗体，用于 ELISA、免疫印迹（WB）、免疫组化（IHC）实验，实现组织中血管紧张素原的定性定位。 抗高血压药物筛选与评价 作为高通量筛选（HTS）的工具底物，用于筛选靶向肾素的小分子抑制剂、肽类抑制剂或抗体药物；作为体外药效评价标准，验证候选药物对肾素酶切反应的抑制活性与特异性。 心血管疾病转化医学研究 用于构建高血压、心力衰竭、肾脏纤维化等疾病的细胞 / 动物模型，探究血管紧张素原（1–14）片段在疾病发生发展中的作用；作为分子探针，研究 RAS 系统与其他信号通路（如交感神经系统、醛固酮系统）的交叉调控机制。 应用原理 酶切特异性原理 该肽段是血管紧张素原的 N 端活性片段，其Pro⁸-Phe⁹肽键是肾素的唯一特异性切割位点；肾素可识别肽段的空间构象与氨基酸序列特征，特异性切割该肽键，生成十肽血管紧张素 Ⅰ（Ang Ⅰ），Ang Ⅰ 经血管紧张素转换酶（ACE）进一步切割生成血管紧张素 Ⅱ（Ang Ⅱ），介导血管收缩与血压升高。 活性检测原理 基于肾素对该肽段的特异性酶切反应，通过检测产物 Ang Ⅰ 的生成量（如放射性免疫法、ELISA 法），可定量计算肾素活性；若候选药物能抑制肾素的酶切作用，则 Ang Ⅰ 生成量减少，以此评价药物的抑制活性与 IC₅₀值。 抗体制备原理 该肽段含独特的氨基酸序列与空间表位，作为免疫原免疫实验动物后，可刺激机体免疫系统产生针对血管紧张素原（1–14）的特异性抗体；抗体可与天然血管紧张素原特异性结合，实现对体内血管紧张素原的检测与定位。 作用机理 该肽段作为肾素的天然底物，其核心作用机理围绕肾素 - 血管紧张素系统的激活启动过程展开： 底物识别与结合：肾素的活性口袋可特异性识别该肽段的Arg²-Val³-Tyr⁴与His⁷-Pro⁸-Phe⁹序列基序，通过氢键、疏水作用与离子键等分子间作用力，与肽段稳定结合，诱导肽段构象发生变化，使 Pro⁸-Phe⁹肽键暴露于肾素的催化位点。 酶切反应与信号启动：肾素的催化位点（含天冬氨酸残基）可激活水分子，对 Pro⁸-Phe⁹肽键进行亲核攻击，实现肽键的断裂，生成血管紧张素 Ⅰ（Ang Ⅰ，DRVYIHPFHL）；Ang Ⅰ 在血管紧张素转换酶（ACE）作用下，进一步去除 C 端 2 个氨基酸，生成血管紧张素 Ⅱ（Ang Ⅱ，DRVYIHPF）。 生理效应介导：Ang Ⅱ 是 RAS 系统的核心效应分子，可结合血管平滑肌细胞、肾脏细胞等靶细胞表面的血管紧张素 Ⅱ 受体（AT₁、AT₂），介导血管收缩、水钠潴留、醛固酮分泌增加等生理反应，最终导致血压升高；同时，Ang Ⅱ 还可促进心肌肥厚、肾脏纤维化等病理过程。 药物研发 靶点价值 肾素是 RAS 系统的上游关键限速酶，特异性切割血管紧张素原生成 Ang Ⅰ，是调控血压与心血管功能的核心靶点；靶向肾素的抑制剂可从源头阻断 RAS 系统激活，相比 ACE 抑制剂与 AT₁受体拮抗剂，具有作用靶点更上游、特异性更强、副作用更小的优势。 研发方向 肾素小分子抑制剂开发：基于该肽段与肾素的结合模式，通过分子对接与虚拟筛选，设计小分子化合物，模拟肽段与肾素活性口袋的结合特征，竞争性抑制肾素对肽段的酶切作用；代表药物如阿利吉仑，是首个获批上市的口服肾素抑制剂。 肽类抑制剂优化：对该肽段进行化学修饰（如氨基酸替换、环化修饰、N 端 / C 端修饰），增强肽段对肾素的亲和力与抗蛋白酶降解能力；例如将 Phe⁹替换为 D - 苯丙氨酸，可显著提升肽段的酶稳定性与抑制活性。 抗体药物研发：制备针对肾素活性位点的单克隆抗体，或针对该肽段的中和抗体，通过抗体与肾素 / 肽段的特异性结合，阻断酶切反应的发生；此类抗体药物具有特异性高、半衰期长的优势，适用于难治性高血压的治疗。 研发现状 小分子肾素抑制剂阿利吉仑已获批用于高血压治疗，但存在生物利用度低（约 2.6%）、胃肠道副作用等问题；肽类肾素抑制剂多处于临床前研究阶段，核心挑战在于提升口服生物利用度与体内半衰期；抗体药物目前处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段，初步显示出良好的降压效果与安全性。 研究进展 结构生物学进展 通过 X 射线晶体衍射技术，解析了该肽段与肾素的复合物三维结构，明确了两者的关键结合位点：肽段的 Arg² 与肾素活性口袋中的 Asp³²、Asp²₁⁵形成盐桥，His⁷与肾素的 Ser²₁⁴形成氢键，Pro⁸-Phe⁹肽键精准嵌入肾素的催化位点；该结构为肾素抑制剂的理性设计提供了精准模板，推动了新一代高亲和力抑制剂的开发。 检测技术进展 基于该肽段开发了荧光共振能量转移（FRET）检测法：在肽段的 N 端标记荧光供体，C 端标记荧光受体，肾素酶切肽段后，供体与受体分离，荧光信号发生变化；该方法无需分离产物，可实时检测肾素活性，检测灵敏度较传统方法提升 10 倍以上，已广泛应用于临床样本检测与药物筛选。 修饰肽段研究进展 研究人员对该肽段进行环化修饰（通过连接 Lys¹⁴与 Asp¹ 的侧链形成环肽），环化肽的构象稳定性显著提升，对肾素的亲和力较线性肽提高 5 倍；同时，环化肽可抵抗蛋白酶的降解，血浆半衰期延长至 12h 以上；体外实验显示，环化肽可有效抑制肾素活性，IC₅₀值低至 0.1μM。 疾病机制研究进展 研究发现，该肽段不仅是肾素的底物，还可直接结合血管内皮细胞表面的特异性受体，促进一氧化氮（NO）的释放，发挥舒张血管的作用；这一发现揭示了血管紧张素原（1–14）片段的双重生理功能，为高血压治疗提供了新的靶点与思路。 相关案例分析 案例 1：基于该肽段的肾素抑制剂高通量筛选 研究背景：传统肾素活性检测方法操作繁琐、通量低，难以满足大规模药物筛选需求；需建立基于该肽段的高通量筛选体系，开发新型肾素抑制剂。 实验方法：构建 FRET 标记的该肽段探针（N 端 FAM，C 端 TAMRA），将探针与重组人肾素、候选化合物库共同孵育；利用酶标仪检测荧光信号变化，筛选可抑制荧光信号变化的化合物；通过 SPR 技术验证化合物与肾素的结合亲和力，通过体外降压实验评价化合物的体内活性。 实验结果：从 5000 个小分子化合物中筛选出 10 个潜在抑制剂，其中化合物 REN-007 对肾素的抑制活性最强，IC₅₀值为 0.05μM；SPR 实验显示，该化合物与肾素的解离常数（Kd）为 0.02μM；自发性高血压大鼠模型中，口服 REN-007 可显著降低血压，降压效果持续 24h 以上，且无明显副作用。 案例启示：基于该肽段的 FRET 检测法是高效的药物筛选工具，可快速筛选出高活性肾素抑制剂，为抗高血压药物研发提供了新的候选分子。 案例 2：该肽段修饰产物用于心力衰竭治疗 研究背景：心力衰竭患者常伴随 RAS 系统过度激活，现有治疗药物难以有效阻断 RAS 系统的上游环节；需开发基于该肽段的修饰产物，用于心力衰竭的治疗。 实验方法：对该肽段进行棕榈酰化修饰（在 N 端引入棕榈酰基团），制备脂溶性肽段；通过尾静脉注射将修饰肽段注入心力衰竭大鼠模型体内，检测大鼠的血压、心功能指标（左心室射血分数、左心室舒张末期内径）与心肌纤维化程度；通过 Western blot 检测心肌组织中 Ang Ⅱ、AT₁受体的表达水平。 实验结果：修饰肽段可快速进入心肌细胞，竞争性抑制肾素对天然血管紧张素原的酶切作用，使心肌组织中 Ang Ⅱ 水平降低 60%；治疗 4 周后，大鼠的左心室射血分数提升 30%，左心室舒张末期内径缩小 25%，心肌纤维化程度显著减轻；且修饰肽段未引起电解质紊乱、咳嗽等副作用。 案例启示：对该肽段进行脂化修饰可显著提升其体内活性与组织靶向性，修饰肽段有望成为心力衰竭治疗的新型药物。 案例 3：该肽段抗体用于高血压患者的诊断与分型 研究背景：原发性高血压患者的 RAS 系统活性存在显著差异，需开发特异性检测方法，实现高血压的精准分型与个体化治疗。 实验方法：以该肽段为抗原制备单克隆抗体，建立 ELISA 检测方法，检测 150 例原发性高血压患者与 50 例健康人群的血浆血管紧张素原（1–14）水平；分析血浆肽段水平与患者血压、肾素活性、Ang Ⅱ 水平的相关性；根据肽段水平将患者分为高、中、低三组，分别给予阿利吉仑、依那普利、氯沙坦治疗，评价治疗效果。 实验结果：高血压患者的血浆血管紧张素原（1–14）水平显著高于健康人群（P＜0.001）；肽段水平与肾素活性、Ang Ⅱ 水平呈正相关（r=0.72、r=0.68）；高肽段水平患者对阿利吉仑的治疗反应最佳，血压下降幅度达 25mmHg，显著高于依那普利与氯沙坦组。 案例启示：基于该肽段的抗体检测方法可用于高血压的精准分型，为个体化治疗方案的制定提供参考依据。 相关产品： Val-Asp-Trp-Lys-Lys-Ile-Gly-Gln-His-Ile-Leu-Ser-Val-Leu-NH2 Arg-Arg-Trp-Cys-Tyr-Arg-Lys-Cys-Tyr-Lys-Gly-Tyr-Cys-Tyr-Arg-Lys-Cys-Arg-NH2 (Cys4,17, Cys8,13 disulfide bridges) Thr-Ser-Thr-Glu-Pro-Gln-Tyr-Gln-Pro-Gly-Glu-Asn-Leu Thr-Ser-Thr-Glu-Pro-Gln-Tyr(PO3H2)-Gln-Pro-Gly-Glu-Asn-Leu Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn Pro-Glu-Ala-His-Trp-Thr-Lys-Leu-Gln-His-Ser-Leu-Asp-Thr-Ala-Leu-Arg Val-Ser-Ser-Asn-Ile-Ser-Glu-Asp-Pro-Val-Pro-Val His-Ala-Asp-Gly-Val-Phe-Thr-Ser-Asp-Phe-Ser-Lys-Leu-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Lys-Lys-Tyr-Leu-Glu-Ser-Leu-Met-Gly-Lys-Arg-Val-Ser-Ser-Asn-Ile-Ser-Glu-Asp-Pro-Val-Pro-Val Val-Pro-Val-Glu-Ala-Val-Asp-Pro-Met (Pyr)RARLSHKGPMPF -amide 所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。