RATinG (Risk Adapted Therapy in acute GvHD): investigating the use of lenzilumab for treating high-risk acute graft versus host disease following allogeneic stem cell transplantation

开始日期2022-01-01

申办/合作机构

University of Birmingham

ACTRN12621000223831

/ Recruiting临床2期

Precision Medicine for Chronic Myelomonocytic Leukaemia in Adults: A phase II Trial Studying the Efficacy of Lenzilumab and High Dose Ascorbate with Azacitidine Based on Molecular Profiling.

开始日期2021-09-28

申办/合作机构

South Australian Health & Medical Research Institute Ltd.

100 项与 Lenzilumab 相关的临床结果

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100 项与 Lenzilumab 相关的转化医学

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100 项与 Lenzilumab 相关的专利（医药）

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项与 Lenzilumab 相关的文献（医药）

2025-12-01·Current Hematologic Malignancy Reports

Contemporary CMML Risk Stratification and Management

Review

作者: Syal, Arjun ; Tremblay, Douglas ; Sastow, Dahniel

PURPOSE OF REVIEW:

Chronic myelomonocytic leukemia (CMML), a rare myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm (MDS/MPN) overlap syndrome, poses diagnostic and therapeutic challenges due to its heterogeneity and rarity. This review highlights updates to CMML diagnostic criteria, examines risk stratification models and their clinical implications, and outlines both established and emerging therapies for this rare and likely underrecognized hematologic malignancy.

RECENT FINDINGS:

Updated diagnostic criteria from 2022 reduce the monocyte threshold to 0.5 × 10⁹/L for CMML diagnosis, which will reclassify many cases previously diagnosed as MDS. Risk stratification models continue to be refined allowing for improved prediction and may help select appropriate patients for allogeneic stem cell transplantation, the only curative therapeutic modality in CMML. Although trials in CMML were long relegated to subpopulation of MDS studies, there has recently been a flourishing of novel therapies being tested specifically in CMML. These include lenzilumab (anti-GM-CSF) and IO-202 (anti-LILRB4), which have demonstrated promising early efficacy signals but require further study. Established treatments, which include hypomethylating agents and hydroxyurea as well as the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib, provide limited survival benefits in CMML, underscoring the urgent need for novel therapeutic development. Coordinated dedicated research efforts have started to evaluate new agents in CMML. Along with further diagnostic and prognostic refinement, these advances are welcomed for this rare and heterogenous disease.

2025-12-01·Current Hematologic Malignancy Reports

The Role of Inflammation in CMML Pathobiology and Progression

Review

作者: Padron, Eric ; Neupane, Niraj

PURPOSE OF REVIEW:

Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) is a clonal hematopoietic malignancy characterized by monocytosis and dysplasia. While mutations in genes like TET2 and SRSF2 have helped us understand its molecular foundations, the role of inflammation in driving disease behavior is becoming increasingly evident. This review explores the role of inflammation in the biology and clinical progression of CMML, with a focus on its impact on disease initiation, progression, and potential therapeutic strategies.

RECENT FINDINGS:

Recent studies have shown that inflammatory cytokines, especially IL-6, TNF-α, and IL-8, are not just bystanders but active participants in promoting clonal hematopoiesis, immune dysregulation, and bone marrow dysfunction in CMML. Patients with systemic inflammation or autoimmune conditions are at a higher risk of developing CMML, suggesting a potential causal relationship. On the therapeutic front, drugs targeting cytokine pathways, such as ruxolitinib (a JAK inhibitor) and lenzilumab (an anti-GM-CSF antibody), have shown early promise in modifying disease activity and improving symptoms. Inflammation plays a central role in CMML, from disease onset to transformation into acute leukemia. Understanding and targeting these inflammatory circuits may not only help slow disease progression but also improve quality of life for patients. As our knowledge grows, incorporating inflammation into both our diagnostic frameworks and treatment approaches will likely become standard in the care of CMML.

2025-01-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

A Glimpse for the subsistence from pandemic SARS-CoV-2 infection

Review

作者: Sarkar, Nandan ; Rath, Santosh K ; Panchpuri, Mitali ; Dash, Ashutosh K

COVID-19 is an emerging viral pandemic caused by SARS-CoV-2, which is the causative agent of unprecedented disease-causing public health threats globally. Worldwide, this outbreak is wreaking havoc due to failure in risk assessment regarding the urgency of the pandemic. As per the reports, many secondary complications which include neurological, nephrological, gastrointestinal, cardiovascular, immune, and hepatic abnormalities, are linked with COVID -19 infection which is associated with prominent respiratory disorders including pneumonia. Hindering the initial binding of the virus with Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) through the spike protein is one potential boulevard of monoclonal antibodies. Although some drug regimens and vaccines have shown safety in trials, none have been entirely successful yet. This review highlights, some of the potential antibodies (tocilizumab, Sarilumab, Avdoralimab, Lenzilumab, Interferon (alfa /beta /gamma)) screened against SARS-CoV-2 and the most promising drugs (Favipiravir, Hydroxychloroquine, Niclosamide, Ribavirin, Baricitinib, Remdesivir, Arbidol Losartan, Ritonavir, Lopinavir, Baloxavir, Nitazoxanide, Camostat) in various stages of development with their synthetic protocol and their clinical projects are discussed to counter COVID -19.

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项与 Lenzilumab 相关的新闻（医药）

2026-06-21

·生物技术小编

细胞因子风暴：30个细胞因子

细胞因子风暴（Cytokine Storm, CS）是机体在感染、自身免疫疾病、肿瘤免疫治疗等诱因下，免疫系统被异常激活后出现的 “免疫失控” 状态。其核心病理特征是促炎因子与抗炎因子的平衡被打破，大量细胞因子短时间内爆发性释放，形成级联放大效应，最终导致全身炎症反应综合征（SIRS），甚至多器官功能衰竭（MOF）。 10.1038/s41392-025-02178-y. 核心促炎细胞因子：风暴的 “启动者” 与 “放大器” 核心促炎细胞因子是细胞因子风暴的核心驱动力，主要由活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）、T 细胞等免疫细胞分泌，通过激活下游信号通路、诱导其他细胞因子释放，启动炎症级联反应，直接介导组织损伤。 1. TNF-α TNF-α 是细胞因子风暴中最早释放的关键促炎因子，被誉为 “炎症起始信号”。其来源广泛，主要包括单核 / 巨噬细胞、活化 T 细胞、NK 细胞，此外内皮细胞、成纤维细胞在炎症刺激下也可少量分泌。分子结构上，TNF-α 以两种形式存在：膜结合型（mTNF-α）和可溶性型（sTNF-α），其中 sTNF-α 由金属蛋白酶裂解 mTNF-α 产生，是介导全身性炎症的主要形式。在风暴中的病理机制的核心是通过结合靶细胞表面的 TNFR1（肿瘤坏死因子受体 1）和 TNFR2（肿瘤坏死因子受体 2）发挥作用：结合 TNFR1 后激活 NF-κB 和 MAPK 信号通路，诱导 IL-6、IL-8、CCL2 等促炎因子和趋化因子的转录；同时促进血管内皮细胞表达黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1），增加血管通透性，导致血浆外渗、组织水肿；过量 TNF-α 还可直接诱导实质细胞和免疫细胞凋亡，引发组织损伤。在临床中，TNF-α 水平与风暴严重程度高度相关，新冠重症患者、脓毒症休克患者血清 TNF-α 浓度可升高数十倍，直接参与发热、低血压、多器官功能障碍的发生。 2. IL-1β IL-1β 是介导局部和全身性炎症的核心因子，与 TNF-α 协同作用，放大炎症反应。其主要来源为单核 / 巨噬细胞、中性粒细胞、DC 细胞，属于 IL-1 家族成员，以无活性的前体形式（pro-IL-1β）合成，需经炎症小体（如 NLRP3）激活的 caspase-1 剪切后才具有生物活性。 IL-1β 的病理作用体现在三个方面：一是通过结合 IL-1R1 受体激活 NF-κB 通路，进一步促进 TNF-α、IL-6、趋化因子的释放，形成 “TNF-α-IL-1β-IL-6” 核心促炎轴；二是直接作用于下丘脑体温调节中枢，引发发热，是风暴中高热症状的主要介导因子；三是诱导血管内皮细胞活化和组织基质金属蛋白酶（MMPs）释放，破坏组织屏障，加重局部炎症浸润和器官损伤。在自身免疫性疾病相关的细胞因子风暴（如类风湿关节炎急性发作）中，IL-1β 可导致关节滑膜炎症增生，引发关节损伤。 3. IL-6 IL-6 是细胞因子风暴中最关键的标志物和效应因子，兼具促炎与免疫调节功能，其血清水平常被作为评估风暴严重程度的核心指标。IL-6 的来源包括单核 / 巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、内皮细胞及实质细胞，在炎症刺激下可快速大量分泌，属于 “急性期反应因子”。 IL-6 的作用机制具有复杂性：一方面通过经典信号通路（结合膜受体 IL-6Rα 和 gp130）促进 T 细胞分化为 Th17 细胞、诱导 B 细胞产生抗体，增强免疫应答；另一方面通过反式信号通路（可溶性 IL-6Rα 与 gp130 结合）作用于非免疫细胞（如肝细胞、血管内皮细胞），诱导 C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等急性期蛋白合成，加重全身炎症反应。在风暴中，IL-6 的爆发性释放是炎症级联放大的关键：TNF-α 和 IL-1β 可显著诱导 IL-6 分泌，而 IL-6 又可反过来促进 TNF-α、IL-1β 的表达，形成恶性循环。临床研究证实，新冠重症患者、CAR-T 治疗相关细胞因子风暴患者的血清 IL-6 水平可升高数百倍，而抗 IL-6 受体单抗（如托珠单抗）可有效抑制风暴进展，降低死亡率。 4. IL-17A IL-17A 是 Th17 细胞的特征性细胞因子，也是介导炎症浸润的关键因子，主要来源为活化的 Th17 细胞、γδT 细胞、NK 细胞。其分子结构为同源二聚体，通过结合 IL-17RA/IL-17RC 异二聚体受体发挥作用。在细胞因子风暴中，IL-17A 的核心作用是招募中性粒细胞：通过诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞分泌 CXCL8、G-CSF 等中性粒细胞趋化因子，促进骨髓中中性粒细胞释放并向炎症部位迁移；同时增强中性粒细胞的活化和脱颗粒，释放 reactive oxygen species（ROS）、蛋白酶等炎症介质，加重组织损伤。此外，IL-17A 还可协同 TNF-α、IL-6 放大促炎效应，诱导基质金属蛋白酶表达，破坏组织屏障。在感染相关性风暴（如真菌感染、细菌肺炎）和自身免疫性风暴（如系统性红斑狼疮急性发作）中，IL-17A 水平显著升高，是导致肺部、皮肤等器官炎症浸润的重要介质。 5. IL-23 IL-23 是维持 Th17 细胞存活和功能的关键细胞因子，属于 IL-12 家族，由 p19 和 p40 亚基组成异二聚体，主要来源为活化的巨噬细胞、DC 细胞。其受体由 IL-23R 和 IL-12Rβ1 组成，主要表达于 Th17 细胞、γδT 细胞表面。 IL-23 在细胞因子风暴中的作用具有 “上游调控” 特征：不直接介导炎症损伤，而是通过激活 STAT3 信号通路，促进 Th17 细胞增殖、存活，并维持其分泌 IL-17A、IL-17F 等促炎因子的能力；同时抑制 Th17 细胞向调节性 T 细胞（Treg）转化，加剧免疫失衡。在风暴启动阶段，TNF-α、IL-1β 可诱导巨噬细胞分泌 IL-23，而 IL-23 又通过增强 Th17 细胞的促炎功能，进一步放大 IL-17A 介导的炎症浸润，形成 “IL-23-Th17-IL-17A” 炎症轴。在银屑病、强直性脊柱炎相关的细胞因子风暴中，IL-23 水平异常升高，是驱动慢性炎症急性加重的核心机制。 6. IL-12 IL-12 是诱导 Th1 细胞分化的关键细胞因子，由 p35 和 p40 亚基组成异二聚体，主要来源为活化的 DC 细胞、巨噬细胞。其受体由 IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 组成，表达于 T 细胞、NK 细胞表面。 IL-12 在细胞因子风暴中的核心作用是调控 Th1 细胞应答：通过激活 STAT4 信号通路，诱导初始 T 细胞分化为 Th1 细胞，促进 Th1 细胞分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子；同时增强 NK 细胞的细胞毒性和 IFN-γ 分泌能力，放大抗病毒和促炎效应。在病毒感染相关的细胞因子风暴（如流感、新冠病毒感染）中，IL-12 的早期释放可快速激活 Th1 细胞应答，但若释放过量，会导致 IFN-γ 大量产生，激活巨噬细胞的 “过度活化”，引发炎症级联反应。此外，IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基，过量 p40 亚基可形成同源二聚体（p40）2，竞争性结合 IL-12Rβ1，抑制 IL-12 的正常功能，进一步加剧免疫紊乱。 7. IFN-γ IFN-γ 是 Th1 细胞和 NK 细胞分泌的核心促炎因子，也是激活巨噬细胞的关键信号，被称为 “巨噬细胞活化因子”。其分子结构为同源二聚体，受体由 IFN-γR1 和 IFN-γR2 组成，广泛表达于各类细胞表面。 IFN-γ 在细胞因子风暴中的病理机制极为关键：一是激活巨噬细胞的 M1 型极化，增强巨噬细胞的抗原提呈能力和炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌；二是诱导细胞表达 MHCⅠ 类和 Ⅱ 类分子，增强免疫细胞间的相互作用，放大免疫应答；三是直接抑制病毒复制，但过量释放会导致组织细胞损伤。在风暴中，IFN-γ 与 TNF-α、IL-12 形成正反馈环路：IL-12 诱导 Th1 细胞分泌 IFN-γ，IFN-γ 又促进巨噬细胞分泌 IL-12 和 TNF-α，持续放大促炎效应。在结核分枝杆菌感染、病毒感染引发的风暴中，IFN-γ 水平显著升高，是导致肺部炎症浸润、肉芽肿形成及全身中毒症状的重要介质。 8. IFN-α/β Ⅰ 型干扰素包括 IFN-α（13 种亚型）和 IFN-β，是抗病毒免疫的核心因子，主要来源为病毒感染的细胞、DC 细胞、巨噬细胞。其受体由 IFNAR1 和 IFNAR2 组成，广泛表达于几乎所有细胞表面。 Ⅰ 型干扰素在细胞因子风暴中的作用具有 “双重性”：生理状态下，通过激活 JAK-STAT 信号通路，诱导抗病毒基因（如 MX1、OAS1）表达，抑制病毒复制；同时促进 DC 细胞成熟，增强抗原提呈，启动适应性免疫应答。但在风暴中，Ⅰ 型干扰素的过量释放会成为促炎因子：一方面直接诱导巨噬细胞、DC 细胞分泌 TNF-α、IL-6、IL-12 等促炎因子；另一方面激活 NK 细胞和 T 细胞，增强其细胞毒性和促炎因子分泌，加速炎症级联反应。在新冠病毒感染、登革热病毒感染引发的风暴中，Ⅰ 型干扰素的早期大量释放与重症化密切相关，而其后期分泌不足又会导致病毒清除障碍，形成 “早期过度炎症 + 后期免疫缺陷” 的双重病理状态。 9. GM-CSF GM-CSF 是调控粒系和巨噬细胞增殖、分化、活化的关键细胞因子，主要来源为活化的 T 细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体由 GM-CSFRα 和 βc 链组成，表达于造血干细胞、粒细胞、巨噬细胞表面。 GM-CSF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “扩增炎症效应细胞库”：一是促进骨髓造血干细胞分化为粒细胞和巨噬细胞，增加循环中炎症细胞数量；二是激活成熟巨噬细胞和粒细胞，增强其炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌和吞噬功能；三是诱导巨噬细胞表达趋化因子，招募更多免疫细胞到炎症部位。在风暴中，GM-CSF 与 IL-6、TNF-α 形成协同效应：IL-6 可诱导 T 细胞分泌 GM-CSF，而 GM-CSF 活化的巨噬细胞又会分泌更多 IL-6 和 TNF-α，放大炎症反应。在 CAR-T 治疗相关细胞因子风暴、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关风暴中，GM-CSF 水平显著升高，是导致肺部炎症细胞大量浸润和呼吸功能衰竭的关键介质，抗 GM-CSF 单抗（如 lenzilumab）已被证实可有效缓解重症患者的炎症反应。 10. G-CSF G-CSF 是特异性调控粒细胞（主要为中性粒细胞）增殖、分化和活化的细胞因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体为 G-CSFR，主要表达于造血干细胞、中性粒细胞前体细胞及成熟中性粒细胞表面。 G-CSF 在细胞因子风暴中的病理意义集中于 “中性粒细胞过度活化与浸润”：一是促进骨髓中性粒细胞增殖和释放，导致外周血中性粒细胞计数显著升高（炎症性白细胞增多）；二是增强中性粒细胞的黏附、趋化和脱颗粒能力，促进中性粒细胞向炎症部位迁移并释放 ROS、蛋白酶、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），加重组织损伤。在细菌感染引发的脓毒症风暴、严重创伤相关风暴中，G-CSF 水平可升高数十倍，其血清浓度与中性粒细胞浸润程度和器官损伤程度正相关。此外，G-CSF 还可协同 CXCL8、IL-17A 增强中性粒细胞的炎症效应，是导致局部组织（如肺部、肾脏）炎症坏死的重要因素。趋化因子：免疫细胞的 “导航信号” 与炎症浸润的 “加速器” 趋化因子是一类具有趋化活性的小分子细胞因子，通过与靶细胞表面的 G 蛋白偶联受体结合，介导免疫细胞的定向迁移和活化，是细胞因子风暴中炎症细胞浸润到组织器官的核心 “导航系统”，其过量释放会导致局部免疫细胞大量聚集，加剧组织损伤。 11. CXCL8 CXCL8 是 CXC 家族趋化因子的核心成员，也是最强效的中性粒细胞趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、中性粒细胞自身。其分子结构含有 ELR（谷氨酸 - 亮氨酸 - 精氨酸）基序，通过结合中性粒细胞表面的 CXCR1 和 CXCR2 受体发挥作用。 CXCL8 在细胞因子风暴中的核心功能是 “招募中性粒细胞”：通过梯度浓度信号引导中性粒细胞从血管迁移至炎症部位，同时激活中性粒细胞的脱颗粒、呼吸爆发和 NETs 形成，直接介导组织损伤。在风暴中，CXCL8 的释放具有 “级联放大” 特征：TNF-α、IL-1β、IFN-γ 可显著诱导各类细胞分泌 CXCL8，而 CXCL8 激活的中性粒细胞又会分泌更多 CXCL8 和其他促炎因子，形成局部炎症放大环路。在 ARDS、肺炎、脓毒症等风暴相关疾病中，CXCL8 水平与中性粒细胞浸润程度、肺部炎症评分高度相关，是评估局部炎症严重程度的关键指标。 12. CCL2 CCL2 是 CC 家族趋化因子，主要介导单核细胞和巨噬细胞的趋化，来源包括巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞。其受体为 CCR2，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、T 细胞表面。 CCL2 在细胞因子风暴中的核心作用是 “招募单核细胞到炎症部位并活化”：通过趋化骨髓来源的单核细胞迁移至炎症组织，分化为巨噬细胞；同时激活巨噬细胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子，放大炎症反应。在风暴启动阶段，TNF-α、IL-1β 可快速诱导内皮细胞和巨噬细胞分泌 CCL2，而 CCL2 招募的巨噬细胞又会进一步分泌促炎因子，形成 “单核细胞 - 巨噬细胞 - 促炎因子” 正反馈环路。在新冠病毒感染引发的风暴、慢性肝炎急性加重相关风暴中，CCL2 水平显著升高，其表达量与肝脏、肺部巨噬细胞浸润程度和组织纤维化风险正相关。 13. CCL3 CCL3 是 CC 家族趋化因子，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞、肥大细胞。其受体包括 CCR1、CCR5，表达于单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞表面。 CCL3 在细胞因子风暴中的功能具有 “多向趋化” 特征：既可趋化单核细胞、巨噬细胞，也可招募 T 细胞、NK 细胞到炎症部位；同时激活免疫细胞分泌促炎因子（如 TNF-α、IFN-γ），增强免疫应答。在风暴中，CCL3 与 CCL4 协同作用，共同放大炎症浸润：TNF-α、IL-12 可诱导巨噬细胞和 T 细胞分泌 CCL3，而 CCL3 招募的 NK 细胞和 T 细胞会分泌更多 IFN-γ，进一步激活巨噬细胞。在 HIV 感染、结核感染引发的风暴中，CCL3 水平升高，一方面参与局部炎症浸润，另一方面可通过结合 CCR5 受体抑制 HIV 病毒入侵，体现其功能双重性。 14. CCL4 CCL4 与 CCL3 同源，同属 MIP-1 家族，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞。其受体为 CCR5、CCR1，与 CCL3 共享受体，功能上具有协同性。 CCL4 在细胞因子风暴中的核心作用是 “增强免疫细胞募集与活化”：与 CCL3 协同趋化单核细胞、T 细胞、NK 细胞，且其趋化活性强于 CCL3；同时可激活巨噬细胞的 M1 型极化，促进促炎因子分泌。在风暴中，CCL4 的释放与病毒感染密切相关：病毒感染的细胞可直接分泌 CCL4，招募免疫细胞到感染部位，但若募集过量，会导致局部炎症失控。在流感病毒感染、EB 病毒感染引发的风暴中，CCL4 水平与 T 细胞浸润程度和器官损伤程度正相关，其高表达提示疾病预后不良。 15. CXCL9 CXCL9 是 CXC 家族趋化因子，属于 “非 ELR 型” CXC 趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞，其表达依赖 IFN-γ 的诱导。其受体为 CXCR3，主要表达于 Th1 细胞、NK 细胞、细胞毒性 T 细胞（CTL）表面。 CXCL9 在细胞因子风暴中的核心功能是 “定向招募 Th1 细胞和 CTL”：通过 IFN-γ 诱导产生后，形成梯度浓度信号，引导 Th1 细胞和 CTL 迁移至炎症部位，增强细胞免疫应答；同时激活 CTL 的细胞毒性，促进靶细胞凋亡。在病毒感染和肿瘤免疫治疗相关的细胞因子风暴中，CXCL9 水平显著升高：IFN-γ 大量释放诱导 CXCL9 分泌，而 CXCL9 招募的 Th1 细胞和 CTL 又会分泌更多 IFN-γ 和 TNF-α，放大炎症反应。在新冠重症患者中，CXCL9 水平与肺部 Th1 细胞浸润程度和病毒清除效率相关，其高表达但病毒清除延迟的患者，往往提示炎症失控。 16. CXCL10 CXCL10 与 CXCL9 同属 IFN-γ 诱导的 CXC 趋化因子，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、病毒感染细胞，其表达受 IFN-γ、TNF-α 的协同诱导。受体为 CXCR3，与 CXCL9 共享受体，趋化活性更强。 CXCL10 在细胞因子风暴中的病理意义极为重要：一是强效招募 Th1 细胞、CTL、NK 细胞，增强细胞免疫应答；二是抑制血管内皮细胞增殖，增加血管通透性，促进炎症细胞渗出；三是参与组织纤维化，过量表达可诱导成纤维细胞活化。在风暴中，CXCL10 与 IFN-γ 形成正反馈：IFN-γ 诱导 CXCL10 分泌，CXCL10 招募的免疫细胞分泌更多 IFN-γ，持续放大炎症。在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）引发的风暴中，CXCL10 水平显著升高，是导致关节、肾脏等器官免疫细胞浸润和组织损伤的关键介质；在新冠病毒感染中，CXCL10 高表达与重症化风险密切相关，可作为预测疾病进展的生物标志物。 17. CXCL11 CXCL11 是 CXCR3 的高亲和力配体，属于 IFN - 诱导型 CXC 趋化因子，主要来源为 DC 细胞、巨噬细胞、内皮细胞，其表达受 IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α 的诱导。 CXCL11 在细胞因子风暴中的功能是 “高效招募 CXCR3 + 免疫细胞”：对 Th1 细胞、CTL、NK 细胞的趋化活性强于 CXCL9 和 CXCL10，且可激活免疫细胞的增殖和细胞毒性。在风暴中，CXCL11 的释放主要集中在炎症反应剧烈的组织部位，与局部 IFN 浓度正相关：病毒感染或免疫激活导致 IFN 大量释放后，CXCL11 在炎症局部高表达，招募大量效应 T 细胞，加剧组织损伤。在器官移植排斥反应相关的细胞因子风暴、慢性肝炎急性发作中，CXCL11 水平升高，其表达量与排斥反应严重程度和肝功能损伤程度正相关。 18. CCL5 CCL5 是 CC 家族趋化因子，名称源于 “regulated on activation, normal T cell expressed and secreted”（激活调节的正常 T 细胞表达和分泌因子），主要来源为 T 细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞。其受体包括 CCR1、CCR3、CCR5，表达于 T 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞表面。 CCL5 在细胞因子风暴中的功能具有 “多细胞趋化” 特征：可招募 T 细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞到炎症部位；同时激活嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质（如组胺、白三烯），参与过敏相关炎症和组织损伤。在风暴中，CCL5 的释放与免疫细胞活化密切相关：T 细胞激活后可快速分泌 CCL5，而 CCL5 招募的免疫细胞又会进一步激活 T 细胞，形成放大环路。在哮喘急性发作相关的细胞因子风暴、过敏性休克风暴中，CCL5 水平显著升高，是导致气道炎症浸润、平滑肌痉挛的重要介质；同时，CCL5 可通过结合 CCR5 受体抑制 HIV 病毒感染，体现其防御功能。 19. CXCL2 CXCL2 是 CXC 家族趋化因子，含有 ELR 基序，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、中性粒细胞。其受体为 CXCR2，与 CXCL8 共享受体，功能上高度相似。 CXCL2 在细胞因子风暴中的核心作用是 “协同 CXCL8 招募中性粒细胞”：趋化活性仅次于 CXCL8，可与 CXCL8 协同作用，增强中性粒细胞的定向迁移和活化；同时诱导中性粒细胞释放 NETs，加重组织损伤。在风暴中，CXCL2 的表达受 TNF-α、IL-1β 的强效诱导，在细菌感染引发的脓毒症风暴中，CXCL2 水平与 CXCL8 同步升高，共同介导中性粒细胞大量浸润到肺部、肾脏等器官，导致急性器官功能损伤。此外，CXCL2 还可促进血管内皮细胞表达黏附分子，增强中性粒细胞与内皮细胞的结合，进一步促进炎症渗出。 20. CCL7 CCL7 是 MCP 家族成员，与 CCL2 同源，主要来源为巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、嗜酸性粒细胞。其受体为 CCR1、CCR2、CCR3，表达于单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞表面。 CCL7 在细胞因子风暴中的功能是 “广谱趋化与炎症放大”：既可趋化单核细胞、巨噬细胞，也可招募嗜酸性粒细胞、T 细胞；同时激活巨噬细胞和嗜酸性粒细胞分泌促炎因子和炎症介质，增强炎症反应。在风暴中，CCL7 与 CCL2 协同作用，共同扩大单核细胞和嗜酸性粒细胞的浸润：TNF-α、IL-4 可诱导各类细胞分泌 CCL7，而 CCL7 招募的嗜酸性粒细胞可分泌 IL-5、IL-13，进一步加剧免疫失衡。在过敏性疾病（如过敏性鼻炎、特应性皮炎）相关的细胞因子风暴中，CCL7 水平升高，是导致局部嗜酸性粒细胞浸润和过敏症状加重的关键介质。其他调节性细胞因子：免疫平衡的 “刹车” 与 “失衡放大器” 此类细胞因子既包括具有促炎功能的因子，也包括抗炎调节因子，其核心特征是参与免疫平衡的调控，在细胞因子风暴中因表达异常（过量或不足）导致促炎 - 抗炎失衡，进一步加剧炎症紊乱。 21. IL-2 IL-2 是调控 T 细胞增殖和存活的核心细胞因子，主要来源为活化的 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞。其受体由 IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和 γc 链（CD132）组成，不同细胞表达的受体亚基组合不同，亲和力各异：Treg 细胞高表达 IL-2Rα，对 IL-2 具有高亲和力；效应 T 细胞表达 IL-2Rβ 和 γc 链，亲和力中等。 IL-2 在细胞因子风暴中的作用具有 “双重性”：生理剂量下，IL-2 促进 Treg 细胞增殖和功能活化，增强抗炎调节，维持免疫平衡；过量释放时，IL-2 可促进效应 T 细胞（Th1、Th17 细胞）和 NK 细胞大量增殖、活化，分泌 TNF-α、IFN-γ、IL-17A 等促炎因子，加剧免疫紊乱。在 CAR-T 治疗相关的细胞因子风暴中，IL-2 的爆发性释放是核心机制之一：CAR-T 细胞激活后大量分泌 IL-2，促进自身增殖和效应功能，同时激活宿主 T 细胞和 NK 细胞，形成 “IL-2 - 效应 T 细胞 - 促炎因子” 正反馈环路，导致炎症失控。 22. IL-4 IL-4 是 Th2 细胞的特征性细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NK 细胞。其受体由 IL-4Rα 和 γc 链组成，广泛表达于免疫细胞和实质细胞表面。 IL-4 在细胞因子风暴中的功能具有 “抗炎为主、失衡促炎” 特征：生理状态下，IL-4 促进 Th2 细胞分化，诱导 B 细胞产生 IgE 抗体，同时抑制巨噬细胞 M1 型极化，促进 M2 型极化（抗炎表型），发挥抗炎调节作用；但在风暴中，IL-4 异常升高会导致免疫失衡：一方面抑制 Th1 细胞应答和 IFN-γ 分泌，降低病毒清除能力；另一方面促进嗜酸性粒细胞活化和 IL-5、IL-13 分泌，加剧过敏相关炎症。在过敏性休克风暴、寄生虫感染相关风暴中，IL-4 水平显著升高，是导致 Th2 型炎症优势和组织损伤的关键介质；而在病毒感染风暴中，IL-4 的异常升高会抑制抗病毒免疫，导致病毒持续复制，进一步加重炎症。 23. IL-5 IL-5 是 Th2 细胞分泌的关键细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞。其受体由 IL-5Rα 和 βc 链组成，主要表达于嗜酸性粒细胞表面。 IL-5 在细胞因子风暴中的核心作用是 “调控嗜酸性粒细胞功能”：促进骨髓嗜酸性粒细胞增殖、分化和释放，增强成熟嗜酸性粒细胞的活化、黏附及脱颗粒能力，释放组胺、白三烯、蛋白酶等炎症介质，介导组织损伤。在风暴中，IL-5 与 IL-4、IL-13 协同作用，形成 Th2 型炎症轴：IL-4 诱导 Th2 细胞分化，促进 IL-5 分泌，而 IL-5 激活的嗜酸性粒细胞又会分泌更多 IL-4、IL-13，放大炎症反应。在哮喘急性发作、过敏性肺炎相关的细胞因子风暴中，IL-5 水平显著升高，其血清浓度与嗜酸性粒细胞计数和气道炎症严重程度正相关，抗 IL-5 单抗（如美泊利珠单抗）可有效减少嗜酸性粒细胞浸润，缓解症状。 24. IL-9 IL-9 是 Th9 细胞的特征性细胞因子，主要来源为 Th9 细胞、肥大细胞、γδT 细胞。其受体由 IL-9Rα 和 γc 链组成，表达于肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞、上皮细胞表面。 IL-9 在细胞因子风暴中的病理作用集中于 “增强肥大细胞活化”：促进肥大细胞增殖和存活，增强其脱颗粒能力，释放组胺、类胰蛋白酶、IL-4、IL-5 等炎症介质和细胞因子，放大炎症反应；同时可促进 T 细胞增殖和 IL-17A 分泌，增强促炎效应。在过敏相关的细胞因子风暴、自身免疫性疾病（如多发性硬化症）急性发作中，IL-9 水平升高，是导致肥大细胞过度活化和炎症加重的重要介质。此外，IL-9 还可增强气道上皮细胞分泌黏液，参与哮喘风暴中气道阻塞的形成。 25. IL-10 IL-10 是经典的抗炎细胞因子，被称为 “免疫抑制因子”，主要来源为 Treg 细胞、巨噬细胞、B 细胞、DC 细胞。其受体由 IL-10R1 和 IL-10R2 组成，广泛表达于免疫细胞表面。 IL-10 在细胞因子风暴中的核心功能是 “抑制过度炎症”：通过激活 STAT3 信号通路，抑制巨噬细胞、DC 细胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 等促炎因子；下调免疫细胞表面 MHC 分子和共刺激分子表达，抑制 T 细胞活化；促进 Treg 细胞增殖，增强抗炎调节。在风暴中，IL-10 的表达不足是导致炎症失控的关键因素：正常情况下，炎症启动后 IL-10 会同步升高，形成 “促炎 - 抗炎” 平衡；但在严重感染、免疫治疗相关风暴中，IL-10 分泌量不足以抑制过量促炎因子，导致炎症级联放大。临床研究证实，新冠重症患者、脓毒症患者血清 IL-10 水平显著低于轻症患者，而外源性补充 IL-10 或增强 IL-10 信号的药物，可有效抑制促炎因子释放，减轻器官损伤。 26. IL-13 IL-13 与 IL-4 同源，同属 Th2 型细胞因子，主要来源为 Th2 细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NK 细胞。其受体由 IL-13Rα1 和 IL-4Rα 组成，与 IL-4 共享部分受体亚基，功能上具有协同性。 IL-13 在细胞因子风暴中的病理作用体现在 “免疫调节与组织损伤” 两方面：一是抑制巨噬细胞 M1 型极化，促进 M2 型极化，参与抗炎调节；二是过量表达时，可诱导上皮细胞分泌黏液、激活成纤维细胞增殖，导致组织纤维化；同时促进 B 细胞产生 IgE 抗体，加剧过敏反应。在哮喘急性发作相关的细胞因子风暴、慢性阻塞性肺疾病急性加重中，IL-13 水平显著升高，是导致气道黏液过度分泌、气道高反应性和肺纤维化的关键介质；在病毒感染风暴中，IL-13 的异常升高会抑制巨噬细胞的抗病毒功能，导致病毒清除延迟，进一步加重炎症。 27. TGF-β TGF-β 是具有抗炎和促纤维化双重功能的细胞因子，主要来源为 Treg 细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞。其受体由 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ 和 TGF-βRⅢ 组成，广泛表达于各类细胞表面。 TGF-β 在细胞因子风暴中的作用具有 “情境依赖性”：炎症早期，TGF-β 通过抑制 T 细胞、巨噬细胞活化，减少促炎因子分泌，发挥抗炎作用；炎症后期，TGF-β 促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，参与组织修复和纤维化；但在风暴中，TGF-β 的抗炎效应减弱，促纤维化效应增强：一方面，过量促炎因子（如 TNF-α、IL-6）可抑制 TGF-β 的信号传导，削弱其抗炎功能；另一方面，TGF-β 可促进巨噬细胞分泌 IL-10，形成局部抗炎微环境，但同时加剧组织纤维化。在新冠病毒感染后恢复期、自身免疫性疾病相关风暴后期，TGF-β 水平升高，是导致肺部、肝脏等器官纤维化的核心介质，其表达量与远期器官功能障碍风险正相关。 28. LIF LIF 是 IL-6 家族细胞因子，主要来源为巨噬细胞、DC 细胞、内皮细胞、成纤维细胞。其受体由 LIFRα 和 gp130 组成，与 IL-6 共享 gp130 亚基，信号传导机制相似。 LIF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “诱导急性期反应与促炎放大”：通过激活 gp130-JAK-STAT3 信号通路，诱导肝细胞分泌 CRP、PCT 等急性期蛋白，参与全身炎症反应；同时促进巨噬细胞分泌 IL-6、TNF-α，增强促炎效应；此外，LIF 还可调节造血干细胞增殖分化，增加炎症细胞供应。在脓毒症风暴、急性肝损伤相关风暴中，LIF 水平显著升高，其血清浓度与急性期蛋白水平和器官损伤程度正相关；在 CAR-T 治疗相关风暴中，LIF 与 IL-6 同步升高，共同介导全身炎症反应。 29. OSM OSM 是 IL-6 家族细胞因子，主要来源为活化的 T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞。其受体有两种形式：OSMRβ/gp130 和 LIFRα/gp130，广泛表达于实质细胞和免疫细胞表面。 OSM 在细胞因子风暴中的病理意义与 IL-6 相似：一是诱导急性期反应，促进肝细胞分泌 CRP、α1 - 抗胰蛋白酶等急性期蛋白；二是激活内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，促进炎症细胞浸润；三是抑制肿瘤细胞增殖，同时可损伤正常实质细胞。在风暴中，OSM 与 IL-6 协同作用，放大炎症反应：TNF-α、IL-1β 可诱导巨噬细胞和中性粒细胞分泌 OSM，而 OSM 又可促进 IL-6、CXCL8 的表达，形成炎症环路。在类风湿关节炎急性发作、肺部感染相关风暴中，OSM 水平升高，是导致关节炎症、肺部组织损伤的重要介质。 30. MIF MIF 是一种具有独特结构的促炎细胞因子，主要来源为巨噬细胞、T 细胞、垂体细胞、实质细胞（如肝细胞、肾小管上皮细胞），且可储存于细胞内，在炎症刺激下快速释放。其受体为 CD74/CD44 复合物，表达于巨噬细胞、T 细胞、内皮细胞表面。 MIF 在细胞因子风暴中的核心作用是 “抑制抗炎调节与放大促炎效应”：一是抑制巨噬细胞迁移，使其滞留于炎症部位，持续分泌促炎因子；二是拮抗糖皮质激素的抗炎作用，解除抗炎 “刹车”；三是激活 NF-κB 通路，促进 TNF-α、IL-6、IL-8 的分泌；四是增强 T 细胞活化和细胞毒性。在脓毒症风暴、新冠病毒感染重症患者中，MIF 水平显著升高，其表达量与炎症严重程度和死亡率正相关；在自身免疫性疾病相关风暴中，MIF 可通过抑制 Treg 细胞功能，加剧免疫失衡。由于 MIF 具有 “早期释放” 和 “拮抗抗炎” 的特征，已成为细胞因子风暴早期干预的潜在靶点。参考资料 The immunopathogenesis of a cytokine storm: The key mechanisms underlying severe COVID-19，Cytokine Growth Factor Rev. 2025 Apr:82:1-17. doi: 10.1016/j.cytogfr.2024.12.003. Cytokine release syndrome in solid tumors，Cancer. 2025 Sep 1;131(17):e70069. doi: 10.1002/cncr.70069. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cytokine Release Syndrome in Patients with Cancer: Focus on Infectious Disease Considerations，Curr Oncol. 2025 Mar 28;32(4):198. doi: 10.3390/curroncol32040198. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment，Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 16;10(1):112. doi: 10.1038/s41392-025-02178-y

2026-06-17

·祗园精舍-如是我闻

细胞因子释放综合征(CRS)处理中糖皮质激素的疗效代价与IL-6通路治疗的优势：从机制到临床

塔拉妥单抗、TIAN、ICANS——JTO最新病例带肿瘤医生重回神经内科轮转托珠单抗在CRS预防中的应用 irAE诊疗手册 — 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 / 巨噬细胞活化综合征 irAE诊疗手册 — 免疫检查点抑制剂(ICI)相关嗜血/巨噬细胞活化综合征(HLH/MAS) 经刘潇衍医生授权转发，版权保留，谨代表个人观点。一、核心观点细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）是CAR-T细胞治疗、T细胞接合型双特异性抗体（T-cell engager/bispecific antibody, TCE/BsAb）、部分单克隆抗体、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）以及造血干细胞移植后均可发生的急性系统性炎症反应。其临床表现以发热为起点，可迅速进展为低血压、低氧血症、毛细血管渗漏、凝血异常、肝肾功能损伤、神经毒性和巨噬细胞活化综合征样表现。 CRS治疗的根本矛盾在于：一方面需要迅速控制失控炎症，避免休克、呼吸衰竭和多器官功能损伤；另一方面又不能过度抑制治疗本身依赖的T细胞抗肿瘤效应。糖皮质激素具有广谱、快速、强力的抗炎作用，但其“广谱免疫刹车”特性可能抑制T细胞活化、增殖、细胞毒功能和记忆形成，从而带来潜在疗效代价。相较之下，IL-6/IL-6R阻断剂、IL-1受体拮抗剂等生物制剂更接近“通路靶向控炎”，在许多CRS场景中具有更好的免疫选择性和类固醇节约价值。因此，现代CRS管理的原则不是“完全不用激素”，而是：早识别、早分级、早支持；以IL-6通路阻断作为CAR-T和多数T细胞接合治疗相关CRS的核心药物；在进展性、重症、合并ICANS或对IL-6阻断反应不足时，短程、足量、快速减量地使用糖皮质激素；对难治性CRS、ICANS或HLH样反应，进一步考虑IL-1阻断、抗IL-6抗体、JAK抑制剂或其他靶向免疫调节策略。二、CRS不是一个单一疾病：不同治疗背景下的病理生理差异 CRS的共同特征是免疫效应细胞被治疗性激活后，诱导单核-巨噬细胞、内皮细胞、T细胞、髓系细胞和组织驻留免疫细胞共同参与的炎症放大环。CAR-T和BsAb相关CRS通常与T细胞快速激活、肿瘤细胞裂解、单核-巨噬细胞继发激活密切相关；ICI相关CRS则更像一种系统性irAE，往往伴随多器官免疫炎症表型，并需与感染、肿瘤进展、肿瘤热、HLH/MAS、药物热和输液反应鉴别。 CAR-T相关CRS的发生高度依赖“活药物”的体内扩增。CAR-T细胞识别靶抗原后释放IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-2等，进一步激活单核-巨噬细胞产生IL-6、IL-1β、IL-8、MCP-1、TNF-α和其他趋化因子。BsAb相关CRS常发生于step-up dosing阶段和首次全剂量给药后，通常级别较低、持续时间较短，但在高肿瘤负荷、肾功能不全、感染或既往接受多线治疗的患者中仍可进展为重症。ICI相关CRS总体罕见，但一旦发生，常常存在诊断延迟，因为其表现容易被误认为感染、肿瘤热或多器官irAE。三、IL-6轴为什么是CRS治疗的关键靶点？ IL-6在CRS中具有枢纽作用，但它不是唯一细胞因子。IL-6既可通过膜结合IL-6R介导经典信号，也可通过可溶性IL-6R介导trans-signaling。经典信号在肝细胞、部分免疫细胞和组织修复中具有一定生理意义；而IL-6 trans-signaling更容易驱动内皮激活、血管通透性增加、补体和凝血级联激活、急性期反应增强以及全身炎症放大。 CRP是IL-6生物活性的下游急性期标志物，因此在CRS诊疗中，CRP常常比单次血清IL-6水平更稳定、更易获得。需要注意的是，托珠单抗阻断IL-6R后，由于IL-6清除下降，血清IL-6水平可能一过性升高，这并不等同于治疗失败。临床上更应关注体温、血压、氧需求、血管活性药物需求、CRP下降趋势、凝血和器官功能改善。 IL-6R阻断的优势在于它主要切断单核-巨噬细胞—内皮—急性期反应这条炎症放大轴，而不是无差别清除或沉默T细胞。对于CAR-T和BsAb治疗而言，这一点尤其重要，因为抗肿瘤疗效本身依赖T细胞扩增、细胞毒作用和免疫记忆维持。四、糖皮质激素为什么可能影响抗肿瘤疗效？糖皮质激素通过糖皮质激素受体进入细胞核，抑制NF-κB、AP-1、STAT等炎症转录程序，降低IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ、GM-CSF等炎症因子表达，同时抑制树突状细胞成熟、抗原递呈、T细胞活化、T细胞增殖、趋化因子产生和巨噬细胞炎症功能。其优势是快而强，劣势也是快而广。在CAR-T治疗中，疗效依赖CAR-T细胞早期扩增和后续持久存留。高剂量、早期、长疗程糖皮质激素可能抑制CAR-T扩增峰值、降低功能性T细胞比例、影响记忆样细胞形成，并增加感染、肌病、高血糖和继发免疫抑制风险。尤其在疾病负荷高、T细胞产品扩增本来不足或患者处于早期抗肿瘤免疫建立阶段时，激素的负面影响更值得警惕。在ICI治疗中，糖皮质激素可能通过降低抗原递呈、抑制初始T细胞priming、减少效应T细胞进入肿瘤微环境以及削弱炎症性抗肿瘤免疫，从而影响疗效。临床研究已反复提示，基线或治疗早期使用较高剂量激素，尤其因癌症相关症状而使用激素，与较差的PFS和OS相关。用于irAE处理的短程激素是否损害疗效则更复杂，受适应证、使用时间、剂量、肿瘤负荷和irAE本身与疗效相关性的混杂影响。但近年研究提示，高峰剂量过高可能比累计剂量更值得关注。五、临床研究证据如何解读？ 1. CAR-T相关CRS：激素并非绝对禁忌，但高剂量、早期、长疗程值得警惕早期CAR-T时代，临床医生担心糖皮质激素会显著削弱CAR-T疗效，因此通常将激素保留给重症或托珠单抗无效患者。随后真实世界研究和探索性安全队列显示，短程、及时、规范使用激素可以降低重症CRS或神经毒性发生率，但是否导致疗效下降无一致结论。但也有重要研究提示，在大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗后，较高累计激素剂量、较早使用和较长疗程与较短PFS或OS相关。这类研究存在“适应证混杂”：需要更多激素的患者往往本身CRS/ICANS更重、肿瘤负荷更高、全身炎症更强或基础状态更差，因此不能简单得出“激素本身一定导致复发”的因果结论。但从临床策略角度，这些数据足以支持一个原则：应避免在没有明确重症指征时，过早、过强、过久地使用糖皮质激素。更合理的做法是：对于2级及以上CRS，优先使用托珠单抗；若存在进展性低血压、低氧、器官功能损伤、ICANS、对托珠单抗反应不足或CRS快速升级，再联合短程地塞米松或甲泼尼龙，并在CRS降至1级后尽快减量停用。 2. 托珠单抗：CRS治疗的核心证据药物托珠单抗是IL-6R单克隆抗体，可阻断膜结合和可溶性IL-6R介导的信号。其在CAR-T相关重症或危及生命CRS中已成为标准治疗。早期注册研究显示，约69%的患者在首次托珠单抗后14天内达到CRS缓解，且多数患者不需要超过2剂。托珠单抗的优势包括起效较快、对发热和低血压改善明显、可减少血管活性药物需求、具有类固醇节约作用，并且多数研究未显示其显著影响CAR-T细胞扩增或抗肿瘤疗效。需要强调的是，托珠单抗对单纯ICANS疗效有限，因为大分子抗体中枢穿透能力差，且阻断外周IL-6R后血清IL-6可能升高。因此，合并中重度ICANS时，仍需以糖皮质激素为主，并可考虑IL-1阻断等策略。常用剂量为托珠单抗8 mg/kg静脉滴注，单次最大800 mg，可根据症状每8小时重复，通常不超过4剂。对于BsAb相关CRS，越来越多研究探索更有限剂量或预防性托珠单抗方案，但不同药物、疾病类型和地区指南存在差异，应结合产品说明书和机构流程。 3. BsAb/TCE相关CRS：IL-6阻断有助于减少复发和支持门诊化 T细胞接合型双抗的CRS多发生在step-up dosing阶段，通常为1–2级，持续时间较短。临床上常通过分步递增给药、住院观察、退热、补液、预防性或治疗性糖皮质激素以及托珠单抗管理。在teclistamab等BCMA×CD3双抗研究中，托珠单抗用于首次CRS治疗可降低后续CRS复发风险；预防性托珠单抗研究显示CRS发生率明显下降，同时未观察到明显疗效损害。抗CD20双抗如mosunetuzumab、glofitamab相关CRS也支持托珠单抗作为主要处理药物。整体趋势是：通过IL-6通路靶向治疗减少CRS复发、缩短住院观察时间、提高门诊给药可行性，并减少反复使用激素带来的感染和免疫抑制风险。 4. ICI相关CRS：证据较少，但更需要“早诊断、早靶向、少泛化免疫抑制” ICI相关CRS罕见，但可危及生命。病例系列显示，患者可出现高热、SIRS、低血压、神经、肺、肝、肾、肌肉和风湿样受累，部分患者需要脉冲甲泼尼龙或托珠单抗治疗。由于ICI相关CRS往往与多系统irAE、感染和HLH/MAS重叠，治疗策略需要更加个体化。在ICI背景下，糖皮质激素的疗效代价更值得重视，因为ICI抗肿瘤作用依赖解除T细胞抑制和维持肿瘤特异性免疫反应。对于轻中度、IL-6/CRP显著升高、以发热和血流动力学炎症为主、无明确严重ICANS或HLH样表现的患者，可考虑早期使用IL-6R阻断以减少大剂量激素暴露。对于重症、进展性器官损伤或合并神经毒性者，激素仍不可替代，但应力求在控制病情后快速减量，并尽早转向通路靶向免疫调节。六、IL-6等生物制剂相较激素的主要优势第一，靶向性更强。托珠单抗阻断IL-6R，主要干预CRS中单核-巨噬细胞和内皮相关炎症放大，而不是全面抑制T细胞免疫。对于依赖T细胞抗肿瘤活性的CAR-T、BsAb和ICI治疗而言，这种选择性具有重要意义。第二，起效快且可重复评估。许多CRS患者在托珠单抗后数小时内体温、血压和血管活性药物需求改善。CRP下降可作为IL-6通路被有效阻断的间接指标。第三，具有类固醇节约效应。对于2级CRS或部分高风险1级CRS，早期托珠单抗可减少进展为重症CRS的风险，从而减少后续高剂量激素、ICU入住和机械通气需求。第四，感染和代谢毒性相对可控。虽然IL-6阻断可增加感染风险并掩盖CRP反应，但与大剂量、长疗程激素相比，其对血糖、肌肉、精神症状、消化道出血、机会性感染和广谱免疫抑制的影响通常更有限。第五，便于建立标准化路径。托珠单抗剂量、重复给药间隔和最大剂量已相对明确，适合纳入CAR-T/BsAb病房、日间治疗中心和肿瘤急症流程。七、其他生物制剂和靶向免疫调节药物 1. Siltuximab/司妥昔单抗 Siltuximab是直接结合IL-6的单克隆抗体，与托珠单抗阻断IL-6R不同。理论上，siltuximab可降低游离IL-6水平，可能适用于托珠单抗反应不足或托珠单抗后IL-6持续升高且炎症未控的场景。但其CRS证据主要来自小样本研究、病例系列和真实世界经验，尚不能替代托珠单抗作为一线标准。 2. Anakinra/阿那白滞素 Anakinra是IL-1受体拮抗剂。IL-1在单核-巨噬细胞活化、内皮损伤、血脑屏障破坏、ICANS和MAS/HLH样反应中具有重要作用。对于托珠单抗和激素反应不足的难治性CRS，尤其合并ICANS、铁蛋白显著升高、凝血异常、肝功能异常、持续发热和细胞减少者，anakinra是值得优先考虑的生物制剂之一。其优势是半衰期短、可调控性强，并可能较少影响CAR-T抗肿瘤功能。 3. GM-CSF阻断 GM-CSF由活化T细胞产生，可驱动髓系细胞募集和炎症放大。GM-CSF阻断剂如lenzilumab在前临床研究中显示可降低CRS和神经炎症，同时不削弱、甚至可能增强CAR-T功能。但其临床应用仍处于探索阶段，尚非标准治疗。 4. JAK抑制剂 IL-6、IFN-γ、GM-CSF等多条细胞因子信号与JAK/STAT通路相关。JAK抑制剂理论上可同时抑制多条炎症通路，对难治性CRS、HLH样反应或多细胞因子驱动的炎症状态具有吸引力。但JAK抑制也可能影响T细胞功能、抗病毒免疫和造血恢复，因此应在难治性、危重或明确炎症表型支持下谨慎使用。八、临床处理路径建议 1. 诊断与初始评估任何接受CAR-T、BsAb、TCE、ICI或相关免疫治疗后出现发热的患者，均应迅速评估CRS可能性。初始评估应包括生命体征、氧需求、血压和容量状态、神经系统评估、感染筛查、肿瘤负荷、既往治疗、用药时间轴和基础器官功能。推荐检查包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、纤维蛋白原、D-二聚体、CRP、PCT、铁蛋白、乳酸、心肌酶/肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP、尿常规、血培养、尿培养、呼吸道病原学、胸部影像和必要时细胞因子谱。对于疑似HLH/MAS或IEC-HS者，应进一步评估甘油三酯、可溶性IL-2受体、NK细胞功能、骨髓情况和噬血现象。 2. 1级CRS 以发热为主、无低血压和低氧者，可给予退热、补液、密切监测和感染评估。对于持续高热、老年、合并心肺基础病、高肿瘤负荷、CRP快速升高或既往有重症CRS风险者，可根据产品说明书和机构路径提前使用托珠单抗。一般不建议常规使用系统性大剂量激素。 3. 2级CRS 出现低流量氧需求或低血压但不需要血管活性药物者，应尽早给予托珠单抗。若存在快速进展、高龄、严重合并症、器官损伤、ICANS、持续发热或一剂托珠单抗后反应不足，可加用地塞米松10 mg静脉给药，每12–24小时一次，病情改善至1级后迅速减量停用。 4. 3级CRS 需要一种血管活性药物或高流量氧疗者，应进入高级别监护或ICU管理。治疗包括托珠单抗、积极液体复苏但避免容量过负荷、血管活性药物、氧疗和器官支持。糖皮质激素应及时加入，可选地塞米松10 mg每6–12小时一次，或甲泼尼龙1–2 mg/kg/日。若24小时内无改善，应重新评估感染、HLH/MAS、肿瘤溶解、心肌炎、肺炎和血栓事件，并考虑anakinra或siltuximab等二线策略。 5. 4级CRS或难治性CRS 出现多血管活性药物、机械通气或危及生命器官功能衰竭者，应ICU管理。治疗包括托珠单抗、短程高剂量糖皮质激素、anakinra、抗IL-6抗体或其他靶向免疫调节药物。若符合HLH/MAS或IEC-HS表型，应联合血液科、ICU、感染科和原治疗团队共同决策，必要时考虑JAK抑制剂、依托泊苷或其他HLH路径治疗。九、临床实践中的关键提醒第一，CRS治疗不能因等待细胞因子结果而延误。CRS分级主要依赖发热、低血压和低氧，而不是IL-6绝对值。第二，托珠单抗后IL-6升高不代表治疗失败，应更多关注CRP、体温、血压和氧需求变化。第三，CRP下降不能完全排除感染。IL-6阻断会降低CRP反应，临床仍需持续评估感染、培养结果、影像和PCT动态。第四，单纯ICANS不宜依赖托珠单抗。中重度ICANS以糖皮质激素和神经支持为主，难治时可考虑anakinra。第五，糖皮质激素应有明确指征、明确剂量和明确退出计划。避免“发热即激素”“CRP高即大剂量激素”“托珠单抗未充分使用即长期激素”。第六，ICI相关CRS更应重视鉴别诊断。感染、HLH、肿瘤热、肺炎、心肌炎、肾上腺危象、输液反应和其他irAE均需同步排查。十、写在最后 CRS管理已经从“泛化免疫抑制”进入“机制导向的精准控炎”阶段。糖皮质激素仍是重症CRS、ICANS、HLH样反应和多器官危重炎症的重要救命药物，但其潜在疗效代价不应被忽视。对于依赖T细胞抗肿瘤效应的CAR-T、BsAb和ICI治疗，过早、过强、过久的糖皮质激素可能削弱治疗所需的免疫反应，并增加感染和代谢并发症。 IL-6R阻断剂托珠单抗是目前CRS治疗中证据最成熟、临床路径最清晰的生物制剂。它通过靶向CRS炎症放大轴，实现快速控炎和类固醇节约，通常不明显损害CAR-T扩增和抗肿瘤疗效。未来CRS管理的方向，是基于治疗类型、CRS分级、细胞因子谱、CRP/铁蛋白动态、器官受累模式和感染风险，建立个体化的“IL-6优先、激素救援、IL-1/JAK/GM-CSF分层补充”的综合策略。参考文献 1. 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细胞疗法免疫疗法

2026-06-17

·今日头条

细胞因子风暴30个靶点背后的产业暗战：谁在布局，谁在观望

免疫系统有个不太恰当的比喻——一支高度协同的军队，细胞因子就是跑在战场的信号兵。信号准确时，一切井然有序。可一旦信号兵集体失控，整支军队就会陷入敌我不分的无差别攻击。过去五年，无论是新冠重症病房里的生死时速，还是CAR-T治疗后那些惊心动魄的急性反应，都让"细胞因子风暴"这个词彻底走出了教科书，成了大众必须扫盲的医学常识。但产业界看到的完全是另一幅图景。风暴中涉及的三十余个关键细胞因子，正在全球药企的管线地图上划出一道道清晰的分水岭。谁在布局，谁在观望，差距已经摆上了台面。三巨头之外，还有多少路没被堵死 TNF-α、IL-1β、IL-6是风暴中最先被锁定的核心促炎因子。这三个靶点周围，全球已有十多款药物完成了从实验室到市场的跨越，单抗、融合蛋白，技术路线各显神通。其中IL-6通路尤其热闹——从托珠单抗到萨特利珠单抗，真实世界数据堆了一屋子。但随着临床经验的积累，产业界越来越清醒：把这三条主干道封死，风暴远未平息。由IL-17A、IL-23、IL-12构成的"Th17炎症轴"，是近年来产业布局最稠密的区域之一。几家跨国药企围绕IL-17A已经布下了多枚棋子，适应症从银屑病、强直性脊柱炎一路向呼吸系统炎症蔓延。国内阵营中，也有数家企业的IL-17A单抗已经摸到了临床后期的门槛。这条赛道有个有趣的分子设计逻辑——IL-12与IL-23共享p40亚基，理论上用一支单抗就能同时掐断两条通路。这种"一石二鸟"的策略，正在被越来越多追赶者效仿。 IFN-γ和GM-CSF则是另一条故事线。 IFN-γ作为巨噬细胞活化因子，在感染相关风暴中的角色举足轻重，但令人意外的是，全球直接靶向IFN-γ的药物几乎屈指可数。产业空白大到让人怀疑是不是技术门槛太高。 GM-CSF这边稍显热闹，2023年lenzilumab在COVID-19相关风暴中公布了临床数据，尽管争议不小，但好歹证明这条通路的成药性并非死路一条。趋化因子：导航失灵，火势失控如果说促炎因子是点燃风暴的火种，趋化因子就是让火势顺着风向蔓延的推手。 CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11这四位共享一个受体CXCR3。这个特点让"多靶点阻断"在理论上充满诱惑。但理论和现实之间，横亘着一道难以逾越的壁垒：趋化因子家族成员太多、功能重叠太严重、代偿通路太复杂。单纯堵住其中一个，其他成员分分钟替补上位。全球针对CXCR3受体的小分子拮抗剂已经摸索了十多年，至今仍无一款药物修成正果，技术难度可见一斑。 CCL2、CCL3、CCL4、CCL5组成的CC家族，面临的困境如出一辙。 CCR5受体曾因在HIV领域的应用而备受追捧，但转战炎症赛道后推进得磕磕绊绊。国内企业在趋化因子领域的布局，目前大多还停留在仿制层面，原创靶点的探索仍处于摸石头过河的阶段。调节因子的双刃剑：刹车为什么比油门难踩 IL-10和TGF-β是风暴中最重要的两道刹车信号。但产业界的共识是：踩刹车远比踩油门困难。 IL-10的半衰期极短，蛋白药物开发至今没有找到太好的解决方案。 TGF-β则因为在肿瘤和纤维化中的双重角色过于复杂，药企在制定靶向策略时往往举棋不定。 IL-2的故事尤其值得警惕。高剂量IL-2早年曾被寄予厚望，结果却因为同时激活了Treg细胞和效应T细胞，临床上的表现远不如预期。如今，工程化改构IL-2——通过突变特定氨基酸让分子"偏心"地只激活某一类细胞——正在成为新的突破口。这条路能不能走通，目前还没有定论，但全球竞争已经白热化。三个判断，一个结论综合来看，细胞因子风暴相关靶点的产业格局可以用三句话概括。成熟靶点（IL-6、TNF-α）的席位基本坐定，后来的入局者只能靠差异化适应症或联合疗法寻找缝隙。趋化因子家族的技术壁垒高到让多数企业望而却步，全球范围内尚无明显的头部玩家。这恰恰是国内企业最有希望实现"并跑"的赛道。调节性细胞因子（IL-10、TGF-β、IL-2改构体）的成药路径仍是一张白纸，谁先攻克制剂工艺或分子设计的关键节点，谁就可能在下半场占据主动权。三十个细胞因子，三十种不同的成药逻辑。从TNF-α到IL-6，从趋化因子到调节因子，每一代靶点都在重新定义风暴管理的边界。基础研究已经跑出了很远，但产业转化的空白依旧触目。那些技术门槛最高、路径最模糊的靶点，恰恰是未来格局重塑的命门所在。小结一场风暴的平息，靠的不是堵住一两条路，而是对整个信号网络的重构。靶点博弈进入深水区后，拼的不再是谁跟进得快，而是谁能在最难的那条路上先走通。你怎么看趋化因子家族的产业前景？欢迎在评论区聊聊。（信源：NIH/PMC，Thermo Fisher Scientific）本文仅分享医药产业资讯，不构成任何诊疗及用药指导。处方药遵医嘱，非处方药请仔细阅读说明书，不适请及时就医。 #细胞因子风暴 #炎症靶点 #医药产业 #创新药研发

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D11236	Lenzilumab	-	DB15148

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床3期	美国	Humanigen, Inc.	2020-05-05
新型冠状病毒感染	临床3期	巴西	Humanigen, Inc.	2020-05-05
急性移植物抗宿主病	临床3期	英国	Humanigen, Inc.	-
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Humanigen, Inc.	-
非霍奇金淋巴瘤	临床3期	美国	Humanigen, Inc.	-
类风湿关节炎	临床2期	美国	Humanigen, Inc.	2010-01-01
纵隔大b细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Kite Pharma, Inc.	2020-05-26

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ACTRN12621000223831 (PREACH-M, ASH2025)	临床2/3期	慢性粒单核细胞白血病	32	Lenzilumab plus Azacitidine (RAS pathway mutations + Chronic myelomonocytic leukemia (CMML))	齋憲餘鑰憲襯築獵艱鬱(繭鹹壓襯積鑰製鏇製艱) = 獵襯範窪衊繭範積築壓憲範憲膚網獵糧鏇簾簾 (鏇衊繭鏇構餘選襯襯鏇 ) 更多	积极	2025-12-06
ACTRN12621000223831 (PREACH-M, EHA2025)	临床2/3期	慢性粒单核细胞白血病 RAS-pathway mutations \| TET2 mutations \| CBL mutations ... 更多	27	Lenzilumab + Azacitidine	壓簾鏇窪顧膚範窪築觸(鑰廠憲齋淵膚鬱鏇淵淵) = 築鬱憲廠願憲鹽壓構觸壓遞獵夢範選壓顧淵蓋 (襯壓襯齋願襯構繭衊鏇 ) 更多	积极	2025-05-14
ASH2024	N/A	慢性粒单核细胞白血病	-	Lenzilumab/Azacitidine	衊齋鏇築鬱鬱繭遞衊鬱(鹹餘鹹觸餘襯築憲簾鬱) = nineteen grade 3 or 4 serious adverse events were reported, including anemia and febrile neutropenia, none of which were considered causally related to LENZ and six possibly related to azacitidine 齋膚餘築蓋糧獵廠夢選 (襯製鹽淵糧鏇憲鹹鑰夢 ) 更多	-	2024-12-09
NCT04314843 (ZUMA-19, CTgov)	临床1期	大B细胞淋巴瘤 \| 纵隔大b细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	6	anti-CD19 CAR T cells+axicabtagene ciloleucel+fludarabine+cyclophosphamide+lenzilumab (Phase 1/Cohort 1)	顧顧鏇築範鬱觸窪繭繭 = 壓蓋網鏇獵範憲鏇夢構鹹艱衊獵艱艱膚鹽繭獵 (網憲餘構獵壓壓繭觸網, 糧淵選壓淵夢醖鏇顧選 ~ 蓋鬱鏇窪蓋積艱衊鑰獵) 更多	-	2024-03-04
NCT04314843 (ZUMA-19, CTgov)	临床1期	大B细胞淋巴瘤 \| 纵隔大b细胞淋巴瘤 \| 弥漫性大B细胞淋巴瘤	6	anti-CD19 CAR T cells+axicabtagene ciloleucel+fludarabine+cyclophosphamide+lenzilumab (Phase 1/Cohort 2)	顧顧鏇築範鬱觸窪繭繭 = 繭願積範選簾願襯鏇艱鹹艱衊獵艱艱膚鹽繭獵 (網憲餘構獵壓壓繭觸網, 願願廠願醖廠顧範簾鏇 ~ 糧鏇遞簾製範鑰繭餘膚) 更多	-	2024-03-04
ACTRN12621000223831 (PREACH-M, ASH2023)	临床2/3期	慢性粒单核细胞白血病	72	LENZ/AZA	醖獵襯廠願醖願鏇願糧(夢鏇願觸廠觸蓋壓憲鹹) = 顧廠簾繭鑰繭願夢願築觸餘壓網選鏇願壓襯願 (選窪憲淵鏇觸獵獵鹹範 )	-	2023-12-09
ACTRN12621000223831 (PREACH-M, ASH2023)	临床2/3期	慢性粒单核细胞白血病	72	Lenzilumab + Azacitidine	鹹範憲鏇製積艱窪蓋壓(獵積廠餘選窪鬱範積網) = 鹽簾淵遞鑰顧築繭遞簾餘範築鏇膚夢蓋鑰齋餘 (蓋鬱衊齋醖鹹鏇鬱蓋獵 )	积极	2023-12-09
ACTRN12621000223831 (PREACH-M, EHA2023)	临床2/3期	慢性白血病 \| 肿瘤 \| 慢性粒单核细胞白血病 ... 更多	72	LENZILUMAB + AZACITIDINE	獵觸鏇鹹窪齋蓋淵夢積(簾觸鹽簾齋遞膚醖淵艱) = 簾範範糧鹹窪膚鹽積顧鬱鹽糧窪壓願積壓襯鏇 (選壓獵選範繭願觸網艱 )	-	2023-06-08
NCT04583969 (ACTIV-5/BET-B, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	527	Remdesivir+Lenzilumab (Remdesivir + Lenzilumab)	鏇範觸壓憲衊蓋顧鹹膚 = 鹹選製廠顧鏇壓願衊獵醖壓鬱膚醖糧簾鑰獵艱 (簾觸糧夢製獵廠廠衊鏇, 膚淵網簾構製願淵襯襯 ~ 糧願鏇範醖鹹繭餘獵鹽) 更多	-	2023-06-05
NCT04583969 (ACTIV-5/BET-B, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	527	Placebo+Remdesivir (Remdesivir + Placebo)	鏇範觸壓憲衊蓋顧鹹膚 = 憲築蓋鏇簾簾觸獵餘鏇醖壓鬱膚醖糧簾鑰獵艱 (簾觸糧夢製獵廠廠衊鏇, 鹽構膚窪餘範網積廠鑰 ~ 膚醖襯糧積餘廠選範鑰) 更多	-	2023-06-05
ACTRN12621000223831 (PREACH-M, AACR2023) 人工标引	临床2/3期	慢性粒单核细胞白血病	8	enzilumab+azacitidine	襯餘鏇襯壓顧顧壓齋繭(窪顧築衊窪壓築齋鏇醖) = 鏇夢繭鑰壓鬱憲築蓋範築觸艱鑰壓觸積蓋選鏇 (夢餘顧夢餘築遞艱憲糧 ) 更多	积极	2023-04-14
NCT04583969 (ACTIV-5/BET-B, Biospace) 人工标引	临床2期	新型冠状病毒感染	-	Lenzilumab+Remdesivir	蓋餘築襯積糧艱觸壓鏇(醖願範願範願築顧淵構) = the trial did not achieve statistical significance on the primary endpoint 淵鏇觸繭築遞鬱築鹹觸 (齋齋積顧積窪積積顧鏇 ) 更多	不佳	2022-07-13
NCT04583969 (ACTIV-5/BET-B, Biospace) 人工标引	临床2期	新型冠状病毒感染	-	Placebo+Remdesivir		不佳	2022-07-13