A Phase 1/2 Study of Alvocidib in Combination With Decitabine and Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory AML or as Frontline Therapy in Unfit Patients With AML

This phase I/II trial investigates the side effects and best dose of alvocidib when given together with decitabine and venetoclax and to see how well it works in treating patients with acute myeloid leukemia that has come back (relapsed), has not responded to previous treatment (refractory), or as frontline treatment for patients unable to receive other therapies (unfit). Alvocidib, decitabine, and venetoclax may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2020-10-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT03969420

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Open-label, Randomized, Two-stage Clinical Study of Alvocidib in Patients With Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Following Treatment With Venetoclax Combination Therapy

This study will evaluate the safety and efficacy of alvocidib in patients with AML who have either relapsed from or are refractory to venetoclax in combination with azacytidine or decitabine.

开始日期2020-01-15

申办/合作机构

Sumitomo Pharma America, Inc.

NCT03593915

/ Terminated临床1/2期

A Phase 1b/2, Open-label Clinical Study to Determine Preliminary Safety and Efficacy of Alvocidib When Administered in Sequence After Decitabine or Azacitidine in Patients With MDS

Alvocidib, a cyclin-dependent kinase 9 (CDK 9) inhibitor, in time-sequential therapy demonstrated significant clinical activity in secondary AML patients with prior MDS. Patients with IPSS-R intermediate and above MDS have an increased risk of developing AML and may be treated with the same chemotherapy regimens used in patients with AML. Eight Phase I or II clinical trials have been completed in patients with AML, totaling more than 400 patients with both relapsed/refractory or newly diagnosed AML.
Preclinical studies have demonstrated that decitabine exposure increased the expression of NOXA, which is a specific antagonist of the survival factor MCL 1. Pharmacologic downregulation of MCL-1 via CDK 9 inhibition, as well as upregulation of the MCL-1 antagonist, NOXA, following decitabine exposure may result in enhanced antileukemic activity in MCL-1-dependent malignancies.

开始日期2018-08-29

申办/合作机构

Sumitomo Pharma America, Inc.

100 项与阿伏西地相关的临床结果

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100 项与阿伏西地相关的专利（医药）

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2025-10-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Repurposing flavopiridol as an inhaled therapeutic for pulmonary fibrosis

Article

作者: Hsu, Ssu-Wei ; Liu, Gang-Yu ; Chaudhary, Subash K ; Chang, Wen-Hsin ; Yang, David C ; Chang, So-Yi ; Chen, Ching-Hsien ; Yik, Jasper H ; Haudenschild, Dominik R ; Xu, Jihao

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic and progressive lung disease with limited therapeutic options. Cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), a key transcriptional regulator, has been implicated in fibrotic diseases, but no therapies targeting CDK9 have been developed for IPF. This investigation found that CDK9 expression was significantly elevated in IPF lung fibroblasts, correlating with an enhanced fibrogenic transcriptional profile and phenotype. Treatment with our designated CDK9 inhibitor, flavopiridol, exhibited significant anti-fibrotic effects, including suppression of fibrotic marker expression, reduction of fibroblast invasion and proliferation in vitro, and inhibition of fibroblastic lesion expansion in precision-cut lung slices ex vivo. In a bleomycin-induced mouse model of lung fibrosis, systemic administration of flavopiridol improved survival, attenuated body weight loss, and reduced fibrotic lesions and collagen deposition, outperforming the FDA-approved drug nintedanib. Further, we developed an inhalable formulation of flavopiridol and demonstrated its efficacy in mitigating fibrosis through local lung delivery, which minimized systemic drug exposure and potential adverse effects. These findings establish CDK9 as a critical regulator of lung fibrosis and provide compelling evidence for developing CDK9 inhibitors as novel therapeutic agents for IPF.

2025-09-09·Blood Advances

STAT1-mediated epigenetic regulation of LIN28A controls iPSC-derived platelet production through the let-7–RALB axis

Article

作者: Egi, Moritoki ; Fujio, Kosuke ; Eto, Koji ; Sugimoto, Naoshi ; Hashimoto, Kazuya ; Kayama, Akihiro ; Takayama, Naoya ; Chen, Si Jing

Abstract:

Ex vivo platelet (PLT) production from induced pluripotent stem cells (iPSCs) represents a potential solution to address the limitations of donor-dependent PLT transfusion therapy. Although our established immortalized megakaryocyte progenitor cell lines (imMKCLs) from iPSCs enable large-scale production of functional iPSC-derived PLT products, cellular heterogeneity and senescence remain significant challenges for robust industrial-scale manufacturing. We recently identified RAS-like proto-oncogene B as a key regulator of immune properties and PLT productivity of imMKCLs, acting downstream of the let-7a-5p microRNA. This study aims to identify the upstream regulators of let-7a-5p in this context. Herein, we demonstrate that the expression of Lin-28 homolog A (LIN28A), which negatively regulates let-7a-5p, is controlled in imMKCLs through DNA methylation–dependent mechanisms. Analysis of the LIN28A locus revealed distinct methylation patterns between let-7high and let-7low populations within an intronic CpG island. Overexpression of LIN28A upregulated immune-related signaling and diminished PLT production from imMKCLs. We further examined for transcriptional regulators by motif enrichment analysis and small interfering RNA–mediated knockdown, identifying STAT1 as an upstream regulator of LIN28A. Knockdown of STAT1 led to the suppression of immune-related gene expression, resulting in increased PLT production. Inhibition of STAT1 phosphorylation with fludarabine and flavopiridol enhanced PLT generation, uncovering a novel role in PLT generation beyond their established functions in cell cycle arrest and apoptosis. In conclusion, our findings unveil the modulating roles of immune and senescence signaling in imMKCLs to optimize cell and culture conditions for large-scale PLT manufacturing.

2025-07-01·OMICS-A JOURNAL OF INTEGRATIVE BIOLOGY

Targeting Cyclin-Dependent Kinase 12 (CDK12) for Cancer Therapy: Structure-Based Discovery of Two Novel CDK12 Inhibitors In Silico Using Integrated Bioinformatics

Article

作者: Alshammari, Nawaf ; Zehra ; Ishrat, Romana ; Alnajjar, Lina I. ; Hassan, Md. Imtaiyaz

Cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) is thought to play an important role in cancer biology pathogenesis and development. Novel, selective, safe, and effective CDK12 inhibitors are actively sought after in drug discovery and clinical development. We report here the structure-based discovery of two novel CDK12 inhibitors using integrated molecular docking, simulation, and molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area methods. We performed a virtual high-throughput screening of potential inhibitors sourced from the ZINC database, which contains ∼90,000 molecules. Various filters were applied to separate bioactive molecules using Lipinski's rule of five, Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity properties, Ghose filters, and Pan-assay interference compound filters. Furthermore, the elucidated compounds were subjected to molecular docking to evaluate their binding toward the target. Interaction analysis of the selected compounds showed favorable interactions with the active site pocket residues of CDK12 for ZINC 02096057 and ZINC 02094702. These two compounds modulate both the active and adenosine triphosphate (ATP)-binding sites of the target CDK12, inhibiting its biological activity. Moreover, flavopiridol, a known inhibitor of CDK12, was used to cross-check with the selected ligands to validate our findings. Molecular dynamics simulation was performed at 500 ns to evaluate the dynamics of each atom in the system. Finally, we suggest that ZINC 02096057 and ZINC 02094702 offer prospects as novel inhibitors of CDK12, which warrant further in vitro and in vivo studies. Cancer therapeutics specifically, and drug discovery more generally, stand to benefit from novel molecular leads for CDK12 inhibition.

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2025-08-19

·生物探索

Cell | 当细胞的“转录引擎”失业，为何它选择主动赴死而非坐以待毙？

引言在每一个细胞里，都有一座中央图书馆——细胞核，里面珍藏着生命的蓝图，基因组 (genome)。而负责抄写这些蓝图，将其中的指令转化为可执行的工作订单，信使RNA (mRNA)的，是一台台精密无比的分子机器：RNA聚合酶II (RNA Polymerase II, 简称RNA Pol II)。这台机器日夜不休地工作，是细胞生命活动得以维系的核心引擎。因此，一个看似不言自明的“常识”在生命科学领域根深蒂固：一旦这台引擎熄火，转录 (transcription) 停止，细胞将因无法生产新的蛋白质而逐渐耗尽资源，最终走向一场缓慢、被动的“饥饿”死亡。我们习惯于将这种死亡想象成一座工厂，因为收不到新的生产订单而渐渐停摆，最终在孤寂中瓦解。但如果真相是，一旦引擎出现故障，工厂内部会立即启动一个“自毁程序”，主动、迅速地引爆自己，以避免造成更大的混乱呢？ 8月15日，《Cell》的研究报道“RNA Pol II inhibition activates cell death independently from the loss of transcription”，研究团队通过一系列巧妙的实验和严谨的论证，彻底颠覆了我们对转录抑制导致细胞死亡的传统认知。他们发现，细胞的死亡并非源于转录产物的被动耗竭，而是一个被主动激活、精确调控的信号传导过程。更令人惊讶的是，触发这个死亡程序的“扳机”，并非转录活动的丧失本身，而是转录机器一个处于“待命”状态的亚型的消失。该研究不仅揭示了一条全新的细胞死亡通路，也为我们重新审视许多经典抗癌药物的作用机制打开了一扇窗。一场“蓄意谋杀”，而非“自然死亡” 传统的观点认为，当使用药物抑制RNA Pol II时，细胞会因为无法合成新的mRNA而陷入困境。细胞内现有的mRNA会随着时间推移而降解，维持生命所必需的蛋白质（尤其是那些寿命很短的蛋白质）会逐渐耗尽，最终导致细胞功能崩溃，走向死亡。这个过程听起来合情合理，但它暗示了死亡应该是一个相对缓慢、渐进的过程。然而，研究人员首先观察到的现象就与这个“慢性死亡”模型产生了冲突。当死亡来得太快，事出反常必有妖研究团队使用了两种经典的RNA Pol II抑制剂——α-鹅膏蕈碱 (α-amanitin) 和雷公藤甲素 (triptolide)，来处理人类骨肉瘤细胞 (U2OS)。他们发现，在高浓度的雷公藤甲素处理下，细胞内的RNA Pol II核心亚基Rpb1在短短4小时内就被完全降解了。而紧随其后的，是细胞群迅速走向死亡。这种快速的死亡动力学，与人们想象中因mRNA缓慢衰变而导致的“资源枯竭”式死亡，显得格格不入。这更像是一场被迅速执行的“死刑”，而非一场旷日持久的“饥荒”。这个初步的观察，让研究人员心中画上了一个大大的问号：如果细胞并非“饿”死，那它们究竟是怎么死的？是否存在一个主动的死亡程序在其中作祟？“刀下留人”：凋亡缺陷细胞的惊人韧性为了验证这个猜想，研究人员进行了一个极为关键的实验。他们利用了细胞中最主要的一种程序性死亡形式——细胞凋亡 (apoptosis)。细胞凋亡由一系列精确的分子事件驱动，其核心执行者是线粒体外膜上的两个“守门人”蛋白：BAX和BAK。一旦接到死亡信号，它们便会在膜上打孔，释放出引爆细胞内“炸药”（即半胱天冬酶家族，caspases）的关键分子，从而导致细胞有序解体。研究人员巧妙地构建了一种“刀枪不入”的细胞——通过基因编辑技术同时敲除了BAX和BAK基因。这种细胞（被称为BAX/BAK DKO细胞）的凋亡通路被彻底阻断，相当于被缴械的刽子手，无法执行死刑。接下来，他们用雷公藤甲素处理这种凋亡缺陷细胞，奇迹发生了：这些细胞虽然同样在4小时内失去了所有的RNA Pol II，并且完全停止了增殖，但它们并没有死亡！这一发现具有里程碑式的意义。它清晰地表明，转录抑制剂诱导的细胞死亡，完全依赖于经典的细胞凋亡通路。这绝非一场被动的“事故”，而是一场有预谋、有组织的“自杀”行动。更令人瞠目结舌的还在后面。研究人员持续观察这些无法凋亡但又失去了转录能力的BAX/BAK DKO细胞。按照传统理论，即使不死于凋亡，它们也应该很快因为缺少蛋白质补充而“饿”死。但事实却狠狠地冲击了所有人的认知：这些细胞在完全没有转录的情况下，顽强地存活了长达10天，甚至在24天后才开始大规模死亡。在这期间，它们体内的mRNA总量已经衰减了超过90%，几乎成了一个“空壳”，但它们依然能维持基本的细胞形态，甚至在被从培养皿上消化下来后，还能重新贴壁。这个现象证明了，仅仅是失去转录产物，并不会立刻导致细胞死亡。细胞对于mRNA和蛋白质的短期缺失，拥有远超我们想象的缓冲能力。那么，真正的死亡信号，那个在正常细胞中迅速激活凋亡的扳机，到底是什么？拨开迷雾，锁定真正的“死亡扳机” 既然死亡并非源于转录产物的缺失，那么源头必然在更上游——RNA Pol II本身。但这台分子机器并非铁板一块，它在工作时会经历复杂的状态变化，其中最核心的就是其最大亚基Rpb1的C末端结构域 (C-terminal domain, CTD) 的磷酸化修饰。两种身份的聚合酶：“在岗工人”与“待命专员” RNA Pol II可以看作是一名工厂里的工人。当它处于“待命”或刚接到工作任务的状态时，其CTD是低磷酸化 (hypophosphorylated) 的，研究人员称之为 Pol IIA 亚型。而当它正式开工，在DNA模板上高速延伸、合成RNA链时，它的CTD会被高度磷酸化，变成“火力全开”的工作状态，这便是 Pol IIO 亚型。因此，细胞内的RNA Pol II实际上是以这两种主要形态共存的。那么，激活凋亡的信号，究竟是来自于“在岗工人”(Pol IIO) 的消失，还是“待命专员”(Pol IIA) 的失踪？又或者，仅仅是转录活动（即工作产出）的停止？一场精密的“对时”实验为了解开这个谜题，研究人员设计了一场精密的“对时”实验。他们使用了多种作用机制和动力学各不相同的转录抑制剂，来处理U2OS细胞，并同时监测三个关键指标的时间变化： 1. Pol IIO的消失速度：代表“在岗工人”下岗的速度。2. 转录活性的丧失速度：通过测量新生RNA的合成速率来评估“工厂产出”下降的速度。3. Pol IIA的消失速度：代表“待命专员”离岗的速度。同时，他们还精确记录了每种药物诱导细胞死亡的启动时间和速度。如果某个指标的消失速度与细胞死亡的速度高度相关，那么它很可能就是那个神秘的“死亡扳机”。实验结果令人豁然开朗。研究人员发现，细胞死亡的快慢，与Pol IIO（在岗工人）的消失速度毫无关联。例如，像夫拉平度 (flavopiridol) 这样的药物，能在几分钟内就清除掉所有的Pol IIO，但它诱导的细胞死亡却异常缓慢。同样，细胞死亡的快慢也与转录活性（工厂产出）的丧失速度没有相关性。然而，当他们将细胞死亡的启动时间与Pol IIA（待命专员）的消失时间进行比较时，一条清晰的线性关系呈现在眼前。无论使用哪种药物，无论药物作用快慢，从Pol IIA水平开始显著下降到细胞开始大规模死亡，中间总是间隔着一个惊人稳定的时间窗口——大约20小时。这个发现是该研究的第二个核心支点。它有力地表明，细胞感知的并非是转录活动的停止，也不是在岗工作的Pol IIO的消失，而是那个处于非转录状态、低磷酸化的Pol IIA亚型的减少。一旦细胞内的“待命专员”数量低于某个阈值，一个历时约20小时的死亡倒计时便会悄然启动。巧设奇局，从“相关”到“因果”的飞跃虽然上述实验已经将嫌疑牢牢锁定在Pol IIA的消失上，但这仍然只是“相关性”证据。要真正定案，还需要证明它们之间的“因果”关系。为此，研究人员设计了三个巧妙的“解偶联”(uncoupling) 实验，其核心思想是：能否在保持一个变量不变的情况下，操纵另一个变量，并观察最终结果？第一计：金蝉脱壳——稳住信使，信使仍在如果细胞死亡真的是因为mRNA降解，那么，假如我们能阻止mRNA的降解，是不是就能挽救细胞？研究人员通过敲除负责mRNA降解的关键蛋白（如NUP93和EXOSC5），成功地“稳住”了细胞内的mRNA库。在这些细胞中，使用雷公藤甲素后，mRNA的降解速度显著减慢。然而，令人失望的是，这些细胞依然以和正常细胞相似的速度走向了死亡。这个结果再次宣告了“mRNA耗竭”假说的破产。死亡的根源，显然与下游的信使分子无关。第二计：瞒天过海——保住“闲人”，引擎仍在既然Pol IIA的消失是关键，那么，我们能否在抑制转录的同时，设法保住细胞内的Pol IIA蛋白呢？研究人员发现，雷公藤甲素诱导Pol IIA降解，需要一个叫做CDK7的激酶的帮助。于是，他们想到了一个绝妙的组合：同时使用雷公藤甲素和CDK7的抑制剂THZ1。这个组合拳的效果是：THZ1阻止了Pol IIA的降解，而雷公藤甲素和THZ1共同确保了转录活动被彻底抑制。此时，细胞处于一种奇特的状态：转录已经停止，但“待命”的Pol IIA蛋白却安然无恙。结果正如预期，细胞的死亡被显著抑制了！这个实验有力地证明，只要Pol IIA蛋白的物理实体存在，即使它不发挥转写功能，也能起到抑制细胞凋亡的“护身符”作用。第三计：偷天换日——“僵尸”聚合酶的救赎这是最具说服力，也最为巧妙的一个实验。研究人员构建了一个“开关”系统。他们先在细胞中引入一个经过改造的Rpb1基因，这个基因有两个关键特征：第一，它编码的Rpb1蛋白完全没有CTD结构域，因此是一个彻头彻尾的“功能残废”，无法进行任何转录；第二，它带有一个特殊的突变，使得它对α-鹅膏蕈碱具有抗性。接下来，他们先用药物诱导这个“僵尸”Rpb1蛋白的表达，然后再用α-鹅膏蕈碱处理细胞。α-鹅膏蕈碱会高效地降解细胞内源的、正常的RNA Pol II，但对这个外源的“僵尸”聚合酶却无可奈何。此时，细胞再次进入一个极端状态：所有具备转录功能的聚合酶都被清除了，转录活动完全停止。细胞内唯一剩下的，是一堆不具备任何转录功能的、“僵尸”一般的Pol IIA蛋白。最终的审判时刻到来了：这些细胞奇迹般地活了下来！这个实验的结果堪称“实锤”，证明了，激活凋亡的信号，并非来自于转录功能的丧失，而是来自于Pol IIA这个蛋白质本身的物理消失。Pol IIA就像一个安全系统的关键传感器，它的存在本身就在告诉细胞“一切正常”。一旦这个传感器消失，无论系统是否还在运转，警报都会被拉响。追踪信号，从细胞核到线粒体的死亡接力现在，已经确定了“死亡扳机”是Pol IIA的消失。那么，这个发生在细胞核内的事件，是如何将信号传递到遥远的线粒体，最终启动凋亡的呢？为了找到这条信号通路中的关键成员，研究人员动用了强大的“海选”技术——全基因组CRISPR筛选。他们构建了一个细胞库，其中每个细胞都敲除了一种特定的基因。然后用雷公藤甲素处理这个细胞库，看看敲除哪个基因能够让细胞“豁免”死亡。“一号信使”PTBP1浮出水面筛选结果毫不意外地命中了所有已知的凋亡通路核心成员，如BAX、BAK、APAF1等，这证明了筛选系统的可靠性。但令人振奋的是，在所有“救世主”基因中，效果最显著、排名最靠前的，却是一个意料之外的角色——PTBP1。 PTBP1是一种RNA结合蛋白，通常在细胞核内发挥调节剪接等功能。研究人员验证发现，敲除PTBP1的细胞，在面对雷公藤甲素或α-鹅膏蕈碱时，表现出了极强的抵抗力，其生存能力堪比BAX/BAK DKO细胞。那么，PTBP1是如何在这条通路中扮演角色的呢？通过免疫共沉淀实验，研究人员发现，在正常细胞中，PTBP1会与低磷酸化的Pol IIA紧密结合。这就像PTBP1被Pol IIA“锚定”在了细胞核内。而当使用转录抑制剂导致Pol IIA被降解后，失去了“锚”的PTBP1便会从细胞核中“解放”出来，发生一场从核到质的“大迁徙”。更有趣的是，在那个能表达“僵尸”聚合酶的细胞中，由于“僵尸”Pol IIA的存在，PTBP1被重新锚定，无法进入细胞质，细胞也因此得以存活。至此，信号通路的第一步被描绘清晰：Pol IIA的消失，导致了与其结合的PTBP1被释放，并从细胞核转移到细胞质。 PTBP1，就是感知Pol IIA水平的“一号信使”。“终极刺客”BCL2L12的登场 PTBP1进入细胞质后，又会做什么呢？CRISPR筛选的结果中，还潜藏着另一个关键角色——BCL2L12。敲除BCL2L12同样能显著抑制雷公藤甲素诱导的死亡。BCL2L12是Bcl-2蛋白家族的一员，其身份一直有些神秘，既有报道说它能抑制凋亡，也有研究暗示它可能促进死亡。在这项研究中，研究人员发现BCL2L12扮演了一个不折不扣的“促凋亡刺客”角色。在正常细胞中，BCL2L12和PTBP1一样，也主要位于细胞核内。然而，当Pol IIA消失、PTBP1进入细胞质后，BCL2L12也随之发生了重定位，它会精准地靶向线粒体。更关键的是，研究人员发现，BCL2L12向线粒体的这场“奔袭”，完全依赖于PTBP1的存在。在敲除了PTBP1的细胞中，即使Pol IIA消失，BCL2L12也无法移动到线粒体，细胞因此幸免于难。这表明，进入细胞质的PTBP1，扮演了“向导”的角色，引导着BCL2L12找到它的最终目的地——线粒体。一旦到达线粒体，BCL2L12就会利用其一个类似BH3结构域的“死亡结构域”，像一把钥匙一样，激活BAX和BAK，在线粒体膜上打孔，最终完成致命一击。至此，一条完整、全新的死亡信号通路被完整地描绘了出来。研究人员将其命名为“Pol II降解依赖的凋亡反应” (Pol II Degradation-dependent Apoptotic Response, PDAR)。其核心链条为： Pol IIA 蛋白水平下降 → PTBP1 从细胞核释放至细胞质 → PTBP1 依赖的 BCL2L12 从细胞核易位至线粒体 → BCL2L12 激活 BAX/BAK → 细胞凋亡重铸“利剑”，经典抗癌药的“隐藏款”杀招这一基础生物学领域的重大发现，是否仅仅停留在理论层面？它对我们理解和治疗疾病，尤其是癌症，有何启示？研究人员敏锐地意识到了这一点，并将目光投向了临床上广泛使用的化疗药物。他们创建了一个“PDAR指纹”评分系统，即“Pol II降解剂相似度”(Pol II Degrader Similarity, PDS) 评分。一个药物的PDS分越高，就意味着它的杀伤作用越依赖于PDAR通路（即越依赖于PTBP1、BCL2L12和BAX/BAK）。老药新解：一场大规模的“身份甄别” 研究团队测试了涵盖16个类别的46种常用抗癌药物。结果令人大开眼界。许多我们传统上不认为是转录抑制剂的药物，在特定的浓度下，却表现出极高的PDS分。例如，大名鼎鼎的铂类化疗药顺铂 (cisplatin)，其经典机制被认为是造成DNA损伤。然而，研究数据显示，在所有能引起细胞显著死亡的浓度下，顺铂都表现出强烈的PDAR依赖性。研究人员进一步验证发现，顺铂确实能够导致细胞内Pol IIA水平的下降和PTBP1的胞质易位。这表明，顺铂的杀癌威力，很可能部分源于它启动了PDAR这条致命的“隐藏款”通路。另一个有趣的例子是细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂，如阿贝西利 (abemaciclib)。在1µM的浓度下，它表现出PDAR依赖性，并能有效降低Pol IIA水平；然而，当浓度提高到10倍时，它的PDAR依赖性消失了，也不再影响Pol IIA。这种复杂的剂量依赖性行为，提示我们药物的作用机制远比想象的要微妙和动态。这些发现意义重大。它不仅为我们理解这些“老药”为何有效提供了全新的视角，也可能解释了为什么有些患者对它们敏感而另一些则耐药。或许，肿瘤细胞内PDAR通路的完整性，例如PTBP1或BCL2L12的表达水平，可以成为预测这些药物疗效的全新生物标志物 (biomarker)。为何细胞要给自己埋下这颗“地雷”？行文至此，我们已经完整地剖析了PDAR这条精密的死亡通路。但一个终极问题油然而生：细胞为什么要演化出这样一种“自杀”机制？仅仅因为转录机器的“待命专员”不见了，就要判处整个细胞死刑，这是否太过“小题大做”？或许，这恰恰是细胞为了维护多细胞生物体整体利益而做出的深思熟虑的决定。RNA Pol II是细胞内最核心、最基础的机器之一。Pol IIA作为其储备库和非活性形式，其水平的稳定，是整个转录系统健康运转的基石。当Pol IIA的水平异常下降，这可能不是一个孤立事件，而是冰山一角。它可能预示着整个蛋白质稳态网络的崩溃，或是DNA损伤修复机制的严重失灵——这些都是可能导致细胞癌变的重大危机。与其坐视一个潜在的“问题细胞”演变成威胁整个机体的“叛军”，不如在危机萌芽之初，就果断启动自毁程序，进行一次“预防性清除”。从这个角度看，PDAR通路并非一个简单的故障应对程序，而是细胞为自身设下的一道深刻的“生存哲学”防线。它体现了生命在面对潜在灾难时，那种“宁为玉碎，不为瓦全”的决绝与智慧。这项研究照亮了细胞死亡调控领域一个被长期忽视的角落。它不仅为基础科研工作者提供了一个充满机遇的新大陆，也为临床医生和药物研发人员指明了新的方向。未来，通过更深入地理解和操纵PDAR通路，我们或许能够设计出更精准、更高效的抗癌疗法，让那些致命的“失业”信号，成为我们手中对付癌细胞的又一柄利剑。而生命，也将在我们对这些基本法则的不断探索中，展现出其愈发深邃和迷人的魅力。参考文献 Harper NW, Birdsall GA, Honeywell ME, Ward KM, Pai AA, Lee MJ. RNA Pol II inhibition activates cell death independently from the loss of transcription. Cell. 2025 Aug 14:S0092-8674(25)00856-6. doi: 10.1016/j.cell.2025.07.034. Epub ahead of print. PMID: 40818455. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Nature | “为母则刚”的科学：是什么让饥饿的母亲仍将孩子放在第一位？ Science | 先吃饭，再进化：餐桌上的一个“小小”改变，如何驱动了人类演化的百万年进程？ Nature | 最好的防守是“进攻”自己？研究揭示惊人发现：攻击自身免疫信号，竟能引爆抗癌疗法威力 Cell | 演化的“加速器”，癌症的“催化剂”：揭秘转录因子一体两面的遗传功能 Nature | 告别“标准版”人类：泛基因组时代开启，精准医疗迎来新基石 Nature | 细胞疗法终于学会复杂逻辑：解锁“与非门”，让药物只攻击特定细胞

信使RNA临床2期寡核苷酸

2025-05-21

·药精通Bio

天然产物靶向蛋白质降解—PROTAC和分子胶降解剂

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。PROTAC技术利用E3连接酶的配体，并通过一个灵活的化学连接体连接到感兴趣蛋白（POI）的靶向元件。这种融合导致了一个包含三种成分的复合物的形成，这有助于将E3连接酶吸引到感兴趣的蛋白质上。这最终导致目标蛋白被蛋白酶体泛素化和降解。这一降解过程并不依赖于配体- poi的强大相互作用，而是利用细胞机制进行选择性蛋白质降解。这一独特的特性使PROTACs能够有效降解传统上被认为“不可药物化”的蛋白质，包括那些具有浅层和膨胀性结合裂缝的蛋白质。因此，PROTACs为靶向具有挑战性的蛋白提供了一种有前景的方法，扩展了可药物化的靶点。PROTAC技术独特的药理学和催化机制为其提供了独特的优势。此外，PROTACs的应用不需要专门的转染试剂、特定的培养条件或病毒载体。这有助于使用相同的方法对降解和抑制进行直接比较，增强我们对蛋白质功能的理解，而不干扰复杂的生物系统。对蛋白质水平的时间控制是PROTACs提供的另一个优势。降解可在短至60分钟的时间内检测到，从而可以检测用其他方法无法实现的蛋白质突然耗竭。这降低了由于在选择过程中去除一个关键蛋白而发生生物补偿的可能性。这允许在不需要基因修饰的情况下快速筛选各种细胞类型的蛋白质功能。此外，PROTACs的便携性便于在体内实验中使用，并有可能应用于临床。在活体动物中应用PROTACs不需要基因修饰，使研究进展更快，并有机会研究未受干扰的系统。近年来，人们对利用PROTAC研究中天然产物的力量越来越感兴趣。这些天然产物具有复杂的化学结构和显著的药理活性，使其成为开发PROTACs的一个有趣的来源。利用天然产物开发PROTAC的固有优势之一是它们对蛋白质表面的嵌入式识别能力。天然化合物通过生物合成酶的作用产生并在生物合成过程中作为一种或多种酶的材料。这使得它们能够与特定的蛋白靶标相互作用，为设计能够有效地与所需蛋白结合进行降解的PROTAC分子奠定了基础。此外，天然产物含有丰富的生物活性化合物，因此具有丰富的化学结构。这种多样化的化学空间为设计和优化具有更高选择性和效能的PROTAC分子提供了大量机会。通过利用天然产物的结构复杂性，研究人员可以探索不同的支架和官能团来定制针对特定靶点的PROTACs，如贝司他丁和全反式维甲酸。2025年4月30日，广西医科大学药学院郭宏伟教授联合中国科学院杭州医药研究所创新药物研究中心覃江江教授团队发表题为“Harnessing the Power of Natural Products for Targeted Protein Degradation”的文章。利用天然产物进行PROTAC开发具有独特的优势，包括其丰富的化学多样性、多靶点活性和可持续的来源。本综述探讨了天然产物在PROTAC研究中的巨大潜力。摘要天然产物因其复杂的化学结构和显著的药理活性而备受关注。天然产物对蛋白质表面具有固有的识别能力，是设计蛋白水解靶向嵌合体（proteolystargeting chimeras, PROTACs）的理想候选物。利用天然产物进行PROTAC开发具有独特的优势，包括其丰富的化学多样性、多靶点活性和可持续的来源。本综述探讨了天然产物在PROTAC研究中的巨大潜力。此外，还讨论了天然降解技术的应用，包括利用天然产物化合物选择性降解致病蛋白，以及利用计算机辅助药物设计（CADD）技术在天然产物领域内识别合适的降解靶点。通过利用天然产物的力量和计算工具，来源于天然产物的protac有可能彻底改变药物发现，并为各种疾病提供创新的治疗干预措施。本文旨在探讨天然产物在PROTAC研究中的巨大潜力，包括天然产物作为POIs和E3连接酶的配体以及分子胶。通过回顾当前的文献和进展，我们将讨论天然降解技术的应用，包括利用天然产物化合物选择性降解致病蛋白。此外，本文还讨论了计算机辅助技术（CADD）在天然产物降解中的应用。与现有的综述相比，我们的文章对基于天然产物的PROTACs进行了最全面的总结，同时也讨论了其潜在的分子机制和在靶向蛋白质降解中的潜在应用。它对天然产物在PROTAC研究中的应用提出了独特和创新的观点，为这一新兴领域取得的进展提供了宝贵的见解。此外，我们强调了利用天然产物的独特性质（如其复杂的化学结构和多样的生物活性）来创建具有更高选择性、疗效和治疗相关性的protac的重要性。最后，我们也将从不同的观点和角度讨论各种挑战和潜在的未来前景。通过对基于天然产物的protac的研究，本文试图在强调天然产物所带来的巨大机遇的同时，激发药物开发和治疗模式的新方向。具有蛋白质降解活性的天然产物在追求创新治疗方法的过程中，传统智慧和现代科学的融合激发了令人兴奋的可能性。在PROTAC和分子胶水领域，天然产物通常被用于提供配体，以招募新鲜的靶向蛋白（如熊果酸靶向[MDM2]）、新型E3连接酶（如尼伯利德与RNF11418结合）和创新分子胶水（如Manumycin a）。初步揭示了利用天然产物作为POIs的天然配体靶向特定蛋白进行降解的潜力（表1）。吴茱萸碱叶酸靛红吲哚/螺旋融合氧吲哚衍生物苦参碱黄酮类芹菜素Flavopiridol （LWT-111）汉黄芩素α-萘黄酮聚酮类洛伐他汀/阿托伐他汀Fumagillin和Ovalicin雷帕霉素类固醇皮质素A17 β-雌二醇（E2）和双氢睾酮（DHT）萜类青蒿素全反式维甲酸雷公藤红素灵芝酸ALathyranes齐墩果酸原人参二醇土荆皮乙酸川楝素熊果酸酚类-姜黄素吡喃酮类-曲酸E3连接酶类的天然配体虽然在人类基因组中有超过600个E3连接酶可以被异双功能蛋白降解剂招募，但只有有限数量的E3连接酶被用于PROTAC技术。由于不同的蛋白质可能需要不同的E3连接酶来有效地促进它们的降解，因此这阻碍了我们为目标蛋白创造protac的潜力，而目标蛋白不是这些特定E3连接酶的合适新底物。目前在降解靶蛋白中应用最广泛的E3连接酶是VHL和CRBN。VHL和CRBN已经被广泛研究，它们的作用机制已经被很好地理解，使它们成为研究人员寻求精确地操纵蛋白质水平的有价值的工具。然而，在鉴定E3连接酶的新型配体方面，仍有巨大的未开发潜力。另外E3连接酶配体的鉴定具有极大的潜力，可扩大PROTAC技术的可用选项。这种扩展有助于克服与耐药性相关的问题，并使开发更有效和更独特的protac成为可能。人们对开发基于天然产物的E3连接酶配体越来越感兴趣，因为已经观察到许多天然产物可以被修饰成新的E3连接酶配体。本节将讨论和总结天然产物作为E3连接酶配体的使用（表2）。AhR:β-萘黄酮cIAP1: 苯丁抑制素 Keap1Bardoxolone 巴度洛酮雷公藤红素荜拔酰胺RNF114: 尼波利德TRIM25: APL-16-5天然分子胶降解剂分子胶是一类独特的小分子化合物，具有诱导细胞内特定蛋白降解的能力。这一过程是通过招募和激活E3泛素连接酶来介导的，E3泛素连接酶标记目标蛋白，使其被细胞的蛋白酶体机制破坏。这一机制与利平斯基的药物相似五法则非常吻合。分子胶和protac都是蛋白质降解的创新方法，它们的共同目标是靶向特定的蛋白质来破坏细胞内的蛋白质。然而，它们的作用机制和结构特征使它们不同。分子胶以其高亲和力和选择性而闻名，使其能够直接与靶蛋白结合并形成三元复合物（TC）。这种独特的能力使它们能够将两种可能不会自然相互作用的蛋白质聚集在一起，导致它们的二聚化或共定位。相反，PROTACs通过招募一个E3泛素连接酶到目标蛋白上，将其标记为蛋白酶体降解。分子胶具有分子量低、药物应用潜力大等优点。然而，设计有效的分子胶水可能具有挑战性。在过去的几年中，天然产物及其衍生物在分子胶的创造和发展中做出了显著的贡献。这些化合物为新型分子胶的发现提供了有价值的起点，并促进了该领域的进展（表3）。多酚：醋酸棉酚聚酮类：阿苏卡霉素和玛努霉素A蟾毒灵Indole/Spiro-Fused Oxindole旋复花内酯白花丹素天然降解技术的应用1.从降解的差异蛋白质中发现天然产物的靶点2.基于亚硝基化合物的标记、增强和控制戊烯酰化RAS蛋白的探针3.基于降解的蛋白质谱分析策略用于发现靶点天然产物药物发现中靶向蛋白质降解的计算方法1.使用天然产物衍生的化合物库进行虚拟筛选2.三元配合物的NP-Based PROTACs建模3.机器学习用于基于np的PROTAC开发观点和结论利用天然产物合成PROTACs为药物发现和治疗干预提供了新的途径。天然产物由于其复杂的化学成分和广泛的生物功能，是合成PROTAC的理想候选者。综上所述，基于天然产物的PROTACs通过利用天然产物的多种生物学功能和实现多靶点蛋白降解，为临床应用提供了令人兴奋的前景。尽管它们的合成存在挑战，但创新策略加上合成生物学和酶工程的进步可以克服这些障碍。基于临床相关天然产物的PROTACs的开发有可能彻底改变药物发现，并为一系列疾病提供新的治疗选择。科学家和临床医师之间的持续研究和合作将有助于将这些有希望的发现转化为患者的有效治疗方法。Zhu B, Wu Z, Shou Y, Zhao K, Lu Q, Qin JJ, Guo H. Harnessing the Power of Natural Products for Targeted Protein Degradation. Med Res Rev. 2025 Apr 30. doi: 10.1002/med.22113.END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。（上下滑动查看OTC2025论坛嘉宾阵容）OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

蛋白降解靶向嵌合体

2025-05-14

·CPHI制药在线

金笔奖|CDK4/6抑制剂大比拼：乳腺癌治疗的“三剑客”

关注并星标CPHI制药在线乳腺癌，这个让无数女性闻风丧胆的 “粉红杀手”，多年来一直稳居女性恶性肿瘤发病率榜首。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，全球乳腺癌新发病例数持续攀升，已成为 “全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的防治形势同样严峻，发病率以每年3%-4%的速度快速增长，且地域差异明显，中西部地区和农村患者的5年生存率低于东部沿海地区和城市患者。长期以来，乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，传统治疗方法存在诸多局限性，如化疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现严重的不良反应；内分泌治疗虽然相对温和，但对于部分患者疗效不佳，且容易出现耐药问题。因此，寻找更加有效、安全的治疗方法，成为了乳腺癌治疗领域的迫切需求。CDK4/6抑制剂横空出世，彻底改变了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂是一类新型的靶向抗癌药物，它通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的增殖信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。01三款 CDK4/6 抑制剂登场第一代CDK靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛CDK抑制剂，于1990年代进入临床试验，被发现无效。第二代CDK抑制剂被设计为更具选择性（dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一种CDK1/2/5/9抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I期临床约60%患者发生严重不良事件，II期该比例更升至74%。从前两代CDK抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的CDK家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。在 CDK4/6 抑制剂这个明星家族中，有三位 “佼佼者” 备受瞩目，它们分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）。哌柏西利为全球首个上市的 CDK4/6抑制剂，由辉瑞公司研发。2015年3月，它率先在美国获批上市，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打开了新的治疗大门。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陆中国市场，正式开启了它在中国的抗癌征程，为中国的乳腺癌患者带来了新的希望。凭借其卓越的疗效和良好的安全性，哌柏西利迅速成为了乳腺癌治疗领域的 “宠儿”，得到了国际权威指南的一致推荐。瑞波西利由诺华公司研发，于2017年3月在美国获批上市，紧跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治疗领域崭露头角。瑞波西利在临床试验中表现出色，与内分泌治疗联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。2023年1月，瑞波西利正式在中国获批上市。阿贝西利是礼来公司研发的一款口服CDK4/6抑制剂，也是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，同时还是唯一一款获批作为单独疗法使用的 CDK4/6抑制剂，具有独特的优势。2017 年 9 月 28 日，阿贝西利获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿贝西利获批在中国上市，为中国的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。阿贝西利不仅在晚期乳腺癌治疗中表现出色，在早期乳腺癌的辅助治疗中也展现出了良好的疗效，为乳腺癌的全程管理提供了有力支持。02作用机制剖析2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK有三个关键特征：CDK仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的CDK，这些CDK会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的CDK仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。细胞周期，就像是细胞生命的 “生物钟”，它严格控制着细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的全过程，这个过程包括 G0（静止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（细胞分裂期）。而在这个精密的 “生物钟” 里，CDK4 和 CDK6 就像是两个关键的 “齿轮”，它们与 D 型细胞周期蛋白（cyclinD）结合形成复合物，就如同给细胞周期的 “生物钟” 上紧了发条，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，从而让转录因子 E2F 从 Rb-E2F 复合物中解离出来，就像打开了细胞增殖的 “开关”，激活基因转录，使细胞从 G1 期顺利进入 S 期，开启新一轮的生长和分裂。然而，在肿瘤细胞中，这个原本精密有序的 “生物钟” 却出现了紊乱。CDK4/6在许多恶性肿瘤，尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，就像疯狂转动的 “齿轮”，让癌细胞不受控制地疯狂增殖和扩散。这时候，CDK4/6抑制剂就如同 “修复工具” 登场了，它能够精准地抑制 CDK4/6的活性，阻断细胞从 G1 期到 S 期的进程。这三款 CDK4/6抑制剂虽然都作用于 CDK4/6 靶点，但在作用机制上既有相同之处，也存在一些细微的差别。在这三款抑制剂中，哌柏西利就像是一位 “均衡大师”，它对 CDK4 和 CDK6 的抑制强度相当，能够全面地阻断细胞周期的进程，就像给癌细胞的增殖之路设置了重重障碍。而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用明显强于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突变的黑色素瘤细胞系 MEL-JUSO 细胞系和 KRAS 突变的胰腺导管腺癌细胞系 MIA PaCa-2 细胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 11 倍和 9 倍，阿贝西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 22 倍和大于 47 倍。这意味着瑞波西利和阿贝西利在抑制 CDK4 方面更加精准高效。此外，阿贝西利不仅能够强力抑制 CDK4/6，还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡。同时，阿贝西利还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，从多个维度遏制癌细胞。03疗效大比拼晚期乳腺癌一线治疗在经典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利联合来曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到27.6 个月，相较于安慰剂联合来曲唑显著延长了患者的疾病控制时间。虽然总生存期（OS）数据当时未成熟，但它作为首款上市的 CDK4/6 抑制剂，率先验证了这一作用机制在晚期乳腺癌治疗中的有效性，为后续同类药物的研发和应用奠定了坚实基础。MONALEESA-2 研究中，瑞波西利联合来曲唑治疗晚期乳腺癌，不仅中位 PFS 为28.2 个月，表现优秀，其总生存期更是达到惊人的63.9 个月，这一数据成为三款药物中的佼佼者。瑞波西利独特的作用机制和较长的半衰期，使其对 CDK4/6 的抑制更持久，为患者带来显著的生存获益，也因此成为晚期一线治疗的热门选择。MONARCH 3 研究中，阿贝西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期患者，中位 PFS 高达30.6 个月，超越了哌柏西利的成绩。然而，令人遗憾的是，在 OS 方面，阿贝西利组与对照组相比并未达到统计学差异。分析原因，可能与研究设计、患者基线特征以及后续治疗交叉等因素有关。不过，其出色的 PFS 数据，依然让它在晚期一线治疗中占据重要地位。数据来源：CPHI制药在线整理从数据对比来看，三款药物在 PFS 上都显著优于传统治疗方案，极大延缓了疾病进展。而在 OS 方面，瑞波西利凭借显著优势脱颖而出。我们可以简单分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。辅助治疗对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。数据来源：CPHI制药在线整理我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停药率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少）导致更高的剂量减少率（36%）和停药率（42%）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。 04安全性与副作用对比中性粒细胞减少，是这三款 CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应之一。在哌柏西利和瑞波西利的临床试验中，3-4 级中性粒细胞减少的比例较高，分别达到了 60%-66% ，而阿贝西利的这一比例相对较低，为 40% 左右。腹泻，也是患者在使用 CDK4/6 抑制剂时常见的困扰之一。在这三款药物中，阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，大约为 80% ，其中 3 级腹泻发生率为 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出现腹泻的比例相对较低，仅有 20% 多。此外，这三款药物还可能导致其他一些不良反应，如白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等。这些不良反应虽然不像中性粒细胞减少和腹泻那样普遍，但也会给患者带来不同程度的不适，需要我们密切关注。瑞波西利还存在一个较为特殊的不良反应 ——QT 间期延长。QT 间期，是心电图上的一个重要指标，它反映了心脏从去极化开始到复极化结束的时间。当瑞波西利导致 QT 间期延长时，就像给心脏的电活动 “踩了刹车”，会增加心脏毒性的风险，严重时甚至可能导致猝死。因此，在使用瑞波西利治疗时，需要特别关注患者的心电图和血清电解质情况，及时发现并处理可能出现的问题。对于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之，哌柏西利导致的肝毒性出现较少，所以在瑞波西利或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天，需要监测肝功能。05市场竞争与未来展望从全球市场来看，2023 年，仅辉瑞、诺华和礼来三家的 CDK4/6 抑制剂总销售额就已高达 107.96 亿美元。其中，哌柏西利作为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，凭借其先发优势，多年来一直占据销售额的首位，2023 年销售额为 47.53 亿美元。然而，随着诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利的崛起，市场格局正发生着微妙的变化，哌柏西利的增速逐渐显现疲态。瑞波西利自 2017 年获批上市以来，市场份额不断扩大。2024 年上半年，其销售额增长了约 48%，达到 13.4 亿美元。特别是在 2024 年，瑞波西利获得 FDA 批准，适用范围进一步拓宽，能够覆盖淋巴结无转移的高复发风险 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者。这一战略性拓展不仅扩大了瑞波西利的适应症，也对礼来的阿贝西利构成了直接威胁，使得瑞波西利在市场竞争中更具优势。诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，预测其在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过 30 亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至 70 亿美元。阿贝西利同样表现出色，自 2017 年获批以来，其全球销售额稳步提升，尤其在 2023 年，销售额达到 38.63 亿美元，同比增长 56% 。阿贝西利通过不断扩展适应症，确保了其在市场中的竞争力，尤其在针对淋巴结阳性患者的治疗方面表现突出。2024 年上半年，阿贝西利销售额增长了 42%，达到 23.8 亿美元，增长势头十分强劲。在国内市场，阿贝西利是首个且唯一获批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制剂，也是目前唯一国家医保覆盖早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制剂。这使得阿贝西利在国内获批后快速放量，2023 年销售额近 10 亿元，市场份额达到 64.51%，占据我国 CDK4/6 抑制剂市场主导地位。而哌柏西利在中国市场，随着专利的到期，多个药企的仿制品开始涌入，为辉瑞带来了前所未有的竞争压力。截至 2024 年 10 月，哌柏西利国内仿制药数量已达到 5 个，竞争较为激烈，2023 年其国内市场份额仅为 12.86% 。从 2018 年至 2023 年，哌柏西利的销售增长逐渐放缓，2023 年全球销售额降至 48 亿美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，销售额继续下滑了 8% 。耐药性，是 CDK4/6 抑制剂在临床应用中面临的一大挑战。研究表明，CDK4/6 抑制剂耐药的机制主要包括细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增、p16、cyclinE 等蛋白的表达增强以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等。为了克服耐药性，科研人员们正在积极探索联合治疗方案，将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物或内分泌治疗药物联合使用，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果，延缓耐药的发生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制剂与 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等联合使用的可能性，初步结果显示出了良好的协同效应。拓展适应症，也是 CDK4/6 抑制剂未来的重要研发方向之一。目前，CDK4/6 抑制剂主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗，但科研人员们正在尝试将其应用于其他类型的乳腺癌，如 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等，以及其他恶性肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等。也许在未来，CDK4/6 抑制剂能够在更多的癌症治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。乳腺癌的治疗是一场漫长而艰辛的战斗，CDK4/6 抑制剂的出现为我们提供了有力的武器。但我们仍需不断探索和研究，进一步优化治疗方案，提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量。希望在未来，能够有更多更有效的抗癌药物问世，让癌症不再成为人们生命的威胁。参考文献： 1.Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281. 2.Drugs (2021) 81:317–331. 3.Br J Cancer 2011;104:1862–8. 4.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17. 5.J Clin Oncol 42:994-1000. 6.N Engl J Med 2022;386:942-50. 7.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727. 8.J Clin Oncol 40:282-293. 9.N Engl J Med 2024;390:1080-91. 10.J Clin Oncol 38:3987-3998 作者简介: @肖彦，湖南大学药学专业毕业，踏入医药行业已 10 余年。曾在世界 500 强医药企业摸爬滚打，积累了从销售到市场全链条的实战经验，如今作为医药产品经理，每天都在和创新疗法、前沿药品 “打交道”。在这个充满挑战与机遇的领域，我见证过无数创新成果如何改变患者生活，也深知专业知识科普的重要性。我会在这里用深入浅出的文字，分享药品研发背后的故事、科学的用药知识，以及行业前沿动态。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
继发性骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2018-08-29
进展期胃腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-09-01
晚期胃食管交界处腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-09-01
胃食管交界处癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-09-01
复发性胃癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-09-01
卵巢生殖细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-06-01
复发性恶性性腺外生殖细胞肿瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-06-01
精原细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-06-01
睾丸生殖细胞肿瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2009-06-01
急性髓细胞白血病伴多系发育不良	临床2期	美国	National Cancer Institute	2008-11-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03593915 (CTgov)	临床1/2期	继发性骨髓增生异常综合征 \| 骨髓增生异常综合征	20	Alvocidib+Decitabine (ALV-DEC: Cohort 1)	夢襯壓壓淵願醖餘襯鹹 = 淵蓋糧糧艱製觸積鑰願廠壓遞願積糧構廠繭築 (餘衊願鹹膚網襯選廠糧, 繭窪醖膚製範夢製繭糧 ~ 窪齋鑰鹹遞醖顧淵網鑰) 更多	-	2022-10-21
				Alvocidib+Decitabine (ALV-DEC: Cohort 2)	夢襯壓壓淵願醖餘襯鹹 = 築憲選襯遞醖鬱齋顧鏇廠壓遞願積糧構廠繭築 (餘衊願鹹膚網襯選廠糧, 顧遞鑰繭醖鏇觸鑰鹽鏇 ~ 選糧鑰鏇窪願鹽齋構齋) 更多
NCT03969420 (CTgov)	临床2期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	11	Alvocidib (flavopiridol)+cytarabine (Ara-C) (Lead-In Cohort: Arm 1)	鹹顧願築構醖遞鬱繭膚(餘憲壓壓蓋繭簾製糧蓋) = 餘築廠鹹齋蓋憲衊顧鹹襯襯糧衊夢鬱膚蓋積遞 (衊襯觸夢醖鹽糧窪網壓, 憲積蓋鬱窪築願襯糧壓 ~ 鏇鬱網艱鬱鹽夢齋顧鏇) 更多	-	2022-10-19
				Alvocidib (flavopiridol) (Lead-In Cohort: Arm 2)	鹹顧願築構醖遞鬱繭膚(餘憲壓壓蓋繭簾製糧蓋) = 衊網衊鹽鏇鹽淵壓艱觸襯襯糧衊夢鬱膚蓋積遞 (衊襯觸夢醖鹽糧窪網壓, 鏇製鹹鬱艱遞鏇夢遞觸 ~ 網製窪醖夢窪糧鏇夢糧) 更多
NCT03593915 (AACR2022)	临床1/2期	高危骨髓增生异常综合征	45	Alvocidib and 5-azacytidine	顧壓築鑰製顧淵顧網鑰(獵夢鏇艱壓簾構選範窪) = 鑰蓋簾夢窪糧蓋衊選鹽顧艱觸繭網範鏇齋遞鏇 (網糧鏇膚鹽壓糧艱蓋繭 ) 更多	-	2022-06-15
NCT03563560 (Pubmed)	临床1期	急性髓性白血病	10	Alvocidib + Cytarabine/Mitoxantrone	艱積廠鹹積鏇淵鹽顧窪(觸範夢鹹繭簾選窪廠觸) = diarrhea was the most frequent (100%) 鑰積壓顧願鏇築衊憲繭 (廠簾範憲選遞鏇選襯窪 ) 更多	-	2022-06-11
				Alvocidib + Cytarabine/Daunorubicin
NCT03298984 (CTgov)	临床1期	急性髓性白血病	32	Alvocidib (All Participants)	餘觸鏇鑰鹽觸齋艱鑰願 = 鹹簾遞膚觸蓋鑰糧鏇願夢膚襯製繭築網積選窪 (觸艱壓選窪鬱簾廠鬱餘, 鏇築簾鑰觸鹽範獵憲壓 ~ 壓糧憲夢積積鹹鏇選繭) 更多	-	2021-05-24
				Alvocidib (Alvocidib 20/30 mg/m2)	繭夢艱鑰範簾齋製遞醖 = 壓廠壓範構鏇願製遞窪夢鑰淵鑰築餘憲選製鏇 (淵願顧顧觸簾衊積艱糧, 鹽窪餘繭夢積積餘襯糧 ~ 餘選遞鹹繭範築艱蓋夢) 更多
NCT03298984 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	急性髓性白血病	32	Alvocidib	衊襯鏇壓醖餘積築鑰襯(窪範觸遞製獵襯憲鑰齋) = 衊壓齋遞觸衊齋壓鹽齋遞獵範鬱廠簾繭糧鑰襯 (艱夢艱淵糧壓積蓋鏇繭 )	-	2021-01-01
NCT02520011 (Zella 201, PRNewswire) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病	13	Cytarabine+Mitoxantrone Hydrochloride+alvocidib	願膚獵簾襯鑰積繭壓築(範顧鏇糧獵獵顧衊壓醖) = diarrhea, tumor lysis syndrome, hypocalcemia, sepsis and hypotension 獵壓簾積顧構積構積襯 (蓋艱願鬱積獵構網觸選 )	积极	2020-12-05
NCT03563560 (ASH 12020 \| ASH 22020) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病	10	Cytarabine+Mitoxantrone Hydrochloride+Alvocidib	網繭築獵衊鏇網齋構艱(鹹構製繭繭艱構繭衊鹽) = in the ACM regimen were diarrhea (50%), hepatic function abnormal (33%), sepsis (33%), cardiac failure (33%) and hypokalemia (33%). in the A+7+3 regimen were diarrhea (100%), tumor lysis syndrome (50%), and vomiting (50%). 蓋遞遞鬱廠淵鹽糧簾鏇 (繭獵憲遞鏇衊鑰鏇衊構 ) 更多	积极	2020-11-05
				Cytarabine+Daunorubicin Hydrochloride+Alvocidib
EHA2020	临床1期	急性髓性白血病	32	Alvocidib followed by 7+3 induction therapy	憲顧窪積繭衊鹹繭構餘(餘顧糧夢築遞範衊選襯) = 憲糧餘鹹積築網壓獵壓繭鏇製鏇遞鑰繭選構鬱 (積顧製餘鹹顧繭網齋糧 ) 更多	积极	2020-05-14
ZELLA-101 (EHA2019)	临床1期	急性髓性白血病	13	Alvocidib + cytarabine + daunorubicin	襯積糧製壓鬱餘襯獵製(窪夢鬱願蓋鹽顧築壓淵) = The most common NCI CTCAE ≥Grade 3 treatment emergent nonhematologic AEs noted in ≥3 patients in the safety population were device related infection (30.8%), diarrhea (30.8%) and lung infection (23.1%) 蓋醖壓膚糧餘餘製淵遞 (窪獵衊醖選壓鏇鑰齋膚 )	积极	2019-06-14