Alvocidib Hydrochloride

关注并星标CPHI制药在线       乳腺癌，这个让无数女性闻风丧胆的 “粉红杀手”，多年来一直稳居女性恶性肿瘤发病率榜首。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，全球乳腺癌新发病例数持续攀升，已成为 “全球第一大癌”。在我国，乳腺癌的防治形势同样严峻，发病率以每年3%-4%的速度快速增长，且地域差异明显，中西部地区和农村患者的5年生存率低于东部沿海地区和城市患者。长期以来，乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而，传统治疗方法存在诸多局限性，如化疗在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，导致患者出现严重的不良反应；内分泌治疗虽然相对温和，但对于部分患者疗效不佳，且容易出现耐药问题。因此，寻找更加有效、安全的治疗方法，成为了乳腺癌治疗领域的迫切需求。CDK4/6抑制剂横空出世，彻底改变了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂是一类新型的靶向抗癌药物，它通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻断肿瘤细胞的增殖信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和分裂。01三款 CDK4/6 抑制剂登场第一代CDK靶向抑制剂（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特异性、泛CDK抑制剂，于1990年代进入临床试验，被发现无效。第二代CDK抑制剂被设计为更具选择性 （dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一种CDK1/2/5/9抑制剂，被评估用于治疗乳腺癌患者，但其毒性很大，I期临床约60%患者发生严重不良事件，II期该比例更升至74%。从前两代CDK抑制剂中吸取的教训是，毒性通常会限制其临床应用。人们提出了导致观察到毒性的可能机制——对作用机制缺乏清晰的理解、药物的非特异性以及不适当的CDK家族选择性。因此，人们将注意力集中在 CDK4/6 选择性抑制剂上，出现了现在临床应用的第三代抑制剂。在 CDK4/6 抑制剂这个明星家族中，有三位 “佼佼者” 备受瞩目，它们分别是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib） 。哌柏西利为全球首个上市的 CDK4/6抑制剂，由辉瑞公司研发。2015年3月，它率先在美国获批上市，为 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打开了新的治疗大门。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陆中国市场，正式开启了它在中国的抗癌征程，为中国的乳腺癌患者带来了新的希望。凭借其卓越的疗效和良好的安全性，哌柏西利迅速成为了乳腺癌治疗领域的 “宠儿”，得到了国际权威指南的一致推荐。瑞波西利由诺华公司研发，于2017年3月在美国获批上市，紧跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治疗领域崭露头角。瑞波西利在临床试验中表现出色，与内分泌治疗联合使用，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。2023年1月，瑞波西利正式在中国获批上市。阿贝西利       是礼来公司研发的一款口服CDK4/6抑制剂，也是FDA批准的第三款CDK4/6抑制剂，同时还是唯一一款获批作为单独疗法使用的 CDK4/6抑制剂，具有独特的优势。2017 年 9 月 28 日，阿贝西利获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期或转移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿贝西利获批在中国上市，为中国的乳腺癌患者带来了新的治疗希望。阿贝西利不仅在晚期乳腺癌治疗中表现出色，在早期乳腺癌的辅助治疗中也展现出了良好的疗效，为乳腺癌的全程管理提供了有力支持。02作用机制剖析2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因阐明了真核生物细胞分裂的主要调节因子而获得诺贝尔生理学/医学奖。他们对细胞周期研究的一个关键发现是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）控制细胞周期的进程。CDK有三个关键特征：CDK仅在与调控性的细胞周期蛋白（Cyclin）结合时才具有活性；细胞含有不同类型的CDK，这些CDK会启动细胞周期的不同事件；并且细胞有多种机制来确保不同的CDK仅在它们触发的细胞周期阶段处于活性状态。细胞周期，就像是细胞生命的 “生物钟”，它严格控制着细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束的全过程，这个过程包括 G0（静止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（细胞分裂期） 。而在这个精密的 “生物钟” 里，CDK4 和 CDK6 就像是两个关键的 “齿轮”，它们与 D 型细胞周期蛋白（cyclinD）结合形成复合物，就如同给细胞周期的 “生物钟” 上紧了发条，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，从而让转录因子 E2F 从 Rb-E2F 复合物中解离出来，就像打开了细胞增殖的 “开关”，激活基因转录，使细胞从 G1 期顺利进入 S 期，开启新一轮的生长和分裂。然而，在肿瘤细胞中，这个原本精密有序的 “生物钟” 却出现了紊乱。CDK4/6在许多恶性肿瘤，尤其是雌激素受体（ER+）阳性的乳腺癌中过度表达，就像疯狂转动的 “齿轮”，让癌细胞不受控制地疯狂增殖和扩散。这时候，CDK4/6抑制剂就如同 “修复工具” 登场了，它能够精准地抑制 CDK4/6的活性，阻断细胞从 G1 期到 S 期的进程。这三款 CDK4/6抑制剂虽然都作用于 CDK4/6 靶点，但在作用机制上既有相同之处，也存在一些细微的差别。在这三款抑制剂中，哌柏西利就像是一位 “均衡大师”，它对 CDK4 和 CDK6 的抑制强度相当，能够全面地阻断细胞周期的进程，就像给癌细胞的增殖之路设置了重重障碍。而瑞波西利和阿贝西利对 CDK4 的抑制作用明显强于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突变的黑色素瘤细胞系 MEL-JUSO 细胞系和 KRAS 突变的胰腺导管腺癌细胞系 MIA PaCa-2 细胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 11 倍和 9 倍，阿贝西利抑制 CDK4 的药物浓度比 CDK6 分别低 22 倍和大于 47 倍 。这意味着瑞波西利和阿贝西利在抑制 CDK4 方面更加精准高效。此外，阿贝西利不仅能够强力抑制 CDK4/6，还可以直接作用于肿瘤细胞，诱导细胞凋亡。同时，阿贝西利还能抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭，从多个维度遏制癌细胞。03疗效大比拼晚期乳腺癌一线治疗在经典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利联合来曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一线治疗，中位无进展生存期（PFS）达到27.6 个月，相较于安慰剂联合来曲唑显著延长了患者的疾病控制时间。虽然总生存期（OS）数据当时未成熟，但它作为首 款上市的 CDK4/6 抑制剂，率先验证了这一作用机制在晚期乳腺癌治疗中的有效性，为后续同类药物的研发和应用奠定了坚实基础 。MONALEESA-2 研究中，瑞波西利联合来曲唑治疗晚期乳腺癌，不仅中位 PFS 为28.2 个月，表现优秀，其总生存期更是达到惊人的63.9 个月，这一数据成为三款药物中的佼佼者。瑞波西利独特的作用机制和较长的半衰期，使其对 CDK4/6 的抑制更持久，为患者带来显著的生存获益，也因此成为晚期一线治疗的热门选择。MONARCH 3 研究中，阿贝西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗晚期患者，中位 PFS 高达30.6 个月，超越了哌柏西利的成绩。然而，令人遗憾的是，在 OS 方面，阿贝西利组与对照组相比并未达到统计学差异。分析原因，可能与研究设计、患者基线特征以及后续治疗交叉等因素有关。不过，其出色的 PFS 数据，依然让它在晚期一线治疗中占据重要地位。       数据来源：CPHI制药在线整理从数据对比来看，三款药物在 PFS 上都显著优于传统治疗方案，极大延缓了疾病进展。而在 OS 方面，瑞波西利凭借显著优势脱颖而出。我们可以简单分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利组有 11.8% 的患者和安慰剂组 26.7% 的患者在研究后接受了后续 CDK4/6 抑制剂治疗。因此，潜在交叉和研究后 CDK4/6 抑制剂使用的不平衡可能代表未获得统计学显著 OS 结果的潜在混杂因素。而Monarch 3 研究未达到 OS 终点的可能原因为，较小的样本量、把握度低的随机化比率（2:1）和 OS 更多为探索性终点的性质，以及交叉效应都可能会影响证明 OS 统计显著性的能力，另外阿贝西利的停药率比例高也可能对结果有一定的影响。辅助治疗对于早期乳腺癌的辅助治疗，这三个 CDK4/6抑制剂也分别做了三项研究[8][9][10]，下表是对其设计和主要终点数据的总结。哌柏西利临床试验 Pallas 和瑞波西利临床试验 Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿贝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，为早期复发风险高HR+、HER2- 的淋巴结阳性早期乳腺癌患者。设计也都是 add on 设计，对照为标准内分泌辅助治疗。主要终点都是侵袭性无病生存期（iDFS），样本量基本相当都超过 5000 人。临床数据方面，Natalee 和MonarchE 的主要终点都得到统计学显著结果，但 Pallas 没有做出。另外 Pallas 的早期停药率也显著比其他两个研究多不少。       数据来源：CPHI制药在线整理我们简单分析一下 Pallas 研究失败的原因。首先，从机理上讲，CDK4/6 抑制剂具有的细胞抑制作用，可阻止细胞增殖而不是杀死细胞。在辅助治疗中，残留的休眠细胞可能会在治疗停止后恢复生长，这点与细胞毒性疗法不同。其次，与阿贝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停药率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒细胞减少） 导致更高的剂量减少率（36%）和停药率（42%）。减少对药物的暴露可能会降低治疗效果，如机理原因所示。最后，Pallas 研究没有像MonarchE 一样选择更容易做出显著差异的高危人群也可能是失败的潜在原因。     04安全性与副作用对比中性粒细胞减少，是这三款 CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应之一 。在哌柏西利和瑞波西利的临床试验中，3-4 级中性粒细胞减少的比例较高，分别达到了 60%-66% ，而阿贝西利的这一比例相对较低，为 40% 左右 。腹泻，也是患者在使用 CDK4/6 抑制剂时常见的困扰之一。在这三款药物中，阿贝西利引起腹泻的发生率相对较高，大约为 80% ，其中 3 级腹泻发生率为 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出现腹泻的比例相对较低，仅有 20% 多。此外，这三款药物还可能导致其他一些不良反应，如白细胞减少、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、血小板减少、食欲降低、呕吐、虚弱、周围神经病变和鼻出血等 。这些不良反应虽然不像中性粒细胞减少和腹泻那样普遍，但也会给患者带来不同程度的不适，需要我们密切关注。瑞波西利还存在一个较为特殊的不良反应 ——QT 间期延长 。QT 间期，是心电图上的一个重要指标，它反映了心脏从去极化开始到复极化结束的时间。当瑞波西利导致 QT 间期延长时，就像给心脏的电活动 “踩了刹车”，会增加心脏毒性的风险，严重时甚至可能导致猝死。因此，在使用瑞波西利治疗时，需要特别关注患者的心电图和血清电解质情况，及时发现并处理可能出现的问题。对于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之，哌柏西利导致的肝毒性出现较少，所以在瑞波西利或阿贝西利治疗的前 2 个周期的第 1 天和第 15 天以及后续治疗周期的第 1 天，需要监测肝功能。05市场竞争与未来展望从全球市场来看，2023 年，仅辉瑞、诺华和礼来三家的 CDK4/6 抑制剂总销售额就已高达 107.96 亿美元 。其中，哌柏西利作为全球首个上市的 CDK4/6 抑制剂，凭借其先发优势，多年来一直占据销售额的首位，2023 年销售额为 47.53 亿美元 。然而，随着诺华的瑞波西利和礼来的阿贝西利的崛起，市场格局正发生着微妙的变化，哌柏西利的增速逐渐显现疲态。瑞波西利自 2017 年获批上市以来，市场份额不断扩大。2024 年上半年，其销售额增长了约 48%，达到 13.4 亿美元 。特别是在 2024 年，瑞波西利获得 FDA 批准，适用范围进一步拓宽，能够覆盖淋巴结无转移的高复发风险 HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者 。这一战略性拓展不仅扩大了瑞波西利的适应症，也对礼来的阿贝西利构成了直接威胁，使得瑞波西利在市场竞争中更具优势。诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，预测其在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过 30 亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至 70 亿美元 。阿贝西利同样表现出色，自 2017 年获批以来，其全球销售额稳步提升，尤其在 2023 年，销售额达到 38.63 亿美元，同比增长 56% 。阿贝西利通过不断扩展适应症，确保了其在市场中的竞争力，尤其在针对淋巴结阳性患者的治疗方面表现突出。2024 年上半年，阿贝西利销售额增长了 42%，达到 23.8 亿美元 ，增长势头十分强劲。在国内市场，阿贝西利是首个且唯一获批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制剂，也是目前唯一国家医保覆盖早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制剂 。这使得阿贝西利在国内获批后快速放量，2023 年销售额近 10 亿元，市场份额达到 64.51%，占据我国 CDK4/6 抑制剂市场主导地位 。而哌柏西利在中国市场，随着专利的到期，多个药企的仿制品开始涌入，为辉瑞带来了前所未有的竞争压力 。截至 2024 年 10 月，哌柏西利国内仿制药数量已达到 5 个，竞争较为激烈，2023 年其国内市场份额仅为 12.86% 。从 2018 年至 2023 年，哌柏西利的销售增长逐渐放缓，2023 年全球销售额降至 48 亿美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，销售额继续下滑了 8% 。耐药性，是 CDK4/6 抑制剂在临床应用中面临的一大挑战。研究表明，CDK4/6 抑制剂耐药的机制主要包括细胞周期蛋白依赖性激酶的扩增、p16、cyclinE 等蛋白的表达增强以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等 。为了克服耐药性，科研人员们正在积极探索联合治疗方案，将 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物或内分泌治疗药物联合使用，以期通过多种药物的协同作用，提高治疗效果，延缓耐药的发生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制剂与 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂等联合使用的可能性，初步结果显示出了良好的协同效应。拓展适应症，也是 CDK4/6 抑制剂未来的重要研发方向之一。目前，CDK4/6 抑制剂主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治疗，但科研人员们正在尝试将其应用于其他类型的乳腺癌，如 HER2 阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌等，以及其他恶性肿瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等 。也许在未来，CDK4/6 抑制剂能够在更多的癌症治疗领域发挥作用，为更多患者带来福音。乳腺癌的治疗是一场漫长而艰辛的战斗，CDK4/6 抑制剂的出现为我们提供了有力的武器 。但我们仍需不断探索和研究，进一步优化治疗方案，提高治疗效果，为乳腺癌患者带来更多的生存希望和更好的生活质量 。希望在未来，能够有更多更有效的抗癌药物问世，让癌症不再成为人们生命的威胁 。参考文献：    1.Mol Cancer Ther . 2016 Oct;15(10):2273-2281.   2.Drugs (2021) 81:317–331.     3.Br J Cancer 2011;104:1862–8.     4.Clin Breast Cancer 2016;16:8–17.     5.J Clin Oncol 42:994-1000.       6.N Engl J Med 2022;386:942-50.      7.Ann Oncol . 2024 Aug;35(8):718-727.      8.J Clin Oncol 40:282-293.      9.N Engl J Med 2024;390:1080-91.     10.J Clin Oncol 38:3987-3998             作者简介: @肖彦，湖南大学药学专业毕业，踏入医药行业已 10 余年。曾在世界 500 强医药企业摸爬滚打，积累了从销售到市场全链条的实战经验，如今作为医药产品经理，每天都在和创新疗法、前沿药品 “打交道”。      在这个充满挑战与机遇的领域，我见证过无数创新成果如何改变患者生活，也深知专业知识科普的重要性。我会在这里用深入浅出的文字，分享药品研发背后的故事、科学的用药知识，以及行业前沿动态。END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

孙建国 博士，中国药科大学研究员，博士生导师，专业方向为药物代谢动力学，主要从事创新药物体内和体外吸收及代谢特性、药物相互作用、生理药代动力学及中药药代动力学研究。先后赴新西兰奥塔哥大学药学院和美国华盛顿大学药学院作访问学者，2010 年赴新西兰参加科技部组织的“中新科学家交流计划”，2011 年被评为江苏省“333 高层次人才培养工程”第三梯队培养对象并获得政府留学奖学金。担任 J Chromatogr B, Xenobiotica, Phytomedicine, 《药学进展》《中国新药杂志》等杂志审稿人。 先后主持完成了 4 项江苏省自然科学基金，3 项国家自然科学基金，1 项国家重点研发计划，主持多项国家重大科研项目子课题，参加多项国家重大科研项目。近年来发表论文 40 余篇，其中以第一作者或通讯作者发表论文 20 余篇（其中 SCI 论文 18 篇），申请专利 6 项，授权 4 项。曾获 2023 年度第三届全国创新争先团队奖（排名第 5），国家科技进步二等奖（排名第 7），江苏省科技进步一等奖 3 项（排名第 4/6/6）。与企业共同合作获得新药临床批件 5 项，负责完成的药代动力学研究支持企业获得新药证书多项。 细胞周期蛋白依赖性激酶家族的研究进展 PPS  李雪华 1, 2，孙继红 2，孙建国 1* （1. 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室，江苏 南京 210009；2. 南京圣和药业股份有限公司，江苏 南京 210038） [摘要] 细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是调控细胞周期的核心分子，其家族的亚型存在于细胞周期的各个阶段。CDK 家族成员根据其发挥功能不同主要分为三大类：细胞周期调节因子、转录调节因子以及功能多样或尚未定义的调节器。由于不同类型肿瘤的发生都与细胞周期调控失调有关，所以 CDK 家族成为了抗肿瘤药物开发的热门靶点。目前已上市的 CDK 靶向抑制剂均为 CDK4/6 抑制剂，而作用于其余 CDK 靶点的药物也在持续跟进中，期待在不久的将来会有更多的药物问世。现阶段也有一些研发机构致力于开发作用于非肿瘤病症的 CDK 抑制剂，但这些药物多处于临床前研发阶段。通过对已发现的 CDK 家族的成员进行总结，希望能为后续 CDK 的研究提供一定的参考价值。 细胞周期是细胞生命活动的基本过程，它控制着细胞从静止期转向生长增殖期的过程。细胞周期包括 4 个时期：G1 期（DNA 合成前期）、S 期（DNA合成期）、G2 期（细胞分裂前期）和 M 期（细胞分裂期）。细胞分裂发生在各种生命过程之中，是最基本的生物活动之一，细胞在分裂的过程中会受到不同蛋白酶的调节，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）便是其中的一种。CDK 属于丝氨酸/苏氨酸家族，目前共有 20 种不同的 CDK 被发现 [1]。不同的 CDK 通过与其相应的细胞周期蛋白（cyclin）结合从而发挥作用。其作为细胞分裂过程中关键的蛋白激酶，与人类的生活息息相关，目前已成为了各大研究所与医药公司研究的热门靶点。 1 细胞周期蛋白依赖性激酶概述 目前在人体内共有 20 种不同的 CDK 被发现，CDK 家族中绝大多数成员的蛋白质长度低于 500 aa，且发挥主要功能的激酶结构域占整个氨基酸序列的绝大部分，而转录调节剂CDK12、CDK13 与其他成员有较大差别。CDKs 通过与 cyclin 结合后才会发挥相应作用，根据其功能可以分为三大类 [2]：1）细胞周期的调节因子，CDK1、 2、 3、 4 和 6；2）转 录调节剂，CDK7、8、9、12、13 和 19；3） 功能多样或尚未定义的调节器，CDK5、10、11、14、15、16、17、18 和 20。 1.1 细胞周期的调节因子  负责调控细胞周期的 CDKs 主要通过与不同的cyclin 结合进而作用于细胞周期的各个阶段（见图1）。除作用于有丝分裂外，部分 CDKs 也可影响减数分裂的进程。 1.1.1 CDK1 CDK1 是与细胞有丝分裂进展相关的关键因素，能够与不同的 cyclin 结合，结合后其功能足以调节细胞分裂所需的所有步骤，继而影响细胞的增殖，且对细胞凋亡也产生一定影响 [3]。近年来，随着人们对 CDK1 的相关研究增多，CDK1 越来越多的功能已被发现。线粒体动力学、线粒体蛋白内流以及生物能量学中都有 CDK1 的参与 [4]。有研究表明，CDK1 对哺乳动物的卵子成熟有一定影响，可以提高体外受精的成功率，自噬泡的形成过程中也有 CDK1 的参与。CDK1 也参与抗病毒信号通路，CDK1 在病原感染的过程中可能会被病原利用，进而会产生协助病毒复制或免疫逃逸的作用 [5]。  1.1.2 CDK2 CDK2 在体内与 cyclin 结合形成二聚体后，通过发生磷酸化和去磷酸化，促进细胞通过 G1 期进入 S 期。除对细胞增殖的影响外，CDK2 在细胞分化、细胞凋亡以及多种疾病的发生发展中也起到一定作用。有研究报道，CDK2 通过参与磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/ 蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称 AKT）信号通路，促进肿瘤细胞的增殖，而其表达失衡，是导致恶性肿瘤的发生与发展的因素之一。CDK2 参与高等真核生物的 DNA 复制，磷酸化复制前复合物的几个组分，在协调细胞中心体复制周期中发挥重要作用，且其是减数分裂所必需的 CDK [6]。  1.1.3 CDK3 CDK3 是细胞周期调控机制的核心，其在多种人类肿瘤细胞系和肿瘤组织中高表达，但在正常组织和细胞中的活性极低，所以 CDK3 与一些肿瘤的发生和发展密切相关，其表达可能为肿瘤的早期诊断和治疗提供新思路 [7]。截至目前，对CDK3 的研究尚不充分，其生物学功能和调节细胞周期的机制有待于进一步开发。  1.1.4 CDK4 CDK4 是调节细胞周期的核心因子之一，与 Cyclin D 结合后，通过调节 RB 磷酸化，使RB 在 G1后期被其他 CDK 灭活，并从 RB 约束中释放 E2F，促进细胞由 G1期向 S 期推进 [8]（见图 2）。研究表明，CDK4 是脂肪细胞胰岛素应答的重要介质，胰岛素激活 Cyclin D1-CDK4 复合物，在赖氨酸乙酰转移酶 2A（lysine acetyltransferase 2A，KAT2A）的作用下使得糖异生基因的表达受到抑制，从而抑制肝中葡萄糖的产生 [9]。除葡萄糖代谢外，CDK4 和 Cyclin D3 还通过腺苷酸活化蛋白激酶 α2（adenosine 5-monophosphate activated protein kinase α2，AMPKα2）亚基的磷酸化对植物组织进行负调节，在厌氧糖酵解和脂肪酸氧化中发挥作用 [10]。CDK4表达也是三阴性乳腺癌的预后指标。 1.1.5 CDK6 CDK6 与 CDK4 是高度同源的细胞周期激酶，通过与 Cyclin D（D1、D2 和 D3）形成复合物，促进细胞在 G1期的进展。同 CDK4 类似，CDK6-Cyclin D 复合物能够使 RB 磷酸化，进而从RB 介导的抑制中释放 E2F [11]（见图 2）。CDK6也在造血中起重要作用，其丢失会导致淋巴细胞轻度贫血，胸腺萎缩和 G1进展延迟，在造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）中，CDK6 的缺失会导致干细胞活化延迟 [12]。有研究表明，Yes相关蛋白（Yes associated protein，YAP）可以改善CDK6 的信号通路，进而预防星形胶质细胞过早衰老和阿尔茨海默病（Alzheimer, s disease，AD）认知能力下降 [13]。 1.2 转录调节剂  调控转录相关的 CDKs 主要通过与相应 Cyclin结合后磷酸化 RNA 聚合酶 Ⅱ（RNA polymerase II，RNA Pol Ⅱ）的 C-端区域（C-terminal domain，CTD）从而调控转录。  1.2.1 CDK7 CDK7 是细胞周期和基因转录的中枢调节因子，是 CDK 激活激酶（cyclin-dependent kinase activating kinase，CAK）复合物的催化核心。虽然有多种 CAK 的存在，但研究表明，CDK7 是哺乳动物最重要的 CAK，在细胞周期中占主导地位 [14]。CDK7 通过在启动子区磷酸化 RNA Pol Ⅱ的 CTD区域的丝氨酸残基，发挥调控转录起始和清除启动子的作用，进而影响转录活性。在肿瘤组织中，CDK7 的表达量要比正常组织的表达量有明显的升高，选择性抑制 CDK7 可以阻滞 G1 期细胞进入 S 期，阻滞 S/G2 期细胞进入有丝分裂过程，同时可以阻止CDK1、CDK2 磷酸化的发生，所以 CDK7 也成为了抗肿瘤药物研发的热门靶点 [15]。 1.2.2 CDK8 CDK8 可以与 Cyclin C、调解复合体亚基 12（mediator complex subunit 12，MED12）和MED13一起形成“CDK8亚模块”，与Mediator结合，形成 CDK8-Mediator 模块，为转录因子、染色质修饰剂、启动子和增强子与 RNA Pol Ⅱ建立了桥梁，并在转录过程中发挥核心作用 [16]（见图 3）。CDK8既可以抑制又能激活哺乳动物的基因转录，除了启动转录外，CDK8 还可以调节转录延伸。CDK8 也可以作为致癌因子，通过介导β-连环蛋白（β-catenin）的转录输出，驱动 Wnt（Wingless/Integrated）通路的活性，导致结直肠癌的发生 [17]。CDK8 现已被证实为一种有效的抗肿瘤靶点，与多种癌症的发生、转移、耐药和代谢等密切相关，除此之外，CDK8也是理想的抗炎靶点，通过抑制 CDK8 可以增强激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）的转录活性，上调白细胞介素 -10（interleukin-10，IL-10）的表达 [18]。  1.2.3 CDK9 CDK9 定位于整个核内的活性转录位点，其在转录周期的多个阶段都是调节中枢 [19]。CDK9 的表达对于癌症、炎症以及促进心肌纤维化都有一定影响。如图 4 所示，CDK9 通过被 CDK7磷酸化之后而被激活，CDK9 和 CyclinT1 结合形成正向转录延伸因子（positive transcription elongation factor b，P-TEFb），P-TEFb 通过磷酸化 CTD 的氨基酸残基 Ser2 从而引起转录的延伸 [2]。研究发现，CDK9 除作为癌症治疗靶点外，其抑制剂对心肌肥大也有一定作用 [20]。  1.2.4 CDK12 CDK12 由 1 490 个氨基酸组成，主要发挥功能的是激酶结构域，通过和 Cyclin K 形成异二聚体，发挥激酶作用，其富含精氨酸/丝氨酸的结构域在信使 RNA（messenger RNA，mRNA）剪接中发挥着重要的作用。目前已知 CDK12 有如下功能 [21]：1）磷酸化 RNA Pol Ⅱ的 CTD 区域，促进转录的延伸；2）与 RNA 加工因子作用，调控 RNA剪切过程；3）介导转录的 RNA Pol Ⅱ的磷酸化调控 mRNA 3’端加工；4）调节内含子的多聚腺苷化及转录。CDK12 基因在肿瘤中会发生突变、扩增、缺失和融合，且在胃肠道肿瘤和妇科肿瘤中的改变率最高。CDK12 在多种癌症细胞中高表达，所以CDK12 已成为癌症治疗研究的热门靶点之一。 1.2.5 CDK13 CDK13 由 1 512 个氨基酸组成，通过控制剪接调节因子的磷酸化状态和活性，编码参与基因表达调控 [22]。其激酶结构域和 CDK12 的激酶结构域相似度达 92%，但在此区域外二者结构存在较大差异。与 CDK12 类似，CDK13 也可以和Cyclin K 形成异二聚体，发挥激酶作用，同 CDK12一样可以催化 RNA Pol Ⅱ的 CTD 区域的 Ser2 和Ser5 的磷酸化进而发挥后续功能。研究表明，在以上共同的生化功能外，CDK12 与 CDK13 调节表达的基因簇有所不同。此外，CDK13 还可以调控小核RNA（small nuclear RNA，snRNA）和核仁小分子RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）的表达。相关研究表明，CDK13 突变也成为导致先天性心脏缺陷、面部畸形和智力发育障碍的原因之一 [23]。  1.2.6 CDK19 CDK19 是 CDK8 的旁系同源物，与CDK8 有高度同源性，二者的激酶结构域几乎完全相同 [24]。CDK19 可以通过抑制 p53 介导的 p21 转录来调节造血干细胞和急性髓系白血病细胞的增殖，也可以作为头颈部鳞状细胞癌复发性疾病的潜在人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）非依赖性生物标志物 [25]。 1.3 功能多样或尚未定义的调节器  CDK 家族成员除作用在细胞周期和转录外，还有部分成员具有较多功能，且通常具有组织特异性，但也有部分成员由于发现较晚，研究不充分，需等待进一步探索与发现。 1.3.1 CDK5 CDK5 在神经系统疾病的病理过程中起重要作用，病理刺激后 CDK5 与 p35 和 p39结合，使得 p35 和 p39 被钙蛋白酶裂解为 p25 和p29 [26]，TP53-诱导糖酵解调节磷酸酶（TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator，TIGAR）可以上调CDK5 表达进而激活共济失调-毛细血管扩张症突变蛋白（ataxia-telangiectasia mutated protein，ATM），减少 DNA 损伤 [27]。当 CDK5 与 Cyclin I 结合后可以促进 B 淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）和Bcl-211 表达，促进细胞生存，但 CDK5 与 Cyclin I、Cyclin D1 以及谷胱甘肽 S-转移酶 P1（glutathione S-transferase P1，GSTP1）结合时会抑制 CDK5 的活性（见图 5）。CDK5 还与多种癌症的发生与发展有关，例如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌和脑肿瘤等，有望成为治疗癌症的新靶点 [28]。CDK5 过度激活还会导致多种神经退行性疾病，包括AD、帕金森病、亨廷顿病、脑血管疾病、缺血性卒中、癫痫、脑出血、神经性疼痛和胶质母细胞瘤等 [29]。 1.3.2 CDK10 CDK10 在细胞增殖、转录调节和细胞周期调节中都起着重要的作用，是 ETS 原癌基因 2（ETS proto-oncogene 2，Ets2）转录因子的调节因子，并调节其反式活化活性 [30]。研究表明，CDK10 不仅在乳腺癌中是一种潜在的肿瘤抑制因子，而且在其他肿瘤（如精原细胞瘤）中也是一种潜在的肿瘤抑制因子 [31]。CDK10 表达增加可以诱导 G0/G1 细胞周期停滞并增强 5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）诱导的细胞周期停滞，CDK10 在胆管癌中的表达会下调，而过表达可以逆转胆道癌对化疗的耐药性，降低胆道癌细胞的生存能力 [32]。  1.3.3 CDK11 CDK11 可以与细胞周期蛋白 Cyclin L1和 Cyclin L2 结合并表达 CDK11p110 和 CDK11p58两种蛋白质亚型，CDK11p110 在 RNA Pol Ⅱ定向转录和共转录 mRNA 加工中发挥作用，而 CDK11p58与有丝分裂有关 [33]。CDK11p58 仅在细胞周期的G2/M 期弱表达，相反，CDK11p110 在所有组织和CDK11 中普遍表达。CDK11 也是复制依赖性组蛋白基因转录所必需的蛋白 [34]。  1.3.4 CDK14 CDK14 可以调节细胞周期，细胞增殖等多种途径，是多种人类恶性癌症的癌基因，研究发现，CDK14 与 Cyclin Y 相互作用，激活肝细胞癌中的非典型 Wnt 信号传导，敲低 CDK14 可以抑制胰腺癌的肿瘤细胞增殖、侵袭和上皮到间充质的转化 [35]。CDK14 的异常表达与食管鳞状细胞癌患者的化学耐药性有关，可作为预后标志物。有报道称，CDK14 可以通过以激酶非依赖性方式调节非典型 Wnt 信号通路来促进轴突再生，且 Wnt 信号通路会促进卵巢癌中的细胞增殖、迁移和侵袭 [36]。  1.3.5 CDK15CDK15 是一种高度保守的同源基因，与癌症关系密切。研究表明，CDK15 可以通过诱导存活蛋白 Thr34 的磷酸化来减弱 Trail 诱导的细胞凋亡 [37]。CDK15 在乳腺癌组织中上调，也预示着这些患者的预后不良，所以 CDK15 有望成为治疗乳腺癌的新靶点。  1.3.6 CDK16 CDK16 通过磷酸化胞质分裂的蛋白质调节因子 1（protein regulator of cytokinesis 1，PRC1）的蛋白质调节剂来调节有丝分裂期间纺锤体的形成从而发挥其功能。CDK16 也参与囊泡运输、神经突生长、精子发生、葡萄糖转运、骨骼肌生成等过程 [38]。研究发现，CDK16 在多种癌症中高表达，例如肺癌、乳腺癌等。CDK16 可提高三阴性乳腺癌细胞体外增殖和迁移能力，促进三阴性乳腺癌在体内的肿瘤生长和转移，且可以通过抑制细胞凋亡和活性氧的产生以及以 p53 依赖性方式抑制肺癌细胞中的 DNA 损伤反应来促进放射性耐药 [39]。  1.3.7 CDK17 CDK17 又称为 PCTAIR2，因其研究较少，所以在细胞周期和表达中尚不清楚。有研究表明，CDK17 的表达可能与 AD 存在一定联系 [40]。  1.3.8 CDK18 CDK18 又称 PCTAIR3，通过促进复制应激信号传导和基因组稳定性，其最初被定义为一种神经元激酶，当在人脑中过度表达时，会磷酸化 tau 蛋白，而过度磷酸化的 tau 可以形成与 AD 病理相关的神经原纤维缠结的一部分，故 CDK18 的过表达与 AD 的发生也存在一定联系 [41]。除 AD 外，CDK18 功能障碍也会导致其他疾病，如代谢性疾病、脑缺血、抑郁症、癌症和神经系统疾病等 [42]。  1.3.9 CDK20 CDK20 与 CDK7 序列同源，可以激活 CDK2 并控制各种癌细胞的细胞周期进程 [43]，其在多种类型的人类癌症中起着重要的作用，包括胶质母细胞瘤、肝癌、卵巢癌和结直肠癌。也有研究发现，其在自我强化回路中发挥作用，调节乙型肝炎病毒相关的肝癌发生，也会导致 Eeste 基因增强子人类同源物2（enhancer of zeste homolog2，EZH2）上调[44]。 2 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究概述 自 20 世纪 90 年代起，便开始对 CDK 抑制剂进行研究，但第 1 代泛 CDK 抑制剂如 flavopiridol和 roscovitine，由于其选择性大且毒性较高，对正常细胞的影响较大，故开启了对精准靶向 CDK 家族亚型靶点的研究。根据 CDK 家族不同的亚型所发挥的不同的功能，研究发现，CDK 抑制剂在糖尿病、肾病、神经退行性疾病、传染性疾病以及癌症的治疗中都有很大的潜力 [45-47]。由于癌症的治疗一直以来都是人们想要突破的一大难题，而不同类型肿瘤的发生都与细胞周期调控失调有关，所以对于该家族靶向药物的研究多集中于癌症的治疗，但也有部分机构对于该靶点在其他治疗领域进行研究，例如神经退行性疾病、AD、男性避孕药等，但以非肿瘤作为适应证的药物现阶段进展较慢，多处于临床前研究阶段，但临床前的研究成果也足以证明该家族的抑制剂除抑制肿瘤外也可适用于其他适应证。截至 2023 年底，通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）上市的CDK 靶向制剂只有以 CDK4/6 为靶点的药物（见表1），其他靶点药物进展较慢，多数集中于临床前研发阶段，且多数专利已披露药物在临床前因为药效或安全性问题止步于临床前基础研究。  2015年，辉瑞研发的哌柏西利（palbociclib，1）获批，是首个应用于临床的 CDK4/6 抑制剂，两年后，诺华与礼来所推出的“me-too”药利柏西利（ribociclib，2）和阿贝西利（abemaciclib，3）先后上市。诺华的 ribociclib 的分子结构与辉瑞的palbociclib 多有类似，主要是与嘧啶环连接的环有所不同；礼来的 abemaciclib 较 palbociclib 改动较大，但关键结合特征并未改变，临床试验表明，Abemaciclib 较 palbociclib 在耐药性、有效性方面具有一定 优 势，Abemaciclib 展 现 出“best-in-class”的潜质 [48]。2021 年，G1 治疗公司与勃林格殷格翰制药和先声药业联合研发的曲拉西利（trilaciclib，4）问世，Trilaciclib 从分子结构上参照了诺华的ribociclib，主要是将 ribociclib 的酰胺取代环化，与原先的母核形成三并环，同时将原环戊烷取代变换为环己烷螺环，通过一个螺环突破了专利，且适应证避开了乳腺癌，转为化疗引起的骨髓抑制 [49]。2021 年 底， 首 个 由 我 国 恒 瑞 医 药 自 主 研发 的CDK4/6 抑制剂达尔西利（dalpiciclib，5）问世，其分子结构主要在 palbociclib 的基础上进行改动，其通过与氟维司群联用，用于治疗适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性（hormone receptor positive，HR+ ）、 人表皮生长因子受体-2 阴性（human epidermal growth factor receptor 2 negative，HER2- ）的复发或转移性乳腺癌患者，且该药已于 2023 年被纳入新版国家医保药品目录。 3 结语与展望 作为细胞生命活动的基本过程，细胞周期控制着细胞从静止期转向生长增殖期的过程。CDK 和cyclin 是调控整个细胞周期的核心分子。CDK 通过和相应的cyclin结合后作用在细胞周期的各个阶段，影响细胞周期进程，调控细胞增殖。不同类型的癌症的发生与发展的过程中有一共同特征就是细胞周期调控失调，细胞增殖异常，所以通过影响癌症细胞周期来发挥抗肿瘤作用是抗肿瘤药物的研发的热点之一，CDK 家族已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点，具有可预见的发展前景。介于泛 CDK 抑制剂在安全性上存在较大问题，故以 CDK 家族中不同亚型作为靶点精确靶向成为 CDK 家族靶向抑制剂的研发热点。 抗肿瘤细胞周期药物治疗目前已知的机制包括以下 4 个方面：1）阻滞细胞周期从 G1 期进入 S 期；2）调节转录水平；3）激活抗肿瘤免疫；4）控制细胞代谢功能。CDK 家族庞大，在目前已经发现的在人体内的 20 种亚型中，CDK1、2、3、4 和 6 作用于细胞周期的各个阶段；CDK7、8、9、12、13和 19 可以调控转录水平，从而抑制肿瘤细胞增殖；CDK8 可以上调 IL-10 的的表达作用于免疫；多种亚型对细胞代谢有一定影响。CDK 家族不同的亚型在抗肿瘤细胞周期药物的4种机制中均有一定参与。  目前已上市的 CDK 家族靶向抑制剂均集中在CDK4/6 中，但也有不少靶向 CDK 家族的其他成员的药物已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，且这些药物的适应证均集中在抗肿瘤方向，证明了 CDK 家族中多种亚型可成药的无限可能，也预示着不久的将来会有更多的 CDK 靶向抑制剂上市，为肿瘤患者带来福音。大部分靶向 CDK 家族的非抗肿瘤药均停留在临床前研究阶段，可能与研究较少有关，靶向CDK 家族作用于非肿瘤疾病的可成药性需要更加深入的研究。 通过对人体中已发现的 CDK 家族中各亚型的特点以及作用进行简单概述，且汇总了 2024 年前已上市的 CDK 家族靶向药物，希望对后续 CDK 家族的研究以及 CDK 家族靶向药物的研发提供参考。期待在不久的将来会有更多的药物上市，为患者带来福音。 [ 参考文献 ]  [1] Malumbres M, Harlow E, Hunt T, et al. Cyclin-dependent kinases: a family portrait[J]. Nat Cell Biol, 2009, 11(11): 1275-1276.  [2] Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for anti-cancer therapeutics[J/OL]. Cancers (Basel), 2021, 13(9): 2181[2024-05-11]. https://doi.org/10.3390/cancers13092181.  [3] Santamaría D, Barrière C, Cerqueira A, et al. CDK1 is sufficient to drive the mammalian cell cycle[J]. Nature, 2007, 448(7155): 811-815.  [4] Xie B, Wang S Y, Jiang N, et al. Cyclin B1/CDK1-regulated mitochondrial bioenergetics in cell cycle progression and tumor resistance[J/OL]. Cancer Lett, 2019, 443: 56-66[2024-05-11]. https://doi. org/10.1016/j.canlet.2018.11.019.  [5] Li Q Y, Zhou D Y, Jia F, et al. Japanese encephalitis virus NS1’ protein interacts with host CDK1 protein to regulate antiviral response[J/OL]. Microbiol Spectr, 2021, 9(3): e0166121[2024-05-11]. https://doi. org/10.1128/Spectrum.01661-21.  [6] Tadesse S, Caldon EC, Tilley W, et al. Cyclin-dependent kinase 2 inhibitors in cancer therapy: an update[J]. J Med Chem, 2019, 62(9): 4233-4251.  [7] Keezer S M, Gilbert D M. Evidence for a pre-restriction point CDK3 activity[J]. J Cell Biochem, 2002, 85(3): 545-552.  [8] Shapiro G I. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for cancer treatment[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(11): 1770-1783.  [9] Lee Y, Dominy J E, Choi Y J, et al. Cyclin D1-CDK4 controls glucose metabolism independently of cell cycle progression[J]. Nature, 2014, 510(7506): 547-551.  [10] Lopez-Mejia I C, Lagarrigue S, Giralt A, et al. CDK4 phosphorylates AMPKα2 to inhibit its activity and repress fatty acid oxidation[J]. Mol Cell, 2017, 68(2): 336-349.  [11] Huang Z L, Li X, Tang B, et al. SETDB1 modulates degradation of phosphorylated RB and anticancer efficacy of CDK4/6 inhibitors[J]. Cancer Res, 2023, 83(6): 875-889.  [12] Laurenti E, Frelin C, Xie S, et al. CDK6 levels regulate quiescence exit in human hematopoietic stem cells[J]. Cell Stem Cell, 2015, 16(3): 302-313.  [13] Xu X X, Shen X Y, Wang J J, et al. YAP prevents premature senescence of astrocytes and cognitive decline of Alzheimer's disease through regulating CDK6 signaling[J/OL]. Aging Cell, 2021, 20(9): e13465[2024-05-11]. https://doi.org/10.1111/acel.13465.  [14] Ganuza M, Sáiz-Ladera C, Cañamero M, et al. Genetic inactivation of CDK7 leads to cell cycle arrest and induces premature aging due to adult stem cell exhaustion[J]. EMBO J, 2012, 31(11): 2498-2510.  [15] Larochelle S, Merrick K A, Terret M E, et al. Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation of CDK2 revealed by chemical genetics in human cells[J]. Mol cell, 2007, 25(6): 839-850.  [16] Menzl I, Witalisz-Siepracka A, Sexl V. CDK8-novel therapeutic opportunities[J/OL]. Pharmaceuticals, 2019, 12(2): 92[2024-05-11]. https://doi.org/10.3390/ph12020092.  [17] Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease[J]. N Engl J Med, 2003, 348(7): 601-608.  [18] Chen X, Yan Y Y, Cheng X, et al. A novel CDK8 inhibitor with poly substituted pyridine core: discovery and anti-inflammatory activity evaluation in vivo[J/OL]. Bioorg Chem, 2023, 133: 106402[2024-05-11]. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106402.  [19] Ghamari A, Corput M P C, Thongjuea S, et al. In vivo live imaging of RNA polymerase II transcription factories in primary cells[J]. Genes Dev, 2013, 27(7): 767-777.  [20]  廖双华 , 郑文武 , 李丹，等 . CDK9 及其抑制剂在心肌肥大中的作用机制研究 [J]. 医学综述, 2018, 24(3): 471-475.  [21] Lui G Y L, Grandori C, Kemp C J. CDK12: an emerging therapeutic target for cancer[J]. J Clin Pathol, 2018, 71(11): 957-962.  [22] Liang K, Gao X, Gilmore, et al. Characterization of human cyclin dependent kinase 12 (CDK12) and CDK13 complexes in C-terminal domain phosphorylation, gene transcription, and RNA processing[J]. Mol Cell Biol, 2015, 35(6): 928-938.  [23] Sifrim A, Hitz M P, Wilsdon A, et al. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing[J]. Nat Genet, 2016, 48(9): 1060-1065.  [24] Daniels D L, Ford M, Schwinn M K, et al. Mutual exclusivity of MED12/MED12L, MED13/13L, and CDK8/19 paralogs revealed within the CDK-mediator kinase module[J]. J Proteomics Bioinform, 2013, 2(2): 2-7.  [25] Paulsen F O, Idel C, Ribbat-Idel J, et al. CDK19 as a potential HPV independent biomarker for recurrent disease in HNSCC[J/OL]. Int J Mol Sci, 2020, 21(15): 5508[2024-05-11]. https://doi.org/10.3390/ ijms21155508.  [26] Asada A, Saito T, Hisanaga S. Phosphorylation of p35 and p39 by CDK5 determines the subcellular location of the holokinase in a phosphorylation-site-specific manner[J]. J Cell Sci, 2012, 125(14): 3421- 3429.  [27] Yu H P, Xie J M, Li B, et al. TIGAR regulates DNA damage and repair through pentosephosphate pathway and CDK5-ATM pathway[J/OL]. Sci Rep, 2015, 5: 9853[2024-05-11]. https://doi.org/10.1038/srep09853.  [28] Pozo K, Bibb J A. The emerging role of CDK5 in cancer[J]. Trends Cancer, 2016, 2(10): 606-618.  [29] Cheung Z H, Lp N Y. CDK5: a multifaceted kinase in neurodegenerative diseases[J]. Trends Cell Biol, 2012, 22(3): 169-175.  [30] Kasten M, Giordano A. CDK10, a Cdc2-related kinase, associates with the Ets2 transcription factor and modulates its transactivation activity[J]. Oncogene, 2001, 20(15): 1832-1838.  [31] Leman E S, Magheli A, Yong K M A, et al. Identification of nuclear structural protein alterations associated with seminomas[J]. J Cell Biochem, 2009, 108(6): 1274-1279.  [32] Yu J H, Zhong X Y, Zhang W G, et al. CDK10 functions as a tumor suppressor gene and regulates survivability of biliary tract cancer cells[J]. Oncol Rep, 2012, 27(4): 1266-1276.  [33] Hluchý M, Gajdušková P, Ruiz M I, et al. CDK11 regulates pre-mRNA splicing by phosphorylation of SF3B1[J]. Nature, 2022, 609(7928): 829- 834.  [34] Ou D, Chen L, He J, et al. CDK11 negatively regulates Wnt/β-catenin signaling in the endosomal compartment by affecting microtubule stability[J]. Cancer Biol Med, 2020, 17(2): 328-342.  [35] Sun T T, Co N N, Wong N. PFTK1 interacts with cyclin Y to activate non-canonical Wnt signaling in hepatocellular carcinoma[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 449(1): 163-168.  [36] Ou-Yang J, Huang L H, Sun X X. Cyclin-dependent kinase 14 promotes cell proliferation, migration and invasion in ovarian cancer by inhibiting Wnt signaling pathway[J]. Gynecol Obstet Inves, 2017, 82(3): 230-239.  [37] Park M H, Kim S Y, Kim Y J, et al. ALS2CR7 (CDK15) attenuates TRAIL induced apoptosis by inducing phosphorylation of survivin Thr34[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 450(1): 129-134.  [38] Shimizu K, Uematsu A, Imai Y, et al. Pctaire1/CDK16 promotes skeletal myogenesis by inducing myoblast migration and fusion[J]. FEBS Lett, 2014, 588(17): 3030-3037.  [39] Xie J, Li Y, Jiang K, et al. CDK16 phosphorylates and degrades p53 to promote radioresistance and predicts prognosis in lung cancer[J]. Theranostics, 2018, 8(3): 650-662.  [40] Chaput D, Kirouac L, Stevens S M, et al. Potential role of PCTAIRE-2, PCTAIRE-3 and P-histone H4 in amyloid precursor protein-dependent Alzheimer pathology[J]. Oncotarget, 2016, 7(8): 8481-8497.  [41] Herskovits A Z, Davies P. The regulation of tau phosphorylation by PCTAIRE 3: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Dis, 2006, 23(2): 398-408.  [42] Pepino R D O, Coelho F, Janku T A B, et al. Overview of PCTK3/ CDK18: a cyclin-dependent kinase involved in specific functions in post mitotic cells[J]. Curr Med Chem, 2021, 28(33): 6846-6865.  [43] Liu Y, Wu C W, Galaktionov K. P42, a novel cyclin-dependent kinase activating kinase in mammalian cells[J]. J Biol Chem, 2004, 279(6): 4507-4514.  [44] Feng H, Yu Z, Tian Y, et al. A CCRK-EZH2 epigenetic circuitry drives hepatocarcinogenesis and associates with tumor recurrence and poor survival of patients[J]. J hepatol, 2015, 62(5): 1100-1111.  [45] Liu W, Zhou Y, Liang R, et al. Inhibition of cyclin-dependent kinase 5 activity alleviates diabetes-related cognitive deficits[J]. FASEB J, 2019, 33(12): 14506-14515.  [46] Malhotra N, Gupta R, Kumar P. Pharmacological relevance of CDK inhibitors in Alzheimer's disease[J/OL]. Neurochem Int, 2021, 148: 105115[2024-05-11]. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2021.105115.  [47] Ibraghimov B O. Targeting dysregulated cell cycle and apoptosis for polycystic kidney disease therapy[J]. Cell Cycle, 2007, 6(7): 776-779.  [48] Braal C L, Jongbloed E M, Wilting S M, et al. Inhibiting CDK4/6 in breast cancer with palbociclib, ribociclib, and abemaciclib: similarities and differences[J/OL]. Drugs, 2021, 81(3): 317-331.  [49] Jhaveri K, Burris H A, Yap T A, et al. The evolution of cyclin dependent kinase inhibitors in the treatment of cancer[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2021, 21(10): 1105-1124  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：原创 药学进展 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。