Mitoxantrone Hydrochloride

「心肌严重损害」最常隐匿于抗癌、抗感染与免疫治疗三大领域；牢记蒽环 - 曲妥珠单抗 - 免疫检查点抑制剂「三大红线」，一旦联用或序用，务必提前心脏监测、设定停药阈值，并让患者知晓胸闷气促即刻就诊。。 一、细胞毒类化疗药的拓展与机制深化 新增高危药物及特征 米托蒽醌：作为蒽环类衍生物，虽心脏毒性低于多柔比星，但累积剂量超过 110mg/m² 时，心衰发生率显著升高。其机制与铁离子介导的氧化应激相关，通过诱导心肌细胞线粒体渗透过渡孔开放，导致能量代谢衰竭。 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）：心脏毒性发生率约 1.3%，有心脏病史者升至 4.6%，大剂量持续输注时可达 7.6%。主要表现为心绞痛、ST-T 改变、急性心梗，甚至心源性休克，机制与冠脉痉挛、内皮损伤及代谢产物氟柠檬酸抑制三羧酸循环有关。 紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛）：常见窦性心动过缓、房室传导阻滞，严重时引发室性心动过速。机制涉及心肌细胞膜钙通道紊乱，且与低钾血症协同增加心律失常风险。 钾离子与化疗药心肌毒性的协同作用 蒽环类药物可通过抑制心肌细胞钠钾泵功能，导致细胞内钾离子外流异常，破坏静息电位稳定性，诱发室性早搏、QT 间期延长等心律失常。临床数据显示，接受蒽环类化疗的患者中，30% 会出现亚临床低钾（血钾 3.0-3.5mmol/L），此类患者心衰发生率较血钾正常者高 2.8 倍。此外，化疗期间的恶心呕吐、利尿剂辅助治疗等，会进一步加重低钾状态，形成 “药物直接损伤 + 电解质紊乱” 的双重打击。 防护策略优化 剂量管控：多柔比星累积剂量需严格控制在 450mg/m² 以下，女性或既往接受过纵隔放疗者，阈值降至 360mg/m²。 联合防护：右雷佐生需在蒽环类用药前 30 分钟输注，剂量按 1:10 比例匹配多柔比星，同时补充辅酶 Q10（100mg / 次，每日 3 次），减轻氧化应激对钾离子通道的损伤。 动态监测：化疗周期中每 3 天检测一次血钾，维持血钾浓度在 4.0-4.5mmol/L，轻度低钾者口服氯化钾缓释片，中重度低钾需静脉补钾（浓度≤0.3%，速度≤20mmol/h）。 二、靶向 / 小分子抑制剂的风险拓展 新增高危药物及机制 瑞戈非尼、阿帕替尼：作为 VEGFR 抑制剂，除导致血压升高外，可通过抑制肾小管钠钾交换，引发高钾血症（发生率约 8.3%）。高钾血症会使心肌静息电位绝对值减小，钠通道提前失活，导致传导阻滞甚至窦性停搏。 伊布替尼：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，心脏毒性以房颤为主要表现（发生率 10-15%），机制与抑制心肌细胞钾离子外流通道（Kv1.3）有关，可加重 QT 间期延长，尤其在合并低钾时风险倍增。 维罗非尼、达拉非尼：BRAF 抑制剂，虽心脏毒性发生率较低（约 2%），但可诱发急性冠脉综合征，其机制与钾离子介导的冠脉平滑肌痉挛相关。 临床管理要点 用药前筛查：检测基线血钾、肾功能及心电图，合并慢性肾病者避免联用保钾利尿剂。 动态监测：用药期间每 2 周复查血钾，高钾血症者（血钾＞5.5mmol/L）需立即停用药物，静脉输注 10% 葡萄糖酸钙 10-20mL 对抗心肌毒性，同时给予胰岛素 + 葡萄糖促进钾离子内流。 协同干预：血压控制目标为＜130/80mmHg，优先选用 ACEI/ARB 类药物，既降压又可改善心肌重构，但需警惕其潜在的保钾作用。 三、免疫治疗相关心肌损害的细化管理 免疫检查点抑制剂（ICIs）的风险拓展 ICIs 相关心肌炎的发生率虽仅 0.06%-3.80%，但死亡率高达 39.7%-66.0%，其中 PD-1+CTLA-4 抑制剂联合治疗时死亡率升至 66%。除淋巴细胞性心肌炎外，还可并发心包炎、心律失常（以房室传导阻滞为主），且常与肌炎、重症肌无力等其他免疫相关不良事件并存。 钾离子在 ICIs 心肌炎中的作用 ICIs 可通过免疫介导的肾小管损伤，导致钾排泄障碍，同时炎症因子释放会影响心肌细胞钾离子通道表达，引发高钾血症。临床观察发现，ICIs 相关心肌炎患者中，42% 合并高钾血症（血钾＞5.0mmol/L），此类患者的救治成功率显著低于血钾正常者。 优化治疗方案 紧急处理：确诊后立即给予甲泼尼龙 1g/d 静脉冲击治疗，连续 3 天，同时检测血钾水平。高钾血症者需同步给予碳酸氢钠碱化血液，促进钾离子转移。 辅助治疗：在激素基础上，加用免疫球蛋白（2g/kg）改善心肌炎症，同时补充镁离子（硫酸镁 2g 静脉输注），通过激活钠钾泵促进钾离子内流，协同稳定心肌细胞膜。 停药指征：出现 Ⅲ 级及以上心肌炎（左室射血分数＜40%）需永久停用 ICIs，避免再次激发免疫反应。 四、抗微生物药的心肌毒性与钾离子调控 新增高危药物及机制 克林霉素：大环内酯类衍生物，可通过抑制肠道钾吸收及促进肾脏排钾，导致低钾血症（发生率约 5%）。长沙某医院曾报道一例患者因输注克林霉素 + 地塞米松，血钾降至 1.88mmol/L，心率达 240 次 / 分，诱发尖端扭转型室速。 头孢他啶、亚胺培南等广谱抗生素：长期使用可破坏肠道菌群平衡，减少钾离子吸收，同时通过影响肾小管功能增加钾排泄，尤其在老年患者中易引发低钾血症。 万古霉素：大剂量使用时可导致红人综合征，伴随心肌缺血，其机制与低钾介导的冠脉痉挛相关，严重时可诱发急性心梗。 临床用药规范 联合用药监测：避免大环内酯类 / 氟喹诺酮类与利尿剂、激素联用，确需联用者，用药前检测血钾，用药期间每 48 小时复查一次。 低钾预防：长期使用广谱抗生素者，预防性口服氯化钾（1g / 次，每日 2 次），同时补充维生素 B 族，改善肠道吸收功能。 急救处理：氟喹诺酮类诱发尖端扭转型室速时，除立即停药外，需静脉补钾至血钾 4.0-4.5mmol/L，同时给予硫酸镁 2g 静脉输注，必要时行电复律。 五、新增类别：影响电解质平衡的药物（以钾离子为核心） 利尿剂 排钾利尿剂：噻嗪类（氢氯噻嗪）、袢利尿剂（呋塞米）通过促进肾脏排钾，长期使用低钾发生率达 20-30%。低钾会使心肌自律性增高、传导性降低，诱发房性心动过速、室性早搏，严重时导致室颤。 保钾利尿剂：螺内酯、氨苯蝶啶可抑制钾排泄，与 ACEI/ARB 联用时，高钾血症发生率升至 15%。高钾血症早期表现为 T 波高尖，随血钾升高逐渐出现 QRS 波增宽、P 波消失，最终引发心脏停搏。 激素类药物 糖皮质激素（地塞米松、泼尼松）：通过促进肾小管钠钾交换，增加钾排泄，长期大剂量使用低钾发生率约 18%。如长沙市第三医院案例中，患者因口腔溃疡输注地塞米松 + 克林霉素，导致严重低钾血症诱发恶性心律失常。 盐皮质激素（氟氢可的松）：除保钠排钾外，可直接损伤心肌细胞，导致心肌纤维化，长期使用增加慢性心衰风险。 其他影响钾代谢的药物 洋地黄类药物：通过抑制钠钾 ATP 酶，导致细胞内低钾，增加心肌自律性，诱发室性心律失常。洋地黄中毒时，补钾是关键治疗措施，可纠正低钾状态并促进洋地黄排泄。 降压药：ACEI/ARB 类（依那普利、缬沙坦）、直接肾素抑制剂（阿利吉仑）可减少钾排泄，合并肾功能不全者需严格监测血钾。 六、钾离子异常与药物性心肌损害的协同机制 钾离子对心肌电生理的核心调控作用 心肌细胞的静息电位主要由钾离子平衡电位决定，正常血钾浓度（3.5-5.5mmol/L）是维持心肌兴奋性、自律性和传导性的基础。钾离子通过参与动作电位复极化过程，调节 QT 间期长度，其浓度异常会直接破坏心脏电活动稳定性。 低钾血症的致心肌损害机制 血钾＜3.5mmol/L 时，心肌细胞膜对钾的通透性下降，复极化 4 期钾离子外流减少，钠内流相对加速，导致自律性增高；同时静息电位绝对值增大，钠通道激活困难，传导速度减慢。这种电生理紊乱会诱发房性心动过速、室性早搏，严重低钾（＜2.5mmol/L）时可导致尖端扭转型室速，甚至心脏骤停。临床数据显示，药物相关性低钾血症患者中，12% 会出现严重心律失常，死亡率达 8.7%。 高钾血症的致心肌损害机制 血钾＞5.5mmol/L 时，心肌静息电位绝对值减小，接近阈电位水平，钠通道提前失活，0 期去极化速度和幅度下降，导致传导性显著降低；同时复极化 2 期钙离子内流受抑制，心肌收缩性减弱。血钾＞7.0mmol/L 时，可出现 P 波消失、QRS 波增宽，最终形成正弦波，转为心室颤动或心脏停搏。药物相关性高钾血症中，60% 与肾排钾障碍相关，尤其在联用保钾药物和肾功能不全患者中风险最高。 七、心肌保护与电解质紊乱纠正的精细化策略 基础防护原则 风险分层筛查：用药前评估患者年龄、基础心脏疾病、肾功能、电解质水平，对高危人群（如老年、慢性肾病、心衰病史）建立个体化监测方案。 避免高危联用：严禁蒽环类 + 曲妥珠单抗 + ICIs 三联使用；保钾利尿剂避免与 ACEI/ARB、肾素抑制剂联用；氟喹诺酮类避免与低钾血症相关药物（利尿剂、激素）联用。 患者教育：告知患者低钾血症常见症状（乏力、心悸、腹胀）和高钾血症表现（肢体麻木、心慌、呼吸困难），出现不适立即停药就诊。 电解质紊乱的精准纠正 低钾血症纠正 轻度低钾（3.0-3.5mmol/L）：口服氯化钾缓释片（1-2g / 次，每日 3 次），联合枸橼酸钾改善胃肠道耐受性，同时减少利尿剂剂量或更换为保钾型。 中度低钾（2.5-3.0mmol/L）：静脉补钾，浓度控制在 0.3% 以内，速度≤20mmol/h，每日补钾量不超过 80mmol。 重度低钾（＜2.5mmol/L）：心电监护下快速补钾（速度可达 40mmol/h），同时补充镁离子（硫酸镁 2-4g），因为低镁会影响钠钾泵功能，阻碍钾离子内流。 高钾血症急救 立即停用所有含钾药物和食物，建立静脉通路。 对抗心脏毒性：10% 葡萄糖酸钙 10-20mL 静脉推注（5-10 分钟），通过稳定心肌细胞膜减少钾离子影响。 促进钾转移：5% 碳酸氢钠 125-250mL 静脉滴注，或胰岛素 10U+50% 葡萄糖 50mL 静脉推注，促进钾离子从细胞外转入细胞内。 加速钾排泄：肾功能正常者给予呋塞米 20-40mg 静脉注射；肾衰竭患者需紧急血液透析，这是最有效的降钾措施。 针对性保护药物的优化使用 蒽环类化疗：右雷佐生需按 1:10 比例与蒽环类药物联用，同时口服 ACEI/β 受体阻滞剂（如贝那普利、美托洛尔），从用药第 1 周期开始持续使用 2 年，降低迟发性心衰风险。 靶向药物治疗：VEGFR 抑制剂相关高血压首选缬沙坦 + 氨氯地平联用，既降压又保护心肌，同时避免低钾或高钾血症。 抗生素治疗：长期使用广谱抗生素者，预防性补充氯化钾和益生菌，维持肠道钾吸收功能。 八、特殊人群的个体化管理 老年患者 老年患者肾功能生理性减退，钾排泄能力下降，同时常合并高血压、心衰等基础疾病，使用高危药物时电解质紊乱风险显著升高。建议： 用药剂量减至常规剂量的 70-80%，避免大剂量冲击治疗。 血钾监测频率增加至每 1-2 周一次，维持血钾在 3.8-4.5mmol/L。 优先选用肾排泄率低的药物，如多西他赛替代紫杉醇，减少肾脏负担。 肾功能不全患者 肾功能不全是药物相关性钾代谢紊乱的主要危险因素，肌酐清除率＜60mL/min 时，需： 避免使用保钾利尿剂、ACEI/ARB 类药物，确需使用时，初始剂量减半。 化疗药物（如顺铂、卡铂）需根据肾功能调整剂量，同时加强水化治疗，促进药物排泄。 定期检测血钾和肾功能，肌酐清除率＜30mL/min 者，建议每 3 天复查一次血钾。 合并基础心脏疾病患者 此类患者心肌储备功能下降，药物性心肌损害和电解质紊乱的耐受性更差。建议： 用药前完成心脏超声、心电图、心肌酶谱检查，评估心功能状态。 避免使用蒽环类、ICIs 等高危药物，确需使用时，提前给予右雷佐生、辅酶 Q10 等保护药物。 维持血钾在 4.0-4.5mmol/L，这一水平最有利于心肌电活动稳定，降低心律失常风险。 九、预后评估与长期随访 药物相关性心肌损害的预后与损伤程度、干预时机及电解质紊乱纠正情况密切相关。轻度损害（如无症状 QT 间期延长、轻度低钾）经停药和对症治疗后，多数可完全恢复；重度损害（如急性心衰、室颤、严重高钾血症）即使救治成功，也可能残留心肌纤维化，导致慢性心衰。 长期随访建议： 短期随访：停药后 1-3 个月内，每月复查心电图、血钾和心肌酶谱，评估心肌恢复情况。 长期监测：蒽环类药物治疗后，每年复查心脏超声，持续 5-10 年，早期发现迟发性心衰；ICIs 治疗后，随访 2 年，警惕免疫相关心肌损害的复发。 再用药指导：曾发生药物相关性心肌损害的患者，需避免再次使用同类药物，确需抗肿瘤治疗时，优先选用心脏毒性低的药物（如博来霉素、甲氨蝶呤），并提前制定心肌保护方案。 总结 药物相关性心肌损害的发生机制复杂，除药物直接损伤外，钾离子等电解质紊乱的协同作用是重要诱因。临床管理中，需建立 “风险筛查 - 动态监测 - 精准干预 - 长期随访” 的全流程体系：用药前评估电解质和心肾功能，用药期间强化血钾监测，出现异常时立即停药并针对性纠正电解质紊乱，同时结合药物类别选用合适的心肌保护剂。 尤其要重视蒽环类、曲妥珠单抗、ICIs “三大红线” 药物，避免高危联用；对于影响钾代谢的药物（如利尿剂、激素、抗生素），需严格把控剂量和疗程，确保血钾维持在 3.8-4.5mmol/L 的安全范围。通过多学科协作（肿瘤科、心血管科、药剂科），实现药物疗效与心脏安全的平衡，最大程度降低心肌严重损害的发生风险。

近日，华润三九申报的4类仿制药克立硼罗软膏获批生产并视同过评。今年以来，公司拿下2款古代经典名方复方制剂，10个品种获批生产并视同过评，总过评品种数已增加至65个。华润三九坚持创新驱动战略，2025年前三季度研发费用约8.4亿元（ 64%），目前公司有37款1类新药在国内处于申请临床及以上阶段，27个新品剑指120亿市场。    拿下12个品种！3款1类新药首次获批临床    10月24日，华润三九发布2025年第三季度报告。2025年前三季度，公司实现收入219.9亿元，归母净利润23.5亿元，扣非归母净利润21.9亿元。    近年来，华润三九坚持创新驱动战略，研发投入由2020年的约5.8亿元增长至2024年的约9.53亿元；2025年前三季度研发费用约8.4亿元，同比增长约64%。公司围绕心脑血管、消化代谢、肿瘤、呼吸、中枢神经、皮肤等治疗领域，持续推进创新药、改良创新药、仿制药、经典名方等的开发或引进，创新成果丰硕。    中成药方面，今年以来，华润三九有益气清肺颗粒、温经汤颗粒2款古代经典名方复方制剂获批上市，其中益气清肺颗粒为国内首家获批。此前，公司已有苓桂术甘颗粒、芍药甘草汤颗粒等古代经典名方复方制剂获批上市。    仿制药方面，10个品种获批生产并视同过评，其中二硫化硒洗剂首家视同过评，注射用头孢唑肟钠、乳果糖口服溶液、洛索洛芬钠凝胶贴膏2024年在中国三大终端六大市场的销售额分别超过42亿元、22亿元、17亿元。    创新药方面，3款1类新药首次在国内获批临床，包括同种异体脂肪间充质基质细胞注射液、P134细胞注射液2款细胞疗法，以及双靶点小分子创新药TSL2109胶囊。    此外，多款新药申报NDA，上市可期，包括中药1.1类新药安神滴丸，古代经典名方复方制剂真武汤颗粒、宣郁通经汤颗粒、桃核承气汤颗粒、大建中膏等，以及2类改良新药示踪用盐酸米托蒽醌注射液、PXT3003口服溶液。    65个品种过评！27个新品紧盯120亿市场    截至11月10日，华润三九已有65个品种通过或视同通过一致性评价，涵盖12个治疗大类，集中在全身用抗感染药物（15个）、心脑血管系统药物（11个）、肌肉-骨骼系统（8个）、神经系统药物（8个）等治疗领域。    65个品种中，有17个品种为首家过评，其中赖诺普利氢氯噻嗪片、苯扎贝特缓释片、蒙脱石颗粒、注射用头孢比罗酯钠、二硫化硒洗剂、米诺膦酸片、咪唑斯汀缓释片等品种独家过评。    除去已获批/主动撤回品种，华润三九还有27个品种以新注册分类申报在审（不含已有批文品种），以皮肤病用药、消化系统及代谢药等为主，剂型上涵盖注射剂、软膏剂、片剂、胶囊剂、口服溶液、贴膏剂等。    从市场规模看，27个品种2024年在中国三大终端六大市场的销售额合计接近120亿元，其中氟比洛芬凝胶贴膏以超32亿元领跑，注射用盐酸万古霉素超20亿元，碳酸司维拉姆片、莫匹罗星软膏均超10亿元。    从市场竞争格局看，左舒必利片、盐酸毛果芸香碱滴眼液、乌帕替尼缓释片、酒石酸匹莫范色林胶囊、醋丙甲泼尼龙乳膏、奥贝胆酸片等品种在国内暂无仿制药获批，其中乌帕替尼缓释片2024年在中国三大终端六大市场的销售额超过5亿元。    中化生三箭齐发，37款1类新药来袭    米内网数据显示，目前华润三九有10款新药报产在审，包括中药1.1类新药安神滴丸，古代经典名方复方制剂真武汤颗粒、宣郁通经汤颗粒、桃核承气汤颗粒、大建中膏、半夏白术天麻颗粒、济川煎颗粒，2类改良型新药示踪用盐酸米托蒽醌注射液、PXT3003口服溶液、盐酸氨溴索(冻干)口崩片。    安神滴丸源于国医大师张伯礼院士临床经验方，由炒酸枣仁、合欢花等四味药材制成，主要用于治疗神经衰弱、失眠多梦、心神不安等症。III期临床试验结果显示，安神滴丸在改善失眠（心肝血虚证）患者的睡眠质量、失眠严重程度、日间功能障碍等方面均明显优于安慰剂组，并且安全性较好，临床未见化学药常见的嗜睡、头晕、记忆力下降等不良反应。    此外，据不完全统计，目前华润三九还有36款1类新药（按新版药品注册管理办法计）在国内处于申请临床及以上阶段，其中15款为中成药，11款为生物药，10款为化学药。    15款中成药涵盖心脑血管、妇科、儿科、消化系统、肌肉骨骼等治疗领域，其中有8款已处于III期临床，上市可期，包括三黄睛视明丸、肠康颗粒、连夏消痞颗粒、安体威颗粒、青术颗粒、脊痛宁片、香橘乳癖宁胶囊、苏苏小儿止咳颗粒。    11款生物药中，PD-L1/VEGFR双抗B1962注射液处于II期临床，用于治疗晚期结直肠癌，目前全球暂无同靶点双抗获批上市；细胞疗法中，人iPSC来源心肌细胞注射液、人脐带间充质干细胞注射液分别处于I II期、I期临床，同种异体脂肪间充质基质细胞注射液、P134细胞注射液等获批临床。    10款化学药中，GLP-1/GIP双受体激动剂BGM0504注射液进展最快，已有2个适应症步入III期临床，为超重或肥胖症、2型糖尿病。目前全球仅1款同靶点药物获批，为礼来的替尔泊肽，该药2024年全球销售额超过115亿美元。    资料来源：米内网数据库、公司公告等    注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至11月10日，如有疏漏，欢迎指正！ 责任编辑：周艳珍