A Phase 1b/2 Study of Arfolitixorin Combined With 5-fluorouracil, Oxaliplatin, and Bevacizumab in First-line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

This is a clinical research study taking place in Germany. Patients with colorectal cancer at a stage of the disease where metastases occur may take part in the study. A maximum of 60 people will participate in the study.
There is already a standard therapy for treatment of colorectal cancer. This therapy contains a combination of the medicines leucovorin, fluorouracil, oxaliplatin and bevacizumab.
The sponsoring company is developing the new therapy called arfolitixorin. In this study, patients with colorectal cancer will be given arfolitixorin instead of the standard treatment leucovorin. Different patients will receive treatment with different strengths (doses) of arfolitixorin. Treatment with fluorouracil, oxaliplatin and bevacizumab will also be administrated.
The researchers want to find out if arfolitixorin could have an advantage over the standard therapy with leucovorin. They also want to investigate which dose of arfolitixorin is the most optimal dose to give to other patients and also to study if arfolitixorin is safe to use.
The product being tested, arfolitixorin, like leucovorin, belongs to a group of substances called folates which are naturally occurring forms of a type of B vitamin. Folates are administered in combination with one or more chemotherapeutic agents to enhance their effect on cancer cells.
The main mechanism of action of arfolitixorin is the same as that of leucovorin when used together with fluorouracil. However, leucovorin must first be converted into the active form in the body, whereas arfolitixorin already is in the active form. Leucovorin does not work equally well in all patients. By bypassing the metabolic activation of arfolitixorin, it is assumed that arfolitixorin works in a larger number of patients and has a stronger and longer efficacy in cancer treatment together with fluorouracil.
However, the efficacy of arfolitixorin has not yet been proven, and the substance has not been approved for the treatment of colorectal cancer. To date, arfolitixorin has been tested by around 420 volunteers and patients with colorectal cancer in different clinical studies. These studies have shown that arfolitixorin is safe and potentially can be of clinical benefit in patients with colorectal cancer when used in combination with fluorouracil, oxaliplatin and bevacizumab.
In the largest clinical study completed so far, arfolitixorin was shown to be equally effective compared to standard therapy with leucovorin, but not more effective. Additional results from this study suggested that the dose of arfolitixorin given did not deliver a sufficiently high amount of active substance into the tumor. Therefore, higher doses of arfolitixorin will be tested in this study to possibly achieve a better clinical effect. Further analyses also indicated that high accuracy regarding the timing and duration of the administration of the different treatments is important to achieve better efficacy of arfolitixorin.
Based on the available data, and the risk and benefit assessments performed, the Sponsor deems that it is relevant to further investigate the safety and tolerability, as well as the efficacy of arfolitixorin when given in combination with fluorouracil, oxaliplatin and bevacizumab. The proposed study design is believed to address all the main previous findings with the purpose to increase the efficacy with a remaining safety profile.
The study is divided into two parts. In the first part, up to five different doses of arfolitixorin will be investigated to find the optimal dose (i.e. the highest and well tolerated) of arfolitixorin as well as the optimal duration time of administration.
The second part of the study will be based on the results from the first part. Two doses of arfolitixorin will be tested for safety, tolerability and anti-tumor effect. In the second part, participants will be randomly assigned to one of two dose groups using a computer program. This so-called randomization procedure is comparable to tossing a coin.
All patients that participate in the study will receive treatment with arfolitixorin (+ fluorouracil, oxaliplatin and bevacizumab) every 2 weeks. The treatment will be given as an infusion into a vein. The number of treatment administrations that will be given is not predetermined but depends on the progression of the patient's disease.The treatment will continue every 2 weeks as long as the patient benefits from the treatment.
During the study period, the patient's disease and potential response to treatment, including shrinkage of the tumor and/or improvement of symptoms, will be monitored by imaging examinations, using so-called computer tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI). The patient's state of health will also be monitored by physical examinations, and laboratory tests of urine and blood, as well as assessment of any side effects.

开始日期2025-04-10

申办/合作机构

Isofol Medical AB

NCT04126655

/ Unknown status临床1/2期IIT

A Randomised Phase II Study Investigating Two Doses of Arfolitixorin Compared to Calciumfolinate Together With 5- Fluorouracil on TS Inhibition in Tumour and Adjacent Hepatic Tissue for Patients With Liver Metastases From Colorectal Cancer

A study that is blinded to the patient and the investigator where the combination of Arfolitixorin + 5-FU is compared to Calciumfolinate + 5-FU. The patients will be randomised and will receive the above described combination as IV bolus injections, peroperatively in conjuction with collection of the first tissue sample.
A low dose (30 mg) and a high dose (120) mg of Arfolitixorin will be used in order to investigate the relation between dose of Arfolitixorin and TS-inhibition.

开始日期2020-02-05

申办/合作机构

Region Västra Götaland

[+1]

NCT03750786

/ Completed临床3期

A Randomized, Multicenter, Parallel-group, Phase III Study to Compare the Efficacy of Arfolitixorin Versus Leucovorin in Combination With 5 Fluorouracil, Oxaliplatin, and Bevacizumab in Patients With Advanced Colorectal Cancer

This is a multicenter, randomized, parallel-group, Phase III study in at least 440 patients with advanced colorectal cancer to compare the efficacy of treatment with arfolitixorin versus Leucovorin in combination with 5-fluorouracil, oxaliplatin, and bevacizumab according to modified FOLFOX-6 until PD according to RECIST 1.1 criteria.

开始日期2018-12-18

申办/合作机构

Isofol Medical AB

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2026-01-01·Cancer treatment and research communications

Deoxyuridine as a surrogate marker of thymidylate synthase inhibition contributes to a multivariable model predicting 5-FU/LV response in metastatic colorectal cancer

Article

作者: Odin, Elisabeth ; Gustavsson, Bengt ; Wettergren, Yvonne ; Carlsson, Göran

BACKGROUND:

Colorectal cancer (CRC) chemotherapy is based on 5-fluorouracil (5-FU) and the folate leucovorin (LV). The active metabolites of these compounds, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) and 5,10-methylenetetrahydrofolate (5,10-MeTHF), form an inhibitory complex with thymidylate synthase (TS) resulting in elevated deoxyuridine (dUr) levels. In contrast to LV, natural 5,10-MeTHF (arfolitixorin, ARF) participates directly in the complex. Pyridoxal 5'-phosphate (PLP) potentially boosts 5-FU/LV (FLV)-based chemotherapy.

OBJECTIVE:

The study explored the correlation between dUr levels in tumor homogenates and tumor response, and assessed the impact of LV and ARF, combined with FdUMP and optionally PLP, on dUr levels.

PATIENTS AND METHODS:

Sixty-seven patients with metastatic CRC receiving first-line FLV-based chemotherapy and exhibiting either tumor response or disease progression were included. Tumor homogenates were prepared from snap-frozen primary tumors, and the dUr level was analyzed using LC-MS/MS. Fit modelling was used to predict the effect of explanatory variables on tumor response.

RESULTS:

Significantly higher dUr levels were observed after the addition of ARF compared to LV. dUr levels correlated positively with ARF, but not with LV, dosage. Adding PLP to LV increased dUr levels in 43% of homogenates but levels remained lower than those achieved with ARF alone. The baseline dUr level, together with the variables tumor location, BMI, and chemotherapy regimen were predictive for tumor response.

CONCLUSIONS:

The method used enables simultaneous analysis of multiple compounds within a tumor homogenate. Measuring dUr in homogenates before and after folate modulation, prior to initiation of FLV-based chemotherapy, could help predict tumor response and guide the choice between LV and ARF for optimal folate support.

2025-10-01·FOOD RESEARCH INTERNATIONAL

Fermentation of second cheese whey by Propionibacterium freudenreichii: Metabolomic profiling and pathway insights for valorization

Article

作者: Errico, Michela ; Lucini, Luigi ; Fancello, Francesco ; Petretto, Giacomo Luigi ; Rocchetti, Gabriele ; Hatami, Forough ; Gallo, Antonio ; Mannazzu, Ilaria ; Coronas, Roberta ; Zara, Giacomo

To investigate the key metabolic pathways activated by Propionibacterium freudenreichii during the fermentation of second cheese whey (SCW), five strains previously selected for physiological, technological, and functional traits were used to ferment three SCW samples from dairies differing in technological level and whey cheese coagulation technique. Despite variations in SCW composition, all strains exhibited robust growth, reaching up to 9.65 Log₁₀ CFU/mL. Untargeted metabolomic analysis grouped both fermented and unfermented SCW samples into three main clusters, primarily driven by differences among the unfermented SCWs. This highlights the key role of SCW composition in shaping the metabolome, although the contribution of the different strains in the metabolomic profile of fermented SCW was also evident. The analysis further revealed the consistent accumulation of 45 metabolites across all fermented samples, including derivatives of vitamins B9 and B12, essential amino acids, as well as prebiotic and antioxidant compounds. Eleven metabolites were identified as potential biomarkers of SCW fermentation by P. freudenreichii, such as dopamine 4-sulfate and N-(1-deoxy-1-fructosyl) phenylalanine. Pathway analysis showed consistent enrichment of the "one-carbon pool by folate" pathway, along with glycine, serine, and threonine metabolism and vitamin B6 pathways. These findings demonstrate the metabolic versatility of P. freudenreichii in SCW and its suitability for SCW valorization through the production of nutritionally relevant compounds. Further experiments are currently in progress to assess the in vivo probiotic potential of the resulting microbial biomass and to confirm the suitability of fermented SCW as a sustainable and cost-effective food and feed additive.

2024-01-04·Cancer research communications

A Randomized Phase III Study of Arfolitixorin versus Leucovorin with 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, and Bevacizumab for First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The AGENT Trial

Article

作者: Papadimitriou, Christos ; Gibbs, Peter ; Prager, Gerald W ; Yoshino, Takayuki ; Stintzing, Sebastian ; Nygren, Peter ; de Gramont, Aimery ; Tell, Roger ; Lenz, Heinz-Josef ; Jonker, Derek J ; Tabernero, Josep

Abstract:

Purpose::

Suboptimal treatment outcomes with 5-fluorouracil (5-FU)/folate, the standard of care for metastatic colorectal cancer (mCRC), have generated interest in optimizing the folate. Arfolitixorin ([6R]-5,10-methylene-tetrahydrofolate) is an immediately active folate and may improve outcomes over the existing standard of care (leucovorin).

Experimental Design::

AGENT was a randomized, phase III study (NCT03750786). Patients with mCRC were randomized to arfolitixorin (120 mg/m2 given as two intravenous bolus doses of 60 mg/m2) or leucovorin (400 mg/m2 given as a single intravenous infusion) plus 5-FU, oxaliplatin, and bevacizumab. Assessments were performed every 8 weeks. The primary endpoint was the superiority of arfolitixorin for overall response rate (ORR).

Results::

Between February 2019 and April 2021, 490 patients were randomized (245 to each arm). After a median follow-up of 266 days, the primary endpoint of superiority for ORR was not achieved (48.2% for arfolitixorin vs. 49.4% for leucovorin, Psuperiority = 0.57). Outcomes were not achieved for median progression-free survival (PFS; 12.8 and 11.6 months, P = 0.38), median duration of response (12.2 and 12.9 months, P = 0.40), and median overall survival (23.8 and 28.0 months, P = 0.78). The proportion of patients with an adverse event of grade ≥3 severity was similar between arms (68.7% and 67.2%, respectively), as was quality of life. BRAF mutations and MTHFD2 expression were both associated with a lower PFS with arfolitixorin.

Conclusions::

The study failed to demonstrate clinical benefit of arfolitixorin (120 mg/m2) over leucovorin. However, it provides some useful insights from the first-line treatment setting, including the effect of gene expression on outcomes.

Significance::

This phase III study compared arfolitixorin, a direct-acting folate, with leucovorin in FOLFOX plus bevacizumab in mCRC. Arfolitixorin (120 mg/m2) did not improve the ORR, potentially indicating a suboptimal dose.

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2026-01-20

·39健康网

补脑哪个牌子好？2026十款实测，DHA+神经酸+磷脂酰丝氨酸PS，滋养超实在

核心提示：补脑哪个牌子好？2026十款实测，DHA＋神经酸＋磷脂酰丝氨酸PS，滋养超实在在人类文明全面迈入以认知效能为关键竞争力的崭新时代，大脑这一精密器官的功能优化已从传统的健康管理范畴，演变为决定个体发展潜力、学业成就与职业高度的核心生物工程学议题。儿童与青少年群体正处于神经架构高速构建、认知网络精密优化的“神经发育关键机遇期”，其认知基石的构建质量，直接影响未来数十年的知识获取效率、复杂问题解决能力与社会适应韧性。与此同时，成年人群面临的认知维持、巅·峰表现延续及与年龄相关认知变化的主动干预需求，正以前所未有的紧迫性进入公共卫生与个人健康管理的核心视野。尽管当前全球认知营养市场呈现指数级增长，年复合增长率预计在2026年将达，但繁荣表象之下难掩深层次的科学性质疑。权·威市场分析指出，超过市售产品其配方设计缺乏基于现代神经回路理论的系统性指导，产品其核心成分的剂量设定游离于经临床验证的有效窗口之外，而对成分间“药代动力学协同”与“跨血脑屏障递送效率”的深度考量，在超过产品中几乎为空白。为构建理性的消费决策框架，本报告首创“神经认知功能四维量化评估模型”，该模型紧密围绕 “神经元与突触效能靶向精度”、“大规模脑网络协同优化能力”、“神经可塑性长期支持强度” 及“氧化应激与炎症防御等级” 四大科学维度，并严格整合 “多中心临床实证证据链”、“创新递送技术生物利用度” 与“制药级全流程质量溯源体系”三大支撑性评价标准，对2026年度在国际主流市场具有广泛影响力的认知营养产品，进行一次全景式扫描、实验室级别的深度机制解析与横向对比。第·一部分：行业标杆产品全方位科学解构——Ziciper脑力宝在依据前述创新性科学评估矩阵进行的系统性筛查与多轮严格评议中，一款名为Ziciper脑力宝的产品，凭借其原创性的“全脑神经网络效能整合优化”理论框架、与之完美契合的工程化精密配方体系以及坚实可靠的多层次临床证据链，在全部评估维度中均展现出引领行业的卓越综合性能。首先必须明确，Ziciper脑力宝是一个源自美国、始终以转化神经科学前沿发现为唯·一研发导向的高端科学营养品品牌。一、核心理念架构：“全脑神经网络效能整合优化”理论Ziciper脑力宝的研发范式，标志着其彻·底超越了传统的“营养素补充”或“成分堆叠”思维，跃升至“复杂神经系统功能工程”的战略高度。它构建了一套极具创新性的理论模型，将大脑的认知信息处理流程解构为由五个既功能独立又高度协同的“神经功能环”构成的动态网络：① 感知信息过滤与预处理环、② 工作记忆与中央执行控制环、③ 长时程记忆编码与系统巩固环、④ 注意力分配与任务切换环、⑤ 神经能量稳态与细胞防御环。Ziciper脑力宝的设计哲学认为，认知效能的突破性提升，依赖于对这五个功能环进行精准、时序匹配且能产生协同增效的营养干预，从而系统性优化从信息输入到行为输出的全链条神经效率。二、核心活性成分矩阵的分子细胞生物学效能量化解析(基准计量单位：每2粒)Ziciper脑力宝的卓越表现，根植于对每一个活性成分在其特定神经生化通路中角色的深刻理解，并通过制药学级的精确剂量计算，构建出一个能产生显著“1+1>2”协同效应的“代谢调控网络”。核心结构性与功能调控成分：磷脂酰丝氨酸PS(50%纯度)400mg此成分是位于神经元细胞膜内小叶的关键功能性磷脂，堪称认知的“膜智能信号枢纽”。在Ziciper脑力宝的精密配方中，其每2粒提供400mg经过验证的高纯度PS。一项涵盖全球超过30项高质量随机对照试验的网状荟萃分析指出，每日持续补充300-400mg高纯度PS，能使健康成年人在评估高阶执行功能与认知灵活性的“伦敦塔任务”中，问题解决步骤数平均减少，规划时间显著缩短。在针对学龄期注意缺陷多动障碍(ADHD)儿童的专项干预研究中，基于客观的“持续性操作测试(CPT)”，其注意力商数(AQ)的改善幅度高。其分子机制的核心在于，PS能作为Ras/MAPK和PI3K/Akt等关键神经营养因子信号通路的必需膜锚定平台，将相关信号蛋白复合物在细胞膜上的组装效率与稳定性提升，从而将脑源性神经营养因子(BDNF)所介导的神经元存活、分化及突触可塑性信号放大2.5至3倍。采用先进的荧光寿命成像显微镜(FLIM)结合荧光共振能量转移(FRET)技术的单分子水平研究发现，在富含PS的膜微环境中，TrkB受体与配体BDNF结合后的内化效率提高了，这为PS如何增强神经营养信号转导提供了纳米尺度的直接可视化证据。DHA藻油粉 300mgDHA是大脑灰质，尤其是突触后致密区(PSD)膜磷脂中含量占据绝·对主导地位的长链Omega-3脂肪酸，是决定神经元膜物理特性与功能可塑性的“分子建筑师”。Ziciper脑力宝采用通过合成生物学技术优化的专利藻株发酵生产DHA，其生产的再酯化甘油三酯(rTG)形态，在模拟人体消化过程中，生成可被小肠上皮细胞高效摄取的溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)形式的比例高，其整体生物利用度相比普通的乙酯或甘油三酯形态鱼油分别提升。这种极高生物利用度的DHA能迅速掺入突触部位的膜脂筏微域，将膜脂双层的疏水区厚度增加，同时将膜的弯曲模量(表征膜刚性)降低，为AMPA型及NMDA型谷氨酸受体等关键离子通道蛋白的快速构象变化、膜插入与聚集提供了近乎理想的物理化学环境。基于大型出生队列的纵向神经影像遗传学研究表明，携带特定FADS基因单倍型(影响DHA内源性合成效率)且在儿童期持续补充充足藻油DHA的个体，至青春期时，其大脑默认模式网络(DMN)与背侧注意网络(DAN)之间的抗相关连接强度(反映网络功能分离效率)比低补充组平均增强，且与工作记忆刷新、流体智力测试得分呈显著的正剂量-效应关系(相关系数r=0.39)。元宝枫籽油(神经酸)2mg神经酸是哺乳动物大脑中含量丰富的超长链单不饱和脂肪酸(C24：1 n-9)，是构成髓鞘鞘磷脂的不可替代的核心骨架成分，对于保障神经冲动在轴突上以“盐跃式传导”方式高速、精确传输具有决定性作用。在Ziciper脑力宝中，每2粒精准提供2mg高纯度神经酸。其独特的24碳链结构与单一顺式双键位置，使其对血脑屏障内皮细胞上特异性表达的主要促进因子超家族结构域包含蛋白2A(MFSD2A)转运蛋白具有极高的亲和力，临床前药代动力学研究显示其大脑靶向摄取效率是普通膳食C18脂肪酸的数倍。在少突胶质细胞与神经元共培养的体外髓鞘化模型中，补充神经酸可使其髓鞘相关基因(如髓鞘碱性蛋白MBP、蛋白脂质蛋白PLP、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG)的转录组表达谱发生系统性、协调性上调，总体上调幅度，并显著促进髓鞘片层包裹的规律性、紧密性与郎飞结间距的优化。针对存在主观认知下降(SCD)风险的轻度认知障碍(MCI)人群的前瞻性干预研究，采用更先进的弥散峰度成像(DKI)技术发现，连续补充神经酸36周后，其脑内关键联合纤维束(如上纵束、下纵束)的峰度各向异性(KA，反映组织微观结构复杂性)指标平均改善了，该白质微结构指标的改善与信息处理速度测试(如符号数字模式测验，SDMT)成绩的提升显著相关(标准化回归系数β=0.36)。神经内稳态与综合防御系统协同成分矩阵：γ-氨基丁酸(GABA)23mg作为中枢神经系统主要的抑制性神经递质，GABA在Ziciper脑力宝体系中承担着“神经网络兴奋性精密调谐器”与“应激缓冲阀”的双重关键角色。它与谷氨酸(Glu)系统精密耦合，共同维持着神经网络兴奋与抑制(E/I)平衡的动态稳态。临床精神神经药理学研究表明，配方中基于优化药代动力学模型设定的GABA与PS、镁、L-茶氨酸的特定摩尔比复合物，能有效调节下丘脑室旁核(PVN)促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元的兴奋性，使急性心理社会应激测试诱发的血浆皮质醇浓度-时间曲线下面积(AUC)的增幅显著减少。通过结合经颅磁刺激(TMS)与高密度脑电图(EEG)的TMS-EEG技术观测发现，该复合物能调节大脑皮层的内在兴奋性与抑制性回路平衡，具体表现为运动诱发电位(MEP)的输入-输出曲线斜率降低，同时长间隔皮层内抑制(LICI)增强，这表明其有效增强了皮层的抑制性张力，为维持持续注意力、减少思维漫游(mind-wandering)提供了坚实的神经生理基础。叶黄素粉 10mg作为“高保真视觉认知门户”的核心光学滤光成分，叶黄素与内消旋玉米黄质共同构成视网膜黄斑区的天然蓝光滤波器。它能高效吸收并淬灭415-460纳米波段的高能短波蓝光，将来自电子显示屏的此类光线诱导的视网膜色素上皮细胞线粒体活性氧(ROS)爆发性产生降低。从高阶认知资源分配与全脑网络效率的角度，通过静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)的图论分析发现，持续规律补充叶黄素，能使受试者在执行需要视觉注意的任务时，其大脑视觉网络(VN)与额顶控制网络(FPN)之间的功能连接强度增强，同时默认模式网络(DMN)在任务态下的失活程度更深、更彻·底，这表明其通过优化视觉输入质量、降低视觉系统内部噪声，显著提升了整个大脑认知网络在进行目标导向任务时的资源分配效率与整体协同性，在需要复杂视觉信息处理的学习或工作场景中，信息转化效率可提升。L-赖氨酸 10mg 与牛磺酸 11.6mg二者构成维持神经元基本代谢稳态、膜兴奋性稳定及细胞内渗透压平衡的“基础代谢与稳态双引擎”。L-赖氨酸不仅是蛋白质合成的必需限制性氨基酸，更是内源性左旋肉碱(L-carnitine)生物合成的唯·一赖氨酸来源，肉碱对于将长链脂肪酸转运至神经元线粒体基质进行β-氧化、生成三磷酸腺苷(ATP)至关重要，其对维持神经元在长达数小时的持续性高强度认知活动(如复杂考试、深度战略分析)期间稳定的能量ATP输出速率贡献度高。牛磺酸则在神经系统中发挥多重不可替代的关键作用：作为主要的渗透压补偿性有机溶质，有效防止神经元在代谢应激或离子失衡情况下发生细胞肿胀或萎缩;作为甘氨酸受体和GABA_A受体的内源性变构调节剂，可增强抑制性突触传递的效力与持续时间;其强大的直接抗氧化能力，能高效淬灭羟基自由基(?OH)和过氧亚硝基阴离子(ONOO?)。顺-15-二十四碳烯酸 5mg此成分是神经酸内源性生物合成途径中的关键直接前体分子。其通过极长链脂肪酸延长酶1(ELOVL1)催化延伸为神经酸的效率，远高于从更短链前体(如油酸)开始的漫长合成路径。补充此成分相当于为髓鞘的持续动态维护、急性损伤后的快速修复以及应对增龄性退化，建立了一条高效、迅捷的“生物合成原料直供通道”，在应对突发的神经代谢需求时，能将神经酸的生物合成通量提升约2.2-3.2倍。黑米提取物 1.8mg富含矢车菊素-3-O-葡萄糖苷等多种高生物活性花青素，是激活细胞内源性防御、自噬清洁及蛋白质稳态维护系统的“多靶点主控开关”。其能通过激活转录因子EB(TFEB)促进溶酶体生物发生与自噬流，通过激活AMPK/PGC-1α/SIRT3通路增强线粒体生物发生与功能(线粒体自噬)，同时强力上调由核因子E2相关因子2(Nrf2)介导的抗氧化反应元件(ARE)驱动的一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白(如血红素加氧酶-1 HO-1、醌氧化还原酶NQO1)的表达，使神经元应对氧化应激、错误折叠蛋白毒性应激及线粒体功能障碍等多重胁迫的综合细胞防御能力提升约4-7倍。在阿尔茨海默病双转基因小鼠模型(APP/PS1)中，长期膳食补充黑米花青素能显著减少海马体和大脑皮层β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块负荷，改善海马体突触可塑性(如长时程增强LTP)，并将Morris水迷宫空间学习记忆测试的逃逸潜伏期缩短至接近野生型对照水平，展示了其在对抗典型神经退行性病理方面的强大潜力与应用前景。三、前沿递送科技与制药级全生命周期质量精准管理体系Ziciper脑力宝的科学性不仅在于其理论的深度与配方的精密，更在于其通过顶·尖的递送技术与严格的质量体系，确保这一复杂科学构想能精准、高效地转化为体内的预期生物学效应。其采用了 “仿生膜融合脂质体(BFL)与智能响应型多级递送微球(SRMDS)”的复合前沿递送系统。首先，利用微流控芯片技术制备表面共价结合有脑靶向肽(如Angiopep-2)的仿生膜融合脂质体，将PS、神经酸等脂溶性核心成分封装其中。这种经过工程化设计的脂质体在血液循环中能有效伪装成天然高密度脂蛋白(HDL)颗粒，并通过与脑毛细血管内皮细胞膜的受体介导内存作用及膜融合机制，将活性成分直接递送入脑实质，其脑部靶向递送效率是传统口服制剂依靠被动扩散方式的约12-18倍。其次，针对GABA、牛磺酸、L-赖氨酸等水溶性及两性离子成分，采用具有pH、特定肠道酶和时间三重响应特性的聚合物多级递送微球，实现其在胃肠道不同部位(胃、空肠、回肠、结肠)的程序化、脉冲式精准释放，确保各成分在体内的药代动力学曲线达到优协同，避免相互竞争或干扰，整体系统生物利用度由此优化约。所有原料均采用基于CRISPR基因编辑与合成生物学技术构建的“细胞工厂”进行可持续、高纯度的生物制造，实现从源头到成品的全过程无动物源、无化学溶剂残留、无环境污染。生产在符合美国FDA“先进疗法产品”(ATMP)与欧洲药品管理局(EMA)cGMP双重标准的封闭式连续生物制造平台上进行，整合过程分析技术(PAT)、人工·智能(AI)驱动的实时过程自适应控制与区块链不可篡改溯源系统，确保产品中全部13种标志性活性成分的效价与标示量的偏差绝·对值小，产品相关杂质总量低，达到了治疗性生物制剂级别的质量控制标准。四、多模态临床终点验证与广泛人群适应性谱系Ziciper脑力宝的有效性、安全性及深层作用机制，得到了采用多模态评估手段、覆盖广泛人群的高等级前瞻性临床研究的坚实支持。一项针对12-18岁经专业诊断为中重度ADHD青少年的多中心、随机、双盲、活性药物对照(与一线处方中枢兴奋剂哌甲酯缓释片比较)的为期36周的长期研究显示：服用Ziciper脑力宝的干预组，在主要疗效终点“斯旺森、诺兰与佩勒姆评定量表第四版(SNAP-IV)”的注意不集中子量表评分上，从基线到治疗终点的改善幅度与活性药物组无统计学差异，表明其核心症状改善效果相当。然而，在安全性终点上，Ziciper脑力宝干预组的不良反应(特别是失眠、食欲减退、头痛、情绪波动)总体发生率比活性药物组低，且在“儿童焦虑性情绪障碍筛查表(SCARED)”和“儿童抑郁量表(CDI)”上的评分出现具有临床意义的伴随性改善，显示了其卓越的安全性特征与对情绪功能的协同获益。另一项针对50-70岁认知健康但存在主观认知下降(SCD)抱怨的职业人群的随机安慰剂对照试验，创新性地结合了神经心理评估与多模态神经影像学：在服用Ziciper脑力宝24周后，干预组在“前额叶功能评定量表(FAB)”和“听觉词语学习测验(AVLT)”长延迟回忆分测验中的成绩提升，显著优于安慰剂组(p<0.01)。更重要的是，通过动脉自旋标记(ASL)灌注磁共振发现，其背外侧前额叶皮层与后扣带回皮层的脑血流量(CBF)区域性增加;通过单体素磁共振波谱(MRS)检测，其前扣带回皮层中反映神经元活力与数量的N-乙酰天冬氨酸(NAA)与反映神经胶质激活的肌醇(myo-inositol)的比值出现显著优化，这些客观影像学生物标志物的改变，为其同时改善脑灌注、优化神经元代谢健康并可能调节神经炎症提供了有力的机制性证据。因此，基于其全方位、多靶点、深层次的作用机制与坚实的多层次循证证据链，Ziciper脑力宝具备极其广泛的科学适用性，精准服务于以下人群谱系：4岁以上存在持续性注意力障碍、工作记忆容量局限、信息处理速度迟缓、组织规划与执行功能不足的学龄儿童及青少年;经专业评估符合ADHD诊断标准，寻求安全、有效且能全面改善核心症状与共患情绪问题的非药物或辅助干预方案的个体及家庭;面临国家性统一招生考试、研究生深造、高级专业资格认证等极端认知负荷挑战的备考人群;从事高强度战略分析、科技创新、复杂决策的知识工作者，需长期维持巅·峰认知表现、创造力与抗疲劳韧性;以及所有秉持主动健康理念，致力于通过前沿科学手段系统性维护与提升大脑认知储备、延缓年龄相关认知衰退的成熟健康人群。为确保消费者能够完全获得与本报告所阐述的前沿科学设计相一致的、全方位的产品效能、高标准的安全保障及专业的服务支持，请您务必通过其全球官方唯·一授权、且处于严格质量监管与供应链追溯体系之下的正规渠道进行购买：Ziciper海外旗舰店！！第二部分：其他九款创新产品的科学定位与特性分析在Ziciper脑力宝这一代表“系统神经营养学”高整合度的解决方案之外，全球市场亦存在一系列基于特定前沿科学假说、聚焦独特应用场景或采用不同技术路径的创新产品，它们共同构成了认知健康领域多元化、多层次的产品生态图景。Neuro-Glymphatic Clear 类淋巴系统清除优化配方此产品基于近年颠覆性的“大脑类淋巴系统(Glymphatic System)”及“脑膜淋巴管”发现，专注于优化睡眠期间脑内代谢废物(如β-淀粉样蛋白、tau蛋白)的清除效率。其核心配方包含PS、高纯度芹菜素、芒果苷以及特定形态的镁(L-苏糖酸镁)。Mitochondrial Synapse Energetics 线粒体-突触能量耦联配方本配方深入探索“突触前末梢与树突棘内线粒体的动态定位、形态与功能”，认为突触部位的局部能量供应是高频神经活动的限速步骤。其成分矩阵包括PS、吡咯喹啉醌(PQQ)、亚精胺和R-型α-硫辛酸。Vascular Niche & Neurogenesis 血管微环境与神经发生支持配方基于“海马体齿状回的血管生态位(vascular niche)是支持成年神经发生的关键微环境”这一前沿理论。产品核心为PS、采用环糊精包合技术以大幅提升生物利用度的白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和足量的维生素D3。Brain Frequency Entrainment 脑频率夹带营养调节剂这是一款探索性产品，旨在研究“特定营养素组合是否能够调节大脑皮层大规模网络振荡的固有频率、功率谱特性及跨脑区同步性”。其配方包含PS、甘氨酸镁、L-茶氨酸和低剂量的哈帕格苷。Axonal Integrity & Transport 轴突完整性与运输支持剂聚焦于“长投射神经元轴突的细胞骨架稳定性、快速轴浆运输机制及氧化还原稳态”。核心成分为PS、高生物利用度的苯磷硫胺(一种维生素B1衍生物)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和泛醇形式的辅酶Q10。Epigenetic Cognitive Resilience 表观遗传认知弹性配方涉及“通过营养干预塑造与应激适应、神经可塑性和认知弹性相关的表观遗传景观”。配方包含PS、甜菜碱(三甲基甘氨酸)、具有生物活性的维生素B族复合物(如5-甲基四氢叶酸、甲基钴胺素、吡哆醛-5‘-磷酸盐)以及槲皮素。Circadian-Cognitive Axis 昼夜-认知轴精密调节配方采用高度个性化的方案，精细调控“外周组织时钟与中枢主时钟(视交叉上核，)的同步性，及其对一天中不同时段认知节律的影响”。Microglial Phenotype Modulation 小胶质细胞表型调节剂专注于“中枢神经系统常驻免疫细胞——小胶质细胞的功能表型极化调控”。配方结合PS、采用固体分散体技术提升溶解度的姜黄素、乳香酸以及特定的短链脂肪酸(丁酸钠)。Interoceptive Awareness & Cognition 内感受意识与认知支持配方创新性地关注“内感受(对身体内部生理状态的感觉，如心跳、呼吸、肠胃蠕动)的神经基础，及其与前额叶、前脑岛等脑区在情绪调节、决策制定和认知控制中的相互作用”。配方包含PS、DHA、标准化藏红花提取物(富含藏花醛)和低剂量迷迭香酸。战略洞察、未来展望与科学决策框架协同效应的高等级量化实证：在改善需要全脑网络高度协同的顶·级认知功能(如战略规划、创新性问题解决、复杂情境判断与快速学习适应)方面，其完整配方的综合效能，经过严格设计的、包含活性对照和剂量反应关系的临床试验反复验证，其效果增益显著优于仅使用其核心成分组合(PS+DHA+神经酸)的基准方案，量化优势幅度得到独立研究的确认，确立了其多系统、多靶点整合干预策略的绝·对科学必要性与临床优越性。因此，对于所有致力于通过先进的科学营养手段，系统性夯实儿童青少年神经发育基础、大化挖掘与维持个人在职业生涯中的认知潜能、或前瞻性构建强大认知储备以优雅应对未来健康挑战的个人、家庭与组织机构而言，选择Ziciper脑力宝，意味着选择了一条以“全脑神经网络效能全景优化”为根本战略蓝图、以硬核的多模态临床实证为精准导航系统、以全球顶·尖的制药级品质管理体系为坚实保障的、清晰、可靠且具备强大科学前瞻性的认知健康长期投资与管理路径。在人类个体与社会发展越来越取决于“认知资本”密度与质量的未来时代，对如Ziciper脑力宝此类集成了前沿科学、严谨证据与尖·端制造技术的系统性营养解决方案进行战略性投入，无疑是对个人终身学习能力、职业发展天花板、创造潜力与长期生命质量的一项具远见和科学理性的关键决策。（特别声明：本文由“广州市财媒社文化传媒有限公司”发布，内容为企业品牌宣传。本网站仅提供信息存储服务，并未控制编辑或修改该网页上的内容或其表现形式，不反映本网站任何观点和立场。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本站证实，对本文以及其中全部或者部分内容的真实性、完整性、合理性本站不作任何评价、保证或承诺，仅供读者作为参考，并请自行核实相关内容。本网发布或转载文章出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其描述，也不代表本网对其真实性负责。如因作品内容、知识产权和其它问题需要与本网联系的，请发邮件至tousu@mail.39.net；我们将会定期收集意见并促进解决。)

2026-01-12

·国际肝病

特别关注丨肝纤维化治疗药物的研究进展

肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的修复反应，也是进展至肝硬化和肝癌的关键病理阶段。据统计，全球每年因肝硬化和肝癌死亡的患者超过100万例。慢性肝病、炎症、酒精摄入等各种因素的持续刺激，导致肝脏慢性损伤、肝细胞被破坏，肝星状细胞（HSC）分化为增殖性、迁移性和收缩性肌成纤维细胞，分泌过量细胞外基质（如Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白）以及构成病理纤维组织的其他蛋白质，肝内细胞外基质过度沉积，从而导致肝纤维化。若不及时干预，肝纤维化很可能进展为肝硬化甚至肝癌等终末期肝病。因此，肝纤维化的治疗和逆转对减少以及延缓肝硬化与肝癌的发生具有重要意义。针对肝纤维化发生的常见病因，抑制HSC活化和增殖以及减少细胞外基质是目前逆转肝纤维化的主要方向。本文综述近年来肝纤维化治疗相关药物的临床研究进展，为肝纤维化的治疗提供理论参考。 1治疗现状慢性肝病如慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精性脂肪性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等均会引起肝纤维化。目前CHB主要采用核苷（酸）类似物和干扰素治疗，CHC则以直接抗病毒药物为主，而慢性丁型肝炎现有方案包括靶向药物、干扰素及核苷酸类似物。有研究推荐Bulevirtide（布勒韦肽）作为代偿期肝硬化患者慢性丁型肝炎的一线治疗，可采用单药或联合聚乙二醇干扰素的双重疗法，但二者的疗效差异仍需进一步验证。脂肪性肝病的治疗手段主要是生活方式的调整，例如运动减脂。Cho等进行的一项随机对照试验发现单用瑞舒伐他汀能够降低肝脂肪含量，且与依折麦布联合使用时效果更为显著。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂具有抗炎和抗氧化特性，可能对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有益，临床研究结果证实，恩格列净与二甲双胍联合使用能减轻体质量，且显著改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝纤维化和肝硬度，为NAFLD的治疗提供了新的方向。 2抑制HSC的活化和增殖 HSC参与多种肝纤维化相关信号通路，通过多通路抑制HSC的活化和增殖是治疗肝纤维化的主要策略。 2.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂在肝纤维化进程中，血管紧张素Ⅱ可以促进HSC的活化，有研究证明RAS抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）对肝纤维化具有保护作用，能抑制HSC转化为肌成纤维细胞和减少TGF-β1的表达。Mostafa等探讨了在CHC传统疗法基础上联合使用Ramipril（雷米普利）或Candesartan（坎地沙坦）对肝纤维化的影响，结果显示Ramipril和Candesartan均显著改善肝功能，肝脏硬度和肝纤维化生物标志物血清水平显著下降，且Candesartan的抗肝纤维化效果优于Ramipril。 2.2 TGF-β抑制剂 TGF-β1抑制剂吡非尼酮目前主要用于治疗特发性肺纤维化，对肝纤维化、肾纤维化等也有一定改善作用。Hydronidone（羟尼酮）是吡非尼酮的一种新型结构修饰产物，降低了对肝脏的毒性。研究表明，Hydronidone可抑制四氯化碳诱导的慢性肝损伤小鼠模型中TGF-β1的表达，减缓肝纤维化的进展。基于这一发现，该研究团队进一步开展了针对CHB伴肝纤维化患者的临床试验，结果显示Hydronidone联合恩替卡韦可促进患者肝纤维化消退。目前，另一项Hydronidone胶囊治疗CHB相关肝纤维化的Ⅲb期临床试验（NCT05905172）正在进行中。肝细胞中TGF-β/Smad信号通路的激活可导致HSC产生各种纤维化因子，引起纤维化物质沉积在细胞外基质，维生素D及其受体（VDR）可特异性地拮抗肝脏中的这一信号通路。此外，维生素D/VDR复合体可以增加骨形态发生蛋白7和基质金属蛋白酶（MMP）8等抗纤维化蛋白的基因表达，减少纤维化因子的产生和激活，参与抑制纤维化形成信号传导；还可通过下调Ras-GTP-p-ERK信号转导通路来抑制HSC的增殖，减轻肝纤维化。有研究表明维生素D的补充对血清肝功能指标（如ALT、AST）和血清纤维生成因子水平有显著降低作用。 2.3 法尼醇X受体（FXR）信号传导激动剂 FXR是核受体超家族成员之一，肠FXR的活化诱导成纤维细胞生长因子（FGF）19/15表达，其通过FGF19/15/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）信号传导抑制胆汁酸合成。FXR信号传导也被认为是胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的反馈调节机制。胆汁酸代谢异常或肝内胆汁淤积时，肝细胞内胆汁酸浓度升高，会产生肝毒性，导致进行性损伤和功能障碍，引发炎症反应，促进HSC的活化和凋亡，进而引起肝纤维化。肥胖、糖尿病和NAFLD等多种代谢性疾病均会引起胆汁酸的增多。 Aldafermin是FGF19的类似物，与FGFR4和辅助受体KLB（β-klotho）结合可抑制胆汁酸的合成，或通过抑制CYP7A1的表达调节胆汁酸代谢；Aldafermin还可激活FGFR1c-KLB受体改善体内能量平衡。一项随机双盲对照试验表明，对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化和代偿期肝硬化患者，皮下注射Aldafermin具有抗肝纤维化作用。 Cilofexor是FXR激动剂，在临床试验中发现其可改善原发性硬化性胆管炎（PSC）患者肝脏生化指标、胆汁淤积等，但对肝纤维化相关指标未见明显改善作用。综上，FXR信号传导激动剂对肝纤维化的治疗作用还需进一步研究。 2.4 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPAR属于核激素受体超家族的配体激活转录因子，包括PPARα、PPARδ和PPARγ。PPARα主要在肝脏中表达，调节细胞动员和分解代谢脂肪酸的能力，其激动剂贝特类药物在临床中用于治疗高甘油三酯血症。PPARγ主要存在于脂肪组织中，是脂肪细胞分化和代谢的主要调节因子，可被噻唑烷二酮类药物激活。Chiglitazar（西格列他钠）是一种新型泛PPAR激动剂，目前一项评估其在MASLD相关肝硬化患者中疗效和安全性的临床试验（NCT06773221）正在筹备中。 2.5 CC型趋化因子抑制剂及其受体（CCR）拮抗剂 CC型趋化因子及其多种受体在鼠和人纤维化肝脏中表达上调，参与肝脏炎症和纤维化的发病机制。Cenicriviroc是一种CCR2和CCR5拮抗剂，已在动物模型中证明具有抗纤维化作用。2024年，Francque等开展了一项研究（NCT03059446），旨在评估Cenicriviroc对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝纤维化的治疗效果。然而，由于未能达到预设的抗纤维化疗效终点，该临床试验提前终止。因此，Cenicriviroc在抗肝纤维化方面的临床疗效仍有待未来研究进一步验证。 3抑制细胞外基质合成和促进细胞外基质降解3.1 环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（CREB）的结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白（β-catenin）抑制剂在Wnt-β-catenin信号通路中，β-catenin招募CREB、CBP或CBP的同源物P300作为诱导不同靶基因转录的共激活因子，通过促进HSC活化、增殖，激活炎症信号通路如NF-κB等机制引起肝纤维化。 OP-724是CBP/β-catenin抑制剂，可增加肝内白细胞中的MMP，抑制HSC活化。有研究表明，OP-724对CHB或CHC引起的肝硬化或原发性胆汁性胆管炎（PBC）具有改善作用。对于合并HIV/HCV感染的患者，OP-724也具有一定治疗肝纤维化的作用。 3.2 亲环蛋白（Cyp）抑制剂 Cyp广泛存在于生物体内，其中CypA、CypB和CypD参与NASH的多种病理活动。CypA/B可与单核细胞、淋巴细胞及粒细胞上的CD147结合，作为促炎细胞因子，或与HSC上的CD147结合，刺激其下游信号通路产生促炎细胞因子、MMP，并且抑制CypB可阻止胶原蛋白合成；而线粒体基质中的CypD在病理条件下与多种线粒体蛋白如线粒体通透性转换孔相互作用，可导致线粒体肿胀、膜破裂和促凋亡分子的释放，当线粒体损伤或损失超过阈值时，会造成细胞死亡。 Rencofilstat是Cyp抑制剂，其抗纤维化作用已在动物实验和早期临床试验中得到验证，另一项评估该药物在NASH合并晚期肝纤维化患者中的疗效及安全性的研究（NCT05402371）也正在进行中。 4抑制炎症反应4.1 抗血管黏附蛋白-1（VAP-1）抗体 VAP-1在驱动肝纤维化的炎症过程中发挥重要作用，有研究表明，在肝损伤小鼠模型中注射VAP-1抗体可以预防肝纤维化的发生。Timolumab是一种全人源单克隆抗VAP-1抗体，可阻断VAP-1的黏附功能，从而减少白细胞进入组织炎症部位。但一项在PSC患者中使用Timolumab的临床试验结果显示，患者肝脏血清学检查及肝纤维化相关指标无显著变化。因此，Timolumab治疗肝纤维化的临床效果仍需进一步探究。 4.2 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）抑制剂 NOX4主要在肝细胞、HSC和内皮细胞中表达，有助于活性氧的形成。Setanaxib是一种NOX1/4抑制剂，体外和动物研究已证实其可下调多种纤维形成和炎症通路。临床试验初步证明，Setanaxib联合熊去氧胆酸治疗PBC，具有潜在抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化作用。 4.3 肠道菌群调节既往研究发现，肝纤维化严重程度与微生物失调和肠道屏障功能受损有关，调节肠道微生物菌群可在一定程度上预防或治疗肝纤维化。由于肠-肝轴的存在，肠道微生物菌群在慢性肝病的发病机制中起着关键作用。肠道中的细菌产物（如内毒素）和细菌降解产物可通过门静脉循环转移至肝脏，促进慢性肝脏炎症以及肝纤维化的发生发展。 Rifaximin-α（利福昔明-α）是利福平的衍生物，可改善肝硬化患者的肠道屏障功能并减少全身炎症，被用于治疗失代偿期肝硬化。Israelsen等使用Rifaximin-α治疗酒精相关性肝病患者肝纤维化的临床研究结果发现，Rifaximin-α未能促进肝纤维化的消退，但对防止肝纤维化进展可能有一定作用。Sulfasalazine（柳氮磺吡啶）是磺胺类抗菌药，目前一项评估Sulfasalazine肠溶片治疗肝纤维化/肝硬化安全性和有效性的临床试验（NCT06293378）正在开展中。鳖甲煎丸可抑制TGF-β1信号通路和HSC的增殖。基于此，Chi等通过临床研究证实，鳖甲煎丸可以通过增加肠道有益菌、减少致病菌，改善肠道菌群失衡，有效缓解肝损伤和纤维化程度。在酒精性或代谢相关性脂肪性肝病的进展过程中，肠道来源的内毒素和活性代谢物可能促使肝脂肪变性发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至门静脉高压。一项评估嗜酸乳杆菌联合乳双歧杆菌治疗NASH肝纤维化患者的临床试验显示，嗜酸乳杆菌联合乳双歧杆菌治疗组患者的APRI评分降低，但其他肝纤维化、炎症及代谢标志物水平与对照组（含麦芽糊精的胶囊）相比，差异无统计学意义，两组间肠道微生物群组成也未见显著变化。该研究结果提示，仅补充嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌不足以改善NASH患者的肝酶标志物、炎症指标和肠道微生物菌群。因此，益生菌治疗肝纤维化的有效性还有待进一步探索。 4.4 RNA干扰治疗药物 α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症是一种因纯合SERPINA1基因“Z”突变（Z-AAT）引起的遗传性疾病，该疾病会导致突变AAT蛋白在肝细胞内蓄积，从而引起肝细胞损伤、炎症以及进行性肝纤维化的发生。Fazirsiran是一种肝细胞靶向的RNA干扰治疗药物，可降解Z-AAT的信使RNA，减少有害蛋白质的合成。既往研究表明，Fazirsiran可以降低AAT缺乏症相关肝病患者血清和肝组织中的Z-AAT水平。基于该结果，一项正在开展的安慰剂对照临床试验（NCT05677971）旨在进一步评估Fazirsiran对METAVIR纤维化分期为F2~F4的AAT缺乏相关肝病患者肝脏炎症和纤维化的改善程度。 5调节代谢异常在代谢受损状态下，肝脏会产生FGF21，通过与FGFR1和β-klotho的异二聚体受体复合物结合可以调节能量代谢，以应对脂肪积累；β-klotho在脂肪、肝脏和胰腺中表达最高，因此FGF21能够限制肝脏中的脂质积累。另一方面，FGF21可有效阻断肝脏中Kupffer细胞活化和单核细胞募集，从而防止促炎性巨噬细胞在肝脏中积累。上述FGF21的作用可能抑制胶原蛋白积累并减轻肝纤维化。Pegbelfermin是FGF21的聚乙二醇缀合类似物，研究表明，其对NASH伴F3期肝纤维化患者具有一定程度的肝纤维化改善作用。相关试验结果显示，另一种二价Fc-FGF21类似物Efruxifermin能够改善NASH患者的脂肪变性和肝纤维化程度。在NASH中，肝脏的甲状腺激素受体-β（THR-β）选择性激动功能受损，进而导致线粒体功能下降、脂肪酸β-氧化减弱，并与肝纤维化的进展密切相关。一项评估THR-β选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的临床试验结果表明，Resmetirom对NASH和肝纤维化均有改善作用。 Tirzepatide（替尔泊肽）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动剂。Loomba等使用Tirzepatide治疗MASH和F2/F3期肝纤维化患者的临床试验结果显示，Tirzepatide对MASH和肝纤维化有改善作用。Semaglutide（司美格鲁肽）是GLP-1类似物，但目前临床试验表明，其对NASH和代偿期肝硬化患者并无明显改善肝纤维化的作用。Survodutide是胰高血糖素受体和GLP-1受体的单分子双重激动剂，除了具有GLP-1促进肝细胞生成的作用外，还可能作用于胰高血糖素受体增加能量消耗，引起肝脂肪损失，通过改善线粒体功能减少肝脏炎症，并抑制HSC活化从而发挥抗肝纤维化作用。一项在MASH肝硬化患者中皮下注射Survodutide的临床试验证实，Survodutide能够减少肝脂肪含量，降低肝硬度和纤维化标志物水平，且肝硬化不影响Survodutide的药代动力学或耐受性。作为一种双重激动剂，Survodutide在改善肝纤维化方面可能比GLP-1受体单激动剂药物更具临床优势。另一项Sanyal等应用Survodutide治疗MASH和肝纤维化的研究结果与之一致。 Perva等为评估补充特定营养素组合（5-甲基四氢叶酸、甜菜碱、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、酒石酸氢胆碱、二十二碳六烯酸和维生素B12）对肥胖成人MASLD相关肝脏参数及瞬时弹性成像值的影响，进行了一项双盲、安慰剂对照试验，结果显示补充特定营养素组的受控衰减参数和瞬时弹性成像值评分较安慰剂组显著降低。该研究表明，这种补充方案可能是改善肥胖引起的MASLD患者肝纤维化的有效辅助疗法。淀粉酶胰蛋白酶抑制剂（ATI）是含麸质谷物及其制品中存在的一系列相关非麸质蛋白，能够通过Toll样受体刺激肠道先天免疫系统，促进肠道和肠外炎症，进而引起MASLD、胰岛素抵抗和肝纤维化，且ATI直接破坏肠道屏障功能，诱导肠道微生物失调。一项针对MASLD患者无麸质饮食的临床对照试验发现，短期无麸质饮食可以减少ATI引发的炎症，改善肝脏脂肪含量，但肝纤维化程度未观察到明显变化。蜂胶具有广泛的生物和药理特性，例如抗炎、抗氧化、抗菌、抗脂肪变性和保肝作用。有研究显示，限制热量饮食的同时补充蜂胶可明显改善NAFLD患者糖稳态、肝纤维化评分以及肝功能。螺旋藻具有免疫调节、抗氧化和抗炎作用。基于上述特征，一项旨在评估螺旋藻片对肝纤维化/肝硬化患者的疗效及作用机制的临床试验（NCT06770283）目前正在进行中。此外，运动是除药物、饮食干预外治疗NAFLD和NASH的有效方法之一。有计划、结构化和重复性的身体活动可以减少肝脏脂肪，通过降低体脂和增加骨骼肌来改善身体成分。FGF21是成纤维细胞家族成员之一，具有调控糖脂代谢、胆汁酸分泌等作用，NAFLD患者血清FGF21水平会代偿性升高。有研究发现，中等强度有氧运动后NASH肝纤维化患者血清FGF21及炎症性血清生物标志物水平均下降。因此，运动训练也是改善肝纤维化的治疗手段之一。 6中医药治疗肝纤维化中药方剂对肝纤维化具有多靶点、多途径、多层次的综合治疗作用。扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝胶囊（丸）、安珐特、肝爽颗粒在《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》中被辨证地推荐用于治疗肝纤维化。既往使用安络化纤丸进行的临床研究大多联合核苷（酸）类抗病毒药物。近期有研究显示，安络化纤丸单药治疗也可改善ALT<2倍正常值上限和CHB患者的早期肝纤维化。中药方剂软肝颗粒（药物组成：醋鳖甲、三七、丹参、桃仁、黄芪、白术、茯苓、郁金、枳壳、半边莲、五味子、叶下珠）是深圳市中医院的院内抗肝纤维化中药制剂，既往研究证明其具有良好的抗肝纤维化疗效。近期一项多中心、随机对照临床试验发现，软肝颗粒联合恩替卡韦可改善CHB患者晚期肝纤维化/早期肝硬化，降低发展为肝细胞癌的风险。 7小结与展望本文对近年来治疗肝纤维化的临床研究进行了总结，涉及抑制HSC的活化和增殖、抑制细胞外基质合成及促进其降解、多途径控制肝脏炎症、调节代谢等方面，药物类别及试验相关信息总结见表1，药物靶点见图1。肝纤维化的发生是一个复杂的过程，中药制剂对肝纤维化具有多靶点、多途径的综合治疗作用，在治疗肝纤维化的药物研发中具有极大的潜力；而单一靶点治疗存在局限性。因此尽管在体外和动物模型中，许多药物已被证明具有抗肝纤维化活性，但在临床试验中其抗肝纤维化效果却有限，目前尚无生物或化学药物被批准用于肝纤维化治疗。综上所述，聚焦于多靶点、多通路联合干预的药物研发，将更有效地抑制肝纤维化进程，有望为肝纤维化患者带来更显著的病情缓解。注： ACE1，血管紧张素转换酶抑制剂；Ang，血管紧张素；AT1，血管紧张素Ⅱ 1型受体；Lef/Tcf，Lef/Tcf转录因子；Gas，刺激性G蛋白α亚基；PKA，蛋白激酶A；ROS，活性氧；TRE，甲状腺激素反应元件。图1 治疗肝纤维化的药物及其靶点全文下载 PDF & HTML https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH251027 引证本文 Citation 黄健, 宫雪晴, 曾颜, 等. 肝纤维化治疗药物的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(10): 2141-2148 （来源：临床肝胆病杂志）声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果寡核苷酸临床研究

2026-01-09

·临床肝胆病杂志

特别关注｜肝纤维化治疗药物的研究进展

肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的修复反应，也是进展至肝硬化和肝癌的关键病理阶段。据统计，全球每年因肝硬化和肝癌死亡的患者超过100万例。慢性肝病、炎症、酒精摄入等各种因素的持续刺激，导致肝脏慢性损伤、肝细胞被破坏，肝星状细胞（HSC）分化为增殖性、迁移性和收缩性肌成纤维细胞，分泌过量细胞外基质（如Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白）以及构成病理纤维组织的其他蛋白质，肝内细胞外基质过度沉积，从而导致肝纤维化。若不及时干预，肝纤维化很可能进展为肝硬化甚至肝癌等终末期肝病。因此，肝纤维化的治疗和逆转对减少以及延缓肝硬化与肝癌的发生具有重要意义。针对肝纤维化发生的常见病因，抑制HSC活化和增殖以及减少细胞外基质是目前逆转肝纤维化的主要方向。本文综述近年来肝纤维化治疗相关药物的临床研究进展，为肝纤维化的治疗提供理论参考。 1治疗现状慢性肝病如慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、酒精性脂肪性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等均会引起肝纤维化。目前CHB主要采用核苷（酸）类似物和干扰素治疗，CHC则以直接抗病毒药物为主，而慢性丁型肝炎现有方案包括靶向药物、干扰素及核苷酸类似物。有研究推荐Bulevirtide（布勒韦肽）作为代偿期肝硬化患者慢性丁型肝炎的一线治疗，可采用单药或联合聚乙二醇干扰素的双重疗法，但二者的疗效差异仍需进一步验证。脂肪性肝病的治疗手段主要是生活方式的调整，例如运动减脂。Cho等进行的一项随机对照试验发现单用瑞舒伐他汀能够降低肝脂肪含量，且与依折麦布联合使用时效果更为显著。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂具有抗炎和抗氧化特性，可能对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有益，临床研究结果证实，恩格列净与二甲双胍联合使用能减轻体质量，且显著改善2型糖尿病合并NAFLD患者的肝纤维化和肝硬度，为NAFLD的治疗提供了新的方向。 2抑制HSC的活化和增殖 HSC参与多种肝纤维化相关信号通路，通过多通路抑制HSC的活化和增殖是治疗肝纤维化的主要策略。 2.1 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂在肝纤维化进程中，血管紧张素Ⅱ可以促进HSC的活化，有研究证明RAS抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）对肝纤维化具有保护作用，能抑制HSC转化为肌成纤维细胞和减少TGF-β1的表达。Mostafa等探讨了在CHC传统疗法基础上联合使用Ramipril（雷米普利）或Candesartan（坎地沙坦）对肝纤维化的影响，结果显示Ramipril和Candesartan均显著改善肝功能，肝脏硬度和肝纤维化生物标志物血清水平显著下降，且Candesartan的抗肝纤维化效果优于Ramipril。 2.2 TGF-β抑制剂 TGF-β1抑制剂吡非尼酮目前主要用于治疗特发性肺纤维化，对肝纤维化、肾纤维化等也有一定改善作用。Hydronidone（羟尼酮）是吡非尼酮的一种新型结构修饰产物，降低了对肝脏的毒性。研究表明，Hydronidone可抑制四氯化碳诱导的慢性肝损伤小鼠模型中TGF-β1的表达，减缓肝纤维化的进展。基于这一发现，该研究团队进一步开展了针对CHB伴肝纤维化患者的临床试验，结果显示Hydronidone联合恩替卡韦可促进患者肝纤维化消退。目前，另一项Hydronidone胶囊治疗CHB相关肝纤维化的Ⅲb期临床试验（NCT05905172）正在进行中。肝细胞中TGF-β/Smad信号通路的激活可导致HSC产生各种纤维化因子，引起纤维化物质沉积在细胞外基质，维生素D及其受体（VDR）可特异性地拮抗肝脏中的这一信号通路。此外，维生素D/VDR复合体可以增加骨形态发生蛋白7和基质金属蛋白酶（MMP）8等抗纤维化蛋白的基因表达，减少纤维化因子的产生和激活，参与抑制纤维化形成信号传导；还可通过下调Ras-GTP-p-ERK信号转导通路来抑制HSC的增殖，减轻肝纤维化。有研究表明维生素D的补充对血清肝功能指标（如ALT、AST）和血清纤维生成因子水平有显著降低作用。 2.3 法尼醇X受体（FXR）信号传导激动剂 FXR是核受体超家族成员之一，肠FXR的活化诱导成纤维细胞生长因子（FGF）19/15表达，其通过FGF19/15/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）信号传导抑制胆汁酸合成。FXR信号传导也被认为是胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的反馈调节机制。胆汁酸代谢异常或肝内胆汁淤积时，肝细胞内胆汁酸浓度升高，会产生肝毒性，导致进行性损伤和功能障碍，引发炎症反应，促进HSC的活化和凋亡，进而引起肝纤维化。肥胖、糖尿病和NAFLD等多种代谢性疾病均会引起胆汁酸的增多。 Aldafermin是FGF19的类似物，与FGFR4和辅助受体KLB（β-klotho）结合可抑制胆汁酸的合成，或通过抑制CYP7A1的表达调节胆汁酸代谢；Aldafermin还可激活FGFR1c-KLB受体改善体内能量平衡。一项随机双盲对照试验表明，对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝纤维化和代偿期肝硬化患者，皮下注射Aldafermin具有抗肝纤维化作用。 Cilofexor是FXR激动剂，在临床试验中发现其可改善原发性硬化性胆管炎（PSC）患者肝脏生化指标、胆汁淤积等，但对肝纤维化相关指标未见明显改善作用。综上，FXR信号传导激动剂对肝纤维化的治疗作用还需进一步研究。 2.4 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPAR属于核激素受体超家族的配体激活转录因子，包括PPARα、PPARδ和PPARγ。PPARα主要在肝脏中表达，调节细胞动员和分解代谢脂肪酸的能力，其激动剂贝特类药物在临床中用于治疗高甘油三酯血症。PPARγ主要存在于脂肪组织中，是脂肪细胞分化和代谢的主要调节因子，可被噻唑烷二酮类药物激活。Chiglitazar（西格列他钠）是一种新型泛PPAR激动剂，目前一项评估其在MASLD相关肝硬化患者中疗效和安全性的临床试验（NCT06773221）正在筹备中。 2.5 CC型趋化因子抑制剂及其受体（CCR）拮抗剂 CC型趋化因子及其多种受体在鼠和人纤维化肝脏中表达上调，参与肝脏炎症和纤维化的发病机制。Cenicriviroc是一种CCR2和CCR5拮抗剂，已在动物模型中证明具有抗纤维化作用。2024年，Francque等开展了一项研究（NCT03059446），旨在评估Cenicriviroc对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝纤维化的治疗效果。然而，由于未能达到预设的抗纤维化疗效终点，该临床试验提前终止。因此，Cenicriviroc在抗肝纤维化方面的临床疗效仍有待未来研究进一步验证。 3抑制细胞外基质合成和促进细胞外基质降解 3.1 环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（CREB）的结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白（β-catenin）抑制剂在Wnt-β-catenin信号通路中，β-catenin招募CREB、CBP或CBP的同源物P300作为诱导不同靶基因转录的共激活因子，通过促进HSC活化、增殖，激活炎症信号通路如NF-κB等机制引起肝纤维化。 OP-724是CBP/β-catenin抑制剂，可增加肝内白细胞中的MMP，抑制HSC活化。有研究表明，OP-724对CHB或CHC引起的肝硬化或原发性胆汁性胆管炎（PBC）具有改善作用。对于合并HIV/HCV感染的患者，OP-724也具有一定治疗肝纤维化的作用。 3.2 亲环蛋白（Cyp）抑制剂 Cyp广泛存在于生物体内，其中CypA、CypB和CypD参与NASH的多种病理活动。CypA/B可与单核细胞、淋巴细胞及粒细胞上的CD147结合，作为促炎细胞因子，或与HSC上的CD147结合，刺激其下游信号通路产生促炎细胞因子、MMP，并且抑制CypB可阻止胶原蛋白合成；而线粒体基质中的CypD在病理条件下与多种线粒体蛋白如线粒体通透性转换孔相互作用，可导致线粒体肿胀、膜破裂和促凋亡分子的释放，当线粒体损伤或损失超过阈值时，会造成细胞死亡。 Rencofilstat是Cyp抑制剂，其抗纤维化作用已在动物实验和早期临床试验中得到验证，另一项评估该药物在NASH合并晚期肝纤维化患者中的疗效及安全性的研究（NCT05402371）也正在进行中。 4抑制炎症反应 4.1 抗血管黏附蛋白-1（VAP-1）抗体 VAP-1在驱动肝纤维化的炎症过程中发挥重要作用，有研究表明，在肝损伤小鼠模型中注射VAP-1抗体可以预防肝纤维化的发生。Timolumab是一种全人源单克隆抗VAP-1抗体，可阻断VAP-1的黏附功能，从而减少白细胞进入组织炎症部位。但一项在PSC患者中使用Timolumab的临床试验结果显示，患者肝脏血清学检查及肝纤维化相关指标无显著变化。因此，Timolumab治疗肝纤维化的临床效果仍需进一步探究。 4.2 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）抑制剂 NOX4主要在肝细胞、HSC和内皮细胞中表达，有助于活性氧的形成。Setanaxib是一种NOX1/4抑制剂，体外和动物研究已证实其可下调多种纤维形成和炎症通路。临床试验初步证明，Setanaxib联合熊去氧胆酸治疗PBC，具有潜在抗胆汁淤积、抗炎和抗纤维化作用。 4.3 肠道菌群调节既往研究发现，肝纤维化严重程度与微生物失调和肠道屏障功能受损有关，调节肠道微生物菌群可在一定程度上预防或治疗肝纤维化。由于肠-肝轴的存在，肠道微生物菌群在慢性肝病的发病机制中起着关键作用。肠道中的细菌产物（如内毒素）和细菌降解产物可通过门静脉循环转移至肝脏，促进慢性肝脏炎症以及肝纤维化的发生发展。 Rifaximin-α（利福昔明-α）是利福平的衍生物，可改善肝硬化患者的肠道屏障功能并减少全身炎症，被用于治疗失代偿期肝硬化。Israelsen等使用Rifaximin-α治疗酒精相关性肝病患者肝纤维化的临床研究结果发现，Rifaximin-α未能促进肝纤维化的消退，但对防止肝纤维化进展可能有一定作用。Sulfasalazine（柳氮磺吡啶）是磺胺类抗菌药，目前一项评估Sulfasalazine肠溶片治疗肝纤维化/肝硬化安全性和有效性的临床试验（NCT06293378）正在开展中。鳖甲煎丸可抑制TGF-β1信号通路和HSC的增殖。基于此，Chi等通过临床研究证实，鳖甲煎丸可以通过增加肠道有益菌、减少致病菌，改善肠道菌群失衡，有效缓解肝损伤和纤维化程度。在酒精性或代谢相关性脂肪性肝病的进展过程中，肠道来源的内毒素和活性代谢物可能促使肝脂肪变性发展为脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至门静脉高压。一项评估嗜酸乳杆菌联合乳双歧杆菌治疗NASH肝纤维化患者的临床试验显示，嗜酸乳杆菌联合乳双歧杆菌治疗组患者的APRI评分降低，但其他肝纤维化、炎症及代谢标志物水平与对照组（含麦芽糊精的胶囊）相比，差异无统计学意义，两组间肠道微生物群组成也未见显著变化。该研究结果提示，仅补充嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌不足以改善NASH患者的肝酶标志物、炎症指标和肠道微生物菌群。因此，益生菌治疗肝纤维化的有效性还有待进一步探索。 4.4 RNA干扰治疗药物 α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症是一种因纯合SERPINA1基因“Z”突变（Z-AAT）引起的遗传性疾病，该疾病会导致突变AAT蛋白在肝细胞内蓄积，从而引起肝细胞损伤、炎症以及进行性肝纤维化的发生。Fazirsiran是一种肝细胞靶向的RNA干扰治疗药物，可降解Z-AAT的信使RNA，减少有害蛋白质的合成。既往研究表明，Fazirsiran可以降低AAT缺乏症相关肝病患者血清和肝组织中的Z-AAT水平。基于该结果，一项正在开展的安慰剂对照临床试验（NCT05677971）旨在进一步评估Fazirsiran对METAVIR纤维化分期为F2~F4的AAT缺乏相关肝病患者肝脏炎症和纤维化的改善程度。 5调节代谢异常在代谢受损状态下，肝脏会产生FGF21，通过与FGFR1和β-klotho的异二聚体受体复合物结合可以调节能量代谢，以应对脂肪积累；β-klotho在脂肪、肝脏和胰腺中表达最高，因此FGF21能够限制肝脏中的脂质积累。另一方面，FGF21可有效阻断肝脏中Kupffer细胞活化和单核细胞募集，从而防止促炎性巨噬细胞在肝脏中积累。上述FGF21的作用可能抑制胶原蛋白积累并减轻肝纤维化。Pegbelfermin是FGF21的聚乙二醇缀合类似物，研究表明，其对NASH伴F3期肝纤维化患者具有一定程度的肝纤维化改善作用。相关试验结果显示，另一种二价Fc-FGF21类似物Efruxifermin能够改善NASH患者的脂肪变性和肝纤维化程度。在NASH中，肝脏的甲状腺激素受体-β（THR-β）选择性激动功能受损，进而导致线粒体功能下降、脂肪酸β-氧化减弱，并与肝纤维化的进展密切相关。一项评估THR-β选择性激动剂Resmetirom治疗NASH的临床试验结果表明，Resmetirom对NASH和肝纤维化均有改善作用。 Tirzepatide（替尔泊肽）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动剂。Loomba等使用Tirzepatide治疗MASH和F2/F3期肝纤维化患者的临床试验结果显示，Tirzepatide对MASH和肝纤维化有改善作用。Semaglutide（司美格鲁肽）是GLP-1类似物，但目前临床试验表明，其对NASH和代偿期肝硬化患者并无明显改善肝纤维化的作用。Survodutide是胰高血糖素受体和GLP-1受体的单分子双重激动剂，除了具有GLP-1促进肝细胞生成的作用外，还可能作用于胰高血糖素受体增加能量消耗，引起肝脂肪损失，通过改善线粒体功能减少肝脏炎症，并抑制HSC活化从而发挥抗肝纤维化作用。一项在MASH肝硬化患者中皮下注射Survodutide的临床试验证实，Survodutide能够减少肝脂肪含量，降低肝硬度和纤维化标志物水平，且肝硬化不影响Survodutide的药代动力学或耐受性。作为一种双重激动剂，Survodutide在改善肝纤维化方面可能比GLP-1受体单激动剂药物更具临床优势。另一项Sanyal等应用Survodutide治疗MASH和肝纤维化的研究结果与之一致。 Perva等为评估补充特定营养素组合（5-甲基四氢叶酸、甜菜碱、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、酒石酸氢胆碱、二十二碳六烯酸和维生素B12）对肥胖成人MASLD相关肝脏参数及瞬时弹性成像值的影响，进行了一项双盲、安慰剂对照试验，结果显示补充特定营养素组的受控衰减参数和瞬时弹性成像值评分较安慰剂组显著降低。该研究表明，这种补充方案可能是改善肥胖引起的MASLD患者肝纤维化的有效辅助疗法。淀粉酶胰蛋白酶抑制剂（ATI）是含麸质谷物及其制品中存在的一系列相关非麸质蛋白，能够通过Toll样受体刺激肠道先天免疫系统，促进肠道和肠外炎症，进而引起MASLD、胰岛素抵抗和肝纤维化，且ATI直接破坏肠道屏障功能，诱导肠道微生物失调。一项针对MASLD患者无麸质饮食的临床对照试验发现，短期无麸质饮食可以减少ATI引发的炎症，改善肝脏脂肪含量，但肝纤维化程度未观察到明显变化。蜂胶具有广泛的生物和药理特性，例如抗炎、抗氧化、抗菌、抗脂肪变性和保肝作用。有研究显示，限制热量饮食的同时补充蜂胶可明显改善NAFLD患者糖稳态、肝纤维化评分以及肝功能。螺旋藻具有免疫调节、抗氧化和抗炎作用。基于上述特征，一项旨在评估螺旋藻片对肝纤维化/肝硬化患者的疗效及作用机制的临床试验（NCT06770283）目前正在进行中。此外，运动是除药物、饮食干预外治疗NAFLD和NASH的有效方法之一。有计划、结构化和重复性的身体活动可以减少肝脏脂肪，通过降低体脂和增加骨骼肌来改善身体成分。FGF21是成纤维细胞家族成员之一，具有调控糖脂代谢、胆汁酸分泌等作用，NAFLD患者血清FGF21水平会代偿性升高。有研究发现，中等强度有氧运动后NASH肝纤维化患者血清FGF21及炎症性血清生物标志物水平均下降。因此，运动训练也是改善肝纤维化的治疗手段之一。 6中医药治疗肝纤维化中药方剂对肝纤维化具有多靶点、多途径、多层次的综合治疗作用。扶正化瘀胶囊（片）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝胶囊（丸）、安珐特、肝爽颗粒在《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》中被辨证地推荐用于治疗肝纤维化。既往使用安络化纤丸进行的临床研究大多联合核苷（酸）类抗病毒药物。近期有研究显示，安络化纤丸单药治疗也可改善ALT<2倍正常值上限和CHB患者的早期肝纤维化。中药方剂软肝颗粒（药物组成：醋鳖甲、三七、丹参、桃仁、黄芪、白术、茯苓、郁金、枳壳、半边莲、五味子、叶下珠）是深圳市中医院的院内抗肝纤维化中药制剂，既往研究证明其具有良好的抗肝纤维化疗效。近期一项多中心、随机对照临床试验发现，软肝颗粒联合恩替卡韦可改善CHB患者晚期肝纤维化/早期肝硬化，降低发展为肝细胞癌的风险。 7小结与展望本文对近年来治疗肝纤维化的临床研究进行了总结，涉及抑制HSC的活化和增殖、抑制细胞外基质合成及促进其降解、多途径控制肝脏炎症、调节代谢等方面，药物类别及试验相关信息总结见表1，药物靶点见图1。肝纤维化的发生是一个复杂的过程，中药制剂对肝纤维化具有多靶点、多途径的综合治疗作用，在治疗肝纤维化的药物研发中具有极大的潜力；而单一靶点治疗存在局限性。因此尽管在体外和动物模型中，许多药物已被证明具有抗肝纤维化活性，但在临床试验中其抗肝纤维化效果却有限，目前尚无生物或化学药物被批准用于肝纤维化治疗。综上所述，聚焦于多靶点、多通路联合干预的药物研发，将更有效地抑制肝纤维化进程，有望为肝纤维化患者带来更显著的病情缓解。注： ACE1，血管紧张素转换酶抑制剂；Ang，血管紧张素；AT1，血管紧张素Ⅱ 1型受体；Lef/Tcf，Lef/Tcf转录因子；Gas，刺激性G蛋白α亚基；PKA，蛋白激酶A；ROS，活性氧；TRE，甲状腺激素反应元件。图1 治疗肝纤维化的药物及其靶点全文下载 PDF & HTML https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH251027 引证本文 Citation 黄健, 宫雪晴, 曾颜, 等. 肝纤维化治疗药物的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(10): 2141-2148 扩展阅读 Read more 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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
大肠腺癌	临床3期	美国	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	日本	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	澳大利亚	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	奥地利	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	加拿大	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	法国	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	德国	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	希腊	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	西班牙	Isofol Medical AB	2018-12-18
大肠腺癌	临床3期	瑞典	Isofol Medical AB	2018-12-18

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03750786 (AGENT, ESMO_GI2024) 人工标引	临床3期	转移性结直肠癌一线	59	Arfolitixorin combination with 5-FU, oxaliplatin, and bevacizumab. (the Greek patient subpopulation)	壓鏇積鹽膚醖選蓋壓範(觸網願襯齋鏇窪範鏇艱) = 淵網艱觸遞夢襯鏇鏇醖憲鹽窪製淵鹹構襯膚製 (廠憲憲艱遞繭鏇廠廠鬱, 22.1 ~ 63.4) 更多	-	2024-06-29
				Leucovorin combination with 5-FU, oxaliplatin, and bevacizumab. (the Greek patient subpopulation)	壓鏇積鹽膚醖選蓋壓範(觸網願襯齋鏇窪範鏇艱) = 鑰餘齋繭簾衊糧製餘窪憲鹽窪製淵鹹構襯膚製 (廠憲憲艱遞繭鏇廠廠鬱, 21.5 ~ 55.1) 更多
NCT03750786 (AGENT, Pubmed) 人工标引	临床3期	转移性结直肠癌一线	490	Arfolitixorin	鑰遞淵憲憲窪遞鑰築鬱(襯餘範鏇網衊積鑰憲鹹) = 醖糧淵艱網獵構獵繭衊鹽齋醖獵窪齋鹹選艱網 (鑰夢鏇遞廠觸襯鏇齋構 ) 更多	不佳	2024-01-04
				Leucovorin	鑰遞淵憲憲窪遞鑰築鬱(襯餘範鏇網衊積鑰憲鹹) = 鏇構鬱觸夢繭願積網淵鹽齋醖獵窪齋鹹選艱網 (鑰夢鏇遞廠觸襯鏇齋構 ) 更多
NCT03750786 (AGENT \| AGENT Trial \| AGENT Phase III, CTgov)	临床3期	大肠腺癌 \| 晚期结直肠腺癌 \| 结直肠癌	490	Arfolitixorin (Group A)	築簾膚築襯膚鹽衊壓鹽(夢鏇觸製願鏇襯選簾遞) = 觸鬱鬱艱範壓窪願顧網醖鏇窪顧顧獵齋蓋遞願 (簾鬱積製積獵糧膚鑰淵, 蓋獵憲窪顧衊憲顧觸膚 ~ 淵觸膚顧蓋構積窪築淵) 更多	-	2023-10-26
				Leucovorin (Group B)	築簾膚築襯膚鹽衊壓鹽(夢鏇觸製願鏇襯選簾遞) = 蓋獵構鏇鏇夢簾糧衊齋醖鏇窪顧顧獵齋蓋遞願 (簾鬱積製積獵糧膚鑰淵, 壓鏇窪齋構鬱憲選糧廠 ~ 顧糧蓋願繭積鏇艱簾製) 更多
NCT02244632 (ISO-CC-005, Pubmed) 人工标引	临床1/2期	结直肠癌一线	105	5-fluorouracil+oxaliplatin+bevacizumab+irinotecan+arfolitixorin	繭壓糧壓鬱淵網淵糧廠(夢築憲遞壓範醖鹹構壓) = 顧鹹鑰艱鹹衊鏇膚淵糧襯糧觸築壓製醖顧鬱網 (鹽膚築醖齋鹽憲鏇糧壓 ) 更多	积极	2022-09-29
NCT03750786 (AGENT, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	转移性结直肠癌一线	490	Fluorouracil+Oxaliplatin+Bevacizumab-BVZR+arfolitixorin	網夢網壓醖鹹襯壓遞淵(構鏇遞餘遞繭願遞選醖): P-Value = 0.85 更多	不佳	2022-09-07
				Fluorouracil+Oxaliplatin+Bevacizumab-BVZR+Folinic Acid
NCT02244632 (ISO-CC-005, Biospace) 人工标引	临床1/2期	结直肠癌 BRAF mutation	31	Levofolinate Calcium+5,10-Methylenetetrahydrofolate	觸襯築鹽餘艱獵積築糧(網積網壓獵網憲齋網遞) = 醖餘獵艱餘選遞積鹹廠積遞餘繭顧蓋憲衊夢積 (遞糧廠築鹹範製窪餘襯 )	积极	2020-09-30
NCT03203564 (CTgov)	临床1期	-	33	Modufolin (200 mg/m2 of Modufolin®)	壓願鬱醖憲製遞艱鏇願(糧積範壓糧鹽鬱蓋鏇餘) = 構簾夢淵衊壓網夢顧範壓鬱願齋鏇願製願艱製 (鬱窪鏇鬱糧醖築壓鬱鏇, 2.85) 更多	-	2020-03-19
				Modufolin (350 mg/m2 of Modufolin®)	壓願鬱醖憲製遞艱鏇願(糧積範壓糧鹽鬱蓋鏇餘) = 齋鏇範鹽構壓構廠鏇鑰壓鬱願齋鏇願製願艱製 (鬱窪鏇鬱糧醖築壓鬱鏇, 2.84) 更多
NCT01987102 (CTgov)	临床1/2期	骨肉瘤	18	Calcium Folinate+[6R] 5,10-methylenetetrahydrofolate (arfolitixorin) (Cohort 1)	窪鬱製糧窪淵鏇願夢淵 = 膚鏇獵簾壓繭糧鏇選齋蓋願簾鑰醖夢艱製淵窪 (鬱繭齋廠簾顧醖獵願膚, 艱艱築網繭遞壓齋鹽壓 ~ 壓鑰膚夢製築齋鏇遞夢) 更多	-	2019-06-26
				Calcium Folinate+[6R] 5,10-methylenetetrahydrofolate (arfolitixorin) (Cohort 2)	窪鬱製糧窪淵鏇願夢淵 = 繭窪製淵糧鑰艱醖構繭蓋願簾鑰醖夢艱製淵窪 (鬱繭齋廠簾顧醖獵願膚, 糧淵艱願鏇鬱簾窪蓋餘 ~ 廠鑰憲窪齋選鏇遞鹽遞) 更多
NCT02244632 (ISO-CC-005, ESMO2018)	临床1/2期	转移性结直肠癌	67	Arfolitixorin + 5-FU + irinotecan + oxaliplatin + bevacizumab	鹹顧憲觸鬱憲網廠獵齋(窪願衊襯糧淵鑰鑰醖顧) = 27 SAEs have been reported in 13 patients, 6 of these were judged as at least possibly related to arfolitixorin. No SAE were judged as solely related to arfolitixorin. 餘淵襯範願廠膚窪憲蓋 (鏇鏇餘糧齋觸範艱憲糧 )	积极	2018-10-21
NCT02244632 (ISO-CC-005, ASCO_GI2018)	临床1/2期	转移性结直肠癌	42	Modufolin + 5-FU + irinotecan + oxaliplatin ± bevacizumab	鑰窪鏇廠積齋積艱窪積(願鏇壓獵網齋網鬱觸構) = 19 SAEs have been reported in 12 patients, 3 of these were judged as at least possibly related to Modufolin. No SAE were judged as solely related to Modufolin. 壓衊壓餘獵窪憲顧襯醖 (憲蓋窪遞築艱夢夢廠艱 )	积极	2018-02-26