Mosunetuzumab

编者按  2025年美国血液学会年会（ASH 2025）已于近日在美国奥兰多圆满落幕。作为血液学领域的“年度收官大戏”，本届大会在淋巴瘤领域集中呈现了多项突破性前沿进展，为临床诊疗优化提供了新方向。为更好传递学术前沿、赋能临床实践，《肿瘤瞭望-血液时讯》携手中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授共同打造“淋间清谈・ASH 特辑”专栏，每周五分享大会淋巴瘤领域的重磅研究，以权威视角解码前沿成果，以临床思维洞察数据内涵，力求在纷繁复杂的研究信息中提炼真正具有实践意义的证据，为相关领域专家、学者提供高质量的学术参考。 随着双特异性抗体快速崛起并不断前移治疗线，淋巴瘤一线治疗格局正迎来深刻变革。在本期“淋间清谈・ASH 特辑”中，蔡清清教授将聚焦双抗一线治疗淋巴瘤进展，深度解读ASH 2025上的三项重磅研究成果，分享兼具循证价值与临床指导意义的真知灼见。 Abstract 12999：R-Pola-Glo方案作为老年/体弱侵袭性B细胞淋巴瘤患者的一线治疗诱导高水平且持久的缓解：一项II期研究 标题：Phase II frontline chemolight R-pola-glo trial induces high and durable response rates in elderly and medically unfit/frail patients with aggressive B-cell lymphoma 作者：Björn Chapuy, et al 研究背景 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的侵袭性淋巴瘤，好发于老年患者。对于体能状态良好的患者，目前的标准治疗为含蒽环类药物的化学免疫疗法（R-CHOP/Pola-R-CHP），可实现较高的治愈率。老年或体弱的侵袭性B淋巴瘤患者常采用减量化疗方案，但疗效有限。因此，临床亟需探索不包含传统化疗药物的有效治疗方案。R-Pola-Glo方案案包含CD20抗体利妥昔单抗（R）、抗体药物偶联物（ADC）维泊妥珠单抗（抗CD79b；Pola）和双特异性抗体格菲妥单抗（CD20×CD3；Glo），本研究旨在评估R-Pola-Glo方案治疗老年或标准治疗方案不耐受的侵袭性BCL患者的疗效与安全性。 研究设计 研究纳入了初治的、不适合接受全剂量R-CHOP方案的DLBCL患者。治疗包括12个周期，每周期持续3周。第1周期包括奥妥珠单抗（d1 1000 mg）、维泊妥珠单抗（d2 1.8 mg/kg）和格菲妥单抗（剂量爬坡，d8 2.5 mg，d15 10 mg）；第2-6周期联合使用利妥昔单抗（d1，375 mg/㎡）、维泊妥珠单抗（d1 1.8 mg/kg）和格菲妥单抗（d2 30 mg）；第7-12周期为格菲妥单抗巩固治疗（30 mg）。主要研究终点是1年无进展生存期（PFS）；次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性。 研究结果 数据截止至2025年7月2日，共有80名符合条件的患者入组。患者的中位年龄为80岁（66-92岁），其中19%（15/80）的患者年龄超过85岁。III/IV期（Ann Arbor分期）患者占64%，IPI评分3-5分（中高危组）患者占64%，ECOG评分2分占28%。 在疗效方面，患者的治疗依从性高，80%的患者按计划完成了治疗。治疗第2周期、第6周期和治疗结束时的ORR分别为96%、94%和90%；相应的完全缓解率（CRR）分别为58%、75%和81%。中位随访15个月时，1年PFS、EFS和OS分别为85%、82%和90%。探索性亚组分析提示，该方案在不同简化老年综合（sGA）风险组中疗效一致，并能改善包括LDH升高、IPI评分中高危等存在不良预后因素患者的预后。 在安全性方面，治疗耐受性良好，34%的患者未出现3-5级不良事件。22%的患者出现3-5级感染，其中3例死亡（COVID：1例；COVID+RSV：1例；不明感染灶：1例）。31%的患者出现CRS，绝大多数为1-2级，1例3级，无4-5级，均缓解。4%的患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中2例为2级，1例为3级。 研究结论 R-Pola-Glo方案在老年或体弱的侵袭性BCL患者中表现出优秀的缓解率，1年的生存结果优于既往可用方案，且安全性可控。 蔡清清教授点评 老年/虚弱的侵袭性BCL患者因无法耐受足量化疗（如R-CHOP），常使用减量化疗方案，但疗效有限，此类人群的临床需求仍未得到满足。本研究开发了R-Pola-Glo “去化疗”联合方案，旨在平衡疗效与安全性。初步结果显示疗效数据令人鼓舞，治疗结束时高达81%的CRR和85%的1年PFS率，显著超越了该人群的历史数据。从安全性看，尽管存在感染和CRS等预期内风险，但总体可控，绝大多数患者完成了治疗，且CRS多为早期、低级别并可缓解。这些积极数据支持开展更大规模、更长随访的研究，并与现有标准方案（如R-mini-CHOP等）进行直接比较，为不适合接受标准R-CHOP方案患者的治疗提供更为可靠的数据支持。 Abstract 4514：固定疗程皮下注射莫妥珠单抗单药作为老年/体弱DLBCL患者的一线治疗：II期MorningSun研究中期结果 标题：Fixed treatment duration subcutaneous mosunetuzumab monotherapy in elderly/unfit patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: Interim results from the Phase II MorningSun study 作者：Jeff Sharman, et al 研究背景 莫妥珠单抗是一种CD20×CD3双抗，其单药作为DLBCL患者一线治疗的I/II期研究数据显示出良好的疗效和可控的安全性（NCT03677154）。本研究是一项开放标签、多中心、II期临床试验，旨在进一步评估皮下注射莫妥珠单抗作为老年/体弱DLBCL患者一线治疗的疗效和安全性。本次报道了该研究的中期分析结果。 研究设计 该队列纳入了≥80岁，或65-79岁不适合化学免疫治疗的初治DLBCL患者。主要在美国社区医疗机构招募。莫妥珠单抗（皮下注射）采用剂量递增方案：第1周期第1天（5 mg）、第8天（45 mg）和第15天（45 mg），在第2周期及以后的第1天注射45 mg（每21天为一个周期），最多治疗17个周期或直至出现不可耐受的毒性。主要研究终点是24个月的PFS率，次要研究终点包括ORR、CRR、达到缓解的时间（TTR）、DoR、DoCR、OS及安全性等。 研究结果 共入组49例患者。中位年龄82.5岁（71-101岁），83.7%的患者ECOG评分为1-2，40.8%为Ann Arbor IV期疾病，51.0%存在结外受累，18.4%有大包块病变，53.1% IPI评分为3-5分。 在疗效方面，数据截止至2025年2月10日，中位随访时间为12.5个月，中位治疗周期数为14个。12个月PFS率为68.8%，12个月OS率为77.2%。ORR和CRR分别为73.5%和59.2%。中位达到缓解时间为2.7个月。12个月时DoR率和DoCR率分别为84.6%和95.0%。在可评估的患者中，MRD阴性率为68.8%（11/16）。 在安全性方面，最常见的AE为注射部位反应（51.0%），大多数为1级。65.3%的患者出现3-4级AE，最常见的是感染（16.3%）和中性粒细胞减少（10.2%）。42.9%的患者出现严重AE，4例患者出现5级AE（充血性心衰、肠扭转、不明原因死亡、颅内出血，各1例）；均与莫妥珠单抗无关。46.9%的患者出现感染（大多数为1-2级）；未观察到4-5级感染。12.2%的患者出现CRS，均为1-2级（大多数为1级），均已缓解。未出现ICANS。 研究结论 固定疗程莫妥珠单抗皮下注射作为老年或体弱的DLBCL患者一线治疗，具有良好且较持久的疗效；且安全性可控，耐受性较好。 蔡清清教授点评 该研究聚焦于老年或体弱的初治DLBCL患者，探索了皮下注射莫妥珠单抗这一无化疗、固定疗程的门诊治疗方案。安全性上，该方案整体可控。最常见3-4级AE为感染（16.3%）和中性粒细胞减少（10.2%）。CRS发生率低、程度轻且可逆，未出现ICANS。严重AE与药物无关。同时疗效数据积极，12个月PFS率达68.8%，ORR为73.5%，CR率达59.2%，且缓解持久。该方案需要在更大规模的患者群体中长期随访，明确其在高龄/体弱人群中的长期获益。未来可探索其与其他新药的联合策略，为这类患者提供更优选择。 Abstract 8890：奥尼妥单抗联合化疗一线治疗DLBCL患者：III期Olympia-3研究第一部分初步结果 标题：Odronextamab plus chemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): First Results from part 1 of the Phase 3 Olympia-3 study 作者：Jean-Marie Michot, et al 研究背景 奥尼妥单抗是一种CD3×CD20双抗。在ELM-2研究中，奥尼妥单抗单药治疗R/R DLBCL展现出了良好的疗效（NCT03888105）。Olympia-3研究旨在探究奥尼妥单抗联合CHOP（Odro-CHOP）一线治疗DLBCL的疗效及安全性。本次报告该研究1A部分的初步结果。 研究设计 该研究的1A部分纳入了初治的CD20阳性DLBCL，或伴有MYC、BCL-2和/或BCL-6重排的高级别B细胞淋巴瘤成年患者，且国际预后指数（IPI）评分≥2分。Odro-CHOP方案共进行6个周期（21天/周期）。奥尼妥单抗采用剂量递增方案静脉给药，第1周期第8天给予0.7 mg，第8天给予4 mg，第21天给予20 mg，随后在第2周期第8、15天、第3-4周期的第1、8、15天及第5周期第1天给予全剂量，并在第5周期第8天及第6周期第1、15天给予两倍全剂量。该研究测试了两种全剂量水平：80 mg（DL1组）和160 mg（DL2组）。1A部分的主要终点为剂量限制性毒性（DLT）发生率及治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度。次要终点包括研究者根据Lugano疗效标准评估的ORR、CRR及DoR。 研究结果 1A部分共入组22例患者，中位年龄66岁（24-81岁），其中11例为男性，20例IPI评分为2-5分。 在疗效方面，在DL1及DL2组中，分别有77.8%和92.3%的患者完成了6周期诱导治疗。中位随访时间分别为9.0个月和4.5个月。DL1组的ORR为77.8%，CRR为66.7%；DL2组的ORR及CRR均为100%。在两组患者中，DoR均未达到。 在安全性方面，所有患者均未出现DLT，均发生了TEAE，最常见的TEAE包括：中性粒细胞减少症（DL1组77.8%； DL2组84.6%；所有事件均为≥3级）、CRS（DL1组33.3%；DL2组76.9%）和贫血（DL1组33.3%；DL2组53.8%）。所有患者均发生了≥3级的TEAE，中性粒细胞减少症最为常见（DL1组77.8%；DL2组84.6%）。≥3级感染发生率分别为22.2%和61.5%。CRS均为1级（DL1组11.1%；DL2组69.2%）或2级（DL1组22.2%；DL2组7.7%）。未报告ICANS及肿瘤溶解综合征。 研究结论 Odro-CHOP方案的安全性总体可控，未发现新的安全信号。同时该方案显示出良好的初步疗效，其中DL2组CR率达100%。 蔡清清教授点评 双抗单药在3线及之后的B细胞淋巴瘤获批后，多项研究一直在探索其与化疗联合在更早期治疗线中的作用。其中，这项Olympia研究探究了奥尼妥单抗联合CHOP在初治DLBCL患者中的应用前景。该方案的安全性总体可控，CRS均为1-2级，无ICANS发生，但≥3级中性粒细胞减少与感染发生率较高，尤其是在DL2组，提示需重点关注支持治疗与感染预防。初步疗效数据极为亮眼，DL2组实现了100%的CR率。该研究的结果支持后续进一步探究剂量优化及开展与标准R-CHOP方案对比的III期随机对照试验。该方案的发展潜力不仅在于推动新的一线治疗方案，还在于优化在高危亚型中的疗效；以及可探索与其它新型药物（如抗体偶联药物、CAR-T等）序贯或联合，以期实现对DLBCL的更佳治愈。 参考文献： 1.Björn Chapuy, et al Phase II frontline chemolight R-pola-glo trial induces high and durable response rates in elderly and medically unfit/frail patients with aggressive B-cell lymphoma. ASH abstract 12999, 2025. 2.Jeff Sharman, et al Fixed treatment duration subcutaneous mosunetuzumab monotherapy in elderly/unfit patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: Interim results from the Phase II MorningSun study. ASH abstract 4514, 2025. 3.Jean-Marie Michot, et al Odronextamab plus chemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): First Results from part 1 of the Phase 3 Olympia-3 study. ASH abstract 8890, 2025. 作者：蔡清清教授、李芊芊博士 单位：中山大学肿瘤防治中心 专家简介 蔡清清 教授 中山大学附属肿瘤医院 主任医师，博士生导师 中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，淋巴瘤大PI 教育部长江学者特聘教授， 中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会 主任委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专委会 主任委员 广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会 主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会 副主委 中国老年保健协会淋巴瘤专委会 副主委 作为全国leading PI或分中心PI共主持了多项注册临床研究。近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、Signal Transduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖。 李芊芊 博士 中山大学附属肿瘤医院 中山大学肿瘤防治中心内科，2026级学术型博士 导师：蔡清清教授 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

-01-引言近几十年来，治疗性抗体领域发生了巨大变化，从传统的单克隆抗体发展到能够引发精确免疫反应的高度工程化构建体。单克隆抗体最初以其抗原特异性靶向而闻名，为免疫治疗提供了基础，与小分子药物相比具有更好的特异性。然而，它们对单靶结合的依赖性和在复杂疾病（如癌症）中的有限功效，需要开发更先进的抗体形式。涉及两种不同抗原或表位的双特异性抗体（bsAb）和靶向三种或更多种的多特异性抗体（msAb）已成为未满足临床需求的通用解决方案。在这些创新中，T细胞接合器（TCE）抗体代表了重大进步。TCE被设计为bsAb和msAb，将T细胞与病理靶点，如肿瘤相关抗原（TAA）或自身反应性抗原，联系起来，从而重定向T细胞活性以对抗肿瘤和自身免疫性疾病。通过结合T细胞上的CD3受体和疾病相关抗原，TCE实现了有效和特异性的细胞消除，超过了传统单克隆抗体的间接机制，例如抗体依赖性细胞毒性。这种方法在肿瘤学中显示出特别的前景，并且在自身免疫疾病中，它们也能够实现靶向免疫调节。-02-一、T细胞接合器的作用机制TCE功能的核心是它们桥接T细胞和靶细胞的能力，从而重定向针对靶细胞的细胞毒活性。主要机制涉及T细胞受体（TCR）复合物的CD3ε亚基和TAA（例如白血病细胞上的CD19或骨髓瘤细胞上的GPRC5D）的同时结合。这种物理束缚形成免疫突触，模仿自然T细胞活化，同时绕过通过主要组织相容性复合物（MHC）分子进行抗原呈递的需要。突触形成后，T细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞坏死，同时分泌细胞因子（如IFN-γ， TNF-α），从而放大免疫反应。对于多特异性TCE，额外的结合域可以调节这一过程。共刺激靶标，例如CD28和4-1BB，增强T细胞增殖和活化，而与检查点抑制剂（例如抗PD-1/PD-L1）的结合可以抵消T细胞耗竭，进一步优化治疗效果。这种机制的效率取决于几个因素的相互作用：CD3结合臂的亲和力，过度亲和力可能引发脱靶效应和细胞因子释放综合征（CRS），而亲和力不足会限制功效；抗原结合臂的表位特异性，以及免疫突触的空间方向。-03-二、T细胞接合器开发中的挑战TCE的临床成功突显了它们的变革潜力，但它们的发展充满了挑战，必须解决这些挑战才能充分实现其治疗前景。这些障碍包括靶向肿瘤外的毒性，CRS，以及TAA损失和T细胞功能障碍，每一个都需要创新的解决方案来确保疗效，可扩展性和患者耐受性。靶向非肿瘤毒性TCE的主要安全性问题是靶向肿瘤外毒性，其中TCE与健康细胞上的抗原结合，导致意外的组织损伤。例如，在正常组织上以低水平表达的抗原如CD19或B细胞成熟抗原（BCMA），可以触发T细胞介导的针对这些细胞的细胞毒性，导致剂量限制性毒性（DLT）。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，blinatumomab（CD3×CD19）诱导短暂性B细胞发育不全，增加感染风险，而多发性骨髓瘤（MM）的BCMA靶向TCE引起低丙种球蛋白血症，损害免疫功能。这个问题在实体瘤中特别明显，其中抗原通常存在于重要器官或正常组织上。为了减轻这些风险，正在研究几种策略，包括关键选择在肿瘤中高表达而在正常组织中低表达或不表达的TAA以增强特异性。以CLDN18.2和新兴靶点CDH17为例，两者在肿瘤中高表达，而在正常组织中仅表达于紧密连接处，因此展示了其特异性表达模式。CLDN18.2/CD3 bsAbs，如IBI389和QLS31905，已在临床试验中显示出优异的疗效和安全性。其他方法包括调整CD3结合亲和力以减少过度的T细胞活化、使用蛋白酶可切割连接子进行条件性激活以在肿瘤微环境中激活TCEs、需要两种TAA共表达的双抗原靶向，以及允许免疫适应的逐步给药。细胞因子释放综合征与免疫效应细胞相关神经毒性综合征TCE疗法尽管前景广阔，但由于T细胞过度刺激导致严重不良事件（如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征）而面临重大安全挑战。CRS由促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的过度释放驱动，通常表现为高热、低血压和呼吸窘迫，并且一直是针对血液恶性肿瘤的CD3靶向TCE试验中的剂量限制性毒性。管理通常涉及使用托珠单抗（一种IL-6受体拮抗剂）或皮质类固醇来预防危及生命的后果。ICANS与中枢神经系统免疫激活有关，表现为从意识模糊、震颤到严重癫痫发作和脑病等症状，对患者安全和生活质量构成进一步风险。此外，Amgen开发的DLL3/CD3双特异性抗体tarlatamab已获批用于小细胞肺癌，但其附带黑框警告，提示可能引起严重或危及生命的CRS和ICANS。这表明TCE疗法在CRS和ICANS方面仍有改进空间。为了解决这些问题，正在探索创新策略，包括微调CD3结合亲和力以缓和T细胞活化、选择高度肿瘤特异性的TAA以减少脱靶效应，以及实施逐步给药以允许免疫适应。肿瘤相关抗原丢失TAA丢失是TCE持续疗效的重大障碍，损害了其维持治疗反应的能力。当癌细胞作为对TCE介导的T细胞细胞毒性的反应而下调或失去靶抗原（如CD19、BCMA或GPRC5D）的表达时，就会发生这种情况，导致抗原逃逸和疾病复发。临床证据强调了这一挑战。例如，在接受blinatumomab治疗的B-ALL患者中，CD19阴性复发在不同研究中被观察到，发生率在5%到15%之间，在特定的CAR-T治疗背景下，比率高达20%，尽管单独使用blinatumomab时较少见。同样，在接受teclistamab治疗的多发性骨髓瘤患者中，BCMA丢失已被确定为关键的耐药机制，新出现的数据将复发与BCMA表达减少或缺失联系起来。为了应对TAA丢失，正在探索同时靶向多个TAA的多特异性TCEs等策略，以最大限度地减少抗原逃逸的可能性并增强治疗持久性。T细胞功能障碍与耗竭T细胞功能障碍和耗竭对TCE的开发构成重大挑战。在肿瘤微环境中，T细胞由于持续的抗原暴露而常常变得耗竭，导致抑制性受体（如PD-1、TIM-3和LAG-3）上调。这种耗竭会降低T细胞的活化、功能和对基于抗体的治疗的反应性。T细胞异质性进一步使抗体靶向复杂化。肿瘤浸润T细胞具有多样性，只有一小部分是肿瘤特异性的。确保双特异性或三特异性抗体靶向并活化肿瘤特异性T细胞亚群具有挑战性。此外，肿瘤微环境会破坏T细胞代谢。肿瘤细胞消耗营养物质，剥夺了T细胞必需的资源。肿瘤微环境中的抑制性代谢物进一步抑制T细胞活性。为了克服这些挑战，采用了多模式策略。设计有共刺激信号的三特异性抗体可选择性增强肿瘤特异性T细胞的增殖和效应功能，同时最小化脱靶效应。伴随的检查点阻断可抵消由持续抗原暴露和肿瘤微环境抑制诱导的T细胞耗竭，恢复强大的T细胞活性。此外，γδT细胞衔接器可绕过αβT细胞异质性和肿瘤微环境免疫抑制。-04-三、T细胞衔接器的设计与工程TCE的治疗潜力源于其先进的设计和工程。与依赖单一靶点结合和间接效应功能的传统mAbs不同，TCEs结合多个靶点——T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的TAA——以精确地重定向T细胞细胞毒性。其功效取决于多样的结构格式、作用机制的优化以及抗体工程技术创新。TCE的分子设计已显著发展。早期的构建体，如blinatumomab和mosunetuzumab，采用1:1结合格式。为了改善肿瘤选择性，后续的TCEs转变为2:1格式。一个突出的例子是glofitamab，它采用2:1构型靶向CD20和CD3，并已获批用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。一些TCEs也被设计为2:2格式以进一步增强选择性。例如，givastomig是一种四价双特异性抗体，靶向肿瘤细胞上的CLDN18.2和免疫细胞上的4-1BB，利用IgG支架融合两个scFvs。这种设计确保4-1BB的交联和激活仅在同时结合CLDN18.2阳性肿瘤细胞和4-1BB阳性免疫细胞时发生，从而最小化外周组织中的非特异性4-1BB激活。总体而言，2:1和2:2 TCE格式仍然是利用亲合力效应的首选设计，因为它们增强了肿瘤选择性而不增加非特异性T细胞交联的风险。相比之下，第二类专注于放大T细胞效应功能并对抗免疫抑制性肿瘤微环境，通过靶向CD3、单一TAA和共刺激分子。共刺激信号可增强T细胞增殖、细胞因子产生和存活。然而，其临床试验曾因缺乏疗效和安全问题而暂停。另一个新兴的免疫共刺激信号是CD2。值得注意的是，CD2在CD4+和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中优先表达，其比率显著超过CD28和4-1BB，表明其作为肿瘤中更有效的免疫治疗靶点的潜力。这些结果突显了TAA选择和三特异性设计在平衡疗效和安全性方面的关键作用。早期TCEs的血浆半衰期短，而旨在延长半衰期的TCE平台正在不断改进。BiTEs（如blinatumomab）结构紧凑且不含Fc，能够实现有效的组织渗透和快速的T细胞活化。然而，其血清半衰期短，需要在临床环境中持续静脉输注以维持活性暴露。延长半衰期的策略之一是将Fc结构域整合到TCE构建体中。例如，tarlatamab是一种半衰期延长的BiTE分子，可结合DLL3和CD3，并在关键研究中显示出令人印象深刻的临床疗效，每两周给药一次。除了HLE-BiTE，其他延长半衰期的策略包括增强与白蛋白的结合，以及增强FcRn结合以通过改善pH依赖性回收来延长抗体半衰期。-05-四、T细胞衔接器抗体的临床应用TCE已从实验性构建体发展为临床验证的治疗药物，在多种疾病（包括血液恶性肿瘤和实体瘤）中显示出显著疗效。除了癌症，TCEs正在成为通过靶向免疫调节治疗自身免疫性疾病的工具。肿瘤学中的T细胞接合器TCE抗体已成为肿瘤学中的关键治疗策略，在血液系统恶性肿瘤和越来越多的实体瘤中取得了显着成功。截至2025年5月，自2014年以来，已有12种TCE获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，其中9种针对MM，滤泡性淋巴瘤和DLBCL等血液系统恶性肿瘤。这些药物例证了TCE以临床精确度重定向T细胞细胞毒性的能力。在血液系统恶性肿瘤中，blinatumomab成为FDA于2014年批准用于R/R B-ALL的第一种TCE。通过将T细胞与表达CD19的白血病母细胞连接，它诱导肿瘤细胞快速裂解，在经过严重预处理的患者中产生40%–50%的完全缓解率。它的成功促进了TCE的进一步发展，导致针对CD19，CD20，BCMA和GPRC5D的批准。例如，elranatamab是2023年批准用于R/R MM的BCMA/CD3 TCE，其总体缓解率超过60%，对先前治疗具有抗性的疾病具有持续反应。实体瘤带来了更大的挑战，包括物理基质屏障，免疫抑制微环境和抗原异质性，但TCE正在发展。Tebentafusp是一种靶向HLA-a*02:01阳性葡萄膜黑色素瘤（UM）中gp100的TCR/CD3双特异性融合蛋白，于2022年成为第一个被批准用于实体瘤的TCE，将1年生存率提高到73%，而检查点抑制剂为59%。同样，tarlatamab（一种DLL3/CD3 bsAb）在2024年获得了SCLC的加速批准，在选择有限的疾病中ORR为40%。这些进展证明了TCE的适应性，尽管渗透和免疫抑制仍然是关键障碍。在这些成功的基础上，TCE的临床管线仍然强大，截至2025年5月，有数十个候选处于第1-3临床阶段。下一代TCE解决了半衰期短，脱靶效应，CRS和TAA损失等限制。例如，对于SCLC和神经内分泌肿瘤，MK-6070（DLL3/CD3/HSA）处于第二阶段，结合了用于延长药代动力学的Fc结构域。同样，靶向GPRC5D和BCMA以对抗抗原丢失和肿瘤异质性的三特异性TCE SIM0500处于R/R MM的第一阶段，反映了正在进行的改进TCE技术的努力。自身免疫性疾病中的T细胞接合器除肿瘤学外，TCE抗体因其在自身免疫性疾病中的潜力而备受关注，其中精确的免疫调节可以解决未满足的需求。传统疗法，如皮质类固醇或靶向广泛免疫途径的生物制剂（如TNF-α），通常缺乏特异性，导致全身免疫抑制和副作用。TCE通过消耗致病性免疫细胞或重定向T细胞活性以恢复免疫稳态提供了有针对性的替代方案。使用TCE的B细胞耗竭疗法是治疗自身抗体驱动的自身免疫性疾病的非常有前景的方法。通过靶向B细胞和浆细胞上的CD19，CD20，BAFF-R和BCMA等抗原，TCE有效地消耗了这些细胞，为自身抗体介导的自身免疫性疾病提供了强有力的治疗。Blinatumomab已成功治疗难治性类风湿性关节炎（RA）和gMG患者，通过T细胞毒性消耗CD19阳性B细胞来降低疾病活性和自身抗体水平。Teclistamab是一种CD3/BCMA TCE，在治疗系统性硬化症，特发性炎性肌炎和IgG4相关疾病方面显示出有希望的临床结果，证实靶向浆细胞的TCE是治疗自身免疫性疾病的有价值的方法。目前，全球正在研究许多TCE的自身免疫适应症，主要针对CD3×CD19，CD3×CD20和CD3×BCMA组合。此外，正在开发三特异性TCE，例如靶向CD3×CD19×BCMA，CD3×CD19×CD20和CD3×CD28×CD19的TCE，以在更广泛的条件下有效消耗致病性B细胞。-06-五、未来方向与展望随着TCE巩固其在免疫治疗中的地位，它们的未来取决于扩大其治疗范围，增强靶向细胞消除，并将其整合到综合治疗策略中。靶标选择，组合方法和递送技术的进步具有解锁新应用的潜力，特别是对于实体瘤和自身免疫性疾病等复杂疾病。新型靶点与靶点组合EVOLVE104代表了另一种创新的TCE设计，这是一种针对实体瘤首创的三特异性分子，它独特地靶向ULBP2/5/6，同时通过EVOLVE平台结合CD2和CD3。利用同一平台开发的EVOLVE-105的体外研究表明，其肿瘤杀伤效力与glofitamab的活性相当，同时诱导更低的细胞因子释放。CD2的共刺激作用需要进一步的临床数据来确认其疗效和安全性。将免疫检查点调节整合到TCE设计中已成为一种变革性策略。HY05350（一种PD-L1/MSLN/CD3三特异性TCE）同时通过CD3募集T细胞，通过MSLN/PD-L1靶向肿瘤细胞，并解除PD-L1介导的免疫抑制，从而触发更强的T细胞活化。 目前，TCE技术已经从最初的“单靶点，广泛激活”模型发展到以“多靶点协同，精确调控和跨领域应用”为特征的新阶段：在肿瘤学领域，通过抗原组合，T细胞亚群优先激活和免疫检查点整合等设计，包括抗原逃逸，CRS毒性和T细胞耗竭在内的核心挑战正在逐步得到解决。然而，重要的是要注意，将TCE技术转化为临床实践仍然需要克服三个关键障碍：“目标验证的准确性”，“临床剂量窗口的控制”和“长期安全性评估”。基于T细胞受体的T细胞接合器基于TCR模拟抗体的TCE（TCRm TCE）代表了一种独特的进化，利用TCR样特异性靶向MHC分子呈递的细胞内抗原。与结合表面抗原的传统TCE不同，TCRm TCE与肽-MHC复合物结合，从而能够获得更广泛的肿瘤特异性靶标。这种方法在UM等实体瘤中取得了成功，tebentafusp提高了生存率。开发TCRm抗体面临重大障碍，包括难以选择高度肿瘤特异性pMHC复合物以最大程度地降低肿瘤外毒性，实现高亲和力和肽选择性以避免交叉反应，解决限制患者适用性的20000多个HLA等位基因的巨大多样性，对抗MHC-I下调等肿瘤逃逸机制，克服难以调和抗体-TCR结构能量差异的技术平台限制。条件性激活的T细胞衔接器条件性活性抗体被设计为利用肿瘤微环境特征（如金属蛋白酶水平升高、低pH和高ATP浓度）来增强特异性并最小化脱靶效应。例如，抗体可以用金属蛋白酶可切割的多肽进行掩蔽，在正常组织中阻断表位结合，直到被肿瘤特异性蛋白酶激活。类似地，pH敏感设计在酸性肿瘤环境中表现出高亲和力，但在中性条件下表现出低亲和力或无亲和力，从而将活性限制在肿瘤中。Chugai的ATP介导的开关抗体需要ATP结合才能进行抗原接合，利用肿瘤中的高ATP水平进行选择性激活。像Janux Therapeutics、Takeda、Vir、Harpoon Therapeutics、Revitope Oncology和Zymeworks这样的公司正在引领这一领域。此外，像KGX105这样的候选药物（一种EGFR×CD3双特异性抗体的前药）结合了双重掩蔽和与白蛋白结合的结构域，以延长体内半衰期。条件性活性TCEs面临重大的临床瓶颈，大多数候选药物尚未经过临床验证。核心问题是肿瘤微环境激活不可控：肿瘤微环境异质性（例如金属蛋白酶表达可变）导致一些患者活化不足，而肿瘤微环境特异性分子在非肿瘤组织中的低水平则引发过早的全身性活化（例如细胞因子释放综合征）。CytomX的掩蔽EGFR×CD3 TCE CX-904因疗效不佳而终止，这突显了平衡活化效率和特异性的挑战。一个值得注意的例子是JANX007，这是一种利用Janux的TRACTr平台开发的靶向PSMA和CD3的TCE，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在1a期研究中，JANX007在16名转移性去势抵抗性前列腺癌患者中显示出强大的疗效，实现了100%的PSA50下降、63%的PSA90下降和31%的PSA99下降；持久缓解（≥12周时PSA50和PSA90下降分别为75%和50%）；50%的客观缓解率和63%的疾病控制率。其安全性特征可耐受。高剂量下和在更大患者群体中的疗效需要进一步关注。总体而言，条件性活性TCEs凭借其肿瘤微环境靶向激活特性，已成为肿瘤免疫治疗领域的一个关键方向。然而，它们仍需克服两个主要障碍：活化精度和临床转化。随着开发平台的不断优化和成熟，以及更多临床数据的积累，这些药物有望成为治疗难治性肿瘤的核心工具，为患者带来益处。-07-结语TCE已成为一类变革性的治疗药物，在治疗癌症和自身免疫性疾病方面显示出巨大的潜力。通过将T细胞与靶细胞精确桥接，这些抗体推动了免疫治疗的重大进展，在淋巴瘤和R/R MM等血液系统恶性肿瘤中观察到了明显的临床突破。在自身免疫性疾病中，尽管处于早期发展阶段，但TCE已经产生了有希望的临床前和临床结果。尽管如此，疾病领域仍然存在严峻挑战。在实体瘤中，诸如CRS，脱靶抗原效应和有限的T细胞浸润到肿瘤微环境中的障碍仍然是重要的障碍。在自身免疫环境中，深层组织清除，持续疗效和长期安全性等问题需要进一步探索。为了解决这些局限性，正在进行的优先考虑创新策略的努力，包括新的靶标组合，优化分子设计以及开发组合疗法，例如将TCE与检查点抑制剂或细胞因子调节剂配对，有望推动这一领域的发展。随着这些创新的推进，TCE抗体将成为现代免疫疗法的基石。通过实现高度靶向的免疫调节，TCE有望提供个性化，有效的治疗方法，以改善从癌症到自身免疫性疾病等多种疾病的患者预后和生活质量。参考文献：Bispecific and multispecific T-cell engagers: advancing the future of immunotherapy. Antibody Therapeutics, 2026, tbaf026转自：小药说药2026-01-19返回搜狐，查看更多