Mosunetuzumab

LALA 技术是抗体工程中的一个关键方法，主要用于改造抗体的 Fc 区域。Fc 区域是抗体与免疫系统其他组成部分（如补体系统和 Fc 受体）相互作用的部分。LALA 技术通过引入特定的突变来改变 Fc 区域的性质，从而调控抗体的功能。 技术细节 LALA 技术的核心在于对抗体 Fc 区域的两个关键氨基酸残基进行突变： Leu234Ala: 将位置 234 的亮氨酸（Leucine, L）突变为丙氨酸（Alanine, A）。 Leu235Ala: 将位置 235 的亮氨酸（Leucine, L）突变为丙氨酸（Alanine, A）。 这些突变位于 Fc 区域的 CH2 结构域，该结构域负责与 Fcγ 受体（Fc gamma receptors, FcγRs）结合。 FcγRs 是免疫细胞（如巨噬细胞、NK 细胞、中性粒细胞等）表面的受体，能够识别和结合抗体的 Fc 区域，从而触发免疫细胞的效应功能，例如抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）等。 LALA 技术的作用机制 LALA 突变通过改变 Fc 区域的结构，显著降低了抗体与 FcγRs 的结合能力。这意味着： 减少免疫细胞的激活：抗体不再能够有效地激活免疫细胞，减少了由此引发的炎症反应和组织损伤。 降低抗体的免疫原性：LALA 突变可以减少抗体被免疫系统识别和清除的可能性，从而延长其在体内的半衰期。 减少非特异性结合：降低抗体与非目标细胞的结合，提高其对目标抗原的特异性，从而减少免疫系统副反应，避免损伤血细胞，提升安全性。 历史上关于LALA技术的重要事件 2006年3月13日，六名健康男性在输注实验性抗体TGN1412后出现严重副作用，引发了危及生命的细胞因子风暴，导致部分志愿者永久性伤害。其中，TGN1412是一种针对免疫系统的IgG4抗体，用于治疗白血病和自身免疫性疾病。 科学家们调查后发现，TGN1412靶向T细胞上的CD28抗原，会诱导细胞增殖和炎症性细胞因子释放。它是一种“超级激动剂”，能向T细胞传递强烈信号。人类和食蟹猴CD28表达的差异可能是临床前研究未发现严重不良反应的原因。此外，细胞激活还需要抗体的Fc区参与，Fc受体的作用可能被低估了。由此，人们意识到了Fc功能的重要性，并开发了LALA技术。 抗体各亚型都有哪类Fc受体相结合？ 人类有四种IgG抗体亚类，其中IgG1、IgG2和IgG4被用于治疗性抗体。它们与至少三种不同类别的Fcγ受体相互作用，这些受体存在于免疫系统的多种细胞上，并且存在不同的亚型和等位型。 人类Fcγ受体的示意图 其中，IgG1结合能力最强，能够激活所有的人类Fcγ受体；IgG2主要与FcγRIIa相互作用，而IgG4则与FcγRI、FcγRIIa和FcγRIIb相互作用。此外，IgG1与补体成分C1q的结合能力也是最强的，并且能够激活补体依赖性细胞毒性（CDC）。 知识点补充小栈 不同IgG亚型在各方面的差异 结构：IgG1和IgG4的铰链区较短，结构相对稳定；IgG2的铰链区更短，刚性更强；IgG3的铰链区最长，含有额外的二硫键和重复序列，灵活性最高。   不同IgG亚型在分子量方面：IgG1、IgG2、IgG4的分子量约为150 kDa；IgG3约170 kDa。 效应功能 ADCC：IgG1和IgG3与FcγRIIIa（CD16a）结合能力强，ADCC效应显著；IgG2和IgG4的ADCC效应较弱。 CDC：IgG1和IgG3与C1q结合能力强，CDC效应显著；IgG2的CDC效应较弱，IgG4几乎无CDC效应。 半衰期：IgG1、IgG2、IgG4的半衰期较长（约21天），因其与新生儿Fc受体（FcRn）结合能力强；IgG3的半衰期较短（约7天），因其与FcRn结合能力较弱。 生物学特性 IgG1：最常见的治疗性抗体亚型，兼具强ADCC和CDC效应，用于抗肿瘤、抗感染及自身免疫病治疗（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗）。 IgG2：ADCC和CDC效应较弱，但稳定性高，适合靶向细菌多糖抗原（如肺炎球菌疫苗），在抗炎和抗感染中应用较多。 IgG3：ADCC和CDC效应最强，但半衰期短且易聚集，临床应用较少，主要用于研究或特定感染性疾病（如疟疾）。 IgG4：ADCC和CDC效应最弱，但抗炎作用显著，适合需要减少免疫激活的场景，用于过敏性疾病治疗（如奥马珠单抗）或双特异性抗体设计。 弱化ADCC效应能力，除了IgG4，IgG2是否可以成为一种选择呢？ IgG2因其较低的FcγR结合活性而具有“沉默”特性，但其二硫键交换导致的异质性和较短的半衰期限制了其应用。一种由IgG2的CH1结构域和铰链区与IgG4的CH2和CH3结构域组成的嵌合抗体比单独使用IgG2或IgG4更具“沉默”特性。这种构建体已被用于4个INN药物中，其中两种已获得市场授权，它们是依库珠单抗（eculizumab）和拉武利珠单抗（ravulizumab）。 其他弱化ADCC的技术方法 除此之外，还有其他弱化ADCC效应的手段。部分内容已在之前的文章中有所提及干货满满 | 一文掌握ADCC相关的抗体改造技术。 无糖基化抗体通过去除Fc区域的N-连接糖基化位点，显著降低了FcγR结合和免疫激活效应，但仍存在部分残留活性。尽管在临床试验中显示出一定的潜力，但其生产难度和稳定性问题限制了其广泛应用。双特异性T细胞接合剂（如mosunetuzumab和tarlatamab）尽管经过无糖基化改造，仍可能引发严重的CRS，表明无糖基化并不能完全消除炎症反应。 通过下铰链区突变（如L235E）来实现Fc沉默，也是减少抗体与FcγR结合的有效策略。尽管这类突变显著降低了免疫激活效应，但仍可能引发输注相关反应。 通过亚型间残基交换（如E233P/L234V/L235A）和组合突变（如D265A），研究人员开发了更有效的Fc沉默抗体。尽管这些变体显著降低了FcγR活性，但仍存在热稳定性降低和半衰期缩短等问题。 LALA家族 迄今为止，下铰链区组合变体中使用最广泛的是IgG1的L234A/L235A突变，通常称为“LALA”。该突变完全消除了补体活性，并将与FcγRI和FcγRII的结合降低了100倍。而F234A/L235A仍然是IgG4中最受欢迎的变体。 LALA家族的扩展 尽管LALA变体广受欢迎，但IgG1的LALA变体并未完全沉默。它们显示出与可溶性FcγRI和FcγRIIIa的158V等位基因的显著结合，以及与除FcγRIIIa的158F等位基因外的所有受体的高水平ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和ADCC（抗体依赖性细胞毒性）。此外，与野生型IgG1相比，突变的CH2结构域热稳定性降低。因此，一些研究人员添加了额外的突变以使沉默更完全，并可能恢复热稳定性。 最早的方法之一是在下铰链区添加额外突变，创建L234A/L235A/G237A变体。该变体成功消除了与FcγRI和FcγRIII的结合，并恢复了热稳定性，但矛盾的是，它增加了与FcγRIIa的131H等位基因和FcγRIIb的细胞激活。 之后，由研究人员将L234A/L235A/G237A与N297A结合。通过在下铰链区添加突变到无糖基化抗体中，Fc效应功能被完全消除，但代价是稳定性和聚集潜力显著降低。 2000年和2001年，人类IgG1 Fc与FcγRIII可溶性结构域复合物的晶体结构被发表。P329作为一个广泛保守且重要的接触残基的鉴定，促使研究人员探索其提供更完全沉默的潜力。单点突变P329A或P329G消除了与C1q的结合，并将与所有Fc受体的结合降低了一个数量级。LALA与P329G的组合几乎完全消除了与Fcγ受体的结合，且未检测到ADCC。而LALA与P329A的组合效果较差。近年来，L234A/L235A/P329G变得越来越受欢迎。 LALA家族的更多远亲 一种包含L235A/G237A突变的抗体在很大程度上消除了与FcγRI、FcγRIIIa和FcγRIIa的131R等位基因的结合，但仍保留了与131H等位基因和FcγRIIb的ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）活性。 有研究人员将L234F/L235E突变与P331S突变结合，但其表现不如其他变体，与所有这些受体结合时仍显示出可测量的ADCP和ADCC水平，且热稳定性降低。 L234F/L235E还可与D265A结合，应用该技术的抗体药物附有CRS风险的黑框警告，51%的患者出现了CRS。L234F/L235E/D265A比L234F/L235E/P331S更完全沉默，但与野生型IgG1相比，热稳定性降低。 其他变体 通过结合多种突变（D265A/P331S和L235R/G236R/S239K/A327G/A330S/P331S），研究人员开发了更有效的Fc沉默抗体。尽管这些变体显著降低了FcγR结合和补体活性，但仍可能存在残留的ADCP活性。 一种具有更优特性的新变体 下铰链区是Fc沉默最常见的靶向位点，但许多改变会损害热稳定性。它也是对基质金属蛋白酶（MMP）降解最敏感的区域，可能导致生物活性丧失。 通过将234和235位点突变与G236R结合，研究人员发现了一组在所有结合或功能测定中完全沉默的变体——甚至超越了之前可用的变体，如L234A/L235A/P327G。其中最好的之一是L234S/L235T/G236R（“STR”）。它不仅完全沉默，其热稳定性至少与野生型IgG相当（甚至更好），并且对基质金属蛋白酶的抵抗力也更强。世界卫生组织已将该变体采纳为Fc沉默的“金标准”。它不仅对人类IgG1有效，还对所有人类亚型以及小鼠、兔子和猴子的IgG有效，并能有效沉默与这些不同物种Fc受体的结合，使其在临床前和临床研究中特别有用。 Fc修饰是否会带来免疫原性？ 众所周知，免疫球蛋白恒定区的单点突变可能具有免疫原性。尽管Fc修饰可能引发抗药抗体反应，但现有研究表明，大多数Fc沉默突变（如LALA和STR）在临床应用中未显示出显著的免疫原性。然而，许多其他因素也会影响免疫原性风险，例如聚集。因此，通过计算机模拟和体外方法评估突变风险，并结合差示扫描荧光法（DSF）筛选变体，可以进一步降低免疫原性风险。 使用哪种变体？ 熟悉的“LALA”变体在与所有人类Fcγ受体的ADCP和ADCC中仍然具有活性。大多数其他变体以及野生型IgG2和IgG4具有与野生型IgG1相似的FcγRI和/或FcγRII受体的ADCP活性。只有两种变体在所有功能测定中完全沉默：IgG1 L234A/L235A/P329G和IgG4 E233P/F234V/L235A/D265A。不幸的是，与野生型IgG1相比，这两种变体的热稳定性显著降低，大多数其他变体也是如此，特别是缺乏Fc糖基化的N297A和N297G。沉默的必要程度取决于多种因素：临床适应症、抗体形式、靶抗原、剂量、给药途径等。 我们能从抗PD-1和抗PD-L1抗体中学到什么？ 实验表明，与Fcγ受体的结合会削弱抗PD-1抗体的抗肿瘤活性，但会增强抗PD-L1抗体的抗肿瘤活性。 通过直接比较一种具有野生型IgG4 Fc（可结合FcγRI和FcγRII）的抗PD-1抗体和一种具有E233P/F234V/L235A/D265A突变（完全沉默结合）的抗PD-1抗体。沉默抗体在体外表现出阻断活性，而野生型抗体则具有激活作用。 抗体学会列出了18种已获批用于临床或正在接受监管审查的抗PD-1抗体。其中包括四种具有“沉默”突变的IgG1（LALA或LALA加G237A），13种野生型IgG4（带有S228P以稳定结构）和替雷利珠单抗。 在这一免疫检查点轴的另一端，抗体学会列出了10种已获批或正在审查的抗PD-L1抗体。其中包括四种野生型IgG1，一种野生型IgG4和五种不同的Fc变体。 其他免疫刺激性抗体 除了PD-1和PD-L1，其他还有针对CD47、CD40和4-1BB等的抗体。对于像PD-1或LAG-3这样的抑制性受体，选择完全Fc沉默的拮抗剂是一种趋势。 ADC与LALA技术 据估计，ADC通常只有大约0.1%被肿瘤吸收——其余的ADC去了哪里？严重的副作用，包括淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和神经病变，在所有ADC中都很常见。至少其中一些非靶向效应可能是由Fcγ和/或FcRn受体介导的细胞摄取引起的，而Fc沉默将提供更可靠的解决方案。 总结 很多时候，选择缺乏科学依据，知识产权是重要的影响因素之一。Fc修饰的专利格局复杂，截至2019年，IgG4抗体专利被总结，其他亚类未有类似分析。LALA家族中有效沉默突变（如L234A/L235A/P329G、L234F/L235E/D265A）专有，使用受限于所有者，其他变体专利申请仍在进行。这可能促使一些人探索Fc领域的奇特区域。STR变体可能已达到既完全又不损害Fc区域结构完整性的Fcγ沉默极限，但抗体工程研究人员仍有很大发挥空间。 总之，LALA 技术是一种重要的抗体工程方法，通过对 Fc 区域的精准改造，调控抗体的免疫功能。它在提高抗体药物的安全性、有效性和特异性方面发挥着关键作用，为治疗多种疾病提供了新的可能性。 参考资料|DOI: 10.1111/imr.13379 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：chirouzhenxiang666），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 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摘要：滤泡性淋巴瘤（FL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见亚型，约占所有 NHL 病例的 20%-30%，其治疗难点在于疾病易复发且后续治疗线数越多，患者生存率越低。近年来，双特异性抗体（BsAbs）与嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）成为复发性/难治性滤泡性淋巴瘤（RR-FL）治疗领域的两大突破性手段。本文围绕这两种疗法，从疾病背景、作用机制、临床疗效、安全性、成本效益等方面展开全面分析，结合最新临床研究数据（如ZUMA-5、TRANSCEND FL、GO29781 等关键试验），对比二者在 RR-FL 治疗中的优势与局限，为临床治疗决策提供参考，同时展望未来治疗策略的优化方向。 一、滤泡性淋巴瘤：从疾病特点到治疗困境1.1 疾病基本特征 滤泡性淋巴瘤（FL）起源于生发中心 B 细胞，其典型分子特征是t(14;18) 染色体易位，该易位会导致BCL-2 蛋白过度表达，进而抑制肿瘤细胞凋亡，促进疾病进展。根据第五版世界卫生组织（WHO）分类，经典型 FL 最为常见，而滤泡性大 B 细胞淋巴瘤、具有罕见特征的 FL 等亚型则较为少见。 FL 患者多在疾病晚期被确诊，仅不到 10% 的患者处于 I 期或 II 期，约 70% 的患者存在骨髓受累，且不足 20% 的患者会出现发热、盗汗、体重减轻等 B 症状。尽管 FL 生长速度较慢，初始治疗响应良好，但疾病复发率高，且随着复发次数增加，治疗效果逐渐下降 —— 一线治疗后患者总生存期（OS）可长达 25 年，而接受三线治疗的患者中位 OS 仅为 5.8 年，五线治疗患者中位 OS 进一步降至 3.6 年。1.2 关键预后指标：POD24 临床中，POD24（一线 chemoimmunotherapy 治疗结束后 24 个月内疾病进展） 是评估 FL 患者预后的重要指标。多项观察性研究表明，出现 POD24 的 FL 患者预后显著更差，这类患者后续治疗难度更大，对传统方案响应率低，因此亟需更有效的治疗手段改善生存结局。1.3 传统治疗局限与新型疗法需求 目前 FL 的一线治疗方案包括：无症状患者采用观察等待策略或利妥昔单抗单药治疗；有症状患者则选择利妥昔单抗联合化学免疫治疗（如 R-CHOP、R-CVP 等），后续可进行利妥昔单抗维持治疗。对于复发 / 难治性患者，二线治疗可能重复一线方案或更换为来那度胺联合利妥昔单抗（R2 方案） 、奥滨尤妥珠单抗（ZUMA）为基础的免疫化疗等。 然而，传统治疗难以解决疾病反复复发、患者耐受性下降等问题。近 5 年来，靶向治疗领域涌现出多种新型药物，如靶向 CD19 的tafasitamab、靶向 CD79b 的抗体药物偶联物polatuzumab vedotin、靶向 CD47 的magrolimab，以及 PI3K 抑制剂、BTK 抑制剂等小分子药物。其中，ROSEWOOD 试验显示， zanubrutinib 联合奥滨尤妥珠单抗治疗接受过≥2 线治疗的 RR-FL 患者，客观缓解率（ORR）达 69%，显著高于奥滨尤妥珠单抗单药的 46%，中位无进展生存期（PFS）也延长至 28.0 个月（单药组为 10.4 个月）。但即便如此，仍有部分患者对这些方案耐药，因此双特异性抗体（BsAbs） 和CAR-T 细胞疗法作为免疫治疗的重要分支，成为 RR-FL 治疗的新希望。二、双特异性抗体（BsAbs）：机制、疗效与安全性2.1 结构与分类：IgG 样与非 IgG 样的差异 双特异性抗体（BsAbs）是通过基因工程技术设计的特殊抗体，可同时结合两个不同靶点，从而发挥定向杀伤肿瘤细胞的作用。根据结构是否包含 Fc 片段，BsAbs 可分为两类： IgG 样 BsAbs：具有完整的 Fc 区域，优势在于溶解性好、稳定性高、易纯化，且通过基因修饰可避免抗体依赖的细胞毒性（ADCC） 和补体依赖的细胞毒性（CDC） ，延长体内半衰期； 非 IgG 样 BsAbs：无 Fc 区域，多由 Fab 片段或单链可变片段（scFv）构成，包括 scFv-based BsAbs、纳米抗体、dock-and-lock（DNL）抗体等。这类 BsAbs 组织穿透性更强、肾脏清除速度更快，但半衰期较短，需通过 “scFv-HSA-scFv” 融合或聚乙二醇化（PEGylation）等技术延长作用时间。 从靶点角度，BsAbs 可分为三类：靶向两个肿瘤抗原、靶向一个肿瘤抗原与一个免疫相关分子、靶向两个免疫相关分子。其中，双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs） 是临床应用最广泛的类型，属于 “肿瘤抗原 + 免疫相关分子” 靶点类别，可同时结合 T 细胞表面的CD3 分子和肿瘤细胞表面的特定抗原（如 CD19、CD20），将 T 细胞直接募集到肿瘤细胞周围并激活，实现精准杀伤。2.2 作用机制：激活 T 细胞，构建免疫突触 BiTEs 的核心作用机制是 “桥接” T 细胞与肿瘤细胞： 双靶点结合：BiTEs 的一端结合肿瘤细胞表面抗原（如 CD20），另一端结合 T 细胞表面的 CD3 分子，不受 T 细胞受体（TCR）特异性限制，无需共刺激信号即可激活 T 细胞； 免疫突触形成：结合后，T 细胞与肿瘤细胞间形成免疫突触，启动抗原特异性信号传导，促使 T 细胞表达 CD69、CD25 等激活标志物，同时增殖并恢复因长期肿瘤抗原暴露而耗竭的 T 细胞功能； 肿瘤细胞裂解：激活的 T 细胞通过免疫突触释放穿孔素和颗粒酶，前者在肿瘤细胞膜上形成孔道，后者进入细胞内诱导凋亡，最终实现肿瘤细胞裂解。 理想的 BiTE 设计需满足三个条件：合适的 CD3 结合亲和力（避免过高亲和力导致 T 细胞过度激活耗竭，或过低亲和力无法有效激活）、优化的结合单元间距、降低细胞因子释放综合征（CRS）风险的分子设计，同时靶抗原需在肿瘤细胞上特异性表达，减少 “脱靶肿瘤毒性” 和抗原丢失导致的耐药。2.3 临床疗效：四大 BsAbs 药物数据解读 目前已有多种 BsAbs 在 RR-FL 治疗中开展临床试验，其中mosunetuzumab、glofitamab、epcoritamab、odronextamab的研究数据最为丰富，具体疗效如下：2.3.1 Mosunetuzumab：首个获 EMA/FDA 推荐的三线药物 Mosunetuzumab 是一种CD20×CD3 双特异性抗体，采用全人源化 IgG1 结构，通过多中心临床试验证实了其在 RR-FL 中的疗效： I 期剂量递增试验（Budde et al.）：分为 A、B 两组，A 组（33 例患者）未达到最大耐受剂量（MTD），B 组（197 例患者）采用阶梯式给药（SUD） 策略（逐渐从低剂量升至治疗剂量）以降低 CRS 风险，最终确定 II 期推荐剂量（RP2D）为 1/2/60/60/30 mg。在 B 组 65 例可评估 FL 患者中，ORR 达 69.2%（95% CI：56.6-80.1），完全缓解率（CR）为 50.8%；对于高风险亚组（如既往接受过 CAR-T 治疗、双耐药、POD24、PI3K 抑制剂耐药），ORR 分别为 100%、67.6%、75.8%、88.9%，显示出优异的疗效普适性。 II 期关键试验（GO29781）：纳入 90 例接受过≥2 线治疗的 RR-FL 患者，其中 50% 以上患者存在 POD24 或双耐药（利妥昔单抗 + 烷化剂），20% 接受过自体造血干细胞移植。结果显示，ORR 达 80%，CR 达 60%，中位响应时间 1.4 个月，中位缓解持续时间（DOR）22.8 个月，中位 PFS 约 1.5 年。 长期随访数据（ASH 2022）：中位随访 28.3 个月后，24 个月 PFS 率 48%、OS 率 87%、CR 持续时间率 63%；全外显子测序显示，即使存在 TP53、KMT2D、EZH2、BCL-2 等不良预后突变，患者仍能获得临床意义的响应，且无新增严重不良反应。 基于上述数据，mosunetuzumab 于 2022 年 4 月获欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐，用于 RR-FL 三线治疗，随后获美国 FDA 批准，成为首个用于 RR-FL 的 BsAbs 药物之一。2.3.2 Glofitamab：联合奥滨尤妥珠单抗提升缓解率 Glofitamab 同样靶向 CD20 和 CD3，其特点是 T 细胞结合域识别 TCR 的 CD3ε 链，激活不依赖 TCR 特异性。关键临床试验结果如下： I 期试验（Hutchings et al.）：纳入 171 例 CD20+B 细胞 NHL 患者（含 RR-FL），中位既往治疗线数 3 线。患者先接受 1000mg 奥滨尤妥珠单抗预处理以减少循环 B 细胞、降低 CRS 风险，随后接受固定剂量或 SUD 的 glofitamab。结果显示，从 0.6mg 剂量开始观察到剂量依赖性疗效，SUD 组（最高 25mg）≥2 级 CRS 发生率（28.6%）显著低于固定剂量组（47.8%），因此 SUD 被确定为 RP2D。 ASH 2021 更新数据：探索 glofitamab 单药（3 个队列）或联合奥滨尤妥珠单抗（1 个队列）的疗效，单药组 ORR 81%、完全代谢缓解（CMR）率 70%，联合组 ORR 100%、CMR 率 73.7%；所有 CRS 均为 1-2 级，无 4-5 级事件，神经系统不良反应多为低级别且非 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）样，安全性可控。2.3.3 Epcoritamab：皮下注射，适合门诊治疗 Epcoritamab 是皮下注射的 CD3×CD20 BsAbs，已获 FDA 批准用于 RR 弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），在 RR-FL 中的研究同样积极： EPCORE NHL-1 试验（II 期 FL 队列）：纳入 128 例接受过≥2 线治疗的 RR-FL 患者，首周期采用剂量递增给药，后续每 28 天给予 48mg 直至疾病进展。结果显示，ORR 82%，CR 63%，中位 PFS 15.4 个月；常见治疗相关不良反应（TEAEs）为 CRS（66%）、注射部位反应（57%）、COVID-19 感染（40%），CRS 多为低级别且无治疗中断案例。 一线治疗探索（EPCORE NHL-2 试验 Arm 6）：评估 epcoritamab 联合 R2 方案（利妥昔单抗 + 来那度胺）治疗初治 FL 患者，29 例可评估患者中 ORR 90%，CMR 69%，安全性可控，为其用于早期治疗线提供了依据。2.3.4 Odronextamab：优化给药方案降低毒性 Odronextamab 是基于人 IgG4 的 CD20×CD3 BsAbs，通过 ELM-1（I 期）和 ELM-2（II 期）试验验证疗效： ELM-1 试验：接受≥5mg odronextamab 的患者 ORR 91%，CR 72%，4 年 PFS 率 54%； ELM-2 试验：纳入 96 例接受过≥2 线治疗的 RR-FL 患者（74% 对末次治疗耐药，48% 为 POD24），采用 0.7/4/20mg SUD 方案联合激素预防，独立评审 ORR 81%，CR 75%，中位 DOR 和 CR 持续时间 18.2 个月，中位 PFS 20.2 个月；CRS 发生率 51% 且均为 1 级，无 ICANS 报道，仅 1 例治疗相关死亡（胃癌穿孔、肺部感染等）。2.4 安全性管理：多措并举降低不良反应 BsAbs 的主要安全性顾虑是T 细胞过度激活相关不良反应，包括 CRS、神经毒性、感染等，临床通过以下策略控制风险： 阶梯式给药（SUD）：从低剂量逐渐升至治疗剂量，减少细胞因子峰值释放，如 mosunetuzumab、glofitamab、odronextamab 均采用该方案，显著降低高级别 CRS 发生率； 预处理用药：如 glofitamab 治疗前给予奥滨尤妥珠单抗清除循环 B 细胞，减少 T 细胞激活引发的免疫反应； 支持治疗：调整输注速度、预防性使用糖皮质激素、对高风险患者制定特殊剂量方案，CRS 发生时使用托珠单抗（IL-6 受体拮抗剂）干预； 感染预防：BsAbs 可能导致细胞减少、低丙种球蛋白血症、B 细胞耗竭，需定期监测患者免疫功能，给予生长因子、抗病毒（如疱疹病毒）和抗真菌（如耶氏肺孢子菌）预防，必要时补充免疫球蛋白。2.5 联合治疗探索：提升疗效的新方向 为进一步改善 RR-FL 患者预后，目前多项临床试验正在探索 BsAbs 与其他药物的联合方案，具体见表 1： 表 1 正在开展的 BsAbs 联合治疗临床试验 其中，mosunetuzumab 联合来那度胺的 I 期 b 试验已显示出良好前景 ——RR-FL 患者 CR 率达 77%，且无新增不良反应，为后续 III 期试验（NCT04712097）奠定基础；而 mosunetuzumab 联合 tazemetostat（EZH2 抑制剂）用于初治 FL 的研究，有望减少化疗使用，在保证疗效的同时降低毒性。三、CAR-T 细胞疗法：从技术迭代到临床突破3.1 发展历程与技术演进 CAR-T 细胞疗法通过基因工程改造患者自体 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR） ，从而特异性识别并杀伤肿瘤细胞。该技术的发展经历了五代迭代，各代特点见表 2： 表 2 CAR-T 细胞疗法各代次的关键特征、优势与局限 CAR-T 技术的里程碑事件包括：1989 年 Zelig Eshhar 提出 “嵌合抗原受体” 概念；2012 年 Carl June 团队成功用 CD19 CAR-T 治愈难治性急性淋巴细胞白血病患者 Emily Whitehead，推动该技术进入临床转化阶段。如今，第五代 CAR-T 聚焦于通用型异基因疗法，通过基因编辑技术解决传统自体 CAR-T“生产周期长、成本高、个体差异大” 的问题，同时规避 GvHD 和 HVGR，为更多患者提供治疗机会。3.2 结构与作用机制：精准识别，强效杀伤 CAR 的结构由四部分组成，各组件协同实现肿瘤靶向杀伤： 单链可变片段（scFv）：位于 CAR extracellular 域，负责特异性结合肿瘤细胞表面抗原（如 CD19、CD20），是 CAR-T 靶向性的核心； 铰链区：连接 scFv 与跨膜域，提供结构灵活性，确保 scFv 与抗原有效结合； 跨膜域：锚定 CAR 于 T 细胞膜上，维持受体稳定性； 胞内信号域：包含激活信号区（如 CD3ζ 链）和共刺激信号区（如 4-1BB、CD28），前者负责启动 T 细胞激活信号，后者增强 T 细胞增殖、持久性和细胞毒性。 CAR-T 细胞的杀伤过程分为三步： 抗原识别与结合：scFv 与肿瘤细胞表面抗原特异性结合，激活 CAR 胞内信号域； T 细胞活化与增殖：激活信号促使 T 细胞表达 CD69、CD25 等活化标志物，同时大量增殖并分化为效应 T 细胞，且共刺激信号可防止 T 细胞耗竭； 肿瘤细胞裂解：活化的 CAR-T 细胞通过两种方式杀伤肿瘤：一是释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞膜形成孔道，颗粒酶进入细胞诱导凋亡；二是通过Fas-FasL 通路启动肿瘤细胞内源性凋亡程序。3.3 预处理化疗：为 CAR-T 细胞 “铺路” CAR-T 治疗前，患者通常需接受预处理化疗，目的是清除体内抑制性免疫细胞（如调节性 T 细胞）、减少肿瘤负荷，为 CAR-T 细胞输注后在体内的定植、增殖创造良好微环境。目前临床常用的预处理方案包括： 环磷酰胺 + 氟达拉滨（FLU/CY）：小鼠模型研究显示，该方案联合 CD19 CAR-T 治疗 B 细胞恶性肿瘤的效果优于单一化疗，且在化疗后 5 天输注 CAR-T 细胞时，因肿瘤细胞线粒体代谢受损，抗肿瘤效果最强。但需注意，FLU/CY 方案可能导致与 CAR-T 相关的细胞因子水平显著升高，增加细胞因子释放综合征（CRS） 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS） 的发生风险； 苯达莫司汀：与 FLU/CY 相比，苯达莫司汀同样能为 CAR-T 细胞 engraftment（植入）和扩增提供有利细胞因子环境，但引发严重 CRS/ICANS 的概率更低，适合耐受性较差的患者。 不过，目前针对淋巴瘤患者的预处理方案仍缺乏统一标准，化疗药物剂量、给药时间与 CAR-T 输注的间隔等细节，仍需更多临床研究优化。3.4 临床疗效：三大 CAR-T 药物引领 RR-FL 治疗 在 RR-FL 治疗领域，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）、tisagenlecleucel（tisa-cel）、lisocabtagene maraleucel（liso-cel） 是目前数据最充分、应用最广泛的三种 CAR-T 药物，均以 CD19 为靶点，通过关键临床试验证实了优异疗效：3.4.1 Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel）：长期缓解率突出 Axi-cel 是首个获 FDA 批准用于 RR-FL 的 CAR-T 药物，其疗效主要基于ZUMA-5 试验（关键 II 期研究）及长期随访数据： ZUMA-5 试验基线特征：纳入 124 例 RR-FL 患者，63% 接受过≥3 线治疗，且多数患者存在高肿瘤负荷、难治性等高危特征； 短期疗效：95% 的疗效可评估患者达到客观缓解（ORR），其中 79% 实现完全缓解（CR），响应速度快，且无论患者是否存在 POD24、双耐药等高危因素，均能获得有效响应； 长期疗效：中位随访 38.6 个月后，患者中位缓解持续时间（DOR）达 38.6 个月，36 个月无进展生存期（PFS）率 54%、总生存期（OS）率 75%；亚组分析显示，POD24 患者中位 PFS 为 40.2 个月，与非 POD24 患者（未达到中位 PFS）疗效接近，提示 axi-cel 可改善高危患者预后； 影响因素：患者基线总代谢肿瘤体积（TMTV）与疗效相关 ——TMTV 低于中位数的患者 36 个月 PFS 率（71.2%）显著高于 TMTV 高于中位数的患者（37.3%）；而在 CAR-T 输注前 6 个月内接受过苯达莫司汀治疗的患者，36 个月 PFS 率较低，临床需谨慎选择预处理方案。 目前，ZUMA-22 试验（III 期）正在对比 axi-cel 与标准治疗（利妥昔单抗 + 来那度胺、R-CHOP、R - 苯达莫司汀）在 RR-FL 中的疗效，结果值得期待。3.4.2 Tisagenlecleucel（tisa-cel）：安全性更优，适合门诊治疗 Tisa-cel 在 RR-FL 中的研究以ELARA 试验（II 期）为核心，其特点是安全性良好，部分患者可在门诊接受治疗： ELARA 试验基线特征：纳入 98 例 RR-FL 患者，中位既往治疗线数 4 线，且存在晚期分期、 bulky disease（肿块型疾病）等高危因素； 疗效数据：ORR 达 86.2%，CR 率 69.1%；中位随访 29 个月后，中位 PFS、DOR、OS 均未达到，24 个月 PFS 率 57.4%、DOR 率 66.4%、OS 率 87.7%，长期疗效稳定； 生物标志物分析：基线时肿瘤浸润 LAG3+CD3 + 耗竭 T 细胞水平低、 naive CD8+T 细胞水平高的患者，接受 tisa-cel 治疗后的疗效更优，为患者筛选提供了潜在标志物； 安全性优势：与 axi-cel 相比，tisa-cel 的严重不良反应发生率更低 ——49% 的患者出现 CRS，仅 6.4% 需使用糖皮质激素，37.1% 出现神经系统事件，仅 4.1% 为严重级别；且 18% 的患者可在门诊完成治疗，大幅降低了医疗资源消耗和患者负担。3.4.3 Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel）：高 CR 率，覆盖二线治疗 Liso-cel 是首个在二线 RR-FL中开展研究的 CAR-T 药物，TRANSCEND FL 试验（II 期）数据显示其疗效显著且适用人群广泛： 试验基线特征：纳入患者以晚期为主，82% 为 FLIPI（滤泡性淋巴瘤国际预后指数）中高危，56% 存在 POD24，62% 为双耐药，38% 接受过桥接治疗，中位年龄 60 岁，与 axi-cel、tisa-cel 的 II 期试验人群特征一致； 生产与输注效率：从白细胞分离到 liso-cel 制备完成的中位时间为 29 天，中位输注时间为 49 天，生产周期较短，可减少患者等待时间； 疗效数据：中位随访 18.9 个月时，接受过≥3 线治疗的患者 ORR 达 97%，CR 率 94%；对于二线治疗后复发且符合 POD24 标准的患者，ORR 96%，且所有响应者均达到 CR；中位 DOR 和 PFS 均未达到，疗效不受桥接治疗影响，在各高危亚组中一致性良好； 安全性：58% 的患者出现 CRS，多为 1-2 级，经支持治疗可缓解；≥3 级感染发生率低，≥3 级细胞减少症常见但在治疗后 90 天内可恢复，整体安全性可控。 基于 TRANSCEND FL 试验结果，liso-cel 于 2024 年 5 月获 FDA 加速批准用于 RR-FL 治疗，进一步丰富了患者的治疗选择。3.5 安全性挑战：CRS 与 ICANS 的管理 尽管 CAR-T 疗效显著，但严重不良反应仍是临床应用的主要挑战，其中以 CRS 和 ICANS 最为常见： 细胞因子释放综合征（CRS）：因 CAR-T 细胞激活后大量释放细胞因子（如 IL-6、IFN-γ）引发，表现为发热、低血压、呼吸困难等。在 ZUMA-5 试验中，78% 的 axi-cel 治疗患者出现 CRS，6% 为≥3 级；ELARA 试验中 tisa-cel 的 CRS 发生率 49%，≥3 级罕见；TRANSCEND FL 试验中 liso-cel 的 CRS 发生率 58%，多为 1-2 级。临床管理以托珠单抗（IL-6 受体拮抗剂）和糖皮质激素为主，多数患者可快速缓解。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：可能与细胞因子渗透血脑屏障、CAR-T 细胞浸润中枢神经系统有关，表现为意识障碍、头痛、癫痫等。axi-cel 治疗患者 ICANS 发生率 56%，15% 为≥3 级；tisa-cel 的 ICANS 发生率 37.1%，4.1% 为≥3 级；liso-cel 的 ICANS 发生率较低且多为轻级别。ICANS 管理需密切监测神经功能，严重时使用糖皮质激素，必要时联合抗癫痫药物。 长期毒性：包括非复发死亡率（NRM）、继发性恶性肿瘤、心血管事件等。一项 Meta 分析显示，CAR-T 治疗后惰性淋巴瘤患者的 NRM 发生率约 6%，主要原因是感染、继发性恶性肿瘤和心血管事件。因此，CAR-T 治疗后需长期随访，监测远期毒性。四、双特异性抗体（BsAbs）与 CAR-T 细胞疗法的全面对比4.1 疗效对比：CAR-T 缓解率更高，BsAbs 响应更持久？ 通过匹配调整间接比较（MAIC）和关键试验数据汇总，两种疗法的疗效差异主要体现在以下方面：4.1.1 客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CR） CAR-T 疗法：axi-cel（ZUMA-5）ORR 95%、CR 79%；liso-cel（TRANSCEND FL）ORR 97%、CR 94%；tisa-cel（ELARA）ORR 86.2%、CR 69.1%，整体 CR 率显著高于 BsAbs； BsAbs：mosunetuzumab（GO29781）ORR 80%、CR 60%；glofitamab 单药 ORR 81%、CR 70%；epcoritamab（EPCORE NHL-1）ORR 82%、CR 63%；odronextamab（ELM-2）ORR 81%、CR 75%，ORR 与 CAR-T 接近，但 CR 率普遍较低。4.1.2 缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS） CAR-T 疗法：axi-cel 中位 DOR 38.6 个月，36 个月 PFS 率 54%；tisa-cel 24 个月 PFS 率 57.4%；liso-cel 中位 DOR 和 PFS 未达到，显示出长期缓解潜力； BsAbs：mosunetuzumab 中位 DOR 22.8 个月，24 个月 PFS 率 48%；epcoritamab 中位 PFS 15.4 个月；odronextamab 中位 DOR 18.2 个月、中位 PFS 20.2 个月，缓解持续时间整体短于 CAR-T。4.1.3 高危亚组疗效 CAR-T 疗法：axi-cel 在 POD24 患者中中位 PFS 40.2 个月，与非 POD24 患者疗效接近；liso-cel 在双耐药、POD24 患者中 ORR 均超过 90%，CR 率 90% 以上，对高危患者的疗效优势显著； BsAbs：mosunetuzumab 在 POD24 患者中 ORR 75.8%、CR 54.5%；odronextamab 在 POD24 患者中 ORR 81%、CR 75%，虽能有效响应，但 CR 率仍低于 CAR-T。4.2 安全性对比：BsAbs 耐受性更优 两种疗法的安全性差异主要体现在严重不良反应发生率和管理难度上： BsAbs 通过阶梯式给药（SUD）、预处理（如奥滨尤妥珠单抗清除 B 细胞）、优化 CD3 结合亲和力等策略，大幅降低了 CRS 和 ICANS 的发生率及严重程度，多数患者可在门诊完成治疗；而 CAR-T 尽管通过预处理方案调整、密切监测等手段改善安全性，但仍有部分患者出现严重不良反应，需在具备重症监护条件的中心开展治疗。4.3 给药方式与治疗周期：CAR-T 单次输注，BsAbs 需反复给药 两种疗法的给药特点差异显著，直接影响患者依从性和医疗资源消耗： CAR-T 细胞疗法：需先采集患者自体 T 细胞，经体外基因工程改造后回输，单次输注即可完成治疗，无需后续重复给药。但细胞制备周期较长（如 liso-cel 中位制备时间 29 天），且输注前需进行预处理化疗，整体治疗流程约 1-2 个月； 双特异性抗体（BsAbs）：无需细胞制备，直接通过静脉或皮下注射给药，如 mosunetuzumab 采用 1/2/60/60/30 mg 的多周期给药方案，epcoritamab 每 28 天给药一次，odronextamab 每 21 天给药一次，需持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性，治疗周期较长（通常为 6-12 个月或更久）。4.4 成本效益分析：短期成本与长期获益的权衡 成本效益是影响治疗选择的重要因素，目前相关研究主要围绕增量成本 - 效果比（ICER） 展开，以 “每质量调整生命年（QALY）成本” 为核心指标，结合美国 $150,000/QALY 的支付意愿阈值，两种疗法的经济价值差异如下：4.4.1 CAR-T 疗法：高初始成本，长期或更具经济性 以axi-cel为代表的 CAR-T 疗法，尽管单次治疗初始成本极高（通常超过 50 万美元），但长期随访数据显示其可能具备成本效益： Oluwole 等人的研究（基于 ZUMA-5 和 GO29781 试验数据）显示，在 US 支付阈值下，axi-cel 对比 mosunetuzumab 的基础 ICER 为$108,307/QALY，64%的概率分析结果低于$150,000/QALY；若纳入 48 个月长期数据，ICER 可降至 $102,695/QALY。核心原因在于 axi-cel 的长期缓解效应 —— 患者中位 PFS 达 40.2 个月，可减少后续重复治疗、住院及并发症相关成本，且延长高质量生存时间，QALY 收益显著。 关键影响因素包括患者年龄（年轻患者生存期更长，QALY 收益更高）和生活质量效用值（CAR-T 治疗后患者无治疗间隔期更长，生活质量评分更高），因此早期使用 CAR-T（如三线治疗）更易实现成本效益。4.4.2 BsAbs：低初始成本，长期成本或更高 以mosunetuzumab为代表的 BsAbs，单次给药成本低于 CAR-T，但需长期重复给药，长期总成本可能逐步累积： Lin 等人的研究显示，在 1 年、2 年、5 年、10 年的时间维度下，mosunetuzumab 对比 axi-cel、tisa-cel 均更具成本效益；即使 10 年时 axi-cel 因长期 PFS 优势获得更高 QALY，mosunetuzumab 仍因累计成本更低（无需细胞制备费用、门诊给药减少住院成本）维持成本效益优势。 Matasar 等人的研究（对比 mosunetuzumab 与 7 种 RR-FL 治疗方案）显示，mosunetuzumab 对部分方案（如 PI3K 抑制剂）具有 “成本优势”（疗效更优且成本更低），对 axi-cel、tisa-cel 等 CAR-T 疗法的 ICER 为$21,521-$78,604/QALY，均低于 $150,000/QALY 阈值，认为其在特定场景下（如患者无法耐受 CAR-T 毒性、无 CAR-T 治疗资质中心）更具经济价值。4.4.3 争议与局限性 现有成本效益分析存在显著差异，核心原因在于方法学与假设不同： Matasar 等人的研究采用 “三状态分区生存模型”，但未充分披露匹配方法和风险比（HR）计算细节，且假设 CAR-T 与 BsAbs 均无 “治愈效应”，可能低估 CAR-T 的长期获益； Lin 等人的研究未明确说明如何调整不同试验人群的疗效差异，其估算的 5 年 PFS 率与 ZUMA-5 长期随访数据（36 个月 PFS 率 54%）存在偏差，可能低估 axi-cel 的长期价值； Oluwole 等人的研究虽更贴合已发表临床数据（如 CAR-T 的治愈效应、BsAbs 的较短 PFS），但基于 “住院治疗 CAR-T” 的假设，而目前临床中 tisa-cel、部分 axi-cel 患者已可门诊治疗，若纳入门诊 CAR-T 的成本节约，ICER 可能进一步降低。 未来需结合真实世界数据（如门诊 CAR-T 的成本、BsAbs 长期治疗的药物获取成本）和更长随访时间（5 年以上 OS 和 QALY 数据），才能更精准评估二者的成本效益。4.5 可及性与患者选择：从治疗中心到个体适配4.5.1 可及性差异：BsAbs 更易获取，CAR-T 局限于专科中心 双特异性抗体（BsAbs）：无需体外细胞制备，为标准化药品，可通过静脉或皮下注射给药，多数具备资质的肿瘤科门诊即可开展治疗，且储存和运输条件简单，可及性广泛；目前 mosunetuzumab、epcoritamab 已在多国获批，全球多数地区均可获取。 CAR-T 细胞疗法：需依赖具备 “细胞制备实验室” 和 “CAR-T 治疗资质” 的中心（如大型学术医疗中心），且治疗流程涉及白细胞分离、细胞运输、预处理化疗、住院监测等，全球仅少数中心具备完整能力；以美国为例，截至 2024 年，可开展 axi-cel 治疗的中心约 200 家，而 BsAbs 可在超过 1000 家门诊使用，可及性显著受限。4.5.2 患者选择：基于个体特征的精准匹配 两种疗法的适用人群存在明确差异，临床需结合患者年龄、身体状态、疾病风险、治疗目标等综合判断，具体适配原则如下： 例如，对于 72 岁、合并糖尿病、ECOG 2 分的非 POD24 RR-FL 患者，mosunetuzumab（门诊给药、低毒性）更适合；而对于 55 岁、ECOG 0 分、POD24 且双耐药的 RR-FL 患者，axi-cel 或 liso-cel（高 CR 率、长期缓解潜力）则为更优选择。4.6 核心差异总结：一张图看懂两种疗法的关键区别 为更直观呈现两种疗法的差异，原文通过 Figure 1 汇总了其在 administration（给药）、疗效、安全性、成本等维度的核心特征，具体如下： Figure 1 双特异性抗体与 CAR-T 细胞疗法在复发性/难治性滤泡性淋巴瘤治疗中的关键差异五、未来治疗策略：从耐药机制到治疗 sequencing（序贯）5.1 核心挑战：耐药与毒性的未解决问题 尽管 BsAbs 与 CAR-T 显著改善了 RR-FL 患者预后，但仍面临两大核心挑战：5.1.1 耐药机制：抗原丢失与 T 细胞耗竭 抗原丢失：是两种疗法最常见的耐药原因。例如，BsAbs（如 CD20×CD3）和 CAR-T（如 CD19 CAR-T）均依赖肿瘤细胞表面抗原表达，若肿瘤细胞通过基因变异、表观调控等方式下调或丢失 CD19/CD20，将导致治疗失效。一项研究显示，CD19 CAR-T 治疗后复发的患者中，约 30% 存在 CD19 抗原丢失；而 CD20 靶向 BsAbs 治疗后，CD20 抗原丢失率约 15%-20%。 T 细胞耗竭：长期肿瘤抗原暴露会导致 T 细胞表达 PD-1、LAG3 等抑制性受体，进入 “耗竭状态”，无法有效增殖和杀伤肿瘤。BsAbs（如 BiTEs）虽能激活 T 细胞，但持续治疗可能加速 T 细胞耗竭；CAR-T 细胞在体内长期存活过程中，也可能因肿瘤微环境抑制（如 TGF-β、IL-10）出现耗竭，导致疗效衰减。5.1.2 毒性优化：长期安全性与特殊人群管理 CAR-T 的长期毒性：除短期 CRS/ICANS 外，CAR-T 治疗后患者还面临非复发死亡率（NRM）风险，一项 Meta 分析显示，惰性淋巴瘤患者 CAR-T 治疗后 NRM 发生率约 6%，主要原因包括感染（如真菌感染、病毒再激活）、继发性恶性肿瘤（如急性髓系白血病）、心血管事件（如心律失常），但目前缺乏 5 年以上的长期毒性数据。 BsAbs 的特殊人群毒性：对于合并自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的 RR-FL 患者，BsAbs 激活 T 细胞可能诱发自身免疫反应加重；而对于免疫功能低下（如 HIV 感染）的患者，BsAbs 导致的 B 细胞耗竭可能进一步增加感染风险，这类人群的安全性数据仍需补充。5.2 未来研究方向：从药物优化到治疗策略创新5.2.1 CAR-T 细胞优化：提升疗效，降低毒性 基因编辑改造：通过 CRISPR/Cas9 技术敲除 CAR-T 细胞中的 PD-1、CTLA4 等抑制性受体，增强其抗耗竭能力；或敲除内源性 TCR 和 MHC 分子，开发 “通用型 CAR-T”（异基因 CAR-T），解决自体 CAR-T 制备周期长、成本高的问题，同时规避移植物抗宿主病（GvHD）。 新型靶点开发：除 CD19 外，探索 CD20、CD22、BCMA 等靶点的 CAR-T，应对抗原丢失耐药；或开发 “双靶点 CAR-T”（如 CD19/CD20 双靶向），降低单一抗原丢失导致的耐药风险。 毒性控制设计：在 CAR 结构中加入 “自杀基因”（如 iCaspase9），当出现严重毒性时，可通过药物激活自杀基因清除 CAR-T 细胞；或优化共刺激分子（如采用 4-1BB 而非 CD28），减少 CRS/ICANS 发生率（如 tisa-cel 采用 4-1BB 共刺激域，毒性显著低于采用 CD28 的 axi-cel）。5.2.2 BsAbs 优化：延长半衰期，拓宽适应症 半衰期延长技术：通过 Fc 片段工程改造、PEGylation（聚乙二醇化）、与白蛋白融合等方式，延长 BsAbs 的体内半衰期，减少给药频率（如将 epcoritamab 的给药间隔从 28 天延长至 56 天），提升患者依从性。 固定疗程探索：目前多数 BsAbs 需持续给药至疾病进展，而 mosunetuzumab、glofitamab 的固定疗程研究（如 6 个月固定治疗）显示，部分患者可在固定疗程后维持缓解，避免长期治疗相关毒性，未来需更多 III 期试验验证。 一线治疗拓展：BsAbs 联合免疫化疗（如 mosunetuzumab 联合 R-CHOP）或靶向药物（如 mosunetuzumab 联合来那度胺）用于初治 FL 的研究正在开展（如 NCT05994235、NCT04712097），若疗效优于传统方案，有望改变 FL 一线治疗格局。5.2.3 治疗 sequencing（序贯）策略：如何合理安排两种疗法？ 目前尚无明确指南推荐 BsAbs 与 CAR-T 的序贯顺序，但基于现有疗效和安全性数据，临床提出以下两种潜在策略： BsAbs→CAR-T 序贯：对于低 - 中危 RR-FL 患者，先使用 BsAbs 控制疾病进展，维持生活质量；若 BsAbs 治疗后复发或进展，再使用 CAR-T 追求长期缓解。该策略的优势在于 “先低毒后高毒”，减少早期 CAR-T 相关毒性风险；但需注意，BsAbs 治疗后可能导致 T 细胞耗竭，是否影响后续 CAR-T 疗效仍需研究（目前 mosunetuzumab 治疗后接受 CAR-T 的患者数据显示，ORR 仍达 100%，暂未发现负面影响）。 CAR-T→BsAbs 序贯：对于高危 RR-FL 患者（如 POD24、双耐药），优先使用 CAR-T 追求治愈；若 CAR-T 治疗后复发（如因抗原丢失），再使用 BsAbs（如靶向其他抗原的 BsAbs）控制疾病。该策略的优势在于 “先追求治愈，再控制进展”，但 CAR-T 复发后患者身体状态可能较差，需评估 BsAbs 耐受性。 此外，联合治疗也成为研究热点，例如 BsAbs 联合 CAR-T（如先用 BsAbs 降低肿瘤负荷，再输注 CAR-T 减少毒性）、BsAbs 联合免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂，增强 T 细胞活性），未来可能进一步提升 RR-FL 治疗效果。5.3 总结：个体化治疗是核心趋势 随着 BsAbs 与 CAR-T 的不断发展，RR-FL 治疗已从 “单一方案” 进入 “个体化选择” 时代。临床决策需综合考虑患者的疾病风险（如 POD24、FLIPI 评分）、身体状态（如 ECOG 评分、合并症）、治疗目标（如治愈、控制症状）、经济成本与可及性，同时结合最新临床研究数据（如 ZUMA-22、NCT04712097 的结果），为患者制定最优治疗方案。 未来，随着耐药机制的深入解析、新型药物的研发上市，以及真实世界数据的积累，RR-FL 的治疗策略将进一步优化，最终实现 “精准治疗、长期获益” 的目标。