Fenfluramine Hydrochloride

免责声明：本⽂是我个⼈根据国外研究人员总结内容进行翻译整理以及对论坛的总结和主要收获，并⾮Loulou基⾦会官⽅发布的论坛⽂本。我撰写本⽂的⽬的是为了帮助CDD患⼉的家⻓，因此，如果部分内容不够专业，敬请谅解。 在2025年11月的希舞茶话会上，我们分享了关于希舞深圳病友会与波士顿论坛的一些总结与收获，不管身在何处，所有的团结与创新，每一次突破都凝聚着无数人的努力。 过去⼗⼀年来，Loulou基金会都会举办CDKL5论坛，希舞症/CDKL5缺乏症（CDD）领域的科学家和药物研发⼈员，以及临床医⽣和患者组织代表⻬聚⼀堂，探讨该领域的最新进展，并致⼒于推进治疗和治愈⽅案的研发。您可以在这⾥找到过去⼏届会议的总结：2018年、2019年、2020年、2021年、2022年、2023年、2024年。 2025 年 CDKL5 论坛于10月27日至28日在波⼠顿举⾏，并将于明年重返伦敦举办2026 年论坛。本届论坛再次成为迄今为⽌规模最⼤的⼀次，共有 200 多名参与者，其中包括来⾃27家公司和22个国家患者团体的代表。 我将尝试总结今年论坛的主要要点。由于篇幅有限，⽆法涵盖所有报告，在此提前向未能提及的科学家和医⽣们致歉。我的重点将放在我们看到的主要议题以及治疗⽅⾯的主要进展上。 在本文中，您可能会遇到多种关于CDKL5基因相关疾病的表述，例如“CDKL5缺乏症”“希舞症”“早发性癫痫脑病”“CDD”或“细胞周期蛋白依赖性激酶样5缺乏症”。尽管这些术语在表述上有所差异，但它们均指向同一种由CDKL5基因突变引起的罕见神经发育障碍——希舞症（CDKL5缺乏症），无需因术语差异而产生理解偏差。  扩展我们对 CDKL5 的（有用）知识 【图⽚：论坛主任 Dan Lavery 博⼠（Loulou 基⾦会）；Enya Paschen 博⼠（Ulysses 神经科学）；Peter Kind 教授（爱丁堡⼤学）；CDKL5 的⼀些直接靶点概述；Ulysses 神经科学癫痫平台。】 在2025年论坛召开之前，我曾以为我们已经掌握了CDKL5激酶的⼤部分功能，因此任何新的发现都意义不⼤。然⽽，我⼤错特错了！在这次论坛上，我们了解到CDKL5发挥着远超我们预期的作⽤，其中许多发现对治疗⽅案的设计都⼤有裨益。 例如，我们了解到，两个国家同时发现 CDKL5 控制着⼀种与 RNA 结合的蛋⽩质。这意味着，当 CDKL5 处于激活状态时，它不仅像激酶⼀样开启或关闭 其他蛋⽩质，还能控制其他蛋⽩质的合成量。CDKL5 还参与⾃噬过程，即细胞清除蛋⽩质聚集体的过程。因此，这是控制细胞内其他蛋⽩质含量的另⼀种⽅式。另⼀个实验室发现，CDKL5 具有类似 Velcro 的结构域（PDZ 结合域），能够与突触蛋⽩结合，从⽽控制多种突触蛋⽩。这些新功能都建⽴在我们已知的 CDKL5 功能之上，例如 CDKL5 对离⼦通道 Cav2.3 的控制，以及它对微管动力学和可塑性的调节。 对于像我这样从事治疗研发的科学家来说，这意味着研究靶点图谱不断扩展，新的靶点越来越多，因此我们可以尝试的治疗⽅向也更多。所以，乍⼀看，复杂性增加似乎是坏事，但实际上却是好消息。我们还听取了来⾃Ulysses Neurosciences的报告，他们展⽰了⽤于 CDD 的⼩⿏测试平台，包括雄性和雌性⼩⿏的⾏为学读数，以及癫痫发作和脑电图读数，这将有助于我们更轻松地评估所有这些治疗⽅案。    总之，科学家们仍在探索CDKL5⽣物学的“暗物质”，每⼀项新发现都可能为开发CDD疗法提供线索。2025年论坛在这⽅⾯成果丰硕，涌现出许多新的⽣物学发现。 获取新药的途径比以往任何时候都多 图⽚：CDD 管线列出了⼤多数正在开发的项⽬；主持⼈ Orrin Devinsky 教授（纽约⼤学朗格尼医学中⼼）；Angel Neurotherapeutics 项⽬；芬氟拉明活性（UCB 制药）；Bexicaserin 试验招募点（灵北制药）；Praxis ⾸席科学官 Steve Petrou 教授。 在开场致辞中，来⾃ Loulou 基⾦会的 Dan Lavery 博⼠展⽰了CDD 研发管线的幻灯⽚，其中展⽰了多代⼩分⼦药物和基因疗法，这些药物和疗法都正在进⾏ CDD 的试验或即将进⾏试验。最重要的是：到2025年，我们将有⼀种药物获批，第⼆种药物已成功完成三期临床试验，还有两项全球三期临床试验正在积极招募CDD患者。2025年是前所未有的⼀年。 这是Immedica收购Marinus后⾸次参加论坛。Immedica团队分享了他们关于使⽤加纳索隆（Ganaxolone）进⾏更缓慢的剂量调整以减少副作⽤的经验。加纳索隆已在美国上市，Immedica正在努⼒开拓其他国家的市场。 今年夏天，UCB制药公司宣布其芬氟拉明治疗CDD的3期临床试验取得了积极成果。在论坛上，他们分享了芬氟拉明复杂的作⽤机制，该机制不仅限于5-羟⾊胺受体5HT2C。他们将在12⽉举⾏的美国癫痫协会年会上公布CDD试验的具体结果，我们将密切关注。UCB将申请扩⼤芬氟拉明的适应症，使其也⽤于治疗CDD引起的癫痫发作。 去年，监管机构开始允许企业开展包含不同癫痫综合征的临床试验，⽽不再局限于单⼀综合征。这为CDD患者带来了新的临床试验选择。由于这些试验仅要求每⽉出现4次可计数的癫痫发作，且受试者包括⼉童和成⼈，因此我们⽐以往任何时候都有更多机会尝试新的癫痫药物进⾏临床试验。在本次论坛上，我们看到了两项⽬前正在多个国家招募受试者的⼤型3期临床试验： 灵北制药公司正在开展⼀项名为DEEp OCEAN的3期临床试验，研究其药物 bexicaserin的疗效。Bexicaserin作⽤于芬氟拉明受体之⼀——5HT2C受体，在2期临床试验中，该药对多种综合征均显⽰出良好的疗效。灵北制药在美国、澳⼤利亚、欧洲和亚洲设有约100个试验点。以下是该研究的链接： https://deepdeestudy.com/（外部网址无法直接链接，可自行复制到浏览器）Praxis公司正在开展⼀项名为EMERALD的III期临床试验，研究其药物relutrigine的疗效。Relutrigine是⼀种新⼀代钠通道阻滞剂，具有诸多便利之处：⽆需剂量调整、每⽇⼀次给药、液体剂型，且试验可在患者家中进⾏——他们会派遣医⽣和护⼠上⻔服务。该试验已在多个国家开展，⽹站提供12种语⾔版本。以下是该研究的接：https://www.resiliencestudies.com/emerald （外部网址无法直接链接，可自行复制到浏览器） 除了第⼀代旨在降低癫痫发作频率的疗法之外，我们还看到了⼏年后可能出现的治疗⽅向：CDD 的精准药物。这些药物可以纠正CDD⽣物学的⼀些关键⽅⾯。今年，Angel Neurotherapeutics 公司的 Massimiliano Bianchi 博⼠向我们介绍了他们关于⼀种名为PME的药物及其类似物的临床前研究。这些药物与细胞⻣架结合蛋⽩结合，以补偿CDKL5的缺失，其中最先进的药物有望在2027年进⼊CDD临床试验阶段。这是众多旨在让CDD精准药物在两年左右进⼊临床试验阶段的尝试之⼀。由于这些药物针对CDD⽣物学的关键⽅⾯，因此预计它们也能改善⾮癫痫症状，正如 Angel 公司的主导项⽬所展⽰的那样。   结论：CDD患者家庭⽬前⽐以往任何时候都更容易获得新的实验性疗法。这其中也包括此前不符合临床试验条件的成年患者。 基因疗法的进展及其安全性教训 图⽚：主题演讲嘉宾兼主持⼈吉姆·威尔逊教授（Gemma Bio）；Elage基因治疗项⽬（Loulou基⾦会）；拉斯·阿迪斯博⼠（Loulou基⾦会）；凯尔·芬克博⼠（加州⼤学戴维斯分校）；加州⼤学戴维斯分校X基因重激活项⽬；安德鲁·斯坦萨⽪尔（Opening Gene Therapy） 基因疗法仍然是CDKL5论坛的主要议题之⼀，今年我们收到了既令⼈振奋⼜略带谨慎的信息。⼀些联盟成员在会议上告诉我，感觉“像是在进⾏真正的对话”，这让他们觉得CDD基因疗法的进展⽐以往任何时候都更加切实可⻅。 我们了解到三种正在研发中的CDD基因疗法的进展： 来⾃ Ultragenyx 公司的 Sharyl Fyffe-Maricich 博⼠介绍了他们的基因治疗项⽬，并谈到了“房间⾥的⼤象”——他们⽬前还⽆法给出该项⽬何时进⼊临床试验的具体时间表。但她分享了⼀项宝贵的科学成果：他们在猴⼦⾝上进⾏的研究表明，已经产⽣ CDKL5 的神经元还有空间通过基因治疗产⽣更多 CDKL5。这对于许多携带错义突变的 CDD 患者来说⾄关重要，这些患者虽然能够产⽣ CDKL5，但由于携带⼀个错误的氨基酸，导致 CDKL5 ⽆法正常发挥作⽤。Sharyl的研究表明，这些患者最终可能会拥有混合的 CDKL5 蛋⽩，⼀部分来⾃他们⾃⾝的突变基因，⼀部分来⾃基因治疗，这⽆疑是⼀个积极的信号。得知 Ultragenyx 的这些发现，我感到⾮常欣慰和感激。 Loulou基⾦会的Russ Addis博⼠介绍了基⾦会正在推进的基因疗法的最新进展。这项基因疗法是与Jim Wilson教授合作开发的，使⽤了⼀种与AAV9病毒⾮常相似的病毒，AAV9⽬前正在其他4项临床试验中使⽤。该病毒携带CDKL5基因拷⻉，通过脑脊液注射给药。Russ向我们展⽰了在患有CDD的⼩⿏⾝上进⾏的剂量探索研究，以确定最佳临床剂量，并告诉我们，在猴⼦⾝上进⾏的毒理学研究已经完成。Loulou基⾦会现在开始⼤规模⽣产这种基因疗法，以便开展临床试验，并且已经在设计临床试验⽅案。Russ解释说，⽣产将需要“近⼀年的时间”，因此我们正在寻求在2026年底左右获得临床试验许可，以便在2027年启动试验。 Loulou基⾦会宣布与吉姆·威尔逊（Jim Wilson）的公司Gemma Bio建⽴合作关系，共享其他采⽤相同设计且⽬前正在进⾏临床试验的基因疗法的数据。为了推进这项及其他类型的基因疗法项⽬，Loulou基⾦会成⽴了⼀家名为Elaaj Bio的⼦公司。正如Russ所说，Elaaj Bio的愿景是“让家庭和患者拥有更多选择，并有更多机会获得这些疗法”。 加州⼤学戴维斯分校的凯尔·芬克博⼠及其实验室正在开发⼀种⾮常酷的CDD基因疗法： X染⾊体激活疗法。该疗法的原理是利⽤病毒将指令传递给每个神经元，使其读取所有⼥孩都拥有的第⼆条X染⾊体上的第⼆个CDKL5基因。这些指令是⼀种CRISPR 技术。他回顾了该基因疗法在CDD⼩⿏⾝上取得的显著效果，以及他们为将⼩⿏研究成果转化为⼈类药物所取得的最新进展。这些新进展包括确定最佳剂量，以及验证该疗法是否适⽤于⼈类神经元（使⽤患者来源的类器官）。他们已经开始⽣产，并将很快启动猴⼦毒理学研究，以推进临床试验。⽬前该基因疗法使⽤两种病毒组合，通过脑脊液给药。但另⼀位加州⼤学戴维斯分校的教授朱利安·哈尔迈正在与凯尔合作，研发⼀种微型CRISPR版本，未来只需⼀种病毒即可完成治疗。 我们还了解到⼀项基因治疗项⽬已经停⽌： 这真是⼀个令⼈惊喜的消息。来⾃渤健公司的阿什顿·布伦内克解释说，渤健⼀直在秘密研发⼀种⽤于治疗CDD的基因疗法，现在公司终⽌了该项⽬，他们希望与科学界分享⼀些研究成果。他们的基因疗法与Ultragenyx和Loulou基⾦会的疗法⾮常相似，他们研究了如何利⽤⼩⿏脑电图（EEG）来评估疗效。听到他们如何优化脑电图⽅法来观察基因疗法的疗效，这⾮常有趣。但令⼈遗憾的是，渤健也加⼊了Amicus和PTC Therapeutics的⾏列，成为那些启动了CDD基因疗法项⽬却在进⼊临床试验前就终⽌的公司之⼀。这种研发过程中的损耗很常⻅，这也是为什么我们需要进⾏多次尝试的原因。 更重要的是，我们还了解到⾃上世纪90年代⾸次在患者⾝上尝试基因疗法以来，该领域取得了哪些进展：吉姆·威尔逊教授是基因治疗领域的先驱之⼀，他发表了⼀场精彩的演讲，讲述了该领域的历史和发展历程。吉姆曾任宾⼣法尼亚⼤学罕⻅病中⼼主任，现任Gemma Bio公司⾸席执⾏官，该公司与Loulou基⾦会合作开展CDD基因治疗项⽬。他解释了他们如何早期发现，要获得基因疗法，就必须战胜免疫系统，尽管他们花了17年时间才完全了解⼀些关键挑战。他发现了AAV9病毒，⽬前已将多种疗法投⼊临床试验，这些疗法既包括使⽤AAV9病毒的疗法，也包括他研发的新⼀代病毒。吉姆在演讲的最后部分专⻔讨论了⽬前罕⻅病领域的⼀个关键议题：近期临床试验中，患者因静脉注射⾼剂量AAV病毒⽽死亡的案例。他的实验室已对近500只猴⼦进⾏了基因疗法毒性研究，吉姆呼吁该领域提⾼透明度，以便当公司在试验中出现患者死亡的不幸事件时，能够公开事件发⽣的具体数据。只有这样，吉姆和其他⼈才能开发临床前（动物）试验，以便在试验中出现安全问题之前就预⻅到这个问题。     来⾃ Apertura 基因治疗公司的 Andrew Steinsapir介绍了他们正在研发的⼀种⽤于治疗神经系统疾病的⾐壳（病毒），该病毒可通过静脉注射给药。这种病毒经过基因改造，能够通过与脑⾎流系统中的受体结合，从⾎液进⼊⼤脑。此前已有使⽤⼤型蛋⽩质（虽然并⾮病毒）的疗法，这些蛋⽩质也能利⽤相同的受体从⾎液进⼊⼤脑，因此 Apertura 团队认为，⼀旦他们的⾸批项⽬进⼊临床试验阶段，应该不会遇到意想不到的问题。如果试验证明其安全性，这种病毒可⽤于开发第⼆代 CDD 基因疗法，届时⽆需外科医⽣将药物注⼊脑脊液，只需静脉注射即可。 最后，来⾃Attentive Science的优秀毒理学家巴塞尔·阿萨夫博⼠赞同吉姆·威尔逊的观点，即迄今为⽌，该领域⼀直能够利⽤猴⼦（⾮⼈灵⻓类动物）来预测未来可能在患者⾝上发现的任何毒性问题。然⽽，这种⽅法并⾮完美⽆缺。最近，在⼀项针对另⼀种罕⻅神经系统疾病的临床试验中，使⽤静脉注射基因疗法的患者死亡，⽽猴⼦研究中并未预测到这种情况。巴塞尔还⽤⼀个绝妙的⽐喻帮助我们理解“⾼剂量”的含义：静脉注射基因疗法可能需要使⽤七千万亿个病毒，这⽐我们体内的细胞数量还要多！ 再次提醒：Ultragenyx、Loulou基⾦会和加州⼤学戴维斯分校正在研发的基因疗法并⾮采⽤⾼剂量静脉注射给药。它们使⽤较⼩剂量，直接输送到脑脊液中。 结论：基因治疗领域正在了解其安全⻛险，这需要透明度和协作。我们有很多⽅法可以研发出针对CDD的基因疗法，并有可能在2027年进⾏⾸次临床试验。我从这次基因治疗会议中得到的总体感受⾮常积极。正如⼀位CDD患⼉的⽗亲在社交媒体上所说，“真正的改变即将到来”。 我们可能已经准备好开展复杂的临床试验 图⽚：⼩组讨论“⽬前CDD的临床疗效指标现状如何？”。与会⼈员包括：Xavier Liogier博⼠（Loulou基⾦会）；Barry Ticho博⼠（Stoke Therapeutics）；Heather Olson博⼠（BCH）；Jenny Downs博⼠（珀斯⼉童研究所）；图中未出现Tim Benke教授（科罗拉多⼤学）；Billy Dunn博⼠（Loulou基⾦会，前FDA官员）。 过去五年来，我们⼀直在关注如何开发和验证⽤于CDD临床试验的疗效指标，这些指标旨在评估除癫痫发作以外的其他症状。从2025年论坛的报告来看，这项⼯作似乎已经完成了80%，如果我们明天就要启动⼀项基因疗法的临床试验，我们就能知道应该纳⼊哪些指标。 来⾃ Loulou 基⾦会的 Xavier Liogier 博⼠介绍了国际 CANDID 研究的最新进展。该研究旨在验证⽤于评估其他疾病患者认知、⾏为和运动技能的量表是否适⽤于 CDD，这些量表已被监管机构认可⽤于药物审批。到今年 12 ⽉，CANDID 将使⽤这套量表对 100 名患者进⾏为期两年的监测，从⽽获得纵向数据，预测两年内患者病情的变化。⽬前，有多个量表和⼦量表适⽤于 CDD，相关论⽂正在审稿中。CANDID的⼀项重要发现是，CDD 患者每天发作 1 ⾄ 5 次，因此⼤多数患者符合⽬前癫痫临床试验的⼊组条件。这⼀发现对临床试验具有重要意义。科罗拉多⼤学的蒂姆·本克教授和珀斯⼉童研究所的珍妮·唐斯博⼠介绍了他们为认知障碍患者开发新型临床量表的研究成果。蒂姆领导的临床研究即将完成为期两年的随访，⽬前已有100名患者完成随访。更重要的是，该研究还包括脑电图（EEG）检查，这有助于识别⽣物标志物，从⽽了解基因疗法对⼤脑的影响。与此同时，珍妮正在开发⼀种⽤于评估认知障碍患者沟通能⼒的新型量表，这通常是患者家庭最关⼼的问题。⼀位前美国⻝品药品监督管理局（FDA）局⻓赞扬了他们为开发该量表所做的艰苦卓绝的技术⼯作。 在随后的⼩组讨论中，包括前FDA局⻓⽐利·邓恩博⼠和Stoke Therapeutics⾸席医疗官巴⾥·蒂乔博⼠在内的演讲者强调，临床试验和患者护理的⽬标不同。患者护理需要全⾯考虑疾病的复杂性，并关注对每位患者⽽⾔最重要的因素，但“⽆需在试验中展⽰所有⽅⾯才能获得药物批准”。⽐利·邓恩警告说，临床试验可能会“⼈为地制造障碍”，并建议药物研发⼈员“不必把所有信息都纳⼊试验，也不必把所有信息都写进药品说明书”。他建议，应该利⽤上市后研究来更全⾯地了解药物的潜⼒，并在药物获批后让医⽣根据每位患者的个体情况来评估其价值。 总结：在开发和验证⽤于CDD（除癫痫外）临床试验的临床量表⽅⾯，已经取得了⻓⾜的进步。正因为有了这些⼯作，即使明天就要启动⼀项基因疗法的临床试验，我们也能知道应该纳⼊哪些评估指标。这要归功于数百个CDD家庭参与了这些观察性研究⻓达两年（有些甚⾄更久！），他们没有从中获得任何直接益处，只有负担。你们都应该为此感到⾃豪！ 一个强大的全球共同体 和一个充满希望的全球联盟 图⽚：Lili Hass 消息和图⽚ (CURE5)；玛丽亚·路易莎·图蒂诺博⼠致辞； Maria Luisa Tutino 博⼠以及 Lynn 和 Majid Jafar；凯瑟琳·弗雷姆博⼠ - CDKL5 联盟 国际社会，特别是 CDKL5 患者联盟，被反复描述为“⼀个充满希望的全球联盟”，他们团结在⼈周围，⽽不是围绕数据或分⼦。 除了患者群体之外，科学家、临床医⽣、企业和患者权益倡导者之间的合作也被认为加速了从分⼦层⾯的发现到CDD疗法的转化。为了表彰这种合作，CDKL5论坛颁发了多项卓越奖，其中UCB制药公司被评为“做出杰出贡献的公司”，加州⼤学戴维斯分校的Kyle Fink博⼠被评为“年度最佳实验室”，Massimiliano Bianchi博⼠被评为“进步先锋”，此外还颁发了多项⻘年研究员奖。 论坛以患者之声拉开帷幕， Margot 的⺟亲、 CURE5联合创始⼈Lili Hass分享了她的家庭故事，并表⽰“癫痫只是配菜，发育障碍才是主菜”。她呼吁科学家们寻找更多治疗⽅案，并超越药物本⾝，探索能够帮助像她这样的家庭更轻松⽣活的⼯具，例如辅助设备、创新喂养⽅法以及更便捷的居家数据追踪⽅式。 ⾝兼埃莱特拉的⺟亲和蛋⽩质科学家双重⾝份的玛丽亚·路易莎·图蒂诺博⼠在晚宴上发表了演讲，她解释说，科学不仅仅是实验，它还关乎⼈、联系和坚持。来⾃FAST Angelman基⾦会的艾莉森·⻉伦特也表达了对紧迫性和坚持性的强调，她本⼈也是⼀位罕⻅病患⼉的⺟亲和科学家。 凯拉的⺟亲凯瑟琳·弗雷姆博⼠作为CDKL5联盟主席，做了最后⼀场演讲，她谈到了“⼀个充满希望的世界”，并重点介绍了全球众多CDD患者组织所做的⼯作。凯瑟琳解释说，对她⽽⾔，“充满希望的团结意味着⼒量、决⼼、韧性、同情⼼和联结”。 阿莉娅的父亲、Loulou基金会联合创始⼈⻢吉德·贾法尔在会议闭幕致辞中提醒⼤家，CDKL5联盟的壮⼤是此次合作⼒量的重要组成部分。如同往届论坛⼀样，他回顾了我们取得的进展，指出我们取得的成就远超预期，但始终未能达到所有家庭的期望。⻢吉德呼吁与会者重申对研发CDD疗法的决⼼，并邀请⼤家⼀年后在英国伦敦参加2026年CDKL5论坛。 2025 年 CDKL5 论坛圆满落幕！在论坛上，我们了解到 CDKL5 ⽣物学中⼀些意想不到的奥秘，这些奥秘为治疗开辟了新的途径；符合临床试验条件的家庭数量也⽐以往任何时候都多；CDD 基因疗法的进展也⽐以往任何时候都更加切实可⻅。这是⼀次⾮常成功的论坛。 希望您喜欢这篇总结，伦敦⻅！ 安娜·明⼽兰博⼠ 翻译整理：凯雅爸爸 内容编辑：草莓妈妈 排版核对：沐哥妈妈 希舞CDKL5宝贝关爱之家 希舞 CDKL5 宝贝关爱之家是由 CDKL5 缺乏症患儿家属、医学研究专家以及慈善机构共同发起的民间公益组织，其宗旨在于为希舞症（CDKL5 缺乏症）患者及其家属打造一个相互扶持、共渡难关的温馨家园。 我们致力于建立一个由医生、医学研究专家及 CDKL5 患儿家属组成的交流平台，用以普及 CDKL5 相关知识、用药建议和康复经验等、提供国内国际最新的关于CDKL5的研究进展和研究动态；同时提升社会对希舞症的认知度，充分整合各类社会资源，争取得到更多的社会关注和政策的支持，以期在希舞症的确诊与治疗、机构康复与家庭康复、家庭心理保健、社会福利救助、社区融入等方面为希舞症患儿及其家庭提供尽可能多的支持和援助、进一步推动 CDKL5医学研究进程，最终找到治愈希舞症的方法。 如果你或身边有人是希舞症（CDKL5 缺乏症）病友，请按下面联系方式联系我们。