This study will assess the feasibility of administering ketamine plus midazolam or midazolam alone, when infused over 5 days in an outpatient setting, to adults with complex regional pain syndrome (CRPS).

开始日期2099-01-01

申办/合作机构

Stanford University

NCT06736938

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Efficacy and Safety of Balanced Analgosedation in Bronchoscopy With Propofol/Pethidine Versus Midazolam/Pethidine: a Single-centre Randomised Controlled Trial

The goal of this clinical trial is to compare the safety and efficacy of two pharmacological sedation regimens during bronchoscopy procedures in adult patients who require elective bronchoscopy.
The main questions it aims to answer are:
* Is propofol/pethidine analgesia administered by a pulmonologist as effective and safe as midazolam/pethidine in achieving adequate sedation during bronchoscopy, particularly in terms of desaturation rate?
* Does the choice of sedative (midazolam vs. propofol) influence the occurrence of adverse events or need for escalated care?

开始日期2025-04-01

申办/合作机构-

NCT06731088

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Effect of Remazolam Besylate Combined with Remifentanil Analgesic Sedation on the Prognosis of Patients with Sepsis

In this study, midazolam was used as a control to investigate the effect of remazolam besylate combined with remifentanil on analgesia and sedation in patients with mechanical ventilation of sepsis on the prognosis of patients, and to provide evidence for the safe application of remazolam besylate in patients with sepsis.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

宁波大学

100 项与咪达唑仑相关的临床结果

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100 项与咪达唑仑相关的转化医学

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100 项与咪达唑仑相关的专利（医药）

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15,442

项与咪达唑仑相关的文献（医药）

2025-04-01·DEN open

Comparison of remimazolam and midazolam for sedation during colonoscopy in Japanese patients: A propensity score matching analysis

Article

作者: Minoda, Yosuke ; Ogura, Kanako ; Hotta, Kinichi ; Nagata, Yasuhiko ; Kiriyama, Shinsuke ; Sugita, Tomomi ; Yamaguchi, Daisuke ; Ono, Hiroyuki ; Ikehara, Hisatomo ; Ichijima, Ryoji ; Esaki, Mitsuru ; Sumiyoshi, Tetsuya ; Kanmura, Yuichi

Abstract:

Objectives:

To compare the efficacy and safety of sedation with midazolam and remimazolam for colorectal endoscopy.

Methods:

This single‐center, two‐arm, post‐hoc analysis of the REM‐IICTJP01 study investigated the efficacy and safety of remimazolam for gastrointestinal endoscopic sedation. We enrolled 40 and 208 patients who underwent colonoscopy under remimazolam and midazolam sedation, respectively, during the same period. The primary outcome was the time from the end of the colonoscopy until discharge. The secondary outcomes included the time from the end of the colonoscopy until awakening, dosage, and adverse events. Propensity score matching was employed to eliminate the effect of confounding factors.

Results:

Thirty‐seven patients in each group were matched. After propensity matching, the time to awakening after colonoscopy was 28.0 (13.0–37.0) min in the midazolam group and 0 (0–0) min in the remimazolam group; moreover, the time till discharge was 40.0 (35.0–46.5) min in the midazolam group and 0 (0–5.0) min in the remimazolam group, both of which were significantly shorter in the remimazolam group (p < 0.01). The number of additional doses was 0 (0–0) and 2 (1–3) in the midazolam and remimazolam groups, respectively. The total dose was 2.0 (2.0–3.5) and 6.0 (5.0–7.0) mg in the midazolam and remimazolam groups, respectively.

Conclusions:

Remimazolam yielded significantly faster times to awakening and discharge safely compared to midazolam.

2025-04-01·DEN open

Prophylactic effect of compression stockings for elevated D‐dimer levels following endoscopic submucosal dissection

Article

作者: Maruyama, Kyohei ; Abe, Koichiro ; Asaoka, Yoshinari ; Kodashima, Shinya ; Yamamoto, Takatsugu ; Aoyagi, Hitoshi ; Miura, Ryo ; Isono, Akari ; Ikusaka, Ken ; Honda, Taku ; Aoki, Naoaki ; Shimizu, Yuki ; Sakurai, Miyoko ; Harada, Fumito ; Arizumi, Toshihiko ; Tanaka, Atsushi

Abstract:

Objectives:

A relationship between endoscopic submucosal dissection (ESD) and deep vein thrombosis has been recognized. We previously reported that a high corrected midazolam dose (total midazolam dose/initial dose of midazolam used to induce sedation) is related to elevated D‐dimer levels after ESD. In this study, the effect of compression stockings (CSs) in preventing thrombosis following ESD under sedation was evaluated by measuring D‐dimer levels before and after ESD.

Methods:

The participants were patients who underwent ESD for upper gastrointestinal tumors during the period between April 2018 and October 2022. Patients with pre‐ESD D‐dimer levels ≥1.6 µg/m and patients with corrected midazolam doses ≤3.0 were excluded. A retrospective investigation of the relationship between CS use and high post‐ESD D‐dimer levels (difference in D‐dimer levels ≥1.0 µg/mL between before and after ESD) was conducted.

Results:

There were 27 patients in the non‐CS group (NCS) and 33 patients in the CS group. The number of patients with high post‐ESD D‐dimer levels was 13 (48.2%) in the non‐CS group and six (18.2%) in the CS group; the number in the CS group was significantly lower (p = 0.024). On logistic regression analysis, a relationship was seen between the wearing of CSs and a lower number of patients with high post‐ESD D‐dimer levels (odds ratio 0.24, 95% confidence interval 0.08–0.79, p = 0.019).

Conclusion:

Wearing CSs was related to a lower risk of high post‐ESD D‐dimer levels. This result suggests that thrombus formation is a cause of elevated D‐dimer levels after ESD.

2025-04-01·DEN open

Comparison of propofol‐based sedation and midazolam sedation in pediatric bidirectional endoscopy conducted by pediatric gastroenterologists

Article

作者: Kurasawa, Shingo ; Horiuchi, Akira ; Nishimoto, Satomi ; Ukai, Satoshi ; Kudo, Takahiro ; Horiuchi, Ichitaro

Abstract:

Objectives:

The effectiveness and safety of propofol‐based sedation and midazolam sedation in pediatric bidirectional endoscopy were compared.

Methods:

We retrospectively analyzed the cases of pediatric patients (≤15 years old) who had undergone bidirectional endoscopy, esophagogastroduodenoscopy, and colonoscopy by pediatric gastroenterologists. Demographic data, indications, sedatives/dosages, clinical outcomes, endoscopic findings, adverse events, and total patient time requirements (total time in which patients stay in our hospital) were compared in the two sedation groups.

Results:

Ninety‐one children (51 boys, 40 girls, mean age 13 years, range 9–15) treated at our hospital were enrolled. Propofol alone or in combination with midazolam and/or pentazocine was administered to 51 patients (propofol‐based sedation group). Midazolam alone or in combination with pentazocine was administered to the other 40 patients (midazolam sedation group). In the propofol group, the following mean doses were used: propofol, 96 mg (range 40–145 mg); midazolam, 4.9 mg (range 3–5 mg); and pentazocine, 7.5 mg. In the midazolam group, the mean doses of midazolam and pentazocine were 6.2 mg (range 4–10 mg) and 15 mg, respectively. All procedures were successfully completed by pediatric gastroenterologists. The total procedure times and endoscopic findings were similar in the two groups, but the median patient time requirement in the propofol group was significantly shorter versus the midazolam group (7.3 h vs. 8.4 h, p < 0.001). No adverse events occurred in either group.

Conclusions:

Propofol‐based sedation in pediatric bidirectional endoscopy was safely and effectively performed by pediatric gastroenterologists, and its patient time requirement was shorter than that for midazolam sedation.

159

项与咪达唑仑相关的新闻（医药）

2024-12-26

·丁香园

地塞米松不能随便用，这 15 个配伍禁忌需注意

（金牌讲师刘光辉老师教学⬆️）地塞米松能抑制白细胞、吞噬细胞在炎症部位的聚集，减轻组织对炎症的反应，在临床目前常用来抗炎、抗过敏，并且是危重疾病的急救药物。但国内外多项研究表明，地塞米松与很多药物配伍会产生不良反应，现总结如下，供各位参考。一、药物相互作用 1、与巴比妥类、苯妥英钠、利福平同时服用，地塞米松代谢促进作用减弱； 2、与利尿剂合用，会使血钾降低； 3、与碳酸酐酶抑制剂、两性霉素 B 合用，会加重低血钾； 4、与蛋白质同化激素合用，易产生痤疮； 5、与麻黄碱合用，会强化地塞米松效果； 6、与阿托品长期合用，会升高患者眼压； 7、可减弱抗凝药的作用，应注意调整剂量； 8、与水杨酸类药物合用，会增加水杨酸类药物的毒性，所以尽量避免，如果必须使用应酌情减量； 9、与维生素 A 作用相拮抗，应避免合用。二、相关配伍禁忌（点击可查看大图） -广告- 可的松、泼尼松、地塞米松......，13 种糖皮质激素你了解多少？ 🤔 可的松、泼尼松、地塞米松…有何区别？ ❓长效、中效、短效......等效剂量怎么换算？ 👊🏻 应用糖皮质激素，要警惕哪些不良反应？ ✅ 避免停药反应，具体怎么撤药？ 🔥 免费直播！为了帮助大家更好地掌握糖皮质激素的临床应用，丁香公开课特邀同济大学附属同济医院的刘光辉老师带来「糖皮质激素：临床应用与病例实战」全分享！糖皮质激素：临床应用与病例实战 ⏰ 12 月 26 日（周四）19:00 （扫码报名，免费观看👇）免费直播，还有「干货分享 + 奖品」👇 一、60 min 干货分享 ✔️超实用分享：搞定糖皮质激素用法和用量计算，盘点常见不良反应，「用药总结+病例实战」手把手教你搞定糖皮质激素！同济大学附属同济医院内分泌代谢科刘光辉老师分享宝贵临床经验。二、福利多多，直播间专属！ 🎁「值班必备：急症处理宝典」、「丁香园咖啡杯」免费抽~现场更有超多惊喜抽奖，助你搞定临床诊疗！（扫二维码报名，当天我们提醒您👇）（策划：夏夏）（题图：丁香公开课设计）参考资料： [1]王柳. 葡萄糖酸钙与地塞米松配伍禁忌[J]. 临床军医杂志,2011,39(6):1137. [2]祝金龙,冯锦强. 异丙嗪与地塞米松存在配伍禁忌[J]. 临床军医杂志,2011,39(5):891. [3]吴玲艳,叶雯. 氯化钙溴化钠注射液与地塞米松存在配伍禁忌[J]. 中华医院感染学杂志,2009,19(13):1764. [4]董玉兰,刘丽春,齐海燕. 盐酸溴己新注射液与庆大霉素、地塞米松存在配伍禁忌[J]. 中国实用护理杂志,2012,13(13):93-94. [5]陈洁彬,王芝珊. 谷氨酸诺氟沙星注射液与地塞米松磷酸钠存在配伍禁忌[J]. 中国误诊学杂志,2011,11(7):1742. [6]杨宝珍,蒋维连. 咪达唑仑注射液与地塞米松磷酸注射液存在配伍禁忌[J]. 中华现代护理杂志,2013,19(1):103. [7]马福颖,刘红艳,赵春艳. 甘露醇注射液与注射用地塞米松磷酸钠存在配伍禁忌1例[J]. 黑龙江医药科学,2012,35(6):42. [8]陈嘹. 长春西汀注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌[J]. 中国实用护理杂志,2012,13(13):23. [9]苏鸽萍. 法莫替丁注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌[J]. 中国实用护理杂志,2009,25(26):60. [10]俞霞. 盐酸托烷司琼注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌[J]. 当代护士（中旬刊）,2015(2):189-189. [11]冀海锋,韩红维. 盐酸昂丹司琼与地塞米松磷酸钠、速尿注射液存在配伍禁忌[J]. 中国误诊学杂志,2009,9(2):483-483. [12]李永翠,毛勇,李莉. 甲磺酸罗哌卡因注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌[J]. 中国实用护理杂志,2012,28(35):89. [13]王巧霞,李桂花,买晓琴,等. 地塞米松磷酸钠注射液与盐酸苯海拉明注射液存在配伍禁忌[J]. 中国实用护理杂志,2013,29(20):37. [14]曾竹. 低分子量肝素钙注射液与地塞米松磷酸钠注射液存在配伍禁忌[J]. 护理实践与研究,2016,13(13):72-72. [15]张楠,李芳. 葡萄糖酸依诺沙星与地塞米松存在配伍禁忌[J]. 中国民康医学,2008,20(6):598-598.

临床研究

2024-12-21

·抗体圈

模型引导的药物开发在抗体偶联药物领域的应用

摘要抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADC）作为抗肿瘤治疗的前沿技术, 近年来取得了显著进展。ADC通过连接子将高活性小分子毒素与高特异性抗体进行偶联, 不仅能够实现对肿瘤细胞的精准打击, 同时降低了药物的全身毒性, 进而扩大了治疗的有效性和安全性窗口。然而, 由于ADC分子设计的复杂性, 其疗效和安全性受多种因素影响。模型引导的药物开发（model informed drug development, MIDD）是一种通过数学和统计模型进行建模和模拟, 对药物研发进行定量分析和决策指导的方法。这种方法为新药研发提供强大的工具支持。通过MIDD整合ADC相关的多方面数据和信息, 有助于理解ADC的复杂机制、药代动力学和药效学等作用特征, 为优化ADC研发流程和临床转化决策提供独特见解。本文将介绍MIDD和ADC的基本概念, 并浅析MIDD在ADC研发不同阶段的应用案例, 旨在为ADC的发展提供有益参考。 _ 正文 _ 抗体偶联药物（antibody drug conjugates, ADC）是一种新型抗肿瘤药物, 与传统化疗药物相比, 其结合了单克隆抗体的高靶向性和细胞毒素的高活性, 在实现精准高效杀伤肿瘤细胞的同时降低对正常组织的毒副作用。ADC药物在某些难治性肿瘤中的治疗效果显著优于传统单克隆抗体, 被誉为肿瘤治疗领域的“魔法子弹”。目前, 全球已有15款ADC成功获批上市（表1）, 上百种ADC正在积极进行临床评估, 充分展现出ADC在肿瘤治疗领域的巨大潜力。 Table 1 List of approved of antibody drug conjugates (ADC). HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; Trop-2: Tumor associated antigen 2; BCMA: B-cell maturation antigen; EGFR: Epidermal growth factor receptor; MMAE: Monomethyl muristatin E; PE38: Pseudomonas exotoxin; Dxd: Deruxtecan; PBD: Pyrrolobenzodiazepine; DM: Dexamethasone methylation ADC研发管线正在不断被扩大, 大量资源和时间被投入到分子筛选及优化、评估疗效与安全性、实现临床转化以及临床方案设计等关键环节中。鉴于ADC药物独特的结构和复杂的作用机制, 仅依赖传统实验方法可能难以甚至无法全面理解各个组成部分对药物疗效及安全性的影响。模型引导的药物研发（model informed drug development, MIDD）通过建模与模拟（modeling and simulation, M&S）技术整合生理学、药理学和疾病过程等信息通过数学框架进行定量研究, 进而指导新药研发和决策。随着MIDD在新药研发领域的不断发展, 研究人员意识到将其应用于ADC研发将有助于实现这一目标。MIDD为整合ADC不同研究阶段、不同维度的数据信息提供了一个定量框架, 进而为药物研发过程中“继续/停止”决策提供了重要的参考依据。这不仅有助于改善现有数据不足的困境, 还能有效提高研发效率, 降低药物研发失败的风险。本文将简要介绍MIDD和ADC的基本概念, 并分析MIDD在ADC研发不同阶段的应用案例, 旨在为ADC的发展提供有益的参考与启示。 1 MIDD在ADC的应用背景 1.1 MIDD的概念及发展历程 MIDD是通过M&S技术整合生理学、药理学及疾病过程等信息, 进而指导新药研发和决策的定量研究方法。近年来, 随着对MIDD的认知和价值的不断深化, MIDD已广泛应用于药物研发的各个阶段, 涵盖药物发现、临床前研究、临床开发、监管评估以及药物全生命周期管理, 对药物研发决策的证据支持和指导具有重要意义。模型分析与实测研究过程通常呈现出“学习与确认”循环形式, 即通过已有数据信息建立模型, 预测相关研究结果, 进一步通过后续实测数据验证模型分析结果的可靠性及判断后续研究方向, 并随着研发过程的推进对模型进行不断更新和完善（图1）。 Figure 1 A quantitative framework flow of “Learn and Confirm Cycle”. （ Image adapted with permission from reference[13]. Copyright © John Wiley and Sons Ltd. MIDD应用多方面模型工具, 包括群体药代动力学（population pharmacokinetics, Pop-PK）、生理药动学（（physiologically based pharmacokinetics, PBPK）、药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）、暴露反应关系（exposure-response, E-R）、基于模型的荟萃分析（model-based meta analysis, MBMA）及定量系统药理学（quantitative systems pharmacology, QSP）等已经在药物研发的多个环节取得了显著的成功应用, 例如适应症与剂量选择、非临床与临床转化研究以及临床药理学研究等方面。目前, 这些工具在美国FDA批准的药物中的使用比例高达90%以上, 已经成为药物研发领域不可或缺的关键工具。全球众多监管机构包括美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、国家药品监督管理局药品审评中心（Center for Drug Evaluation, CDE）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）等均发布了多项涉及MIDD的指南和药品申报要求, 这些指导原则旨在鼓励并指导制药企业运用MIDD, 以进一步提升药物的商业、科学和临床价值。2018年, FDA在处方药使用者方案第6次修订版（PDUFA VI）正式认定MIDD为高效和有效药物开发的重要推动因素, 鼓励药物开发人员和美国FDA审查人员能够共同参与讨论药物开发中使用MIDD工具, 有助于药品不同开发环节的研发人员和审评人员就剂量选择、临床试验模拟、机制化安全性评估等方面的决策更早达成共识。CDE于2020年发布的（模型引导的药物研发技术指导原则》将有助于提升国内制药工业界的实践能力, 促进制药行业的技术进步和创新。为了进一步指导我国创新药物临床研究阶段剂量探索和优化, 并提供可参考的技术标准, CDE于2024年7月25日起草了（模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则（征求意见稿）》。 1.2 ADC的结构、作用机制及特征相较于传统药物, ADC具有独特的结构设计和复杂的作用机制。ADC通常由靶向特异性抗原的单克隆抗体、化学连接子及有效载荷（小分子毒素）三部分组成, 每个抗体分子上平均偶联的小分子毒素数量称为抗体药物比（drug antibody ratio, DAR）。ADC的作用机制（图2）是通过抗体部分特异性地识别并结合到目标细胞表面的抗原, 随后通过内吞作用进入细胞内部。在细胞内, ADC经溶酶体作用后连接子断裂, 释放出细胞毒素, 这些毒素能够结合至微管蛋白、DNA或拓扑异构酶, 进而诱导细胞死亡。同时, 部分ADC可以与内吞体的新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor, FcRn）结合, 导致ADC循环至细胞外。一些疏水性小分子毒素还可通过细胞扩散, 对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性, 称为旁观者效应。 Figure 2 Mechanism action of antibody drug conjugates. FcRn: Neonatal Fc receptor ADC的分子设计使其同时结合了单克隆抗体药物和小分子毒素药物两者的PK和PD特征。ADC通常经过静脉给药, 从分子量大小和空间体积来看, 小分子毒素药物的相对分子质量为裸抗体的1/150。因此, ADC表现出了诸多与抗体药物类似的PK特征, 如靶点介导的药物清除、FcRns受体循环作用及非特异性蛋白酶降解等。然而, ADC在代谢和清除途径过程中同时具有抗体药物和小分子毒素特征, 即在低剂量时呈非线性, 高剂量时呈线性。ADC进入体内后, 小分子毒素通过酶解或化学反应逐渐从ADC药物上解离下来, 进一步增加了ADC药物在体内的复杂性, 导致在进行PK研究时需要对大量的分析物进行分析检测, 例如总抗体浓度、结合抗体浓度、游离小分子浓度等, 以便更好地了解ADC药物的体内过程。因此, ADC药物的PK/PD之间的关系不仅需要综合考虑各种组成成分（抗体、连接子和小分子毒素）的特征, 还需要考虑它们之间的相互作用。ADC的PK特征取决于抗体和小分子毒素在体内的动态变化, PD特征通常涉及ADC与作用靶细胞之间的相互作用程度及其产生的效应。PK/PD整合分析有助于理解ADC在体内的行为, 评估药物浓度与疗效和毒性之间的关系, 为临床决策提供科学依据。 2 MIDD在ADC领域的应用截至目前, 已有不少学术机构及医药公司发表了与ADC药物相关的模型研究案例（表2）。通过整合在研发过程中生成的数据, 研究者们构建了数学模型框架来解决各个研发阶段的目标和问题。随着M&S技术的进步, 这些模型研究不仅仅依赖于传统的经验/机械模型, 同时还结合了ADC的作用机制及其在肿瘤内的分布特征进行建模（图3）。下文通过将MIDD在ADC研发及临床阶段已有的应用参考案例归纳为分子筛选及设计优化、加速临床转化、评价药物−药物相互作用（drug-drug interaction, DDI）及临床剂量探索及优化。 Table 2 List of prominent models for ADC. PK: Pharmacokinetics; PD: Pharmacodynamics; Pop-PK: Population pharmacokinetics; E-R: Exposure-response; PBPK: Physiologically based pharmacokinetic; QSP: Quantitative systems pharmacology; IVIVC: In vitro-in vivo correlation; DDI: Drug-drug interaction; MMAF: Monomethyl auristatin F; STEAP1: Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate Figure 3 Schematic overview of model informed drug development approaches of ADC. MIDD: Model informed drug development 2.1 分子筛选及设计优化在药物研发的早期阶段, 筛选和优化适合临床研究的ADC分子是关键任务。为了更高效地完成这一任务, 研究人员需设计和开发合适的模型, 并确保将模型输出结果有效地分享给团队成员, 这对于药物研发的决策制定具有重大意义。 Maass等构建了描述ADC细胞水平作用机制PK模型, 该模型纳入了可能影响ADC在细胞内处理和有效载荷释放的相关参数。同时基于流式细胞术和荧光成像法对关键参数建立了定量方法, 如抗体与抗原的结合和解离常数、ADC内吞速率和降解速率等。通过比较不同参数设置下细胞内释放的小分子毒素药物的曲线下面积（AUC）变化进行敏感性分析, 有助于了解细胞内处理步骤与设计参数之间的相互影响。结果表明ADC的内吞速率和小分子毒素药物的外排速率是影响药物在细胞中暴露量关键因素。Wada等通过PK/PD模型比较了两种不同连接子的ADC在肿瘤内小分子毒素浓度及肿瘤药效方面的差异性。模拟结果表明, 连接子的不同会影响小分子毒素的释放特性, 连接子为二硫键的T-SPP DM1比连接子为硫醚键的trastuzumab emtansine（T-DM1）可能具有更快的小分子毒素释放特性, 这可能导致肿瘤内细胞毒性药物的浓度更高。Shah等开发了一种基于19种不同ADC药物的PK/PD模型, 并通过肿瘤静态浓度（tumor static concentration, TSC）建立体外-体内相关性（in vitro-in vivo correlation, IVIVC）。模拟结果表明, 这些ADC药物在体内的TSC与体外的TSC呈线性正相关。因此, 这种合理的IVIVC方法能够利用体外药效数据来预测体内药效情况, 为体内药效实验设计提供参考。Singh等开发了用以表征ADC的旁杀伤效应的体外PD模型, 该模型结合了两种不同的细胞分布模型来反映共培养系统中抗原高表达和低表达的细胞群体。这项研究提供了一个定量旁杀伤效应的框架, 有助于筛选出具有最佳旁杀伤能力的新型ADC。Ait-Oudhia等基于T-DM1和Brentuximab vedotin开发了评估ADC血液毒性的PK/PD模型。模型模拟结果表明, 小分子毒素的释放速率是影响ADC血液学毒性的一个关键因素, 因此调整小分子毒素释放速率是改善血液毒性, 优化ADC治疗窗口的有效途径。 MIDD不仅对影响ADC药物性能的多个因素进行了参数化定量分析, 而且还利用有限的数据为药物分子的筛选和优化提供了独特的见解。即借助模型预测, 研究人员能够在早期阶段掌握不同结构组合（如连接子稳定性、抗体内吞速率、小分子毒素外排效率及血液毒性等）对药物疗效与安全性的影响, 为更有效地筛选和优化ADC药物设计提供不同路径, 进而发掘更安全有效的药物分子。 2.2 加速临床转化如何正确地转化临床前的研究结果, 预测临床疗效, 以提高临床转化成功率一直是ADC开发过程中面临的挑战。较低的临床成功率的主要原因之一在于难以将临床前的E-R关系正确地转化应用于临床中。此外, ADC药物具有复杂的作用机制及PK行为, 肿瘤组织中的药物浓度与血浆中的药物浓度在大多数情况下呈现不平衡状态, 肿瘤对ADC的摄取量并不等于其发挥疗效的药量。因此, 如果仅依赖传统经验模型来推测ADC药物浓度与疗效之间的关系可能并不可靠, 临床前和临床肿瘤生长抑制（tumor growth inhibition, TGI）的结果存在较大的差异。因此, 开发合理的模型用以描绘ADC肿瘤内暴露量与疗效之间的关系并转化到临床是临床前研究的核心任务。 Shah等首次建立了基于brentuximab vedotin的机制PK/PD模型, 该模型描述了ADC在全身暴露过程并纳入了关键肿瘤生物指标（如肿瘤大小、抗原表达水平及抗原内化等）, 同时成功地基于临床前的研究对药物的临床效果进行了预测。基于这一模型基础, Singh等等进一步开发了基于机制PK/PD模型转化ADC临床前至临床的通用策略, 并在T-DM1的研发过程中进行验证。首先, 该策略根据T-DM1临床前荷瘤小鼠研究建立肿瘤处置PK/PD模型; 随后, 将食蟹猴的PK参数通过异速放大至人体, 以预测药物在人体的PK行为; 最后将预测的人体PK数据、小鼠PK/PD模型估算的疗效参数与临床上观察到的乳腺癌体积和生长参数结合, 转化为人体临床PK/PD模型。最后, 该研究利用转化后的PK/PD模型, 进行了临床试验模拟, 即预测了T-DM1的无进展生存率（progression-free survival, PFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）。模型模拟的人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2, HER2）1+和3+人群的PFS率结果与三个不同临床试验中观察到的相当。Scheuher等建立了一个多尺度的QSP模型, 更多的机制细节被纳入模型。该模型使用T-DM1和trastuzumab deruxtecan（T-Dxd）进行模型的开发、校准和验证。该模型与上述Singh等的临床转化策略相似, 但融入了更详细的机制性描述, 如FcRn介导的抗体循环。它同样描述了ADC、抗体和小分子毒素在肿瘤内外的处置情况, 包括与肿瘤外部的目标结合。该模型被转化为人类, 并进行了虚拟临床试验模拟, 成功地预测了T-DM1和T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的PFS反应, 包括基于HER2抗原表达差异的疗效区别。总的来说, 该模型是向ADC的平台QSP模型和策略迈进的一步, 它整合了多种类型的数据和知识来预测ADC的疗效。这些研究提供了一个经过验证、可重复的临床转化策略（图4）, 它不仅成功整合了临床前和临床数据, 还能通过模拟不同给药方案来预测临床试验的结果。这一策略为其他ADC的临床转化研究提供了重要参考。 Figure 4 ADC clinical translational modeling and simulation strategy. PFS: Progression free survival 2.3 评价DDI DDI是指在使用两种或两种以上药物时, 由于药物之间的相互作用或与机体的反应, 导致药物的效果、持续时间或性质发生不同程度的改变的现象。在考察ADC的DDI时需要考虑大分子抗体及小分子毒素药物的相互作用。虽然ADC的抗体部分与细胞色素P450同工酶（CYP450）的关联较小, 但其降解产物中的游离小分子毒素, 如monomethyl muristatin E（MMAE）可能会被CYP和转运蛋白代谢和排泄。研究表明, MMAE既是CYP3A和P-糖蛋白的底物, 也是CYP3A的抑制剂。尽管循环中未结合的MMAE水平较低, 但由于其具有高活性和低暴露量的特性, 其DDIs仍可能通过调节重要消除途径发生。因此, 评估与游离小分子毒素药物相关的DDI潜力是支持ADC临床开发的重要风险内容。Chen等首次通过PBPK模型对含有vc-MMAE的ADC进行DDI预测评估。该模型结合“自上而下”和“自下而上”两种建模方法, 利用抗CD22-vc-MMAE的临床前和临床数据进行建模。在确认相关参数后, 预测brentuximab vedotin的PK中MMAE的暴露量, 并将其与brentuximab vedotin的临床试验PK中MMAE暴露量进行比较和验证。最后通过验证模型预测brentuximab vedotin与咪达唑仑（CYP3A底物）、酮康唑（CYP3A抑制剂）和利福平（CYP3A诱导剂）之间的DDI, 其AUC及药物最大浓度结果均与临床DDI研究观测值接近。研究还表明, 对于具有相同连接子（vc）及相同的小分子毒素（MMAE）的ADC, 无论单克隆抗体部分的设计如何, 其PK特征都相似。Samineni等进一步优化了上述PBPK模型, 并成功将其应用于预测polatuzumab vedotin（CD79b-vc-MMAE）DDI的风险结果。此外, 该模型的预测成果已成功获得监管部门的认可, 它不仅能够有效替代传统的临床药物DDI试验, 还为药物说明书的编写提供了科学的指导依据。 2.4 临床剂量探索及优化 ADC设计的初衷是将高活性小分子毒素药物与抗体结合, 以降低药物毒性并扩大治疗窗口。然而, 越来越多的临床数据显示, 与传统药物相比, ADC的治疗窗仍相对较窄。许多ADC药物因毒性过大或风险/获益比过高而在临床开发过程中受阻。关键临床试验的剂量探索及优化是影响ADC研发成功与否的重要因素之一, 若未进行充分的剂量探索, 可能导致上市的剂量并非最佳剂量, 无法为患者提供疗效最大化、安全性风险最小化的治疗, 甚至可能导致治疗失败和药物退市。 Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin, GO）是全球首个经FDA批准上市用于治疗CD33阳性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）的ADC药物。然而, 该药物在验证性III期试验中却未能获得明显的临床效益, 且出现了严重的肝损伤和高死亡率, 导致研究提前终止研究并于2010年撤市。尽管GO退出了市场, 但由于AML患者的结局持续不良, 人们仍对其保持浓厚的研究兴趣。随后, 使用不同给药方案（MyloFrance-1、ALFA-0701及AML-19）的临床试验结果发现, 通过增加给药频率以较低剂量给药（（分级剂量）可以显著提高GO疗效, 同时降低毒性, 但这些试验缺乏PK数据。Fostvedt等基于GO过去的8项临床研究数据, 通过PK/PD模型进行分析, 以支持这些新的给药方案的安全性和有效性。该研究通过成年患者数据进行Pop-PK建模, 预测关键III临床试验（ALFA-0701）中GO总抗体的暴露量; 随后通过模型描述预测的GO总抗体的暴露量与疗效及安全性之间的关系, 并桥接外推至儿童患者; 另外建立半机制模型预测不同治疗方案对血小板和粒细胞的抑制作用情况。模型模拟结果表明, 与最初治疗方案相比（9mg·m-2, 第1和15天给药）, 新的给药方案中GO（（3mg·m-2, 第1、4和7天给药）与阿糖胞苷和多柔比星联合化疗方案的临床效果最佳。根据以上结果, FDA于2017年重新批准了GO上市, 用于治疗新诊断和复发的成人AML患者以及2~17岁儿童患者的复发AML。 T-DXd成为首个获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的ADC药物, 其剂量优化探索策略充分展现了MIDD的应用优势。Yin等的研究首次公布了T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌和其他实体瘤患者中的Pop-PK特征。这项研究涵盖了5个临床试验的患者数据（n=679）, 探索了每三周一次（Q3W）给药方案在不同剂量水平（0.8~8.0mg·kg-1）下的情况。研究采用了隔室模型描述了人体血清中T-DXd和游离药物Dxd的变化, 并为后续的E-R分析估算了PK参数。此外, 评估相关协变量（种族、年龄、肿瘤大小等）对药物暴露的影响。研究结果表明, 除了体重和血清白蛋白水平有显著影响外, 其他协变量等对T-DXd和游离Dxd的暴露影响均不超过20%。随后, 该团队通过两项临床试验患者数据（DESTINY-Breast01和J101）通过E-R分析进行随机剂量探索研究。分析结果表明, T-DXd的AUC与临床ORR之间存在显著的统计关联, 同时安全性终点与T-Dxd和游离Dxd的暴露显著相关。预测结果表明, 当T-DXd剂量从5.4mg·kg-1 Q3W增加至6.4mg·kg-1 Q3W时, ORR和不良反应事件均有所增加。该研究通过比较不同剂量下的获益/风险比, 为探究5.4mg·kg-1 Q3W剂量方案的有效性和安全性提供了依据。这些成功的模型案例表明, 在ADC的临床试验中, 利用M&S进行临床剂量优化不仅有助于深入分析人体内暴露及安全有效性数据, 还能补充数据证据, 进而降低临床研究过程中的不确定性。 3 结语与展望近年来, M&S技术在定量理解ADC方面取得了快速发展, MIDD为ADC的开发提供了独特的价值。本文讨论了不同模型案例在ADC研发阶段的不同应用, 旨为MIDD在ADC领域的应用提供有益的参考和启示。这些模型案例通过整合多元化的数据和知识, 对ADC的特性实现精准捕捉。同时, 模型在进行连续的验证和优化后, 能够在“假设”场景中生成新的数据, 从而有效应对传统实验方法的挑战, 为ADC开发周期内的各项决策提供了关键的支持和指导。虽然目前已开发多种模型应用于ADC的研发关键环节, 但MIDD在ADC领域的应用仍面临一系列挑战。例如, 在早期研发阶段, 高质量数据往往较为缺乏, 这可能导致的模型在预测结果方面存在偏差; 肿瘤异质性和微环境的复杂性会对ADC疗效产生影响, 但当前建模工作尚未完全充分体现这些因素; ADC的毒性建模需要更多的研究和数据支持, 这使得目前对ADC治疗指数的预测仍存在困难; ADC在免疫肿瘤学治疗的建模和定量预测仍需进一步探索。此外, 随着ADC研发技术的不断进步, 下一代ADC可能会出现新的结构设计, 如多特异性抗体、非细胞毒性载荷和多载荷系统等, 现有模型需进行进一步发展和适应。因此, 研究者可以通过利用QSP、疾病进展等新型模型技术平台来持续优化和改进模型, 从而提高其准确性和实用性。另一方面, 随着研究者们利用M&S软件持续进行深度学习和数据积累, 有望出现专门针对ADC药物研发的模型预测功能模块。这不仅极大地简化模型开发流程, 还优化了模型参数的调整过程, 为ADC研发提供更有益的支持。现阶段, 一些国外知名制药企业, 如基因泰克和辉瑞, 已经率先将M&S工具融入ADC的研发过程中, 极大地提高了研发效率。我国目前在ADC研发方面的活动已占据全球超过半数比例, 在研发市场上展示出充沛的活力和巨大的潜力。如果能构建以模型为基础的ADC研发模式, 并在研发初期就开始运用M&S工具, 有望充分挖掘MIDD在ADC研发中的巨大潜力, 进一步提升研发效率并节省研发资源。作者贡献吴白杨负责论文框架设计、撰写与资料收集; 王凌参与论文设计与修改; 姜静负责论文选题指导与资源支持。参考文献详见《药学学报》2024年识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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片北京联馨药业有限公司1CXHL2401338CS12088片成都微芯药业有限公司1CXHL2401337CS12088片成都微芯药业有限公司1CXHL2401335HRS-6213注射液天津恒瑞医药有限公司1CXHL2401332ADLS1026注射液真奥金银花药业有限公司2.1;2.2;2.4CXHL2401341RFUS-301注射剂宜昌人福药业有限责任公司2.1;2.2;2.4CXHL2401333注射用N2107(纳米晶)江苏慧聚药业股份有限公司2.2CXHL2401364AD108注射液江苏艾迪药业股份有限公司2.2CXHL2401360BN021208H山东百诺医药股份有限公司2.2CXHL2401356RHYK2015仁合益康集团有限公司2.3CXHL2401336RHYK2015仁合益康集团有限公司2.3CXHL2401334氟替格维吸入气雾剂江西艾施特制药有限公司2.3CXHL2401331冻干二价呼吸道合胞病毒mRNA疫苗武汉瑞佶生物科技有限公司1.2CXSL2400860冻干呼吸道合胞病毒mRNA疫苗苏州艾博生物科技有限公司1.2CXSL2400849冻干呼吸道合胞病毒mRNA疫苗苏州艾博生物科技有限公司1.2CXSL2400848重组呼吸道合胞病毒疫苗(CHO细胞)北京吉诺卫生物科技有限公司1.2CXSL2400847冻干呼吸道合胞病毒mRNA疫苗苏州艾博生物科技有限公司1.2CXSL2400850注射用DXC008杭州多禧生物科技有限公司1CXSL2400868注射用SHR-A2102苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2400866注射用SHR-4602苏州盛迪亚生物医药有限公司1CXSL2400865注射用KKD001上饶市康可得生物科技有限公司1CXSL2400864注射用KKD001上饶市康可得生物科技有限公司1CXSL2400863IMM01宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司1CXSL2400862IMM2510宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司1CXSL2400861人骨髓间充质干细胞注射液九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司1CXSL2400859JMT108注射液上海津曼特生物科技有限公司1CXSL2400858YFQLXB-UC01注射液山东省齐鲁细胞治疗工程技术有限公司1CXSL2400857BN-1001眼用注射液南京贝思奥生物科技有限公司1CXSL2400856BN-1001眼用注射液南京贝思奥生物科技有限公司1CXSL2400855ZX2021注射液江苏中新医药有限公司1CXSL2400851注射用ALK202上海安领科生物医药有限公司1CXSL2400854HC006注射液上海宏成药业有限公司1CXSL2400853注射用Tye1001深圳市泰尔康生物医药科技有限公司1CXSL2400852重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物上海诗健生物科技有限公司1CXSL24008449MW2821迈威(上海)生物科技股份有限公司1CXSL2400838重组人源化抗BTLA单抗注射液上海君实生物医药科技股份有限公司1CXSL2400842JS015注射液上海君实生物医药科技股份有限公司1CXSL2400841JS007注射液上海君实生物医药科技股份有限公司1CXSL2400840注射用JS207上海君实生物医药科技股份有限公司1CXSL2400837IMD101注射液上海英脉德医疗科技有限公司1CXSL2400843阿得贝利单抗注射液上海盛迪医药有限公司2.2CXSL2400867人干扰素α2b喷雾剂天津未名生物医药有限公司2.2CXSL2400845人干扰素α2b喷雾剂天津未名生物医药有限公司2.2CXSL2400846注射用MK-2870默沙东研发(中国)有限公司2.2CXSL2400839 仿制药申请药品名称企业注册分类受理号小儿复方氨基酸注射液(19AA-I)武汉久安药物研究院有限公司3CYHS2404359头孢泊肟酯干混悬剂石家庄四药有限公司3CYHS2404352己酮可可碱缓释片杭州康恩贝制药有限公司3CYHS2404350复方聚乙二醇电解质散 (II)湖南普道医药技术有限公司3CYHS2404347咪达唑仑口服溶液成都倍特药业股份有限公司3CYHS2404337盐酸纳洛酮注射液海南葫芦娃药业集团股份有限公司3CYHS2404336布比卡因脂质体注射液浙江圣兆药物科技股份有限公司3CYHS2404308布比卡因脂质体注射液浙江圣兆药物科技股份有限公司3CYHS2404307昂丹司琼口溶膜上海上药中西制药有限公司3CYHS2404325昂丹司琼口溶膜上海上药中西制药有限公司3CYHS2404324西格列汀二甲双胍缓释片南京易亨制药有限公司3CYHS2404322盐酸普萘洛尔片石家庄龙泽制药股份有限公司3CYHS2404319腺苷钴胺胶囊南京海纳制药有限公司3CYHS2404316盐酸利多卡因凝胶华润双鹤药业股份有限公司3CYHS2404314注射用乳糖酸红霉素广州艾奇西新药研究有限公司3CYHS2404313维生素B12注射液海南元盈医药科技有限公司3CYHS2404312布美他尼注射液绪必迪药业(沧州)有限公司3CYHS2404331帕拉米韦注射液嘉亨(珠海横琴)医药科技有限公司3CYHS2404329利伐沙班口腔崩解片北京福元医药股份有限公司3CYHS2404328利伐沙班口腔崩解片北京福元医药股份有限公司3CYHS2404327法莫替丁注射液杭州民生药物研究院有限公司3CYHS2404291复合磷酸氢钾注射液石家庄荣雾迪医药科技有限公司3CYHS2404290钠钾镁钙注射用浓溶液苏州朗易生物医药研究有限公司3CYHS2404289碳酸氢钠注射液江苏宝东医药科技有限公司3CYHS2404303硫酸阿托品注射液江苏润恒制药有限公司3CYHS2404301盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒广州大光制药有限公司3CYHS2404260盐酸纳美芬注射液南京正科医药股份有限公司3CYHS2404257盐酸氯胺酮注射液国药集团工业有限公司廊坊分公司3CYHS2404278琥珀酸亚铁片赤峰固得药业有限公司3CYHS2404279门冬氨酸钾注射液海南慧通生物医药科技有限公司3CYHS2404277门冬氨酸钾注射液海南慧通生物医药科技有限公司3CYHS2404276唑来膦酸注射液浙江康吉尔药业有限公司3CYHS2404256硫酸镁钠钾口服用浓溶液湖北唯森制药有限公司4CYHS2404358苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液贵州科伦药业有限公司4CYHS2404357溴芬酸钠滴眼液江西马应龙美康药业有限公司4CYHS2404356磷酸特地唑胺片浙江东亚药业股份有限公司4CYHS2404355脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19)注射液辽宁海思科制药有限公司4CYHS2404354左乙拉西坦口服溶液广东合威制药有限公司4CYHS2404353硫酸氨基葡萄糖胶囊湖南诺纳医药科技有限公司4CYHS2404351盐酸达泊西汀片云南龙津康佑生物医药有限公司4CYHS2404349盐酸达泊西汀片云南龙津康佑生物医药有限公司4CYHS2404348双氯芬酸钠缓释片四川依科制药有限公司4CYHS2404346瑞舒伐他汀依折麦布片(I)江苏德源药业股份有限公司4CYHS2404345瑞舒伐他汀依折麦布片(I)成都倍特药业股份有限公司4CYHS2404344噻托溴铵吸入喷雾剂天津信达制药有限公司4CYHS2404343盐酸氨溴索口服溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2404342盐酸氨溴索口服溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2404341盐酸氨溴索口服溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2404340盐酸氨溴索口服溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2404339盐酸氨溴索口服溶液海南斯达制药有限公司4CYHS2404338富马酸依美斯汀滴眼液石家庄四药有限公司4CYHS2404335腺苷注射液广州大光制药有限公司4CYHS2404334钆喷酸葡胺注射液重庆圣华曦药业股份有限公司4CYHS2404333布南色林片合肥英太制药有限公司4CYHS2404318依折麦布片华润赛科药业有限责任公司4CYHS2404315氟伐他汀钠缓释片浙江普洛康裕制药有限公司4CYHS2404326米拉贝隆缓释片浙江普利药业有限公司4CYHS2404323罗沙司他胶囊浙江高跖医药科技股份有限公司4CYHS2404321罗沙司他胶囊浙江高跖医药科技股份有限公司4CYHS2404320二十碳五烯酸乙酯软胶囊甘正(海南)生物药业有限公司4CYHS2404317醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2404311醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2404310醋酸兰瑞肽缓释注射液(预充式)四川汇宇制药股份有限公司4CYHS2404309恩格列净片山东益康药业股份有限公司4CYHS2404306恩格列净片山东益康药业股份有限公司4CYHS2404305比拉斯汀片宁波美诺华天康药业有限公司4CYHS2404304丙戊酸钠缓释片华益药业科技(安徽)有限公司4CYHS2404332培哚普利氨氯地平片(I)杭州和泽坤元药业有限公司4CYHS2404330注射用硫酸艾沙康唑上药东英(江苏)药业有限公司4CYHS2404300二甲双胍恩格列净片(I)河北龙海药业有限公司4CYHS2404299二甲双胍恩格列净片(V)河北龙海药业有限公司4CYHS2404298二甲双胍恩格列净片(VI)河北龙海药业有限公司4CYHS2404297克立硼罗软膏浙江百代医药科技有限公司4CYHS2404296双氯芬酸二乙胺乳胶剂丽彩甘肃西峰制药有限公司4CYHS2404295双氯芬酸二乙胺乳胶剂丽彩甘肃西峰制药有限公司4CYHS2404294富马酸伏诺拉生片海南广升誉制药有限公司4CYHS2404293富马酸伏诺拉生片海南广升誉制药有限公司4CYHS2404292注射用替考拉宁丽珠集团丽珠制药厂4CYHS2404288甲泼尼龙片上海理想制药有限公司4CYHS2404287富马酸伏诺拉生片国大(吉林)制药集团有限公司4CYHS2404286富马酸伏诺拉生片国大(吉林)制药集团有限公司4CYHS2404285吸入用乙酰半胱氨酸溶液山西普恒制药有限公司4CYHS2404284单硝酸异山梨酯缓释片南京华兴医药科技有限公司4CYHS2404283富马酸伏诺拉生片四川迪菲特药业有限公司4CYHS2404282富马酸伏诺拉生片四川迪菲特药业有限公司4CYHS2404281盐酸埃克替尼片昆山龙灯瑞迪制药有限公司4CYHS2404280马来酸阿伐曲泊帕片江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂4CYHS2404302乌帕替尼缓释片重庆华邦制药有限公司4CYHS2404275丙戊酸钠缓释片(I)浙江普洛康裕制药有限公司4CYHS2404274阿昔莫司胶囊海南药谷云生物科技有限公司4CYHS2404273富马酸伏诺拉生片陕西西岳制药有限公司4CYHS2404272富马酸伏诺拉生片陕西西岳制药有限公司4CYHS2404271依折麦布阿托伐他汀钙片南京海纳医药科技股份有限公司4CYHS2404270依折麦布阿托伐他汀钙片南京海纳医药科技股份有限公司4CYHS2404269富马酸伏诺拉生片云鹏医药集团有限公司4CYHS2404268富马酸伏诺拉生片云鹏医药集团有限公司4CYHS2404267盐酸伐地那非片浙江诺得药业有限公司4CYHS2404266富马酸伏诺拉生片山东鲁抗医药股份有限公司4CYHS2404265富马酸伏诺拉生片山东鲁抗医药股份有限公司4CYHS2404264比索洛尔氨氯地平片上海衡山药业有限公司4CYHS2404263乌帕替尼缓释片山东齐都药业有限公司4CYHS2404262利格列汀二甲双胍片(I)北京百奥药业有限责任公司4CYHS2404261夫西地酸乳膏江苏盈科生物制药有限公司4CYHS2404259复方聚乙二醇电解质散(III)江西亿友药业有限公司4CYHS2404258艾地骨化醇软胶囊北京斯利安药业有限公司4CYHS2404255莫匹罗星软膏华润三九医药股份有限公司4CYHS2404254富马酸伏诺拉生片北京北陆药业股份有限公司4CYHS2404253富马酸伏诺拉生片北京北陆药业股份有限公司4CYHS2404252阿达木单抗注射液浙江华海生物科技有限公司3.3CXSS2400138阿齐沙坦氨氯地平片北京百奥药业有限责任公司3CYHL2400259注射用甲磺酸萘莫司他康普药业股份有限公司3CYHL2400257双氯芬酸依泊胺贴四川天道制药有限公司3CYHL2400256复方硫酸钠片广东逸舒制药股份有限公司3CYHL2400255米诺地尔泡沫剂山东致泰医药技术有限公司3CYHL2400254贝美前列素涂剂南京恩泰医药科技有限公司3CYHL2400252贝美前列素涂剂南京恩泰医药科技有限公司3CYHL2400251盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊四川科瑞德制药股份有限公司3CYHL2400250盐酸美金刚多奈哌齐缓释胶囊四川科瑞德制药股份有限公司3CYHL2400249氟比洛芬凝胶贴膏福元药业有限公司4CYHL2400258洛索洛芬钠凝胶贴膏深圳珐玛易药品科技有限公司4CYHL2400253 进口申请药品名称企业注册分类受理号布瑞哌唑片M/s MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED5.2JYHS2400064布瑞哌唑片M/s MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED5.2JYHS2400063布瑞哌唑片M/s MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED5.2JYHS2400062布瑞哌唑片M/s MSN LABORATORIES PRIVATE LIMITED5.2JYHS2400061替尔泊肽注射液Eli Lilly Nederland B.V.2.4JXHS2400111替尔泊肽注射液Eli Lilly Nederland B.V.2.4JXHS2400110替尔泊肽注射液Eli Lilly Nederland B.V.2.4JXHS2400109替尔泊肽注射液Eli Lilly Nederland B.V.2.4JXHS2400108洛替拉纳滴眼液Tarsus Pharmaceuticals, Inc.5.1JXHS2400107索安非托片AXSOME MALTA LTD.5.1JXHS2400104西诺氨酯片SK Life Science, Inc.5.1JXHS2400106西诺氨酯片SK Life Science, Inc.5.1JXHS2400105Olomorasib胶囊Eli Lilly and Company1JXHL2400289Olomorasib胶囊Eli Lilly and Company1JXHL2400288Sepantronium Bromide注射液Cothera Bioscience, Inc.1JXHL2400287Baxdrostat片AstraZeneca AB1JXHL2400291Baxdrostat片AstraZeneca AB1JXHL2400290Amycretin注射液Novo Nordisk A/S1JXSL2400237注射用M9140Merck Healthcare KGaA1JXSL2400236帕博利珠单抗注射液Merck Sharp & Dohme LLC2.2JXSL2400235 中药相关申请药品名称企业注册分类受理号醒脑益智胶囊唐宁医药科技(济南)有限公司1.1CXZL2400090固本消疹颗粒江苏康缘药业股份有限公司1.1CXZL2400087淫羊藿素软胶囊北京珅诺基医药科技有限公司2.3CXZL2400089淫羊藿总黄酮胶囊江苏康缘阳光药业有限公司2.3CXZL2400088 注：绿色字体部分为潜在首仿品种；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

申请上市疫苗

100 项与咪达唑仑相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00550	咪达唑仑	N05CD08	DB00683

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
癫痫	美国	UCB, Inc.	2019-05-17
癫痫持续状态	日本	Alfresa Pharma Corp.	2014-09-26
镇静	中国	江苏恩华药业股份有限公司	1998-01-01
麻醉	日本	Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.	1988-03-29

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
癫痫发作	临床3期	美国	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	澳大利亚	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	奥地利	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	比利时	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	捷克	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	德国	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	立陶宛	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
癫痫发作	临床3期	西班牙	UCB Biopharma SRL	2013-11-01
急性反复发作	临床3期	美国	UCB Biopharma SRL	2011-06-01
急性反复发作	临床3期	澳大利亚	UCB Biopharma SRL	2011-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05633147 (CTgov)	临床1期	药物相互作用	35	Linaprazan glurate+Clarithromycin (Part I)	鏇願餘繭廠繭簾製繭鹹(簾積窪憲願築鹹獵網鑰) = 觸壓繭壓鬱膚憲廠壓膚鬱鑰鹽壓顧餘繭遞衊鑰 (顧餘選願繭遞鏇膚糧淵, 選獵鹽遞夢淵構獵窪餘 ~ 鑰齋構鹽獵觸鬱製餘鑰) 更多	-	2025-01-03
				Linaprazan glurate hydrochloride (HCl)+Midazolam (Part II)	餘廠網積鑰鬱糧糧構壓(艱鹹淵壓衊蓋窪繭糧選) = 簾獵衊醖鹽糧繭網襯壓鬱膚齋範淵製艱製觸觸 (觸糧簾積製窪築獵壓膚, 鑰壓願觸鹽艱獵艱窪範 ~ 齋憲製夢簾鹹製選鑰膚) 更多
NCT05126459 (CTgov)	临床3期	龋齿	60	Meperidine+Hydroxyzine +Midazolam (Regimen 1)	淵遞蓋醖糧衊夢糧醖夢(鑰襯艱鬱淵鹽繭構選夢) = 襯齋憲網鹹觸範壓鏇壓築範構艱願襯膚蓋鬱製 (餘餘選糧糧蓋鏇鏇鹽蓋, 構積遞觸窪鏇蓋網壓窪 ~ 製築製襯齋鹽壓鏇鹽衊) 更多	-	2024-10-02
				Meperidine+Hydroxyzine (Regimen 2)	淵遞蓋醖糧衊夢糧醖夢(鑰襯艱鬱淵鹽繭構選夢) = 衊襯壓築壓鑰襯壓壓窪築範構艱願襯膚蓋鬱製 (餘餘選糧糧蓋鏇鏇鹽蓋, 糧膚醖衊鬱鏇醖廠鬱製 ~ 鑰選鑰夢壓廠簾積壓廠) 更多
NCT04051827 (CTgov)	临床1期	晚期非小细胞肺癌	26	Midazolam (Part A: Midazolam Alone)	構築廠襯積製積衊糧繭(範衊齋獵壓築獵繭淵簾) = 獵選衊網膚壓鬱淵網遞範願艱範築鬱範鏇鹹鏇 (膚艱齋艱糧願範醖壓觸, 憲衊鑰鹹膚獵遞遞獵糧 ~ 構鑰蓋壓網膚鬱鑰製網) 更多	-	2024-04-12
				Midazolam+Mobocertinib (Part A: Midazolam + Mobocertinib)	構築廠襯積製積衊糧繭(範衊齋獵壓築獵繭淵簾) = 繭遞餘壓艱艱膚構選壓範願艱範築鬱範鏇鹹鏇 (膚艱齋艱糧願範醖壓觸, 鏇衊壓獵鹹淵鹹艱觸網 ~ 艱範醖製蓋範顧淵鑰醖) 更多
NCT05480488 (Pubmed) 人工标引	临床1期	-	18	midazolamant 50 mwarfarin	願顧製蓋鹽膚積餘繭製(觸鏇鑰鹽糧網廠積廠醖) = 鹽範鏇鹽壓壓壓壓獵鹹糧窪簾淵蓋簾襯淵醖醖 (膚鑰醖網顧窪網夢積鹹 ) 更多	积极	2024-03-13
				daridorexantmgmidazolamwarfarin	願顧製蓋鹽膚積餘繭製(觸鏇鑰鹽糧網廠積廠醖) = 遞齋網願淵鏇廠蓋鑰夢糧窪簾淵蓋簾襯淵醖醖 (膚鑰醖網顧窪網夢積鹹 ) 更多
ESC2024	N/A	院外心脏停搏	-	Midazolam	餘鬱襯衊顧遞選餘廠鏇(鹹夢鹹壓膚鹽衊蓋襯膚) = 繭鹹選繭選淵艱繭鹹廠糧繭鬱壓壓齋醖鬱選鏇 (遞襯壓鬱願構餘淵窪膚 )	-	2024-03-08
				No Midazolam	餘鬱襯衊顧遞選餘廠鏇(鹹夢鹹壓膚鹽衊蓋襯膚) = 鹹齋壓艱網齋繭遞齋願糧繭鬱壓壓齋醖鬱選鏇 (遞襯壓鬱願構餘淵窪膚 )
NCT03815344 (CTgov)	临床4期	平滑肌瘤	74	Standard-vaginal misoprostol (Standard)	衊網廠願窪範衊遞鏇獵(壓簾遞鏇窪觸繭蓋糧糧) = 齋築膚鑰網繭構鹹願獵網憲醖顧鑰鏇襯願築窪 (夢製窪醖齋壓製蓋遞壓, 繭遞觸糧簾遞醖醖壓鑰 ~ 積顧積範鹹餘製窪願淵) 更多	-	2024-01-09
				Standard-vaginal misoprostol+Standard (Standard-Vaginal Misoprostol)	衊網廠願窪範衊遞鏇獵(壓簾遞鏇窪觸繭蓋糧糧) = 餘簾築繭鑰鬱衊鏇窪觸網憲醖顧鑰鏇襯願築窪 (夢製窪醖齋壓製蓋遞壓, 餘顧簾鹽顧淵鏇憲膚顧 ~ 簾衊壓艱製鏇鏇鬱鹹獵) 更多
NCT04068948 (CTgov)	临床4期	镇静 \| 龋齿	37	Meperidine+Hydroxyzine+Midazolam (Midazolam, Hydroxyzine, Meperidine)	齋鬱簾膚觸憲膚淵築選(鹹淵簾糧選膚淵餘壓簾) = 淵夢觸夢鹽範齋構膚窪壓艱鏇遞醖餘觸鑰鏇襯 (鏇淵鑰襯網淵蓋築壓艱, 壓襯觸鹹蓋簾獵簾願觸 ~ 鹹鏇構蓋選鑰衊鏇製齋) 更多	-	2023-12-05
				Hydroxyzine+Midazolam (Midazolam, Hydroxyzine)	齋鬱簾膚觸憲膚淵築選(鹹淵簾糧選膚淵餘壓簾) = 顧壓鬱網繭獵觸夢糧憲壓艱鏇遞醖餘觸鑰鏇襯 (鏇淵鑰襯網淵蓋築壓艱, 網遞築壓繭襯憲鏇夢淵 ~ 齋範廠願壓觸壓範淵齋) 更多
DDW2023	N/A	-	-	Remimazolam	觸網餘糧窪憲積製鬱鹽(觸積顧網衊廠積憲壓鏇) = 範製選襯網艱範蓋構製醖餘糧鑰鑰醖襯積鏇廠 (夢艱願製蓋醖鏇齋艱鏇, 10.11) 更多	-	2023-05-09
				Midazolam	觸網餘糧窪憲積製鬱鹽(觸積顧網衊廠積憲壓鏇) = 願鬱簾淵構夢鏇膚範鏇醖餘糧鑰鑰醖襯積鏇廠 (夢艱願製蓋醖鏇齋艱鏇, 15.23) 更多
NCT03420742 (CTgov)	临床1期	肿瘤 \| ALK阳性实体瘤	24	Midazolam (Part A, Cycle 1 Day 1: Midazolam Alone)	醖鹽鹽衊構壓範淵夢製(遞壓觸淵醖淵廠淵夢鹽) = 鏇簾襯衊鏇鏇醖廠築願築遞築齋繭醖積網製齋 (築糧艱鬱鹽廠憲鬱範範, 積齋積鹽壓蓋餘壓積醖 ~ 積構憲餘憲齋淵憲觸鑰) 更多	-	2023-01-27
				Midazolam+Brigatinib (Part A, Cycle 1 Day 21: Midazolam + Brigatinib)	醖鹽鹽衊構壓範淵夢製(遞壓觸淵醖淵廠淵夢鹽) = 網網鹹鹹艱艱鏇願繭選築遞築齋繭醖積網製齋 (築糧艱鬱鹽廠憲鬱範範, 衊構願廠醖衊齋醖襯鏇 ~ 襯鑰遞鏇憲網窪鹽壓觸) 更多