Midazolam

核准日期：2023年05月26日 修改日期：2023年06月16日 请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用 【药品名称】 通用名称：替瑞奇珠单抗注射液 商品名称：益路取®ILUMETRI® 英文名称：Tildrakizumab Injection 汉语拼音：Tiruiqizhu Dankang Zhusheye 【成份】 活性成份：替瑞奇珠单抗（由CHO细胞生产的抗IL-23的人源化IgG1单克隆抗体（IgG1κ型））。 辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、蔗糖、注射用水。 【性状】 本品为澄清至轻微乳白色，无色至浅黄色溶液。 【适应症】 本品用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者。 【规格】 100mg（1ml）/支 【用法用量】 用量 本品推荐剂量为每次100mg，分别于第0周、第4周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每12周给药一次。每支注射器内含100mg/ml替瑞奇珠单抗1ml。 用法 注射前，从冰箱中取出本品，将预充式注射器（请勿打开包装盒）在室温下放置30分钟。 按照包装盒上的说明正确取出预充式注射器，并仅在准备注射时取出。在准备注射之前，请勿拔下针头盖。 给药前目视检查本品是否存在颗粒物和变色。本品是一种澄清至轻微乳白色，无色至浅黄色溶液。如果液体含有可见颗粒或注射器损坏，请勿使用。可能存在气泡，无需除去气泡。 选择皮肤干净且易于进入的注射部位（如腹部、大腿或上臂）。请勿在脐部周围或皮肤脆弱、瘀伤、红斑、硬结或受银屑病影响的部位约5厘米周围给药。也不要在瘢痕、拉伸痕迹或血管内注射。 • 握住注射器主体时，将针头盖直拉取下（不要扭动）并丢弃。 • 按照建议皮下注射本品。 • 按下蓝色柱塞，直至它不能继续前进。这将激活安全机制，确保注射后针头完全收回至针头护罩。 • 松开蓝色柱塞之前，从皮肤上完全移除针头。松开蓝色柱塞后，安全锁将针头拉入针头护罩内。 • 请勿使用注射器中剩余的未用尽药物。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。 给药说明 在使用本品治疗前评估患者是否存在结核感染。 本品应由医护人员给药。在对患者皮下注射技术进行适当培训后，若医护人员判断可行，患者可自行皮下注射本品。但在用药期间，医生应对自行注射的患者进行适当随访。每个预充式注射器仅用于单次给药。注射全量（1ml），每支注射器提供100mg替瑞奇珠单抗。如果漏给一剂，请尽快给药。此后，在定期计划的间隔内恢复给药。 【不良反应】 由于临床试验在不同的条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能不能反映在实践中观察到的不良反应率。 在临床试验中，共有1994例斑块状银屑病受试者接受本品治疗，其中1083例受试者接受替瑞奇珠单抗100mg治疗。其中，672例受试者暴露至少12个月，587例暴露18个月，469例暴露24个月。 汇总705例受试者（平均年龄46岁，71%男性，81%白人）的3项安慰剂对照试验（试验1、2和3）数据，以评价替瑞奇珠单抗（100mg，皮下给药，第0周和第4周给药，随后每12周一次[Q12W]）的安全性。 安慰剂对照期（试验1第0~16周，试验2和试验3第0~12周） 在试验1、2和3的安慰剂对照期，100mg替瑞奇珠单抗组48.2%的受试者发生不良事件，而安慰剂组53.8%的受试者发生不良事件。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为1.4%和1.7%。 表1总结了发生率至少为1%，同时在替瑞奇珠单抗组发生率高于安慰剂组的不良反应。 表1：在斑块状银屑病试验1、试验2和试验3中，替瑞奇珠单抗组≥1%的受试者发生的且其发生率高于安慰剂组的不良反应不良反应 替瑞奇珠单抗100mg （N=705） N（%） 安慰剂 （N=355）  N（%）上呼吸道感染*98（14）41（12）注射部位反应†24（3）7（2）腹泻13（2）5（1） *上呼吸道感染包括鼻咽炎、上呼吸道感染、病毒性上呼吸道感染和咽炎。 †注射部位反应包括注射部位荨麻疹、瘙痒、疼痛、反应、红斑、炎症、水肿、肿胀、瘀伤、血肿和出血。 在试验1、试验2和试验3的安慰剂对照期间，替瑞奇珠单抗组中发生率小于1%但大于0.1%且发生率高于安慰剂组的不良反应包括头晕和四肢疼痛。 特定不良反应 超敏反应 在临床试验中，接受替瑞奇珠单抗治疗的受试者发生血管性水肿和荨麻疹。 感染 替瑞奇珠单抗组发生的感染略常见。在安慰剂对照期内，替瑞奇珠单抗组（23%）和安慰剂组之间的感染频率差异小于1%。最常见（≥1%）感染为上呼吸道感染。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重感染率≤0.3%。 第52/64周的安全性 至第52周（试验1和3）和第64周（试验2），未发现使用替瑞奇珠单抗的新的不良反应，不良反应的频率与安慰剂对照期间观察到的频率相似。 免疫原性 与所有治疗蛋白一样，本品存在免疫原性的可能性。抗体形成的检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括检测方法、样品处理、样品采集时间、合用药物和基础疾病。由于这些原因，以下描述的研究中替瑞奇珠单抗抗体发生率与其他研究或其他产品中抗体发生率的比较可能具有误导性。 直至第64周，约6.5%的接受替瑞奇珠单抗100mg治疗的受试者产生了替瑞奇珠单抗抗体。在产生替瑞奇珠单抗抗体的受试者中，约40%（占接受替瑞奇珠单抗的所有受试者的2.5%）的抗体被归类为中和抗体。替瑞奇珠单抗中和抗体产生与低血清替瑞奇珠单抗浓度和降低疗效相关。 【禁忌】 禁用于既往对替瑞奇珠单抗或任何辅料有严重超敏反应的患者。 【注意事项】 超敏反应 在临床试验中，接受替瑞奇珠单抗治疗受试者发生血管性水肿和荨麻疹病例。如果发生严重超敏反应，立即停用替瑞奇珠单抗并开始适当治疗。 感染 替瑞奇珠单抗可能增加感染风险。尽管替瑞奇珠单抗组的感染略常见（23%），但替瑞奇珠单抗组和安慰剂组在安慰剂对照期内的感染频率差异小于1%。然而，有活动性感染或复发性感染史的受试者不包括在临床试验中。替瑞奇珠单抗组上呼吸道感染的发生率高于安慰剂组。 替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重感染率≤0.3%。在感染消退或充分治疗之前，不应在任何具有临床意义的活动性感染患者中开始替瑞奇珠单抗治疗。 在有慢性感染或复发性感染病史的患者中，在开具替瑞奇珠单抗之前，应考虑风险和获益。应指导患者在出现具有临床意义的慢性或急性感染体征或症状时寻求医疗帮助。如果患者出现临床重要或严重感染或对标准治疗无效，应密切监测患者并考虑停用替瑞奇珠单抗，直至感染消退。 治疗前结核病（TB）的评估 在开始替瑞奇珠单抗治疗前评估患者是否有结核感染。在给予替瑞奇珠单抗前，应先治疗潜伏性TB。在临床试验中，55例同时接受替瑞奇珠单抗和适当TB预防治疗的潜伏性TB受试者中，无受试者出现活动性TB（平均随访56.5周）。另一名受试者在接受替瑞奇珠单抗期间出现TB。在替瑞奇珠单抗治疗期间和治疗后监测患者的活动性TB体征和症状。在有潜伏期或活动性肺结核病史且无法确定适当疗程的患者中，考虑在开始替瑞奇珠单抗治疗前进行抗TB治疗。对于活动性TB感染患者，请勿给予替瑞奇珠单抗。 免疫接种 在开始替瑞奇珠单抗治疗之前，考虑根据现行免疫指南完成所有年龄的适当免疫接种。避免在接受替瑞奇珠单抗治疗的患者中使用活疫苗。没有关于活疫苗或灭活疫苗应答的数据。 处置注意事项 本品可在原包装盒中于25°C室温下避光保存长达30天。在室温下放置后，请勿再将其放入冰箱中。如果在30天内未使用，则丢弃本品。不得将本品储存在25°C以上。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇用药 风险总结 在孕妇中使用替瑞奇珠单抗的可用数据有限，不足以告知药物相关的不良发育结局风险。已知人IgG穿过胎盘屏障；因此，替瑞奇珠单抗可能从母亲转移至胎儿。在妊娠猴中进行的一项胎仔发育研究显示，在器官生成至接近分娩期间，以高达最大推荐人剂量（MRHD）159倍的剂量皮下给予替瑞奇珠单抗时，对发育中的胎仔无治疗相关影响。当继续给药直至分娩时，在59倍MRHD下观察到胎仔死亡轻微增加。该非临床结果的临床意义尚不清楚。 所有妊娠均有出生缺陷、丢失或其他不良结局的背景风险。对于适应症人群，严重出生缺陷和流产的背景风险未知。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，严重出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2~4%和15~20%。 数据 在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期至妊娠第118天（分娩后22天）每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达300mg/kg（以AUC计，为MRHD的159倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。替瑞奇珠单抗可穿过猴胎盘。 在一项围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第50天至分娩期间每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达100mg/kg，对照组1只猴、10mg/kg（以AUC计，为MRHD的6倍）组2只猴和100mg/kg（以AUC计，为MRHD的59倍）组4只猴的子代中出现幼仔死亡。这些非临床结果的临床意义未知。其余胎仔从出生至6月龄未见与替瑞奇珠单抗相关的不良反应。 哺乳期妇女用药 风险总结 尚无人乳中存在替瑞奇珠单抗的数据、也无对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响数据。已知人IgG存在于人乳汁中。在猴乳汁中检测到替瑞奇珠单抗。 应考虑母乳喂养的发育和健康益处，同时考虑母亲对替瑞奇珠单抗的临床需求以及替瑞奇珠单抗或基础母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。 数据 在围产期毒性试验中，在猴的乳汁中检测到极低水平的替瑞奇珠单抗。产后第28天和第91天，乳汁中的平均替瑞奇珠单抗浓度约为血清浓度的0.09~0.2%。 【儿童用药】 尚未确定替瑞奇珠单抗在儿科患者（<18岁）中的安全性和有效性。 【老年用药】 在II期和III期试验中，共有1083例受试者暴露于替瑞奇珠单抗100mg。共计92例受试者为65岁或以上，17例受试者为75岁或以上。尽管在老年和年轻受试者中未观察到安全性或疗效差异，但65岁及以上受试者人数不足以确定其应答是否与年轻受试者不同。 【药物相互作用】 避免在接受替瑞奇珠单抗治疗的患者中使用活疫苗。 在斑块状银屑病受试者中，第0周和第4周时，右美沙芬（CYP2D6底物）与替瑞奇珠单抗200mg（批准推荐剂量的两倍）联合皮下注射时，右美沙芬（CYP2D6底物）的AUCinf增加了20%。未观察到咖啡因（CYP1A2底物）、华法林（CYP2C9底物）、奥美拉唑（CYP2C19底物）和咪达唑仑（CYP3A4底物）的AUCinf临床显著变化。 【药物过量】 如果药物过量，监测患者是否出现任何不良反应体征或症状，并立即给予适当的症状治疗。 【临床药理】 作用机制 替瑞奇珠单抗是一种人源化IgG1/κ单克隆抗体，选择性结合IL-23的p19亚基并抑制其与IL-23受体的相互作用。IL-23是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。 药效学 未进行该项实验。 药代动力学 在斑块状银屑病受试者皮下给药后，替瑞奇珠单抗在50mg至200mg剂量范围内（0.5至2倍获批推荐剂量）的药代动力学成比例增加。第0周、第4周和之后每12周皮下给予替瑞奇珠单抗后，至第16周达到稳态浓度。在第16周100mg剂量下，平均（±SD）稳态谷浓度范围为1.22±0.94mcg/ml至1.47±1.12mcg/ml。稳态Cmax的几何平均值（CV%）为8.1mcg/ml（34%）。 吸收 皮下注射后，替瑞奇珠单抗的绝对生物利用度估计为73~80%。约6天达到峰值浓度（Cmax）。 分布 分布容积的几何平均值（CV%）为10.8L（24%）。 消除 系统清除率的几何平均值（CV%）为0.32L/天（38%），半衰期约为23天（23%）。 代谢 尚未对替瑞奇珠单抗的代谢途径进行表征。作为一种人源化IgG1/κ单克隆抗体，预计以类似于内源性IgG的方式通过分解代谢途径将替瑞奇珠单抗降解为小分子肽和氨基酸。 特定人群 未观察到基于年龄（≥18岁）的替瑞奇珠单抗药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未进行特定研究来确定肾损害或肝损害对替瑞奇珠单抗药代动力学的影响。 在体重较高的受试者中，替瑞奇珠单抗的浓度较低。 遗传药理学 未进行该项实验。 【临床试验】 境外临床试验 在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（试验2[NCT01722331]和试验3[NCT01729754]）中，926例受试者接受了替瑞奇珠单抗100mg（N=616）或安慰剂（N=310）治疗。受试者的医生整体评估（PGA）评分≥3（中度，总体疾病严重性评分为5分），银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12，且最小累及体表面积（BSA）为10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。 在这两项试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第0周、第4周和之后每12周一次给药[Q12W]100mg），直至64周。 试验2和试验3评估了两个共同主要终点自基线至第12周的变化： • PASI75，PASI综合评分至少降低75%的受试者比例。 • PGA为0（“清除”）或1（“极轻微”），PGA为0或1且至少改善2分的受试者比例。 试验2和试验3的其他评价结果包括第12周时PASI评分较基线降低至少90%（PASI90）、PASI评分降低100%（PASI100）和至第64周维持疗效的受试者比例。 在这两项试验中，替瑞奇珠单抗100mg和安慰剂治疗组中受试者主要为男性（69%）和白人（80%），平均年龄为46岁。基线时，这些受试者的中位患病BSA为27%，中位PASI评分为17.8，约33%的受试者的PGA评分为4（“显著”）或5（“重度”）。约34%既往接受过光疗，39%既往接受过传统系统治疗，18%既往接受过生物治疗以治疗银屑病。约16%的受试者有银屑病关节炎病史。 第12周时的临床应答 试验2和试验3的结果见表2。 表2：试验2和试验3中成人斑块状银屑病的疗效结果（NRI*） 试验2 （NCT01722331） 试验3 （NCT01729754） 替瑞奇珠单抗  100mg （N=309）  n（%） 安慰剂  （N=154）  n（%） 替瑞奇珠单抗 100mg （N=307）  n（%） 安慰剂  （N=156）  n（%）PGA为0或1 †，ǂ179（58）11（7）168（55）7（4）PASI75 †197（64）9（6）188（61）9（6）PASI90107（35）4（3）119（39）2（1）PASI10043（14）2（1）38（12）0（0） *NRI=非应答者插补 †共同主要终点 ǂPGA评分0（“清除”）或1（“极轻微”） 第12周时，对年龄、性别、人种和既往生物治疗的检查未发现这些亚组对替瑞奇珠单抗应答的差异。 应答维持和应答持续时间 在试验2中，最初随机分配至替瑞奇珠单抗且在第28周有应答（即，PASI75）的受试者重新随机分配至维持相同剂量替瑞奇珠单抗Q12W（每12周一次）或安慰剂的额外36周。 在第28周，229例（74%）接受替瑞奇珠单抗100mg治疗的受试者为PASI75应答者。在第64周，继续接受替瑞奇珠单抗100mgQ12W治疗的受试者中有84%保持PASI75，而重新随机分配至安慰剂治疗的受试者中有22%保持PASI75。此外，对于重新随机分配且第28周时PGA评分为0或1的受试者，继续接受替瑞奇珠单抗100mgQ12W治疗的受试者中69%在第64周时保持此应答（PGA0或1），而重新随机分配至安慰剂组的受试者中为14%。 对于第28周时重新随机分配接受治疗退出（即安慰剂）的PASI75应答者，至PASI75消失的中位时间约为20周。 此外，对于重新随机分配至安慰剂且第28周时PGA评分为0或1的受试者，至PGA评分为0或1消失的中位时间约为16周。 境内临床试验 在中国进行了一项替瑞奇珠单抗注射液多中心、III期临床试验（Tildra-PsO-001），该项临床研究分基础研究（第0~12周）和扩展研究（第12~54周）两个部分。基础研究阶段（第0~12周）：220例受试者按照1:1的比例随机分配至试验组和安慰剂组，第0周和第4周，试验组接受100mg替瑞奇珠单抗注射液皮下注射，安慰剂组接受安慰剂皮下注射；在第12周时，试验组（N=110）接受安慰剂皮下注射，安慰剂组的110例受试者接受100mg替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。扩展研究阶段（第12~54周）：完成基础研究阶段的所有受试者，分别在第16周、第28周、第40周和第52周接受100mg替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。受试者的医生整体评估（PGA）评分≥3，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分≥12，且最小累及体表面积（BSA）为10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。 本试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第0周、第4周和之后每12周一次给药100mg），直至52周。主要评估了第12周时银屑病面积和严重程度指数较基线至少改善75%的受试者比例。 其他评价结果包括第4、8、12周时医生整体评估（PGA）评分为“清除”或“极轻微”且较基线至少降低2级的受试者比例、各组第12周时皮肤病学生活质量指数（DLQI）较基线的变化及第0~12周时PASI75、90、100应答随时间推移相对于基线的变化。 本试验中，替瑞奇珠单抗100mg试验组和安慰剂组中受试者主要为男性（82%），平均年龄为40岁。基线时，这些受试者的中位患病BSA为1.83，中位PASI评分为25.3。约9.5%既往接受过光疗。约17.3%既往暴露于银屑病生物制剂治疗。约3.6%的受试者有银屑病关节炎病史。 第12周时的临床应答 表3：12周时成人斑块状银屑病的疗效结果 Tildra-PsO-001 替瑞奇珠单抗 100mg  （N=110）  n（%） 安慰剂 （N=110） n（%）PGA为“极轻微”或“清除”67（61）11（10）PASI7573（66）14（13）PASI9038（35）3（3）PASI1008（7）0 第12周时，试验组DLQI较基线变化的最小二乘均值为-10.1，安慰剂组DLQI较基线变化的最小二乘均值为-2.5。 应答维持 在长期扩展研究中，试验组继续接受皮下注射替瑞奇珠单抗100mg，第28周时PASI75和PGA的应答比例分别增至86.8%和73.6%，第52周时可维持在91.3%和64.4%；安慰剂组在第12周转入替瑞奇珠单抗100mg治疗后，第28周时PASI75和PGA应答比例分别增至82.4%和69.4%，第52周时可维持在87.4%和69.9%。此外，第28周时试验组和安慰剂组DLQI较基线变化的最小二乘均值分别为-13.9和-12.3，第52周时DLQI较基线变化的最小二乘均值分别维持至-13.5和-13.9。 【药理毒理】 药理作用 替瑞奇珠单抗是一种人源化IgG1/κ单克隆抗体，可选择性结合IL-23的p19亚基，并抑制其与IL-23受体的相互作用。IL-23是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。 毒理研究 生殖毒性 雄性和雌性食蟹猴连续3个月每两周一次皮下或静脉给予替瑞奇珠单抗剂量达140mg/kg（以AUC计，分别为人最大推荐剂量MRHD100mg的133或155倍），未见对生育力参数的影响。猴未进行交配以评价生育力。 在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期至妊娠第118天（分娩后22天）每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达300mg/kg（以AUC计，为MRHD的159倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。替瑞奇珠单抗可穿过猴胎盘。 在一项围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第50天至分娩期间每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达100mg/kg，对照组1只猴、10mg/kg（以AUC计，为MRHD的6倍）组2只猴和100mg/kg（以AUC计，为MRHD的59倍）组4只猴的子代中出现幼仔死亡。这些非临床结果的临床意义未知。其余胎仔从出生至6月龄未见与替瑞奇珠单抗相关的不良反应。 在围产期毒性试验中，在猴的乳汁中检测到极低水平的替瑞奇珠单抗。产后第28天和第91天，乳汁中的平均替瑞奇珠单抗浓度约为血清浓度的0.09~0.2%。 【贮藏】 于2~8°C避光保存和运输，使用前在原包装中保存。请勿冷冻，请勿摇晃。 【包装】 单次给药预充式注射器，配固定针头和针头盖，装有自动针头护罩，1支/盒。 【有效期】 36个月。 【执行标准】 药品注册标准JS20230010 【批准文号】 国药准字SJ20230006 【上市许可持有人】 名称：Sun Pharmaceutical Industries Limited 注册地址：Sun House, Plot No. 201 B/1, Western Express Highway, Goregaon (E), Mumbai, Maharashtra, 400063, INDIA 邮政编码：400063 电话号码：+91-124-4194333 传真号码：+91-124-2342017 网址：https://www.sunpharma.com 【生产企业】 企业名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG 生产地址：Vetter Pharma-Fertigung, Schutzenstr. 87 und 99-101, Ravensburg 88212 GERMANY 邮政编码：88212 电话号码：+49 (0) 751-3700-0 传真号码：+49 (0) 751-3700-4000 网址：https://www.vetter-pharma.com 【包装厂】 名称：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG 包装地址：Vetter Pharma-Fertigung, Mooswiesen 2, 88214 Ravensburg, Germany 邮政编码：88214 电话号码：+49 (0) 751-3700-0 传真号码：+49 (0) 751-3700-4000 网址：https://www.vetter-pharma.com 【境内联系人】 名称：海南康哲美丽科技有限公司 注册地址：海南省澄迈县老城镇高新技术产业示范区海南生态软件园沃克公园C8855幢1层 邮政编码：571924 电话号码：0898-36966966 网址：https://www.cms.net.cn

药物超敏反应综合征（DRESS），这一伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹，是一种危及生命的全身性药物过敏反应，其死亡率高达10%左右。该病症表现为发热、淋巴结肿大、皮疹以及多器官功能受损。尽管糖皮质激素是目前主要治疗方法，但因其治疗经验主要源自病例报告和病例系列报告，缺乏充分的临床试验研究，导致治疗效果不稳定，失败率高。同时，糖皮质激素和环孢素等免疫抑制剂治疗DRESS时，不仅易复发，还伴随着严重感染等不良反应。因此，探索更精准有效的治疗方法显得尤为迫切。 ▣ DRESS及其治疗方法 药物超敏反应综合征（DRESS）是一种危及生命的全身性药物过敏反应，死亡率高达10%。尽管系统糖皮质激素是目前的主要治疗方法，但存在治疗不稳定、易复发等问题。探索更精准有效的疗法显得尤为迫切。 ▣ IL-5在DRESS中的作用 DRESS发病的关键环节在于嗜酸性粒细胞对皮肤的浸润及其导致的组织损伤。这些嗜酸性粒细胞的增殖和分化主要受到IL-5的调控，该细胞因子由嗜酸性粒细胞及CD4+和CD8+ T细胞分泌。IL-5与嗜酸性粒细胞趋化因子（CCL11）以及胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）共同作用，促进嗜酸性粒细胞向受损组织的迁移。在DRESS的急性期，患者体内IL-5水平显著升高。IL-5与IL-5受体（IL-5R）结合后，会激活包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K在内的下游细胞内信号通路，从而驱动嗜酸性粒细胞的激活。 ▣ 单抗药物的应用与发展 针对IL-5的单抗药物如美伯利单抗（mepolizumab）和瑞利珠单抗（reslizumab）能有效降低嗜酸性粒细胞和IL-5的水平。研究显示，单次使用这些药物能有效降低血液和组织中的嗜酸性粒细胞和可溶性IL-5水平，且这种降低效果与药物剂量呈正相关。美伯利单抗，作为一种人源化的IgG1κ抗体，已获得FDA的批准，主要用于治疗严重的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多综合征以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎。 贝那利珠单抗，作为一种人源化抗IL-5R抗体，通过与嗜酸性粒细胞上的IL-5R结合，有效拮抗IL-5，进而抑制嗜酸性粒细胞的激活。此外，它还能利用补体依赖性细胞毒性（CDC）或抗体依赖性细胞毒性（ADCC）来调控嗜酸性粒细胞的杀伤功能。在众多阻断IL-5轴的生物制剂中，贝那利珠单抗在治疗DRESS方面展现出了卓越的效果，已获得FDA批准用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗。 ▣ 贝那利珠单抗的临床应用案例 贝那利珠单抗在处理因不同药物诱发的DRESS患者中表现良好。早期关于贝那利珠治疗DRESS的报道中，两名合并新冠肺炎且经大剂量甲泼尼龙治疗无效的患者，在接受30mg单剂贝那利珠治疗后，其中一名由埃索美拉唑和/或哌拉西林他唑巴坦引发的DRESS患者病情逐渐好转。而另一例由咪达唑仑引发的DRESS患者则因新冠肺炎继发DIC而死亡。 后续又有三名经系统糖皮质激素治疗无效的重度DRESS患者转而使用贝那利珠单抗治疗，其中两名患者在单次注射30mg贝那利珠单抗并配合糖皮质激素减量后，临床恢复迅速且完全。第三例患者因布洛芬、对乙酰氨基酚诱发DRESS，在接受贝那利珠治疗后病情好转，但在4个月后出现临床复发，改用美泊利单抗治疗后未再复发。 最近还报道了一例由别嘌呤醇导致的TEN/DRESS重叠综合征患者，在接受系统糖皮质激素治疗9天后病情仍无法控制，加用贝那利珠单抗30mg后，患者病情明显好转并成功治愈。 总之，针对IL-5的单抗药物在DRESS治疗中展现出巨大的潜力。它们起效迅速，半衰期长达15-24天，且只需每月给药一次，这能有效减少长时间大剂量使用系统糖皮质激素带来的副作用。此类药物为患者提供了新的治疗选择，期待进一步的研究和大规模的临床试验来充分探索这类药物在DRESS治疗中的更多可能性。