Fenfluramine Hydrochloride

关于瘦素的故事： 瘦素狂热和瘦素抵抗 01 瘦素狂热与瘦素抵抗 说起减肥药，我们可能马上会想到瘦素（Leptin）。是啊，瘦素——一种人体天然合成的、能够强有力地抑制食欲减轻体重的物质——这，不就是一种天然的减肥药么？如果我们把人体中的瘦素蛋白做成药物，肥胖的问题不就迎刃而解了么？ 在这种美好理想的驱动下，瘦素发现之后的科学和产业进步像是快进的历史电影。确认瘦素仅仅几个月之后，在1995年7月，弗里德曼就证明了，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射进肥鼠的体内，就可以成功使之减肥。更让人兴奋的是注射瘦素蛋白也可以让正常老鼠变得更瘦，这个结果带给人们无限的想象空间。然而弗里德曼这一次并非匠心独具。因为几乎与此同时，另有三个研究组利用几乎完全一样的技术，证明了瘦素蛋白在肥鼠和正常老鼠中的减肥效果。 02 重组DNA技术 简单来说，就是利用人工方法合成、修改、剪接DNA分子，让微生物为我们生产各种蛋白质产品的技术。前面故事里的瘦素，以及反复出现的各种大分子蛋白药物（例如胰岛素），都依赖于重组DNA技术。简单来说，如果我们想要在实验室和工厂里大规模生产瘦素蛋白，我们可以将编码瘦素蛋白的DNA提取出来，准确地插入细菌的基因组DNA中。细菌会误“以为”这段DNA就是自身的遗传物质，因此会严格的按照瘦素基因的指导制造出大量的瘦素蛋白来。 1973年，两位年轻的生物学家，斯坦福大学的斯坦利·科恩（Stanley Cohen）和加州大学旧金山分校的赫伯特·博尔（Herbert Boyer）合作发表了一篇学术论文，宣告了重组DNA技术的诞生。他们证明，利用限制性内切酶作为工具，可以将两种细菌的抗药性基因剪切并拼接在一起，从而让细菌同时生产两种抗药蛋白质，从而同时具备两种不同的抗药性。 两个年轻人无意间操持起了上帝的活计：他们的实验证明，在狭小的实验室空间里，人类可以轻松地定向设计和改变一个生物体的遗传信息和蛋白质合成。在完成这一重要发现之后，博尔随后辞去教授职务，参与创立了生物技术领域的领头羊基因泰克公司（Genentech）。而科恩则一直留在斯坦福继续他的研究，并且在重组DNA技术的伦理和监管讨论中起到了重要作用。值得一提的是，1980年诺贝尔化学奖授予对组DNA技术同样有重要贡献的科学家保罗·伯格（Paul Berg），博尔和科恩（下图左和右）遗憾地与诺奖失之交臂。 特别耐人寻味的是，这三个研究组无一例外均来自制药工业界：它们分别来自成立于1876年，因开发出小儿麻痹症疫苗以及胰岛素药物而载入史册的美国制药巨头礼来（Eli Lilly）；成立于1896年，以维生素药丸发家，当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域均雄视全球的瑞士公司罗氏（Hoffmann-LaRoche）；成立于1980年，坐拥世界最大生物技术公司头衔的美国制药新锐安进（Amgen）。 科学早已不仅仅是欧洲贵族们茶余饭后的癖好和谈资，在今天这个时代，科学技术与资本和市场的结合前所未有的紧密。新的科学发现与技术进步，会在第一时间被资本的眼睛详细审视，并迅速转化为应用、产品、市场价值和资本回报。产业资本盯上瘦素的原因无比自然：一种有效的减肥药物将会带来多大的市场机会！ 在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果——仅仅是对于小老鼠的减肥效果——之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从弗里德曼所在的洛克菲勒大学，获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利。这笔交易价值2000万美元，创下了科研机构专利转让的成交纪录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了！仅消息宣布当天，安进公司的股票就大涨6亿美元。一个尚未通过任何人体实验验证的蛋白质分子，一天时间就为安进带来了30倍的投资回报。 美国安进公司 这家成立于1980年、并于1983年成功登陆纳斯达克的公司是全球生物技术产业的旗舰企业之一。1989年，安进公司利用重组DNA技术推出了益比奥（Epogen），也就是重组人促红细胞生成素，用于治疗肾病和化疗导致的贫血。1991年，安进公司利用重组DNA技术推出了另一种明星药物，治疗白细胞减少症的优保津（Neupogen，人重组粒细胞集落刺激因子）。两种药物的空前成功奠定了安进公司在重组DNA药物领域的巨无霸地位。简单来说，这两种药物的原理是很类似的：利用重组DNA技术，在实验室和工厂里大量制造一种人体自身能够合成的、但却在特定疾病条件下极端缺乏的蛋白质分子，然后将这种蛋白质分子注射到患者体内以治疗疾病。从这个角度理解，安进公司率先进军瘦素市场是有内在逻辑的。 1996年2月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请已经得到美国食品和药品管理局的批准，瘦素蛋白药物正式开始人体试验。 在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须接受设计严格的临床试验检验，并通过美国食品和药品管理局的严苛审查。尽管针对不同药物类型、不同疾病的具体要求有所不同，但一般来说，整个临床试验过程一般需要数年时间，耗费数亿乃至数十亿美元。 于是首先，165名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与患者都不知情的情况下分别被注射了瘦素蛋白药物，或作为对照的安慰剂。这种被称为“双盲”的试验设计能够排除心理因素对医生或患者的潜移默化的影响，准确分析药物的真实效果。 1997年6月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。在一期临床试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。 两年后，1999年10月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。尽管在新闻稿中安进仍试图强调瘦素蛋白在“特定人群”中取得了“显著的”减肥效果，但是媒体和投资人的反应说明了一切：安进股票大跌，人们哀叹用瘦素换回完美身材的希望就此破灭。 在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹。更成问题的是，瘦素对预防和减轻肥胖症并发症毫无作用。在数个徒劳无功的临床试验尝试之后，安进公司于2006年将瘦素蛋白相关的药物开发和销售权利出售给另一家生物技术公司安米林（Amylin）。 此后，安进再未涉足减肥类药物的开发工作。2011年3月，安米林公司宣布提前终止其瘦素蛋白相关产品的临床试验，瘦素减肥药的希望就此烟消云散。 一场长达16年的瘦素狂热就此落幕。 但是为什么呢？是什么让瘦素分子不再神奇？瘦素还是那个来自科曼和弗里德曼、带着奇迹一路走来的瘦素。瘦素确实具有调控食欲和体重的功能。甚至它作为药物的临床表现也毋庸置疑。 早在1997年夏天，在瘦素基因被发现后不到三年，剑桥大学的科学家在临床工作中发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而这两名儿童的家族中也不断出现类似症状。遗传学分析清晰地显示，这是一类由于人类瘦素基因被破坏导致的严重遗传病，因而得名“先天性瘦素缺陷症”。从某种程度上，罹患先天性瘦素缺陷症的患者与肥鼠的性状别无二致。瘦素对于人体的重要性得到了明确的证实。之后的几年，利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了毋庸置疑的成功。2002年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效地治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平、糖尿病症状等都得到了全面的控制（下图为瘦素使用前后真人对比）。 既然如此，为什么一旦将瘦素疗法推广到更一般、更广泛的肥胖症群体，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？ 必须说明，尽管瘦素缺陷会导致严重的肥胖，但是在广大的肥胖症患者群体中，真正由遗传缺陷导致的肥胖比例极低。在过去接近20年中，全球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者。我们身边绝大多数的肥胖症病例，都是在其复杂的内外因素共同作用下产生的。我们习以为常的现代生活方式——能量摄入太高、食用过量的“垃圾”食品、运动减少、压力过大和精神紧张等——在这中间起到了更重要的作用。而这一切，隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的概念。 让我们再一次回顾一下瘦素在身体里的命运起伏。瘦素来自脂肪。因此当身体中的脂肪含量升高，瘦素的合成与分泌就会随之增强，随血液流通的瘦素分子数量因而上升。这些瘦素子进入我们的大脑之后，能够精确地识别和结合瘦素受体分子，从而起到抑制食欲的作用。而食欲降低的长期效果，是身体脂肪含量下降，瘦素水平回归到较低水平。换句话说，瘦素的最终作用在于降低自身的合成与分泌。在这个过程中，身体的能量摄入、脂肪含量和体重水平得到了维持。这个被称为“负反馈循环”的调节机制，能在进化史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。 03 负反馈循环 很容易想象，负反馈循环能够天然地把某项指标维持在一个较为稳定的范围内。因此不难理解，在生命现象的各个侧面，负反馈循环被大量使用。比如说，和瘦素在体重维持中的作用类似，胰岛素对于血糖水平的维持至关重要。高水平的血糖能够促进胰岛素分泌，而血液中的胰岛素能够有效地降低血糖。如果胰岛素的分泌或者响应受到干扰，人体的血糖水平就可能异常升高，从而导致糖尿病。即便在生命现象之外，负反馈循环的身影仍然无处不在。比如说大家可能都知道的供求规律：在正常市场中某件商品的价格总是在一个范围内上下波动，而维持这一范围的正是负反馈循环。如果价格异常升高，就会刺激生产者扩大生产和供应，从而带来供求关系的逆转和价格的下降。 然而，一两百年来人类生活方式的变异程度，远远超过了我们自身进化适应环境的速度。仿佛一夜之间，食物短缺在各个工业国家成为了词典里的历史名词。现代工业用令人眼花缭乱的速度发明和生产着各种吸引我们味蕾的高热量高脂肪食物。无孔不入的市场宣传和营销让各种美味食物触手可及难以抵挡。而本需要通过运动消耗过剩能量的人们，又被牢牢钉在写字台或电脑屏幕前。于是一个自瘦素蛋白出现起，数千万乃至数亿年中可能都从未出现过的现象发生了：被进化选择进入“吃货”模式的人体，开始长期稳定地过量摄入能量，开始长期稳定地储存过量的脂肪组织，而血液中的瘦素水平也因之长期保持在较高的水平。 而随之产生的一个结果是，面对随血液汹涌而来的大量瘦素分子，人体对瘦素反而变得更迟钝了！目前瘦素抵抗的具体机制还并不十分清楚，大量的研究也在世界各地进行之中。不过一个合理的猜测是，瘦素抵抗也许是身体的某种自我保护机制，就像突然有电锯声在耳边嗡嗡作响，很多人会下意识捂紧双耳，防止噪声破坏我们的听觉。一个可以作为佐证的例子是，怀孕和哺乳期间的动物会出现瘦素抵抗现象。此时瘦素抵抗的作用显然是积极的：孕期和哺乳期的雌性对能量的需求显著增大，因此瘦素抵抗能让她们摆脱瘦素对食欲和体重的影响，更多地摄入和储存能量。 应该说，“瘦素抵抗”本身，是大自然给我们的礼物。然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。从某种程度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重无限放大的正反馈循环中去：体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得不到抑制→体重继续上升。而对于肥胖症患者来说，也正是由于瘦素抵抗的存在，瘦素也就无法作为一种药物帮助减肥了。 也必须说明，在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后，科学家和药物开发者们并没有放弃瘦素。直到今天，他们仍在继续研究“瘦素抵抗”现象背后的机制，以期有一天能够根据这些机制设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。仅在目前，就有数个所谓“瘦素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中等待更严格的检验。如果说瘦素疗法更多的是扬汤止沸，那么瘦素增敏就有可能实现釜底抽薪的减肥效果。 麻黄碱的故事： 中药、毒品，还是减肥药 以瘦素为基础的减肥药物研发经历曲折，但人类不会停止追寻的步伐。尽管天然的食欲抑制因子瘦素因为“瘦素抵抗”的存在失败了，但是这条减少食物摄入的减肥思路并没有断。如果一种药物能让患者觉得没那么饿了或者很快就饱了，就可以降低总的食物摄入量，从而起到减轻体重的作用。 抑制食欲的减肥药物历史上出现过大约十种，目前仍然在市场上销售的仅有区区三四种。细细讲来，可是悲喜交加的好大一部传奇呢。 首先出场的角色是麻黄碱（ephedrine），从麻黄——一种传统中药中发现的化学物质。麻黄的药用历史长达几千年。我们的老祖宗早在秦汉时期就已经记载，麻黄的茎煮汤，具有发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿的功效。1885年，受中国传统医药实践的启发，日本化学家长井长义提纯出了麻黄中的有效成分麻黄碱。随后的1887年，罗马尼亚化学家实现了麻黄素的人工合成。 传统药材和现代药物麻黄汤和麻黄碱的区别，从某种意义上也是传统医学和现代医学的分野。和看起来稠乎乎的、根本不可能知道里面有多少种有毒或者有用的成分、于是只好用阴阳虚实君臣佐使这样的理论来指导用药的麻黄汤不同，有了一个确定的单一物质麻黄碱，科学家和医生们就可以仔细地去研究它可能的作用机制，甚至通过改造麻黄碱发明更新更好的药物了。来自麻黄的麻黄碱，来自黄连的黄连素（有抑菌作用、可治疗腹泻），来自柳树皮的水杨酸及其衍生出的阿司匹林，来自金鸡纳树树皮的奎宁（治疗疟疾），都是很好的例子。 麻黄碱 黄连素 那些专注中医药现代化研究的中国科学家，像从传统中药材青蒿中提纯了抗疟疾药物青蒿素的屠呦呦先生，和从传统中药材常山中提纯出抗疟疾药物常山碱的张昌绍先生，分别见下图左和右，尤其值得我们的尊敬。中国传统医学的未来不在固步自封，而在学习和进取。 就这样，传统的麻黄汤变成了纯净的麻黄碱，并在短时间内被整个西方世界广泛用于治疗包括哮喘鼻塞在内的各种疾病。与此同时，基于麻黄碱的化学机构，化学家很快合成了一系列结构上非常相似的小分子化合物，为更广泛的药物筛选和开发铺平了道路。 到了1929年，美国化学家戈登·埃利斯（Gordon Alles）就开始实验各种麻黄碱类似物的药用功效。埃利斯在动物身上的实验谈不上成功。实际上埃利斯根本不确定他应该关注动物的什么反应，因为鼻塞和哮喘都很难在动物身上模拟，他的实验几乎就是在盲目地观察注射了各种药物之后动物的反应而已。于是最终埃利斯决定拿自己做实验。他细心地选了一种看起来挺有前途的化合物，给自己来了一针。之后，埃利斯经历了魔幻般的一天，兴奋、幽默、精神亢奋、睡不着觉、满脑子胡思乱想。那种感觉大概就像是中了大奖吧：首先当然是药物本身的刺激作用，同时埃利斯觉得，自己大概是找到了一种能让人感觉“非常棒”的绝世好药。于是在很短时间内，这种简称为安非他明（amphetamine/苯丙胺）的药物就成功上市销售并风靡全球。 一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至还有医生用它来治疗帕金森病！在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，不管属于同盟国阵营还是轴心国集团，都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。 大家可能已经感觉到，麻黄碱的故事说到这里就开始有点味道不对了。原本用来治疗鼻塞感冒的药物似乎日渐脱离正轨，大有走上兴奋剂和毒品的不归路之势！果然，“二战”结束后上千万的士兵们解甲归田，带回了战争留下的各种各样的创伤，也带回了服用安非他明的风潮。在美国，提起安非他明和它更暴烈的表亲“冰毒”，人们就会想起黑社会、机车党、摇滚乐和反越战的学生大游行。 冰毒学名甲基苯丙胺或甲基安非他明（methamphetamine，结构式如上），是一种人们耳熟能详的致幻类毒品。这种毒品的来头很大，它是1893年由麻黄碱的提纯者、日本人长井长义以麻黄碱为基础首次合成的。冰毒和麻黄碱的近亲关系也被不法之徒利用过。几年前有一条新闻惊爆了街头巷尾，从某天起老百姓买感冒药居然也要实名限购了，因为毒品贩子居然能用感冒药做原材料制备毒品！这条新闻的主角就是麻黄碱和冰毒。许多感冒药里含有微量的麻黄碱，能够起到缓解鼻塞等感冒症状的作用。毒品贩子就利用了这一点，购买大量的感冒药，从中提取出麻黄碱，再加以化学改造，制造出冰毒来。同样是在那段时间里，人们开始慢慢意识到，安非他明会产生严重依赖性和戒断反应，是一种需要严格管制的精神麻醉品。从20世纪60年代开始，世界各国开始收紧对安非他明的使用限制。但直到今天，全世界每天仍有数千万人沉醉于安非他明类药物的快感中，人数还超过了可卡因和鸦片类毒品的拥趸！ 在这个从麻黄碱开始的故事里，安非他明的结局显然谈不上积极向上。但所幸硬币总有它的两面。在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。在1938年，两位美国医生令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。 减肥药新征程： 绝望中寻找希望 01 研究还需要继续 科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效用（减肥），但也有着难以避免的副作用（成瘾性）。怎么才能保留前者、去除后者呢？化学家的思路简单粗暴：改改改。简单来说就是，就像化学家们最初根据麻黄碱的结构改造出了安非他明一样，他们的后辈继续利用化学修饰改造安非他明的结构，试图找到一种安非他明的类似物（或者叫衍生物），在尽可能保持其减肥效用的同时，降低其成瘾性。 很快，一种名叫芬弗拉明（fenfluramine，结构式如下）的化学物质被合成了出来。20世纪70年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入管制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。 于是上帝在为安非他明关上大门的时候，为它的亲戚朋友们开了这么一扇小小的窗户。但这扇窗确实开得很小很小。一方面，芬弗拉明的减肥效果差强人意，远没有安非他明来得那么强劲，而且一旦停药体重反弹很严重；另一方面，虽然没有成瘾的危险了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明强上不少，诸如恶心、焦虑、头痛等。于是这种1973年上市的减肥药一直卖得不怎么样。 直到1992年，罗切斯特大学教授迈克尔·温特劳布（Michael Weintraub）证明，如果把芬弗拉明和市场上另外一种同样表现平平的减肥药——芬特明（phentermine）——联合使用的时候，能够产生“1+1远大于2”的神奇效果。在临床实验中，平均体重200磅的肥胖症患者在接受芬弗拉明—芬特明联合用药后平均瘦身约30磅，减肥效果达到了惊人的15%（作为对比，芬弗拉明单独用药的效果只有区区3%）。兴奋不已的温特劳布给这个药物组合起了一个响亮易记的名字——芬芬（fen-phen一词也就是芬弗拉明和芬特明的缩写）。这个朗朗上口的词儿在之后的几年内响遍美国各地。在胖子们的热情达到最高潮的1996年，全美的医生开出了1800万张芬芬处方！ 请先别急着上淘宝下订单。和安非他明的故事一样，芬芬的热潮早已烟消云散。芬芬的神话被狙击在最高潮。1996—1997年，在全美各地，有数以百计的服药者被发现患上了可能致命的心血管疾病（诸如瓣膜性心脏病和肺高血压）。这些案例让美国食品和药品管理局当机立断，在1997年将芬弗拉明强行退市（芬芬中的另一个成分芬特明倒是逃过一劫）。从麻黄碱和安非他明开始的故事，撞上了写满骷髅标志的警告牌，我们的故事似乎又一次走到尽头了。 02 减肥药的多舛命运 芬芬的退市成为美国医药历史上的一次重要的公共危机。1996年7月，美国梅奥诊所的医生们报道了24例因服用芬芬导致的瓣膜性心脏病病例。美国食品和药品管理局立刻采取行动，要求全国的医生汇报类似病例。相似病例的总数很快上升到数百人。特别是一位名叫玛丽·林奈（Mary Linnen）的美国年轻女性在服用芬芬后死亡，震撼了全体美国人的神经。美国食品和药品管理局最终于1997年9月勒令芬芬退市。事实上，命运坎坷的减肥药可不止芬芬一种。另外一个著名的案例是1997年上市的食欲抑制药物西布曲明（sibutramine，如下图所示）。它同样因为健康原因在2010年前后被勒令退市。值得一提的是在中国市场上风靡一时的曲美胶囊的主要成分就是西布曲明。 不过和前几次历史转折不同的是，20世纪90年代的科学家和药物开发者们，有了一些可以和上帝讨价还价的资本。贯穿整个20世纪的生物学革命以前所未有的深度和广度揭示着人类身体里的那些本属于上帝独有的奥秘。我们开始知道，人类的大脑到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了对食欲的控制的。各种成功或失败的减肥药物，又是怎么样发挥抑制食欲的功能的。于是在芬芬惨败的时候，科学家们其实已经大致知道，芬弗拉明是通过操纵大脑中一种名为5-羟色胺的神经信号分子发挥食欲控制功效的。5-羟色胺是动物大脑中一种非常重要的神经信使，它在某些神经元里被合成和释放出来，随后在大脑中准确地定位到另外一群神经元表面，通过其表面的受体蛋白质分子调节这些神经元的活动，从而影响人类的许多高级神经活动，诸如情绪、睡眠和性行为。另外，现在市场上大多数抗抑郁药物，也是通过5-羟色胺系统发挥作用的。 而芬弗拉明之所以能够抑制食欲，是因为它能够激活一个特殊的5-羟色胺受体蛋白（名为5HT2CR）。忘了芬弗拉明吧，现在有了5HT2CR，我们就可以直接去寻找激活5-羟色胺信号的减肥物质了。 知道了这些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就不是减肥药的末日了。化学家们可以在实验室里合成和检验成千上万的新化合物，只要它保证对5HT2CR受体蛋白的激活和对人体的安全性，新的减肥药物就能在芬弗拉明和芬芬的灰烬上凤凰涅槃了。这样的方法可以摆脱对安非他明或者芬弗拉明原始化学结构的依赖，要比在大量的试错中盲目寻找新的药物要省力和直接得多。 2012年，饱受安非他明和芬芬的黑历史折磨的美国食品和药品管理局，终于在极端审慎的反复评估后，历史性地批准了一个全新的减肥药（Belviq，通用名氯卡色林/lorcaserin）。氯卡色林是美国食品和药品管理局自1998年之后批准上市的第一种减肥新药。足见在经历各种减肥药副作用的风波后，美国的监管机构变得何等小心和谨慎。 从化学结构上看（如上图所示），氯卡色林与安非他明和芬弗拉明相似程度并不高。但是在人脑的最深处，在控制食欲的那些神经细胞和神经网络里，这几种分子发挥功能的原理是非常接近的：都是通过（直接或者间接地）激活5-羟色胺信号，特别是激活其受体分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。 这段从麻黄碱到氯卡色林，历经数十年波折却也谈不上功德圆满的故事，是一个生物学基础研究和药物开发相互支持的绝佳案例。 药物开发和牟利的动力驱使了从麻黄碱到安非他明再到芬弗拉明的药物演化；而芬弗拉明的作用机制提示了5-羟色胺系统在食欲控制中的重要作用，这一基础生物学的发展又反过来帮助我们开发了更新的减肥药物氯卡色林。如今，全世界仍有大量的实验室在深入研究5-羟色胺系统和其他的神经信号系统如何精细调控了我们的胃口。因此沿着历史演进的逻辑，我们可以乐观地想象，未来会有更多的药物能帮助我们更好地控制食欲，控制体重，带着亿万年进化赐给我们的好胃口，更快乐地生活。 有点尴尬的减肥胶囊 在一个多世纪的时间里，麻黄碱到氯卡色林的故事起起落落，牵动着全世界胖子们的心弦。相比而言下一个故事的主角就没有那么起眼了。 不光不起眼，甚至说起来还有点尴尬呢。众所周知，为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平（这是氯卡色林的专长）之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话说，“吃货”们不需要刻意限制自己的好胃口了，如果能想出一个办法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量摄入、降低体重的效果。 接下来这个故事的主角就是这么一种药物，它的名字叫奥利司他（orlistat，结构式如上图所示），它能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥功能的地方是——小肠。大家可能都知道，食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。这其实也解释了为啥吃牛肉不会让你变成牛，吃蔬菜脸不会绿，吃转基因食品不会让你也转基因。比如说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体各处储藏和使用。 奥利司他(Orlistat) 奥利司他(Orlistat)是一种胃肠道脂肪酶抑制剂，通过阻断人体对食物中脂肪的吸收来减少体内脂肪含量，从而帮助减肥。它首次由瑞士Hoffmann-La Roche公司研发，并于1998年在新西兰首次上市。随后，奥利司他在1999年进入美国市场，并于2001年正式进入中国市场，并在2007年被正式批准为减肥非处方药（可能也是目前唯一一款不需要处方即可购买的安全减肥药）。 奥利司他的主要作用机制是抑制胃肠道内的胰脂肪酶活性，阻止脂肪分解，从而减少脂肪的吸收。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制约30%。这种作用机制使得奥利司他有时被称为“排油丸”。根据FDA的批准，奥利司他适用于以下两类人群： (1) 体重指数（BMI）≥30kg/m²的肥胖人群。 (2) BMI≥27kg/m²且存在高血压、糖尿病等症状的患者。 在中国，奥利司他用于18岁及以上成人肥胖或体重超重（BMI≥24 kg/m²）患者的治疗。 据统计，中国18-69岁成人平均肥胖率已达到12%，肥胖总人数高居世界第一。随着人们对健康和体型美的追求，奥利司他在中国市场的需求逐渐增长。2019年，中国奥利司他的总销售额预计为12.7亿元，其中线上销售额占比达到79%，2021年销售规模达到20亿元。未来几年，预计中国市场对奥利司他的需求将持续增长，这主要得益于中国肥胖发病率的快速上升以及人们对减肥药物的认识和接受度的提高。 01 营养物质的吸收利用 在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个“大分子→小分子→大分子”的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部分。因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。服用奥利司他阻止了脂肪酶的工作，也就因此阻止了脂肪的分解和吸收，奥利司他的作用机制如下图所示。临床试验中，奥利司他能够减少30%左右的脂肪吸收，能让30%～50%的肥胖者减轻5%的体重。效果谈不上惊世骇俗，不过考虑到奥利司他相当不错的安全性，也算是为胖子们提供了一个平易近人的药物选择。1998年，这个药物通过了临床试验的检验，开始在世界各地进入医疗应用，并曾经达到过每年上亿美元的销售额。事实上，在美国和欧洲市场，奥利司他还是唯一一种可以非处方购买的减肥药物。 可是为什么说它有点尴尬呢？ 说起来好玩。因为奥利司他能有效阻止脂肪分子的分解，因此服用奥利司他的患者的粪便总是油腻腻的。甚至有时候油腻的大便会无法控制地排出，弄得内裤上屎迹斑斑。因此在不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。 不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默的努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。 而即便单看奥利司他本身的具体开发工作也意味深长。奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴。因此从某种程度上，奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，所以就像《射雕英雄传》中周伯通给鲨鱼嘴巴里顶的那根木棍一样，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。 但是如果时光倒转，让我们重走一次奥利司他的发现历程，事情就没有想象中那么顺理成章了。即便我们就是打定主意要“设计”一种模拟脂肪分子的药物，可以尝试的化学结构也有成千上万啊。我们怎么知道其中哪一种又高效、又稳定、又安全呢？当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。1987年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀（Lipstatin）小分子，这是奥利司他的最初来源。 不少新闻报道和患者自述里，提起这个让人又爱又恨的减肥药总会有点心情复杂。不过无论如何，我们很难不感慨这么一种听起来简简单单、甚至有点尴尬的药物背后，需要多少科学研究的支持。我们需要清楚解析人体的整个消化系统，需要知道每种营养物质被消化和吸收的完整路径，也需要知道脂肪分子到底是被什么蛋白质所降解，又是如何被吸收进入小肠。这些背景知识可不是从石头里蹦出来的，一代代科研工作者默默地努力才让我们对自己的身体有了多一点、再多一点的了解。 所以这种有点儿“尴尬”的减肥药，背后的科学可一点也不尴尬。从大方面说，它的开发原则是基于能量守恒定律，试图通过减少身体对能量的吸收实现减肥效果；从局部说，它的开发基于人类对消化系统的功能、特别是脂肪酶的功能的深刻理解。没有脂肪酶的发现，药物开发者们想要找到一种能够抑制脂肪吸收的药物就成了空中楼阁。 罗氏公司 这家成立于1896年、总部位于瑞士巴塞尔的公司在制药和临床诊断领域均具有无可撼动的业界领先地位。2014年全公司有接近十万名雇员，总销售额达到480亿美元。严格说起来，奥利司他仅仅是这家巨无霸公司的牛刀小试而已。罗氏公司的明星药物包括治疗乳腺癌和结直肠癌的希罗达（Xeloda，通用名卡培他滨/capecitabine）、治疗乳腺癌的赫赛汀（Heceptin，通用名曲妥珠单抗/trastuzumab）、治疗流感的达菲（Tamiflu，通用名奥司他韦/oseltamivir）等。 尼泊司他汀（Lipstatin，结构式如上）有相当不错的脂肪酶抑制能力。科学家们随后纯化出这个分子并解析了它的化学结构，这才立刻注意到它的长尾巴结构，并意识到它很可能是通过结合脂肪酶发挥抑制功能的（尼泊司他汀的作用机制如下图所示）。但是有一个问题限制了尼泊司他汀的药用价值：这个分子在提纯后很容易分解，这样就没办法做成药片或者胶囊销售到世界各地了。好在罗氏的科学家们再接再厉，通过对尼泊司他汀化学结构的简单修改得到了效用类似、但是稳定得多的奥利司他（Orlistat）。 而从技术层面讲呢，这么个不起眼的减肥药，代表的几乎是小分子制药行业的行业标准和最高水平！为了开发某种药物，首先找到我们希望人为激活或抑制的特定蛋白质分子（又叫做“靶点”，这里的靶点就是脂肪酶）；之后再尽可能地试验成千上万的候选小分子化合物，从中找到能够有效激活或抑制靶点蛋白的小分子（尼泊司他汀）；最后再结合我们对药物分子的稳定性、可溶性、安全性等特点的需求，通过化学手段进一步修改分子结构，直至得到在人体中安全有效的药物（奥利司他）。这一套流程直到今天仍然在世界各地的药物公司中昼夜不停地运转着，继续为我们带来新的药物，对抗从感冒到癌症的许多疾病。 燃烧吧，棕色脂肪 上面的两个故事，一个针对的是食物摄入，一个针对的是营养的吸收，严格来说都是通过减少能量的摄入来实现减肥的。不过请别忘了，我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。顺便说一句，这也是我觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。 前面讲到的所有减肥药物，再加上严格的节食和运动，能让患者有3%～5%的减重就已经是挺了不得了。这个难以令人满意的数字背后的原因还是在于，吃东西、大量地吃、吃好吃的东西乃是“吃货”们根深蒂固的本能行为。单纯在能量摄入这个角度做文章，很难靠一两种药物彻底压制这种根深蒂固的“吃货”本能，很容易就让人进入“不吃”→“饥饿”→“大量进食”死循环模式，那么肥胖症患者最怕听到的词儿“体重反弹”，也就难以避免。而“增加新陈代谢中的能量消耗”，听起来似乎就不太会有这么一种“硬约束”了。我们可以参考一下体力活动中的能量消耗，一个高强度训练的运动员每天消耗的能量数倍乃至十数倍于一个每天长时间伏案工作的人。以此类推，人体的基础新陈代谢活动如果可以显著增强，那么减肥效果应该是立竿见影的。不过必须实现澄清，新陈代谢活动所消耗的能量，主要是用来维持体温，促进血液循环、帮助组织生长和修复、实现各种细胞的基本功能，例如合成新的蛋白质、降解坏掉的蛋白、运输各种营养和能量分子等。这里面的大多数过程都时时刻刻被无比精确地调节着，稍微偏离正轨都是要出大乱子的。比如要是猛一下子提高了体温，破坏了大脑温度控制中枢的正常功能，那么可能后果就是难以抑制的高烧；要是不小心促进了细胞分裂，可能后果就是疯狂的细胞增殖和癌症；不小心加速了血液循环，那我们的小心脏能不能承受得了也是个问题。所以如果真的希望通过促进新陈代谢活动消耗多余的能量，我们也不能找这些受精密调控、有着重要生理功能的地方入手。不过所幸，人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。 这种东西叫做棕色脂肪。 棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织就是我们常说的“肥肉”。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪组织。它们最主要的功能就是储存大量的脂肪分子，为身体储备紧急状态下所需的能量。当然在瘦素的故事里，大家也能看到，白色脂肪并不仅仅是惰性的、无用的甚至是有害的赘肉，它能够通过分泌包括瘦素在内的各种信号分子，积极地参与身体的代谢中去。 而相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含脂肪分子的脂滴（只不过要小一些、多一些）。但是特别有趣的是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和消耗脂肪！（上图：电子显微镜下的棕色脂肪细胞。细胞内很大的圆形结构是细胞核（N），那些较小的、内部均一的结构是小脂滴（L），而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是线粒体（M）。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷ATP，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工厂的副产品）。 早在20世纪初，科学家们就已经在各种各样的哺乳动物体内发现了这种深颜色的脂肪组织，并且证明了这种组织的功能就是为身体产热：在寒冷的环境里，棕色脂肪细胞疯狂工作，将大量的脂肪分子投入线粒体中的化学反应炉，燃烧脂肪产生热量。但人类身体里是否存在棕色脂肪，以及这些组织对人体有什么用处，一直以来我们却不太清楚。直到1972年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿（Juliet Heaton）才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的！ 到了2009年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-CT（正电子发射计算机断层扫描）——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才就此一锤定音。 可千万不要小看了成年人体内区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时候，每千克棕色脂肪的燃烧功率高达500瓦，可以和家里用的微波炉相媲美。根据计算，成年人体内这么区区50克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多达4千克的白色脂肪！ 人体棕色脂肪被最终确认之后，大量的研究立刻如火如荼地开展起来。人们试图从各个角度理解棕色脂肪，希望知道它们是怎么产生的，怎么死亡消失的，是如何被寒冷的气温所激活的，是怎么产热的，又是如何消耗脂肪的……这些研究的路径千差万别，但目的却相当单纯：找到一个办法增加或者激活人体中的棕色脂肪，让棕色脂肪帮助我们燃烧更多的能量，消耗身体里多余的赘肉。 那么怎么才能让“棕色脂肪”知道它得开始工作，要开始燃烧了呢？我们可以从外界刺激开始研究。早在棕色脂肪被发现之初，人们就意识到寒冷的环境能够快速启动棕色脂肪的产热功能。几年前，日本和澳大利亚的科学家们甚至拿活人做了实验，发现把人关在寒冷的房间里，每天几个钟头，确实可以有效地激活棕色脂肪的活动。这背后的机制是什么呢？要知道，包括人在内的哺乳动物都是恒温动物。只要动物不被冻死或者冷得快要冻死，体温总是恒定在一个范围内，是很难被环境温度所改变的。那么深藏在动物身体“里面”的棕色脂肪组织，又是怎么知道现在“外面”很寒冷呢？ 很快大家发现，在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是连着一些神经细胞的末梢，后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统。这样一来问题就基本清楚了，当环境温度下降时，位于皮肤深层的感觉神经首先感觉到了寒冷，之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑“感觉”到了寒冷。之后，这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，从而间接地把体感温度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以开始工作供暖了。 这些信息提示我们，如果我们能够发明一种药物，模拟交感神经系统的“通知”信号，就能够直接激活棕色脂肪，这样一来人就不需要忍受严寒也可以燃烧脂肪了。而更妙的是，交感神经系统的“通知”信号其实人们早就知道了——就是两种小分子化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺素。与此相对应的，在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素受体蛋白（简称β3-AR）。因此理论上说，只要能发明一种药物，特异性地激活这种特殊的肾上腺素受体蛋白，应该就能够模拟寒冷“信号”，让人体燃烧脂肪了。 2015年1月，美国哈佛医学院的科学家们证明，一种名为米拉贝隆（Mirabegron，结构式如上）的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动。服用米拉贝隆之后，每个健康男性每天平均多消耗了两百多卡的能量。这其实是一个不错的开端，预示着未来也许我们可以设计更好的药物，更有效、更安全地激活我们身体里的棕色脂肪，提高身体的新陈代谢活动，从而燃烧脂肪，降低体重。 当然，科学家们挑了米拉贝隆这个药来做实验可不是单纯的误打误撞。米拉贝隆其实是2012年上市的一种药物，用于治疗膀胱过度活动症（也就是俗称的尿频和尿失禁）。更重要的是，它本身就是一个肾上腺素受体β3-AR的特异性激活剂！ 米拉贝隆治疗肥胖症的研究，是老药新用的又一个精彩案例。在医学史上，有许多经典药物被不断地发掘出全新的临床用途。比如上市超过百年的阿司匹林，原初用途是止痛退烧。但在临床使用中逐渐发现其也有很好的抑制血小板凝集、预防血栓和心肌梗死的效用。特别是在20世纪70—80年代，人们逐渐开始理解阿司匹林是通过抑制前列腺素生成，实现止痛退烧和预防血栓的双重功能的。因此在20世纪末，阿司匹林的这一全新用途正式进入了药品说明书和各国的临床指南。 沙利度胺（thalidomide，结构式如上）是另一个老药新用的经典案例。这种药物在20世纪50年代曾作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用，其副作用导致孕妇流产率和畸形胎儿数量大幅上升（畸形婴儿往往上肢短小，被称为海豹肢），从而很快被勒令退市。但是近年来发现沙利度胺对红斑狼疮和某些癌症有很好的治疗效果，这种曾经千夫所指的药物又一次焕发了新生命。值得指出的是，老药新用的基础往往是人们对于疾病发病机制和药物作用机制的更深理解，当然很多时候也需要一点点好运气。 说起来有趣，名叫β3-AR的肾上腺素受体除了在棕色脂肪细胞里大量存在之外，也富集在控制膀胱活动的肌肉里，并且参与调节了膀胱的收缩和舒张。换句话说，控制棕色脂肪燃烧和调节膀胱活动的“信号”恰巧是同一个。这个巧合被好眼光的科学家们移花接木到肥胖症的治疗里来了。米拉贝隆本身也许并不能直接被用来当做肥胖症药物（我们必须考虑到它调节排尿活动的“副”作用）。但是米拉贝隆的“意外”疗效，至少说明通过肾上腺素系统来模拟寒冷“信号”，促进棕色脂肪的燃烧，从而提高人体的新陈代谢活动，是一种值得探索的减肥新途径。 那么其他途径呢？我们能不能用药物模拟棕色脂肪细胞的诞生环境，让机体生成更多的棕色脂肪细胞？我们能不能促进白色脂肪向棕色脂肪转变？或者阻止它们的衰老和死亡？甚至，能不能干脆在试管里人工催生更多的脂肪细胞，再通过外科手术直接为人体移植更多的棕色脂肪？至少，米拉贝隆的故事给了我们不少信心，让我们相信，这些方法也许能够在不久的未来带给我们更好的减肥药物。 从两只不知道为什么那么胖的小老鼠到瘦素分子的发现，从麻黄汤到减肥药氯卡色林，从存储能量的白色脂肪到燃烧能量的棕色脂肪……从这些故事里，我们看到了科学发现步步前行的坚实足迹。有理由相信，关于我们身体里的脂肪，还有更多的秘密等待着发掘和探索。而这些仍在迷雾之中、却终有一天会被人类智慧所照亮的奥秘，也一定会帮助我们更好地了解自己的身体，更好地照顾自己的身体。 本文参考《吃货的生物学修养》，这本书生动有趣，很有科学价值，建议选购阅读。留言区留下邮箱，可提供仅用于交流学习版本的mobi格式。 作者王立铭，浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师。《章鱼胺决定饥饿》获得2015年“菠萝科学奖”化学奖。最著名的研究是“果蝇如何找吃的”。2011美国加州理工学院最佳论文奖获得者。2015年获得年度“求是杰出青年学者奖”。

证券之星消息，近期苑东生物（688513）发布2025年年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：发展回顾：一、报告期内公司所从事的主要业务、经营模式、行业情况说明    (一)主要业务、主要产品或服务情况    1、公司的主要业务    公司以研发创新驱动，拥有国内领先、符合国际标准的制药集成平台，主要业务涉及化学原料药、高端化学药及生物药研发、生产和销售。公司在麻醉镇痛领域深耕并建立了丰富的产品管线。与此同时，公司加大在抗肿瘤、自身免疫性疾病等重大领域的前瞻性布局，覆盖ADC、分子胶、PROTAC、DAC等新分子实体和前沿技术开发，致力于解决未被满足的临床需求，加快向国际化创新型生物医药企业迈进。    2、主要产品或服务情况    （1）主要已上市产品    截至本报告期末，公司已实现73个高端制剂产品及48个特色原料药产品产业化，其中包括3个美国FDA批准的ANDA文号，21个原料国际注册/认证，已构建起原料制剂一体化的规模化生产与自主供应体系，形成研发申报高效、产品迭代能力突出、具备竞争优势的产品矩阵，为公司加快创新转型战略实施提供了持续、稳健的现金流保障。    公司已上市产品主要聚焦麻醉镇痛与心脑血管两大核心领域。从获批产品数量来看，麻醉镇痛领域位居公司首位，以国内实现首仿上市的盐酸纳美芬注射液、布洛芬注射液等为代表，有效满足临床需求，市场份额位居行业前列；心脑血管领域位居第二，以国内实现首家过评的富马酸比索洛尔片、盐酸尼卡地平注射液等为代表，产品质量与成本竞争力突出，临床应用广泛，市场地位稳固。    （2）主要在研产品    公司依托原料制剂一体化业务提供的稳定、可持续现金流，逐年加大创新药的投入、加快创新转型步伐。报告期内公司研发的小分子镇痛新药、新型ADC和单抗研发取得重要突破；与此同时，公司通过控股上海超阳药业，完成靶向蛋白降解（TPD）领域布局，构建了自主可控的蛋白质稳态技术平台，获得HP-001胶囊、HP-002片等多条具备BIC/FIC潜力的核心创新管线，覆盖分子胶、PROTAC、DAC等多种药物形式，创新布局和产品梯队同步升级。截至本报告披露日，公司及子公司在麻醉镇痛、抗肿瘤、自身免疫性疾病三大疾病领域立项开发创新药管线十余条，其中已进入及即将进入临床阶段的创新药管线情况如下：    1）HP-001胶囊    HP-001胶囊为上海超阳药业自主研发的新型口服CRBN分子胶降解剂，临床前研究显示其在CRBN结合力、IKZF1/3降解效率、底物选择性及安全性方面均显著优于已上市IMiDs及下一代候选药物，可有效克服耐药、降低脱靶毒性，具备BIC潜力。报告期内，HP-001胶囊已完成Ia期单药剂量爬坡，并顺利进入到Ib期单药剂量拓展和IIa期联合地塞米松用药，安全性整体良好可控，并在低、中、高剂量组均观察到了有效性的积极信号，进一步验证了临床前研究结果。    2）HP-002片    HP-002片为上海超阳药业自主研发的可透脑口服BTKPROTAC降解剂，临床前研究显示其对C481S/F、T474I、L528W等多种临床常见BTK耐药突变株具备广谱高效降解活性，降解效率与体内抗肿瘤活性显著优于NurixNX-5948等同类型产品，具备BIC潜力。报告期内，HP-002片已完成Pre-IND开发工作；截至本报告披露日HP-002片已获得国家药监局临床试验申请受理，公司正积极推进后续临床试验相关准备工作。    3）注射用YLSH003    注射用YLSH003为上海优洛自主研发的1类生物创新药，属于靶向组织因子（TF）的新型ADC，拟用于晚期实体瘤的治疗，涵盖前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌等多项临床需求未被充分满足的瘤种。本品采用公司自主研发的新型连接子与载荷偶联技术，在保障用药安全性的同时提升毒素释放效率与肿瘤杀伤效果，临床前研究显示其靶点结合亲和力高、体内抗肿瘤活性突出，具备显著的临床差异化优势。2025年11月成功启动I/II期临床试验并完成首例受试者入组给药，目前正在有序开展I期剂量探索爬坡实验。该项目是公司在抗肿瘤生物药领域的重要布局，进一步完善了公司在ADC赛道的管线储备，与蛋白降解等创新技术形成协同，持续提升公司在肿瘤治疗领域的研发竞争力与全球化布局能力。    4）EP-0210单抗注射液    EP-0210单抗注射液为成都优洛自主研发的1类治疗性生物创新药，是靶向肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）的人源化IgG1单克隆抗体，拟定适应症为炎症性肠病。本品通过特异性结合TL1A阻断其介导的促炎信号通路，抑制肠道炎症反应与组织损伤，为炎症性肠病患者提供全新机制的治疗选择。临床前研究显示，本品靶点结合活性高、特异性强，体内抗炎效果突出，安全性与成药性特征优异，具备显著临床差异化价值。截至本报告披露日，该项目正在进行I期临床研究，该项目是公司在自身免疫性疾病领域的重要大分子创新布局，进一步完善了公司生物药研发管线，与公司核心治疗领域形成协同，有助于提升公司在炎症与免疫治疗领域的综合竞争力。    5）EP-0226片    EP-0226片为公司与中国科学院上海药物研究所、中科中山药物创新研究院联合研发的化药1类创新药，拟用于治疗神经病理性疼痛。EP-0226片为新一代Cav2.2钙离子通道α2δ亚基调节剂，通过高亲和力结合靶点抑制兴奋性神经递质释放，实现精准镇痛。临床前研究显示，其靶点选择性、镇痛活性及安全性显著优于临床一线药物普瑞巴林，无成瘾性风险，可有效解决现有治疗方案的临床痛点。截至本报告披露日，该项目正按计划推进I期临床研究。    (二)主要经营模式    1、研发模式    公司在多年研发和经营过程中，从组织架构、管控体系、内外部合作研发、核心技术人员培养与激励等方面建立起了成熟的、完善的研发体系，形成了良好的技术创新机制，并且已形成一套包括专利、商业秘密和软硬件保护措施的知识产权保护体系，切实保护公司的研发创新成果。依托多年研发技术沉淀，公司已搭建具有自主知识产权的六大核心技术平台，覆盖靶点发现、分子设计、制剂工艺、质量研究、临床研究等关键环节。围绕核心治疗领域，持续推动平台迭代升级，提升新药发现效率与产业化转化能力，为研发管线提供技术支撑。此外，公司持续完善晶型研究、动物药效评价、临床运营管理、创新药商务合作等共享平台建设，全面赋能研发提质增效，加快自主创新突破与外部协同合作落地。    公司始终以临床需求为导向，聚焦麻醉镇痛、抗肿瘤、自身免疫等重点疾病领域，形成创新药、改良型新药、高端仿制药的多层次产品矩阵，管线覆盖临床前至上市申请各阶段，梯队丰富。公司坚持自主研发与外部引进相结合，通过合作开发、技术授权、项目引进等方式丰富管线储备，为公司长期发展提供增长动力。    2、生产模式    公司生产模式以自主生产为主。在自主生产模式下，公司采用以销定产制订生产计划，结合产线生产能力情况，合理制定各车间的生产计划并协调和督促生产计划的完成。在生产过程中，公司严格按照GMP和最新法规监督管理，保证产品质量及产品的安全性、有效性。    公司少部分化学药品因产能受限等原因，与成都通德药业有限公司、成都天台山制药股份有限公司等公司合作，采取委托生产、合作生产模式。    3、销售模式    公司化学药品销售主要采用经销模式，向经销商销售产品后，由经销商分销至医疗机构及零售终端。面对集采常态化、价格联动及穿透式监管等政策环境，公司向合规化、专业化、数智化转型，重构合规学术推广体系，推进数智化营销，加强基于数据的市场分析与精细化终端管理。在渠道布局上，公司围绕麻醉镇痛、心脑血管等慢病等重点领域打造产品群，持续提升第一终端（医疗机构）的覆盖与品牌影响力；深化与零售百强连锁的战略合作，拓展第二终端（零售药店）及新零售渠道；紧抓集采中选机遇，推动集采产品下沉县域、基层及第三终端，实现全渠道销售增长。    公司化学原料药在国内、国际市场实现销售，并为客户提供原料药CMO/CDMO服务。国内市场采取直销模式，直接向化学药品制造商销售；国外市场除直销外，亦采用经销模式，通过经销商向国外化学药品制造商销售。    (三)所处行业情况    1、行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛    公司所处的行业为医药制造业。    （1）行业发展阶段    医药工业是关系国计民生、经济发展和国家安全的战略性产业，是健康中国建设的重要基础。“十四五”以来，我国医药产业已从高速发展阶段进入到高质量、创新发展的新阶段。据国家药监局数据，2025年国家药监局批准了76个创新药，其中国产创新药61个，创历史新高；此外，2025年我国创新药对外授权交易总金额超过1300亿美元，授权交易数量超过150笔，同样创历史新高。我国生物医药领域实现了从跟跑到并跑、部分领跑的跨越，已经成为全球生物医药创新领域的重要力量。我国ADC、双抗及多抗、PROTAC、分子胶等新型药物快速发展，打破了国外药企在前沿领域的技术垄断，形成了多赛道并行、全方位突破的发展格局。    （2）行业基本特点    1）行业经营呈现营收微降、利润增长态势，企业分化明显    根据国家统计局发布的数据，2025年全年我国医药制造业规模以上工业企业实现营业收入24870.0亿元，同比下降1.2%；利润总额3490.0亿元，同比增长2.7%；此外，在全行业整体承压的背景下，企业经营业绩分化明显，结构相对单一的原料药企业、仿制药企业，受核心产品竞争和集采影响，经营压力较大；与此同时，创新转型企业和一些新型创新药公司保持了较好增长和盈利。    2）行业迈入创新与高质量发展新阶段，机遇与挑战并存    随着国家全链条支持创新发展的系列政策加速落地实施，畅通了创新药研发、生产、商业化路径，创新药商保目录的推出与落地也将提升创新药支付水平，我国创新药商业化前景较为确定。此外，与全球相比，我国创新药研发相对具有成本、效率优势，且创新质量可靠，国际竞争力显著增强：据IQVIA统计，我国年新增临床启动数量已居全球第二，License-out的交易规模和数量持续增长，成为重塑全球医药价值链的关键力量。仿制药在一致性评价与国家集中带量采购常态化推进下，实现了国际接轨、质优价廉。然而，我国医药产业仍面临产业集中度不高、同质化竞争激烈、原始创新能力仍需提升、创新药生命周期缩短、商业化天花板较低、国际环境复杂制约我国创新药国际化发展等关键问题。    3）行业具有研发周期长、投入大、环节多、风险高的特征    医药行业产品从研发到上市是一个复杂且漫长的过程，需要耗费数年时间，对技术、人才、资金等要求较高。创新药研发一般要经历化合物的发现、早期开发、临床前研究、申报临床试验、临床试验I、II、III期、申报上市、药品上市后研究和评价等多个阶段，整个过程可能持续10-15年甚至更长时间。据德勤报告，在全球研发投入前20大生物制药企业中，一款药物从开发到获批上市平均需要的金额持续上升，到2024年约为22.3亿美元；药物研发的周期也在逐年增加，从临床1期到提交上市申请的时间已经超过了100个月；但投资回报率整体呈现下降趋势，2024年得益于部分高价值产品的贡献，有所上升，为5.9%。    （3）行业主要技术门槛    1）行业研发链条长、技术壁垒高    医药研发是一项横跨基础科学到工业制造的系统工程，涉及从靶点发现到商业化生产全链条。在早期研究阶段，企业需具备靶点验证与转化医学能力，需运用有机化学、药物化学等知识，借高通量实验、计算机辅助设计等手段从化合物库筛选潜在活性化合物。早期对其结构优化，提升活性、选择性与安全性。非临床开发阶段，通过细胞、动物实验研究药理、药代动力学、毒理学特性，完成IND申报所需的全部研究。进入临床开发环节，考验企业的临床试验方案设计、多中心临床试验运营管理与监管科学策略。此外，还需攻克工艺开发（CMC）中的放大量产壁垒，建立符合中、美等多国监管标准的GMP合规体系以及完善的质量控制平台。在此过程中，需要企业配置生物学、医学、化学、工程学等跨学科、复合型的人才梯队，具备完善的研发组织与研发体系，才能最终实现新药的获批上市。    2）行业审批监管严、合规门槛高    从药品注册审批流程上来说，规范市场对药品的研发、生产、销售均有较高的审批要求。以中国为例，注册审批时，监管部门在质量控制、安全性评价、有效性验证等方面有详细严格标准。研发阶段申报资料要详述研发背景、技术路线、实验数据，以保证过程科学规范。生产环节需符合GMP，对车间布局、设备、人员操作严格要求，保障生产可控与质量稳定。销售环节明确药品储存、运输条件，如冷链药品控温保质量。医药企业需完善质量管理体系与技术能力，满足审批要求才可获上市许可。    2、公司所处的行业地位分析及其变化情况    公司是国家定点精神药品生产基地，长期深耕麻醉镇痛等核心领域，已构建起完善的产业体系与稳固的市场地位。报告期内，公司坚持自主创新与差异化发展战略，依托成熟的产业化能力与稳定的业务支撑，持续加大研发投入，加快创新转型步伐，积极布局前沿技术领域，不断完善创新药研发体系，综合竞争实力与行业地位得到持续提升。    （1）巩固核心领域领先优势，市场地位进一步夯实    报告期内，公司不断做深做精麻醉镇痛主业，核心产品市场竞争力持续增强，领域优势得到进一步巩固，同时在心脑血管、抗肿瘤、内分泌等慢病领域实现多元拓展。截至报告期末，公司累计实现73个高端制剂产品产业化，其中国内首仿10个、首家过评17个、18个中标集采，为创新转型奠定了坚实的产业化与市场基础。    （2）积极布局前沿创新赛道，行业创新地位与发展格局显著提升    报告期内，公司通过控股上海超阳药业，实现研发资源与技术平台整合赋能，推动自身小分子、ADC及单/双抗研发能力与分子胶、PROTAC、DAC等靶向蛋白降解前沿技术深度协同，进一步完善在抗肿瘤、自身免疫性疾病领域的创新管线布局。HP-001胶囊、HP-002片以及DAC平台孵化首条管线临床前研究成果相继亮相AACR（美国癌症研究协会）、EHA（欧洲血液学年会）等国际学术会议并获得行业广泛关注。通过本次战略布局和整合，公司创新管线矩阵更加多元化，研发创新能力显著增强，行业创新地位与长期发展格局实现显著提升。    （3）资质荣誉持续积累，综合实力获权威认可    公司是国家高新技术企业，拥有“国家企业技术中心”、“博士后科研工作站”、“四川省固态药物工程技术研究中心”等多个创新平台，先后被认定为国家技术创新示范企业、国家企业技术中心、国家知识产权示范企业、国家绿色工厂，多次荣登中国化药企业百强、中国医药创新企业百强等榜单。2025年，公司新获得“中国专利优秀奖”、入选药智网发布的“2025中国化药研发实力50强”和“2025中国药品研发综合实力100强”双榜单，创新实力持续获得行业权威认可。    3、报告期内新技术、新产业、新业态、新模式的发展情况和未来发展趋势    近年来，国际政治经济环境不利因素增多、国内医疗卫生体制改革全面深化，医药工业发展的内外部环境发生复杂而深刻的变化。    （1）全球产业格局面临调整。近年来，全球突发公共卫生事件增多，各国对生物医药的需求愈发扩大，医药工业的战略地位愈发凸显，在人才、技术等领域的国际竞争日益激烈；同时，经济全球化遭遇逆流，贸易保护主义及地缘政治博弈持续加剧，中美关系的不确定性与矛盾增加，由西方主导的产业链供应链加快重塑，逐渐由侧重成本、效率和市场向安全、稳定和政治导向转变。此外，印度等国家医药制造竞争力提升，对我国传统优势产品出口带来挑战，对我国高价值链攀升、供应链稳定提出了更高的要求。与此同时，我国创新研发在全球的产业地位持续提升，凭借创新药物研发的成本、效率优势以及创新质量可靠优势，成为全球创新药重要的输出国，与跨国药企的合作维度已从单一产品引进，演变为技术平台合作、管线联合开发乃至股权战略绑定的全方位生态融合。    （2）新一轮技术变革和跨界融合加快。围绕新机制、新靶点药物的基础研究和转化应用不断取得突破，生物医药与新一代信息技术深度融合，AI应用不断成熟，重塑药物研发范式，缩短研发周期、提升研发质量，有望推动新药研发突破投入高、周期长、风险高的瓶颈。以基因治疗、细胞治疗、合成生物技术、双功能抗体、抗体偶联药物等为代表的新一代生物技术日渐成熟，带动新形式药物研发管线跃升，并不断步入商业化阶段，为临床需求带来新的解决方案，并给医药工业发展提供了广阔的发展空间。    （3）国内医药产业加快高质量发展。随着人口老龄化加快，健康中国建设深入推进，居民健康消费升级，要求医药产业坚持以人民健康为中心的发展思想，加快高质量发展。仿制药一致性评价与国家集中带量采购的持续推进，提升了我国仿制药供给水平，实现了与国际接轨，实现了降本增效，持续提升我国医药产品的可及性。系列支持创新的政策实施，加快以临床价值为导向、以患者为中心的创新转型，引导企业从模仿式创新走向自主创新，不断填补临床空白，为疾病治疗提供新选择。国内医药创新实力持续增强，国产创新药获批数量快速增长，传统药企仿创转型成效显著，Biotech公司逐步成长成熟，陆续推出首个创新药产品进入商业化阶段，国际化发展不断深入，通过License-out、自主申报等方式实现国际化发展稳步拓展全球市场；同时，医改持续推动下，产业生态进一步改善，行业集中度与竞争力不断提升，医药产业发展更加协同、开放。但与跨国药企相比，我国大型药企综合实力仍有较大差距，在资本市场政策鼓励及引导下，未来国内医药产业的合作、并购等外延式发展将增多、产业集中度将提升，助力我国医药产业加快整合升级、补齐发展短板，持续提升核心竞争力与全球化发展水平，加速向医药强国迈进。    二、经营情况讨论与分析    2025年，宏观经济环境复杂严峻，医药行业整体呈现机遇与挑战并存的发展格局。全球医药市场规模稳步扩容，国家产业政策持续鼓励医药创新与高质量发展，为行业转型升级提供有力支撑；与此同时，医药卫生体制改革持续深化，药品集采常态化制度化推进，多部委“穿透式”“常态化”监管形成合力，行业整体仍面临阶段性调整压力。根据国家统计局相关数据，2025年我国医药制造业规模以上企业实现营业收入24870.0亿元，同比下降1.2%；实现利润总额3490.0亿元，同比增长2.7%，行业整体增速处于低位运行态势。    面对复杂多变的外部经营环境，公司始终坚持既定发展战略，以创新驱动为核心导向，加快由仿到创的战略转型与布局，严守合规经营底线，持续优化内部运营管理体系，实现企业经营平稳有序运行。    （一）经营业绩概况    报告期内，公司实现营业收入133139.02万元，较上年同期减少1.36%；实现归属于上市公司股东的净利润28405.94万元，较上年同期增长19.24%。营业收入同比有所下滑，主要受第十批国家集中带量采购政策执行影响所致。报告期内，公司通过持续优化收入结构、控制成本费用、提升整体运营效率等多重举措，技术服务与技术转让收入增长，期间费用得到有效管控，从而实现利润水平稳健提升。    （二）核心业务经营开展情况    1、研发创新布局持续完善，创新转型成效稳步彰显    报告期内，公司持续保持高比例研发投入，并不断优化投入结构，加大新药研发布局。2025年度研发投入合计约2.86亿元，占营业收入比重为21.44%，占比较上年同期提升0.13个百分点；其中新药研发投入1.28亿元，占研发总投入比例44.87%。截至报告期末，公司在研项目共计60余个，其中新药项目占比近30%，核心治疗领域创新药梯队布局逐步形成。    （1）前沿技术平台布局优化，创新药管线实现多点突破    报告期内，公司通过控股上海超阳药业，布局靶向蛋白降解（TPD）前沿技术领域，构建了自主可控的蛋白质稳态技术平台，进一步补齐创新技术短板，创新转型支撑能力增强。依托该技术平台，HP-001胶囊、HP-002片等核心管线项目快速推进，其中HP-001胶囊完成I期临床单药剂量递增探索，并开始Ib期剂量拓展及II期联合用药首例受试者给药；HP-002片完成Pre-IND开发并已提交临床试验申请；DAC技术平台孵化的首个分子已完成动物体内药效验证，截至本报告披露日已获得PCC并正式立项，目前处于Pre-IND阶段。    同时，公司小分子创新药及生物药研发也取得重要进展，EP-0226片、注射用YLSH003、EP-0210单抗注射液均取得临床试验许可，多款品种具备全球开发潜力，创新药管线实现多点突破。    （2）改良型新药实现商业化落地，首个品种成功获批上市    报告期内，公司水合氯醛糖浆上市评审工作稳步推进，已于2026年1月正式获得批准上市，成为公司首个成功商业化的改良型新药品种。氨酚羟考酮缓释片、EP-0170T片等项目按计划推进，另有2个新品种取得临床默示许可，改良型新药产品布局持续完善。    （3）精麻管制特药与仿制药优势巩固，产品矩阵持续扩容    报告期内，公司在精神、麻醉及特殊管理药品领域继续保持行业领先优势，全年提交特药新品（含原料）注册申请/获批临床超10项，取得多项药品研制及生产批准文件，盐酸纳呋拉啡口崩片、盐酸麻黄碱注射液等产品实现国内首仿或首家通过一致性评价，精麻特药领域在研产品数量超10个。    在高端仿制药业务方面，公司坚持“高技术壁垒+高政策壁垒+高投入产出比”立项策略，报告期内新增获批及通过一致性评价品种17个（含1个FDA获批产品），布瑞哌唑片等产品实现国内首仿，盐酸芬氟拉明口服溶液实现国内首家申报生产。    （4）研发组织体系优化升级，高端人才队伍持续强化    报告期内，公司控股上海超阳药业后，对上海超阳药业、上海优洛、成都优洛及小分子创新药等研发板块进行统筹整合，设立创新药研究院，实现创新药研发体系的统一规划与高效协同。公司持续引进小分子、抗体、药理及临床研究领域高层次领军人才，强化早期研发与临床转化能力；搭建临床研究中心、药理部等共享技术平台，构建药学、药理、临床研究三位一体的核心研发体系，并建立强项目制矩阵式管理机制，持续提升研发资源配置效率与项目研发成功率。    2、生产质量体系不断升级，合规运营能力持续增强    报告期内，公司持续推进生产基地数字化与智能化升级改造，保障产品稳定供应及质量合规可控。全年累计通过国内外官方检查及客户审计110余次，其中硕德药业鼻喷剂车间以零缺陷结果通过FDA检查；硕德药业顺利取得特药生产资质。    同时，公司顺利通过能源管理体系认证，连续5年保持QES管理体系认证，获评省市级智能工厂及环境信用良好单位，绿色智能制造水平与合规管理能力同步提升。    3、市场渠道布局持续深化，核心产品市场竞争力稳固    报告期内，面对药品集采带来的市场压力，公司依托精神麻醉类药品及心脑血管慢病领域产品优势，积极拓展终端市场覆盖，强化专业化学术推广，有效对冲集采政策带来的经营影响。    （1）全渠道覆盖稳步拓展，业绩增长空间持续挖掘    报告期内，公司构建覆盖等级医院、零售药店、基层医疗及新零售市场的全渠道销售网络，多个产品中选省级/省际联盟集采并实现基层市场下沉。与12家全国百强连锁药店建立合作关系，合作辐射终端门店超10万家；新零售业务收入实现同比增长，多款产品市场占有率位居行业前列。    （2）学术推广赋能市场开拓，新品市场准入节奏加快    报告期内，公司组织开展各类学术推广活动200余场，酒石酸布托啡诺注射液、盐酸纳布啡注射液等精麻特药及盐酸麻黄碱注射液等新品种实现多省份市场准入，覆盖数百家医疗机构终端，逐步形成新的业绩增长点。另外，积极携手行业领先企业开展深度合作，与江苏恩华和信医药营销有限公司（以下简称“江苏恩华”）达成奥沙西泮片的商业化合作，独家授权江苏恩华对该产品进行市场开发，通过强强联合，加速产品商业化进程。    4、原料制剂出海稳步推进，全球化布局成效显现    报告期内，公司原料药国际化业务取得积极成效，4个品种完成海外首次注册，3个品种完成欧洲关联注册，眉山生产基地通过FDA现场检查，国际化注册/认证覆盖原料药品种达15个。制剂出海业务稳步推进，亚甲蓝注射液ANDA获得美国FDA批准，实现原料制剂一体化出海；盐酸尼卡地平注射液实现海外常态化出口，单剂量纳洛酮鼻喷剂获得FDA零缺陷检查报告，EP-0216I提交美国ANDA申报，多款仿制药处于研发中。    在市场布局方面，公司在深耕北美市场的同时，加大欧洲、亚洲等新兴市场拓展，深化全球市场布局，积极寻找增量市场机会。    5、人才与组织管理持续优化，夯实创新发展根基    报告期内，公司坚持“有为就有位”的人才理念，持续优化人才结构，补齐核心技术与管理人才，完善员工职业发展通道建设。不断健全薪酬激励与绩效考核体系，推进薪酬制度改革，强化荣誉激励与非物质激励，有效激发组织内生动力。    公司以“目标、价值、高效、成本、合规”为核心深化企业文化建设，全面推行HRBP管理模式，团队运营效能与组织凝聚力持续提升。    三、报告期内核心竞争力分析    (一)核心竞争力分析    1、完善的研发体系与高水平的研发团队    公司构建了成熟的研发创新体系，在成都、眉山、上海三地设立研发中心，拥有研发人员358人，其中硕博人才占比近50%，为持续创新提供坚实人才保障。公司建立了国家级企业技术中心和博士后科研工作站，近年来主持国家重点研发计划2项、承担国家重大新药创制专项5项及省部级课题70余项，荣获四川省科技进步二等奖2项，被国家工信部认定为“国家技术创新示范企业”。公司同步建立了完善的知识产权保护体系，切实保护研发创新成果。    2、高比例研发投入与差异化的创新管线    公司坚持创新驱动，近三年研发投入占营业收入比例均在20%以上。公司聚焦麻醉镇痛、抗肿瘤、自身免疫性疾病等重点领域，以临床价值为导向，构建了良性的产品迭代能力。截至本报告期末，公司在研项目60余个，其中新药项目占比近30%。近年来，公司加大创新布局，在ADC、靶向蛋白降解等领域构建了10余条涵盖ADC、分子胶、PROTAC等创新药管线，其中多个在研项目具备BIC潜力。尤其在靶向蛋白降解领域形成差异化优势，核心管线HP-001胶囊在临床前及早期临床中展现出BIC潜力。在麻醉镇痛领域，公司按照“全细分领域、全作用机制、全镇痛模式、全业务领域”策略构建产品管线，已上市麻醉镇痛及相关领域产品20余个，在研项目近20个，进一步巩固苑东麻醉镇痛品牌地位。    3、六大核心技术平台支撑创新突破    公司打造了蛋白质稳态技术平台、药物晶型集成创新与产业化技术平台、创新药物结构设计合成及评价集成技术平台、缓控释及迟释技术平台、鼻喷给药制剂技术平台、制备工艺设计与精益控制技术平台六大核心技术平台，加强关键共性技术攻关，有力支撑新产品研发。截至本报告期末，公司已获授权发明专利168项，其中中国发明专利150项、国外发明专利18项。    4、原料药与制剂一体化产业链优势    公司建立了化学原料药与制剂一体化产业链，多个制剂产品的原料药实现自主供应，有效保障成本控制、质量稳定与供货稳定。同时，基于特色原料药研发平台及积累的国内外客户资源，公司战略性拓展CMO/CDMO及中间体业务，具备较强的产业链整合与拓展能力。    5、国际接轨的质量管理体系    公司建有3个制造中心，其中包括2个国际化制造基地，建立了从药物研发到商业化生产的完整质量管理体系。公司原料药质量体系通过美国FDA、欧盟EMA、韩国等认证；硕德药业小容量注射剂生产线通过美国FDA现场检查；制剂生产线均通过GMP符合性检查。公司持续优化QES、ISO50001等管理体系，获评中国医药行业“质量匠星企业”，树立了行业质量标杆形象。    6、稳健务实的管理团队与核心技术团队    公司拥有一支稳健务实、战略前瞻的经营管理团队与深耕医药研发、创新能力突出的核心技术团队。核心管理团队在医药行业均有超过20年的管理经验，对行业发展趋势和市场需求有较强的把握能力。核心技术团队覆盖小分子药物、抗体及偶联药物、分子胶和PROTAC药物等细分领域，成员多具备博士学历及国内知名药企资深从业经历，经验覆盖药物发现、制剂工艺、质量研究、临床开发、注册申报全链条关键环节。    (三)核心技术与研发进展    1、核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况    公司面向临床亟需，坚持创新驱动，服务全球市场，深耕麻醉镇痛，聚焦抗肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病领域，依托持续的技术创新，已逐步建立起国内领先、符合国际标准的研发技术及产业化平台；建立了蛋白质稳态技术平台、创新药物结构设计合成及评价集成技术平台、缓控释及迟释技术平台、鼻喷给药制剂技术平台、药物晶型集成创新与产业化技术平台等六大关键技术平台，已形成蛋白质稳态技术、创新药物结构设计合成及评价集成技术、药物晶型集成创新与产业化技术、缓控释及迟释技术、鼻喷给药制剂技术、制备工艺设计与精益控制技术等6大类核心技术。未来展望：(一)行业格局和趋势    1、全球医药市场发展趋势    从全球来看，医药需求提升、创新技术突破、新产品上市等因素将推动行业中长期呈现持续增长趋势。据IQVIA预测，预计到2029年，全球药品市场将达到2.4万亿美元，年复合增长率为5-8%；从治疗领域来看，肿瘤、糖尿病、免疫到2029年市场规模仍为最大领域，肿瘤领域预计实现11-14%的复合增长率，到2029年市场规模达到4410亿美元；免疫领域预计实现4-7%的复合增长率，到2029年市场规模达到2340亿美元；疼痛领域预计实现6-9%的复合增长率，到2029年市场规模达到560亿美元。从技术领域来看，全球生物药市场规模预计到2029年将达到8200亿美元，约占全球药品总支出的34%。    长期以来，医药研发存在投入大、周期长、风险高的行业特点，头部跨国药企凭借长期技术积淀与全球化布局，在全球产业格局中占据主导地位，但近年来普遍面临研发成本攀升、周期延长、投资回报率下行的共性挑战。展望未来，AI技术深度赋能、制药企业与Biotech协同发展、中国创新药产业加速崛起将成为重要发展趋势。    在上述趋势下，医药产业正迎来多重变革力量。其一，AI技术深度赋能。当前AI技术的深入应用正在重塑医药研发全链条，未来将促进靶点发现、分子设计、晶型预测、临床试验患者招募与数据分析等关键环节效率大幅提升。头部企业积极构建AI驱动的研发决策体系，智能工厂与数字化供应链建设提速，数智化转型从单点应用向系统集成演进，成为降本增效与模式创新的核心引擎；其二，制药企业与Biotech协同发展。中大型制药公司与Biotech公司之间的多维度合作将仍是应对专利悬崖、布局新赛道、提升研发效率的关键路径；其三，中国创新药产业加速崛起。我国创新药产业正加速融入全球主流市场，未来在全球医药产业中的竞争力将持续提升，有望培育出国际化的跨国药企，与欧美制药巨头同台竞技。    2、国内医药市场发展格局    据IQVIA预测，到2029年，我国药品市场规模预计将超过1900亿美元。我国加快创新药纳入医保目录，并推出创新药商保目录，尽管面临创新药医保谈判降价、仿制药集采与控费等影响，我国药品市场规模将持续增长。    当前，我国医药行业正处于由制药大国向制药强国跨越的关键阶段，创新药研发实力持续提升、国际化纵深推进、产业整合加速演进，将共同塑造行业发展新格局。（1）创新药研发实力跃升。随着我国医药创新生态系统日趋成熟，AI应用的逐步深入，本土企业正从Fast-follow向First-in-class、Best-in-class迈进。未来，我国药企将在新形式药物领域实现进一步突破，打破跨国药企在高端治疗领域的垄断格局，全球竞争力持续提升。（2）国际化发展纵深推进。本土创新药出海路径日渐多元化，除了技术平台合作、产品License-out、股权合作等借船出海方式，企业将逐步布局海外临床试验开展、自主注册申报以及商业化能力，提升全球化运营能力，开拓广阔的国际市场，最大化创新管线价值兑现。（3）产业整合加速演进。在政策引导与市场竞争双重驱动下，行业合作交易、并购重组等活跃度将提升，技术平台、研发管线、商业化平台与渠道网络等优质资源将进一步整合，低效产能加速出清。    (二)公司发展战略    公司坚持“以产品为主导、研发营销双驱动、国际化促发展、资本助力创新、专业化为保障、效能、成本致胜”的战略指导思想，专注生物医药产业，聚焦麻醉镇痛、抗肿瘤、自身免疫性疾病等重大疾病领域，以全球化视野前瞻性布局产品管线、整合内外资源，加速满足临床未被满足的需求，高效推进公司创新可持续发展，致力于成为创新型生物医药领军企业。    公司战略定位上加快创新转型，快速满足临床未被满足的需求，加强组织能力建设，实现高质量发展。在发展路径上不断构建技术、政策壁垒，形成优势和差异化。    (三)经营计划    面对全球经济脆弱复苏态势及国内医药行业深度价值重塑，公司以“守正迎变革，创新谋发展”作为2026年度发展主题，顺应行业变革趋势，稳固经营基本盘，深化创新转型战略实施。公司将持续加大创新药研发投入，聚焦核心管线，加快推进项目进度并丰富管线厚度；挖掘价值产品和价值区域，强化市场准入与渠道拓展，推动核心产品持续放量和新产品快速上量；进一步提升运营效率，推行全面降本，构建高效协同的供应链管理体系提升成本竞争力；加快人才引进培养，激发组织活力，构建持续进化的人才生态，实现组织能力升级。    1、研发创新    2026年，公司将围绕“结构升级和创新转型”继续加大研发投入力度，聚焦重点领域，以市场需求和临床价值为导向，构建差异化竞争优势。    创新药方面，加大研发投入，加快创新转型，产品选择“以终为始、重质不重量”，围绕麻醉镇痛、抗肿瘤、自身免疫性疾病三大核心治疗领域布局，集中资源追求真正的临床差异化和全球竞争力。2026年将加快重点项目临床开发进程，预计临床试验项目共5个，HP-001胶囊完成Ib期剂量拓展以及完成IIa期受试者入组；HP-002片完成IND申报并启动I期临床；EP-0226片完成Ⅰ期临床，进入Ⅱ期临床；大分子注射用YLSH003、EP-0210单抗注射液完成I期临床；优化资源配置，强化核心技术平台建设，加快临床前期项目开发，计划HP-003完成IND申报；HP-004完成Pre-IND开发；重点布局蛋白质降解、DAC、双/多特异性抗体等前沿技术方向，计划新立创新药项目4个。同时，持续优化组织架构与人才梯队，通过引进高端专业人才、完善研发流程与考核机制、实施股权激励等举措，引导团队聚焦核心价值与长期发展目标。    改良新药和仿制药方面，控制研发投入，“精选优育”，新立项项目聚焦于市场容量大、具有高技术壁垒或高政策壁垒的差异化品种，以市场需求为导向，加快价值项目和壁垒项目的研发进度；预计2026年新获批上市产品6个，申报生产项目5个。    2、产品商业化与市场营销    2026年营销工作将强化市场准入与渠道拓展，加强终端精细化管控，推进零售直营布局，深化学术体系构建和全流程合规管理，推动核心产品持续放量和新产品上量。    准入方面，扩充市场准入团队，聚焦医保准入与医院准入，重点推进麻醉镇痛领域新上市产品医保准入和现有重点产品医院准入，提升等级医院覆盖率。实时监测集采、医保目录动态调整、价格监管、DRG/DIP支付改革等政策，形成“政策解读-风险预警-落地执行”闭环。    渠道拓展方面，持续提升二、四终端覆盖广度与销售占比。深化与全国百强连锁的直营合作，巩固富马酸比索洛尔片、依托考昔片、瑞格列奈二甲双胍片、硫酸氢氯吡格雷片四大核心产品零售终端优势，提升门店覆盖广度与单店产出。线上零售业务方面，深化与美团、京东、阿里等头部平台的战略合作，提升线上渠道销售占比。    终端管控方面，深度挖掘价值产品和价值终端，对重点产品和新产品实行分级精细化管理，加强终端运营数据分析，识别动销薄弱终端，针对性调整策略并跟踪策略执行效果。学术推广方面，持续完善麻醉镇痛及慢病领域学术体系建设，聚焦临床需求和核心产品临床价值，开展专题学术活动，提升公司品牌影响力。围绕氨酚羟考酮缓释片建立麻醉镇痛学术体系，围绕瑞格列奈二甲双胍片完善慢病学术体系；针对酒石酸布托啡诺注射液、瑞格列奈二甲双胍片、布洛芬注射液等重点产品制定分层学术活动计划并实施，精准突破，打造大单品；深度参与全国及省级学术会议，提升苑东品牌影响力。    合规管理方面，全面强化营销合规体系建设，健全销售费用管控、终端运营规范及反商业贿赂长效机制。设立专门合规管理部门，完善合规管理制度与操作规范，建立合规风险预警机制；引入合规管控信息系统，实现合规风险实时监测、预警与闭环管理。严格压实主体责任，开展常态化合规自查、培训与考核，坚守合规经营底线，保障各项业务规范、稳健、可持续运行。    3、供应链管理和安全生产    2026年，公司围绕提质增效和安全可控两大目标，将全面推进供应链全链条精益化管理。通过流程优化、组织效能提升、专项降本方案实施、自动化改造及智能制造场景应用，实现生产制造系统人均产值提升、制造成本下降；加强重点物资源头管理，实现采购降本；构建稳固韧性供应链，落实关键物料进口与国产“双轨并行”的供应策略；深化战略合作，通过签订长期协议、建立安全库存与定量储备机制，确保关键物料供应安全。安全生产方面，严守特药监管要求，完善特殊药品全流程风险闭环管控；健全安全生产风险分级管控与安全隐患排查机制，筑牢生产安全底线，杜绝重大安全事故。    4、国际化布局与战略合作    2026年，公司将通过产品出海与创新管线BD合作，双轮推进国际化战略落地。一方面，稳步推进特色原料药、高端制剂海外认证与跨境注册，深耕成熟规范市场，积极开拓新兴海外区域，持续提升产品国际化营收规模。原料药方面，重点完成泊那替尼、莱博雷生等特色原料药的国际注册，积极拓展宠物药用原料药、抗肿瘤原料药及其他高附加值特色原料药业务；持续加大对印度尼西亚、马来西亚等东南亚国家及南非等非洲潜在市场的开发。国际制剂方面，持续深耕美国市场，加快鼻喷剂、注射液等产品管线的注册与授权合作，并积极拓展欧洲、加拿大、东盟等区域，关注中东等一带一路沿线国家市场机会。另一方面，依托公司创新管线布局，积极开展全球BD合作，通过海外权益授权、国际联合开发等多模式探索，加速创新成果全球化价值转化。同时以产业协同为导向，通过战略合作赋能管线补充与技术升级，内外协同完善重点疾病领域的产品与技术布局。    5、人才建设    持续强化人才队伍建设，赋能企业创新转型。公司锚定创新转型战略方向，持续推进人才专业化、组织敏捷化、管理二元化建设目标。2026年公司将以研发、营销两大核心模块组织变革为抓手，向创新人才结构转型，聚焦人才精准配置、核心能力提升、人才长期激励等工作。针对研发模块，加快引进早研、临床等前沿技术领域的高层次科研人才，优化研发团队的管理结构与协作机制，并适时推出股权激励计划，激发创新活力；针对营销模块，吸纳具备医药市场洞察、商业化落地能力的复合型营销人才，构建适配创新转型的营销组织架构和管理体系。筑牢公司创新与市场双驱发展的人才根基。以上内容为证券之星据公开信息整理，由AI算法生成（网信算备310104345710301240019号），不构成投资建议。