Pyrazinamide

“ 点击蓝字 关注我们 黄永焯 中国科学院上海药物研究所/中科中山药物创新研究院研究员。研究方向为药物新剂型与递药新技术。入选中科院百人计划、科技部中青年创新领军人才、上海浦江人才计划。获得国家优秀青年基金和杰出青年基金、中国药学会 - 赛诺菲青年生物药物奖。发表 SCI论文170余篇。担任Int J Pharm 亚洲区编辑，Nano Lett，J Control Release， Acta Pharm Sin B，Cancer Biol Med， Med Drug Discov及《药学进展》《药学学报》《中国现代应用药学》《中药新药与临床药理》 等期刊编委。担任中国药学会药剂学专委会委员、中国药学会纳米药学专委会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学专委会常务委员、上海市药剂学专委会副主任委员等。 中药活性成分共晶的开发与应用进展 PPS  李泽宇 1,2#，申欢 2#，刘二刚 2，蒙钰珏 2，黄永焯 2,3* （1. 广州中医药大学中药学院，广东 广州 510006；2. 中科中山药物创新研究院，广东 中山 528400；3. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究国家重点实验室，上海 201203） [ 摘要 ] 中药活性成分广泛存在水溶性低、稳定性差等问题，这在一定程度上限制了其成药性和临床应用。共晶技术作为一种常用的晶体工程策略，在改善中药活性成分的理化性质及提升其成药性方面展现出了巨大潜力。综述系统介绍了中药活性成分共晶的开发与应用进展，探讨共晶在改善中药活性成分成药性方面的潜力及局限性，以期为中药活性成分的共晶技术研究与新药开发提供参考。 药物活性成分（ active pharmaceutical ingredient， API）既是中药现代药理、药效研究的分子基础，也是构成中药性味归经特色的物质基础，是中药质量控制和标准化过程所依据的基本要素以及评价药物质量的基本指标。根据2020版《药品注册管理办法》的规定，以中药所含活性成分为药效成分，可开发为1.2类中药新药。然而，与基于靶点设计和优化的化药分子不同，中药活性成分为天然物质，其多成分、多靶点的性质增加了药效验证的难度，制约了1.2类新药开发的进展。在中药活性成分为主的新药开发过程中，常存在稳定性差、溶解性差、吸收差及胃肠道稳定性差等诸多问题。例如，以槲皮素 [1]、柚皮素 [2] 为代表的黄酮类成分，其水溶性与膜透过性均较差，导致口服生物利用率低；番茄红素 [3]、虾青素 [4] 等天然抗氧化成分，其化学稳定性不高，在常规储存条件下易发生氧化变质。以薄荷油 [5]、广藿香油 [6] 等为代表的挥发油是另一类重要的有效部位，但其不仅存在易挥发、易降解等稳定性问题，还存在溶解性问题，对于其赋形和制剂带来巨大挑战。为解决中药活性成分为主的新药开发过程中所面临的上述问题，国内外学者开发了多种剂型，如固体分散体 [7]、脂质体 [1]、微球 [8]、包合物 [9]、滴丸 [10]、微胶囊 [10] 等，并探索了多种制剂工艺，如热熔挤出 [11]、微胶囊 [10]、冷冻喷雾干燥 [10]、微射流 [12]、微流控 [13]、 3D打印（three dimensional printing， 3DP） [14] 等。创新制剂和工艺的开发与应用，在改善药物稳定性、溶解性、提高药物口服吸收率和生物利用度方面，取得了巨大进步。然而，新制剂的研究亦伴随挑战：为促进药物的溶解和释放，制剂中活性成分一般被制备成无定形态（如固体分散体 [7]、包合物 [9]、滴丸 [10] 等），或通过纳米技术将 API 颗粒的尺寸减小至纳米级（如脂质体 [1]、纳米晶 [15] 等）， 纳米药物因蕴含较高能量，需依赖稳定剂来遏制储存期间的重结晶现象 [15]；此外，天然产物分子在结构层面往往缺乏独特的专利特征，而无定形、微粉化或纳米技术的应用，虽然能优化药物的宏观物理形态（可申报制剂专利），但未改变药物的固体存在形态（晶型、盐型），从而难以对已知天然活性成分构建强有力的专利壁垒，而有效的专利壁垒是推动新药研发进程的重要保障。尽管我国在全球中药提取物与单体生产及出口领域占据领先地位 [16]，但市场上以中药活性成分为基础的 1.2 类新药仍较为罕见。统计显示，2008—2013 年国家药品审评中心承办审评的中药新药注册申请总数共计604个，其中创新度高的1类新药仅占 3.31% [17]，凸显了中药新药研发中亟待解决的关键问题。 晶体是药物分子在三维空间上的周期性堆积，是固体药物的基本存在形式之一。随着晶体工程的快速发展，通过结晶技术精细调控药物的晶型，已成为优化药物的固体性质（形状、流动性、堆密度、可压性等）和理化性质（溶解速率、引湿性等）的有效手段 [18]，该策略在制药工业得到广泛应用。其中，药用共晶以其独特的优势，为传统结晶形式（盐类、水合物、多晶型等）提供了创新性替代方案（见图1）[19]。与受限于电离性质的盐类不同，共晶技术对于非电离化合物展现出更大的适应性与设计灵活性，能够赋予药物更高的热力学稳定性，同时保留其溶解度优势。与无定形固体相比，共晶也可提供更高的热力学稳定性，且可保持溶解度优势。然而对于特定结构的药物，其分子在三维空间的组合形式是有限的，且绝大多数化合物亚稳晶型和稳定晶型间的溶解度差异并不显著（通常为 2 ~ 5倍）[18]，这限制了通过多晶型筛选来大幅提升药物溶解度的可能性。 共晶技术是通过引入第二分子作为共晶形成物（cocrystal former， CCF），与药物分子协同构建出具有全新分子堆积模式的二元晶体结构，为提高药物的成药性和晶体的可设计性提供了有力的工具 [20]。与单一晶体的多晶型变化相比，共晶可更显著地调控晶体产品的熔点、稳定性、机械性质、溶解性、固有溶出速率等 [21]。更重要的是，共晶中活性成分与配体形成的晶体在新药注册法规中被认定是一种新的药物固体形态。这为天然活性成分的专利保护提供了一种新的物质形态，使共晶技术在 1.2类中药新药研发中具有独特的优势 [22]。因此，药物共晶作为一种新型药物固体形态和优效改良手段，为中药活性成分的新药开发提供了新思路。近年来，天然活性成分的共晶研究在全球范围内取得了长足进展。本文概述了共晶的基本原理、制备工艺，并通过实际案例展示其在提升中药活性成分成药性方面的应用进展。 1 共晶的概念与形成原理 药物共晶是API和共晶形成物通过非共价键（氢键、π-π堆积作用、范德华力等）以固定的化学计量比结合在同一晶格中形成的晶体，是多组分物质的一种固态聚集形式 [20]。共晶的形成实际上是一个由溶解度及分子间相互作用力驱动的超分子自组装过程。共晶体系中超分子网络影响晶体的堆积形式（晶型）以及晶体生长的各向异性，进而决定了微观分子堆积而产生的宏观固体形态（晶习）[23]。 2 共晶的制备工艺 共晶的形成过程是打破共晶组分各自的一元分子晶体结构，重新组装形成二元晶体的过程。因此，制备过程一般利用共晶与原料晶体在溶解性或能量上的差异，通过合适的方法实现原料晶体的拆分和分子的重组[18]。根据制备过程中物料的状态，现有共晶的制备方法通常分为固体法和溶液法。固体法主要有研磨法和熔融法等，制备过程中API与 CCF均是固体，在共晶合成中不需要或只需要较少的溶剂 [24]。溶液法包括溶剂蒸发结晶法、反溶剂结晶法、冷却结晶法和混悬结晶法等 [25]。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶剂 [26]。目前如何选择合适的共晶制备方法仍以经验为主导，药物共晶制备方法特点如表1所示。 2.1 研磨法 研磨法制备共晶主要分为干法研磨和湿法研磨两种。干法研磨指将API和CCF混合，并通过机械研磨的方法制备共晶 [27]。湿法研磨则是在干法研磨的基础上，额外引入微量的溶剂（如水、乙醇等）以促进研磨过程中分子之间发生相互作用 [28]。研磨为表面扩散和迁移提供能量，从反应物表面除去生成的共晶，从而产生新的表面，以便生成更多的共晶。与干法研磨相比，湿法研磨通过添加少量液体可以增强分子扩散，可用于生产具有高产率和高结晶度的共晶产品。由于液体可作为加速共晶形成的催化剂，液体的选择和用量在机械化学反应中起关键作用，影响固体产物的形成和晶体的质量 [29-30]，因此湿法研磨适用于快速共晶筛选。通过比较球磨法制备茶碱-对乙酰氨基酚共晶的不同条件发现，在制备共晶的过程中，溶剂具有介导作用，但加入的量过多将导致共晶生成速率降低 [27]。在加入等量乙醇条件下，球磨时间越长，越有利于共晶生成。因此，在制备共晶时，加入少量溶剂有利于提高生产速度。中药活性成分七叶素可以通过加入少量异丙醇湿法研磨制备得到七叶素-烟酰胺共晶（见图 2）[28]。 2.2 熔融法 熔融结晶法是将药物成分与配体在合适的温度下共同熔融并充分混合，然后进行降温，冷却处理析出共晶 [26]。熔融结晶过程无需使用溶剂，显著降低了环境污染的风险，因此是一种绿色制备工艺；在实际操作中应评估药物与配体的热稳定性，以保证产品的质量与安全。熔融结晶法适合于耐热，且API与配体熔点接近的体系，制备条件相对苛刻。热熔挤出法（hot melt extrusion， HME）制备药物共晶本质也是利用熔融法的原理，常用于连续结晶。 2.3 溶液法 溶液法是最常见的共晶制备方法之一，其原理是利用溶剂作为媒介，首先削弱并打破 API 与 CCF原有的晶格能，随后通过精细调控，使两者在溶剂中重新排列组合，最终形成稳定的共晶体 [31]。溶剂蒸发法尤为常见，共晶组分以适当的化学计量比完全溶解在合适的溶剂中，随后通过缓慢蒸发溶剂，诱导溶质分子逐渐析出并自发组装成共晶结构[32]。溶剂的选择在此过程中至关重要，它不仅决定了反应物在溶液中的溶解度，还直接影响共晶的形成效率与品质。因此，采用溶剂蒸发法制备共晶的首要任务是筛选出适宜的溶剂体系，使API与 CCF在该溶剂中能够展现出相近的溶解度，从而拓宽共晶析出的热力学窗口，提升共晶形成的可能性，并为后续的工艺优化与产品应用奠定基础。有研究显示，采用溶剂蒸发法制备姜黄素-间苯二酚共晶，其溶解度与原料药相比提高了150倍 [33]。 悬浮结晶法也适用于两组分溶解度接近的共晶制备，相较于蒸发结晶法，其优势在于能显著降低能耗、减少使用溶剂量，并提高产率。然而悬浮结晶法在获取高纯度共晶方面存在一定挑战 [34]。当两组分溶解度相差较大时常选择反溶剂结晶法，通过添加反溶剂进行共结晶，反溶剂可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速达到过饱和状态，诱导共晶的析出 [24]。溶剂与反溶剂的选择起关键作用，需保证共晶在反溶剂中溶解度极低，且2种溶剂还须具备良好的互溶性。 冷却结晶法是大规模制备高纯度晶体的经典方法，其晶体特性（如尺寸分布、纯度、形貌）与过饱和度密切相关，而过饱和度又与质量传递、热交换等工艺参数的调控紧密关联 [25]。因此，在共晶制备过程中，需从固液平衡关系着手，对这些因素进行精准控制。值得注意的是，结晶操作窗口的确定还需考虑共晶的化学计量比及其在起始与终止温度下的热力学稳定区域。 2.4 新型共晶制备技术 热熔挤出法作为一种成熟的工业制造技艺已广泛应用于橡胶、塑料、食品及制药工业等多个领域。采用 HME 技术可改变药物释放特性，增加药物的溶解度和生物利用度。例如，中药多酚类活性成分白藜芦醇熔点高达267℃，在熔点下加热3 min，其降解率高达40%，但是与烟酰胺通过热熔挤出制备共晶可将熔点降至135℃，且几乎无降解 [35]。HME 装置主要由输送系统和模具系统两部分组成（见图 3）[36]。输送系统通过螺杆泵将物料输送到料筒中，进行分配与混合；模具系统负责将材料加工成所需的形状。共晶生产过程包括在受控条件下通过料筒进料，该料筒配备一个或多个朝向模具的旋转螺杆；在高温下，螺杆和料筒之间的摩擦有助于促进材料的熔化与充分混合，冷却后形成共晶。HME 方法的优势是无需使用溶剂，不仅具有成本效益，还避免了额外的干燥步骤。作为一种可扩展且连续的生产过程， HME减少了处理步骤，是一种经济、高效的方法。此外，HME 能够精准控制整个生产过程，提高共晶纯度，并允许在过程中改变关键参数，如温度和混合强度等 [36]。 超临界流体（ supercritical fluid， SCF）技术是一种生产高质量共晶的环保制备方法 [37]。当气体（如二氧化碳）被压缩和加热到临界点时，兼具液体和气体双重性质，可使SCF具备优良的溶剂性质。可通过同轴喷嘴改善雾化性能，其较高的密度增强了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶颗粒的尺寸。此外，通过调整 SCF 的压力和 SCF- 溶剂混合物的停留时间，可调控共晶的形态和尺寸分布，进而调控共晶的溶解性质，例如中药黄酮类活性成分槲皮素的水溶性低，通过SCF法与脯氨酸制备共晶，其溶解度比反溶剂法制备的共晶提高了 2倍[37]。 喷雾干燥是制药工业中广泛用于获得固体粉末的技术，能够应用大规模生产共晶，在改善产品纯度、粒径、形态和密度方面具有较大优势 [38]。颗粒的微观特性对于优化其吸入性能（空气动力学）、生物利用度（提高在吸收部位的溶解速率）和可压缩性（片剂和胶囊的制造）至关重要。喷雾干燥便于调节产品的生产规模，可满足不同的生产需求。在制药工业中进行材料加工和放大生产时通常优先考虑喷雾干燥法。 超声辅助共晶技术（ultrasound-assisted solution co-crystallization，USSC）可通过缩短诱导周期以及减小亚稳区来诱导晶体在较低过饱和度下成核 [39-40]。溶液结晶（包括悬浮转晶）经常与超声技术结合使用。从溶液中产生共晶的主要挑战是需要同时达到共晶组分的过饱和，特别是当其溶解度明显不同时，即非一致可溶系统。超声波可缩短诱导时间和亚稳区宽度来改变三元相图区域，但不易建立三元相图和USSC之间的关系。咖啡因/马来酸是一对非同向可溶的化合物，可通过溶液共结晶、悬浮/浆料共结晶和研磨技术，以化学计量比 1 : 1 和 2 : 1形成共晶体 [41-42]，但获得的产物并非纯的共晶体，常伴有少量到大量的咖啡因。采用甲醇作为溶剂时，咖啡因与马来酸的溶解度差异很大，通过超声辅助技术可制备得到咖啡因-马来酸共晶 [39]，超声波在咖啡因-马来酸2 : 1 或 1 : 1 共晶体的形成和纯共晶体产物的产生过程中具有选择性，这表明超声波可促进非一致可溶对（即咖啡因 / 马来酸）的系统中形成共晶。与其他技术相比， USSC在共晶纯度方面效果更好。几种新型共晶制备技术的比较如表 2 所示。 3 药物共晶的表征 为了全面解析共晶的结构特性，包括粉末X射线衍射（powder X-ray diffraction，PXRD）、单晶 X射线衍射（single-crystal X-ray diffraction， SXRD）、红外光谱（fourier transform infrared spectroscopy，FTIR）、拉曼光谱、太赫兹时域 光谱（terahertz time-domain spectroscopy ， THz-TDS）和固态核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance， ssNMR）在内的一些光谱技术陆续用于共晶的结构解析与表征。这些技术共同构建了共晶结构的多维度认知框架。在物理性质探究方面，利用熔点仪、差示扫描量 热 法（differential scanning calorimetry， DSC）、差热分析（differential thermal analysis， DTA）、热重分析（thermogravimetric analysis，TGA）和冷热台显微镜等技术 [43]，能够精确测定并解析共晶的热力学稳定性、热行为及相变特性。XRD在共晶验证中起核心作用，其图谱如同“指纹”般独特，能够清晰展示共晶所特有的、异于 API 与配体的衍射特征峰，从而确证共晶的形成。FTIR、拉曼光谱和THz-TDS等光谱学技术可深入揭示共晶内API与配体间的氢键网络，是解析共晶内部相互作用机制的重要工具 [43]。 SXRD是判断共晶最有效的方法之一，其对晶体结构解析精度最高，但也对晶体的完整度和尺寸要求较高。SXRD通过测定单晶的结构，可在原子水平上确定晶胞中原子的三维空间坐标，获取晶系、空间群、键长、键角、晶胞参数、原子占有率、分子间相互作用等大量微观信息。PXRD是提供有关晶体结构信息的主要方法之一。PXRD测定晶体结构的原理是将晶体的三维衍射重叠为唯一的衍射图谱，对样品要求较低。由于同一物质的不同物相具有不同的衍射图谱，故 PXRD仍是晶型鉴别的“金标准” [44]。通过湿法研磨制备吡嗪酰胺-黄芩苷共晶，其 PXRD图谱（见图4）显示该共晶的特征峰分别出现在27.10°、24.43°、21.09°、16.49°、17.97°、10.40°、8.31°和10.71°处，与吡嗪酰胺和黄芩苷单组分的特征峰存在明显差异 [24]，故利用PXRD图谱可判断共晶的形成。 热分析技术（DSC、DTA和TGA）用于确定物理性质，如熔融、结晶、升华、分解、固态转变和挥发性组分定量（即残留溶剂或气体副产物）。热台显微镜（heating stage microscope， HSM）可用于确定固相化合物的相变和热行为。扫描电子显微镜（scanning electron microscope， SEM）用于固相特性的显微观测及其表征，例如晶体形状、尺寸和表面特性。原子力显微镜（atomic force microscope， AFM）也可用于表征固相化合物的表面性质 [45]。 FTIR 即分子的振动光谱，可提供形成共晶的分子间作用力的信息，被广泛应用于定性判断药物共晶是否成功制备。如果API与配体分子形成共晶，官能团红外图谱中的某些特征吸收峰会发生一定的偏移，通过该现象可判断API与CCF是否被成功制备为共晶产品。因此，通过观察FTIR中特征峰的频率和强度的变化可以推断共晶的形成 [46]。 ssNMR 技术是一种用于研究固体样品中原子核自旋行为的方法 [43]。该技术可以分析共晶中各成分之间的空间排列方式、相对位置以及相互作用。ssNMR 还可以确定共晶之间的氢键和局部构象变化以及盐形成中的质子转移，从而帮助区分共晶和盐，这对于确定共晶内部结构和相互作用的方式至关重要 [47]。 THz-TDS技术用于研究固体分子在0.1~10 THz范围内由分子间振动产生的现象。在较大的分子中， THz-TDS可记录包括晶体晶格中的组合声子模式和聚合物链的节段运动、范德华力相互作用和分子内振动 [48]。THz-TDS 通过峰型可区别晶体与非晶体，通常晶体中特征峰呈现尖峰，而非晶体中则呈现宽峰 [49]。通过反溶剂法制备的香兰素（VAN）与烟酰胺（INM）、异烟酰（NIC）共晶， VAN 在0.61THz处表现出一个吸收峰，而 NIC和INM分别在1.125、 1.94THz和1.49、 1.87 THz处表现出吸收峰[50]。VAN光谱显示了0.61、 1.10和1.17THz的特征峰值，当频率高于1.25 THz 时，曲线形状变得不清晰。VAN-NIC（1.06 和 1.41 THz）和VANINM（1.45和1.62 THz）的太赫兹光谱表现出与其各自成分不同的特征。由此推断，这些特征并非来自其各自分量的太赫兹光谱的叠加，而是形成共晶。 4 基于共晶的成药性改良 API 的物理化学性质是制剂研发过程需要重点考虑的因素。药物共晶是通过非共价相互作用形成的一种特殊结构，这种结构能够改善药物的物理化学性质，如提高溶解度、降低熔点等，进而增强药物的稳定性和机械性，可以提高中药活性成分的成药性 [33]。 4.1 溶解度与溶出度 溶解度决定了药物分子在胃肠道溶液的暴露浓度，影响药物的口服生物利用度。据统计，市场上有 40% 以上的药物是难溶性成分 [51]，因此通过制剂手段改善其溶解性及生物利用度是改良型新药研究的方向之一。晶体工程是调控 API 溶解度及溶出速率的有效技术 [52]，由于在晶格中引入了配体，共晶可比多晶型更有效地改善难溶性药物的溶解度。不少中药黄酮类化合物的溶解度和生物利用度较低，采用水溶性小分子为配体，与黄酮类化合物组装后可有效改善后者的溶解性。例如采用水溶性的脯氨酸作为配体，可得到黄酮醇（槲皮素Que和山奈酚 Kae）、黄酮（木犀草素 Lut、黄芩素 Bai 和菊花素 Chr）和异黄酮（染料木黄酮 Gen）的共晶（见图 5）[53]。Chr-L-Pro、Bai-L-Pro和Kae-L-Pro 共晶在水中的溶解度分别比对应的黄酮类成分高出约70%、50%和270%，表明脯氨酸的引入可以有效改善药物的溶解性。咖啡因也是一种常见的共晶配体，将槲皮素与咖啡因制备成共晶（QUE-CAF）后，其水溶性比槲皮素提高了14倍 [54]。 4.2 熔点与稳定性 熔点是物质的基本物理属性之一，由固相与液相平衡的温度决定 [55]。由于药物的熔融是一个热力学过程，其中跃迁的自由能等于零，因此该值由聚变焓的变化与聚变熵的变化之比决定。通过形成共晶，可以改变药物的熔点，提高稳定性。例如，羟基酪醇（HT）是一种从橄榄树中提取得到的具有较强抗氧化活性的天然多酚 [56]，该成分的熔点仅为53℃，在干燥条件下是固体，吸水后变成一种黏性液体。由于结构中存在邻苯二酚，HT对氧气高度敏感。采用重结晶的方法得到了4种HT与甜菜碱（BET）、烟酰胺（NIC）和异烟酰胺（INA）的共晶（见图 6）[56]。这几种共晶在室温下均为固态， HT-BET、 HT-NIC、HT-INA（晶型Ⅰ）与HT-INA （晶型Ⅱ）的熔点分别为148.0℃、109.6℃、 77.3℃和 101.6℃，相比于HT，熔点显著提高。 在储藏期内，药品在性状、外观、含量、有关物质、溶出释放行为等方面需具有足够的稳定性 [57]。药物与共晶配体在分子层面可通过非共价键相互作用，以合成子为基本单位重新堆积形成二元晶体 [58]。药物与配体的分子间相互作用的强度决定了晶格能，可改善药物的高温稳定性 [24]。共晶的高温稳定性特点在中药挥发油的固化增稳中具有很大优势 [59]，已在液态药物如维生素类 [60]、痤疮治疗药物异维甲酸 [61]、麻醉剂丙泊酚 [62] 等的固化方面有所应用。此外，药物与配体之间氢键和分子相互作用，可有效屏蔽活性成分分子结构中的亲水基团，阻止水分子参与形成新氢键网络，从而降低产品的吸湿性 [63]，且可避免因稀释引起的潮解或转晶现象。例如，为了避免潮解或溶剂化物形成盐，可采用共轭酸碱（CAB）对的共晶设计。以茶碱（TP）为例， TP 可与不同的二羧酸（草酸、丙二酸、马来酸、戊二酸）形成共晶 [59]，在多种相对湿度条件下均能保持较好的稳定性。茶碱-草酸共晶在高达 98% 的相对湿度下仍具有较好的稳定性。对于氧敏感药物，共晶技术可通过在晶格中引入抗氧化共构象、抑制氧渗透或改变分子相互作用的方式来增强其抗氧化性 [63]。例如采用液体辅助研磨法得到穿心莲内酯分别与抗氧化剂香草醛（1 :1）、香草酸（1 :1）、水杨酸（1 :1）、间苯二酚（1 : 1）和愈创木酚（1 : 1）的共晶，可有效改善药物的化学稳定性和溶解性问题 [64]，其中在水杨酸共晶中，穿心莲内酯向其无活性硫酸盐代谢物的化学转化被完全抑制，共晶溶解速度提高了3倍，药物溶出速率提高了 2 倍。 4.3 机械性能 机械性能（抗拉强度、断裂力、弹性、可压性）是固体药物的关键属性，对混合、研磨、造粒、压片和包衣等多种制剂过程具有显著影响 [31]。固体材料发生机械变形的机制包括弹性、塑性、黏弹性和破碎[31]。一般来说，塑性更好的材料可表现出优异的可压缩性。然而，机械性能较差的化合物成为片剂处方开发中的挑战。共晶可通过改变晶体堆积形式来调控药物的机械性能[65]。以片剂为例，片剂抗拉强度差与高弹性恢复和低塑性有关。利用共晶技术可通过调整分子堆积方式在晶体结构中形成滑移面，易于晶体的塑性变形，从而改善产品的塑性和可压性 [66]。例如，咖啡因与没食子酸酯形成1 : 1共晶后，粉末压实性能得到显著改善（见图 7）[66]。咖啡因共晶的片剂抗拉强度提高了 2倍。咖啡因-硝基苯甲酸共晶的多晶型物具有不同的压实性能和力学性能，晶型Ⅰ比晶型Ⅱ的塑性变形更好，这归因于其二维层状晶体结构[67]。 4.4 生物利用度 口服生物利用度与药物溶解性、溶出速率密切相关，而溶出速率决定于药物的晶型、颗粒大小和表观溶解度 [31]。共晶可通过提高药物溶解度、溶出速率等来改善口服生物利用度[68]。芹菜素（APG）是一种具有多种药理活性的生物类黄酮，如抗炎、抗癌和抗病毒特性[69]。然而由于APG属于生物药 剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ类药物，极低的溶解度和生物利用度，限制了其临床转化应用。APG和4，4'-联吡啶形成共晶后，其生物利用度提高了4倍 [69]。黄芩素（Bai）（BCS Ⅳ类）与咖啡因（Caf）形成共晶后具有较好的药动学特性，其生物利用度比物理混合物提高了4倍（见图 8）[70]。槲皮素-吡嗪酰胺共晶的生物利用度比物理混合物提高了约27倍[45]。因此，利用共晶技术是改善BCS Ⅱ类和BCS Ⅳ类药物生物利用度的有效手段。 5 结语与展望 药物共晶在改善药物稳定性、理化性质以及生物利用度方面具有显著优点，近年来已成为药物研究领域的一大热点。然而，多数研究聚焦于共晶结构的解析和药物共晶的生物利用度改善。在深入探讨共晶结构与药物溶出的相关性以及如何借助晶体工程技术实现对药物体内释放和吸收的精准调控等方面，尚缺乏深入和系统的研究。药物共晶研究仍面临一些尚待解决的难题：1）由于共晶解析的高难度，目前所广泛应用的配体结构及官能团较为简单，主要是简单结构的酰胺类（烟酰胺、异烟酰胺）、酚类（对苯二酚、间苯二酚、邻苯二酚、间苯三酚）、羧酸类（阿魏酸、 L-酒石酸、赖氨酸、水杨酸等）、杂环类（如 4-羟基吡啶、 4， 4-联吡啶等）。大部分配体并非药用辅料，制备得到的共晶难以应用于临床实践。2）多数研究是在简化的体外条件下进行，缺乏复杂生理条件下的溶出和释放的系统研究，这限制了研究结果的实际应用。 中药应用历史悠久，已知的中药活性成分常面临无专利保护、因理化性质不佳导致成药性差等多重挑战。利用晶体工程技术制备中药活性成分共晶，不仅可改善 API 的理化性质和生物利用度，还能形成强有力的知识产权保护，是一种颇具潜力的中药新药开发途径。共晶技术在改善药物溶解性、提高稳定性和增强药效方面已展现出良好的前景，探索以药用辅料为配体进行共晶开发，将成为药物共晶研究的重要方向。 参考文献： [1]     Zhang Y Q, Gong S Q, Liu L, et al. 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Cryst Growth Des, 2017, 17(4): 1893-1901. 美编排版：覃冰冰 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2024年第 10 期。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

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哌泊塞嗪、氟哌利多 ★氨磺必利、★阿立哌唑、★奥氮平、 帕利哌酮、★氯氮平、★喹硫平、 布南色林、★鲁拉西酮、齐拉西酮、 舒必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、 氟奋乃静、奋乃静、癸氟奋乃静、 硫必利、氯普噻吨 12 吉非替尼口服常释剂型 埃克替尼、★厄洛替尼 ★阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、 伏美替尼、阿美替尼 13 福辛普利口服常释剂型 ★赖诺普利、★贝那普利、 ★依那普利、★培哚普利、 雷米普利、喹那普利、咪达普利 ★奥美沙坦酯、★坎地沙坦酯、 ★缬沙坦、★替米沙坦、★氯沙坦、 阿利沙坦酯、阿齐沙坦、美阿沙坦 14 厄贝沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 奥美沙坦酯氢氯噻嗪、 ★氯沙坦氢氯噻嗪、 替米沙坦氢氯噻嗪、 ★缬沙坦氢氯噻嗪、坎地氢噻 15 赖诺普利口服常释剂型 ★贝那普利、★依那普利、 ★培哚普利、雷米普利、 喹那普利、咪达普利 ★福辛普利 16 替诺福韦二吡呋酯口服常释剂型 拉米夫定、★阿德福韦酯、替比夫定 ★丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦 ★恩替卡韦 17 氯沙坦口服常释剂型 阿齐沙坦、美阿沙坦、 ★奥美沙坦酯、★坎地沙坦酯、 ★缬沙坦、★替米沙坦、 ★厄贝沙坦、阿利沙坦酯 ★赖诺普利、★贝那普利、★依那普利、 ★培哚普利、雷米普利、喹那普利、 咪达普利 18 依那普利口服常释剂型 ★贝那普利、★赖诺普利、 ★培哚普利、雷米普利、 喹那普利、咪达普利 ★福辛普利、★奥美沙坦酯、★缬沙坦、 ★坎地沙坦酯、★替米沙坦、★氯沙坦、 阿利沙坦酯、阿齐沙坦、美阿沙坦 19 左乙拉西坦口服常释剂型 奥卡西平、丙戊酸镁、丙戊酸钠、 卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯 20 伊马替尼口服常释剂型 氟马替尼 尼洛替尼、达沙替尼 21 孟鲁司特口服常释剂型 普仑司特、扎鲁司特 22 蒙脱石口服散剂 23 培美曲塞注射剂 24 氟比洛芬酯注射剂 双氯芬酸、★布洛芬、★帕瑞昔布、 吡罗昔康、★酮咯酸氨丁三醇 25 右美托咪定注射剂 第二批国家组织药品集中采购中选品种监测范围  序号 集采品种  完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 阿比特龙口服常释剂型 氟他胺、★比卡鲁胺、恩扎卢胺 2 阿德福韦酯口服常释剂型 拉米夫定、替比夫定 ★替诺福韦二吡呋酯、★丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦、★恩替卡韦 3 阿卡波糖口服常释剂型 伏格列波糖、★米格列醇 4 阿莫西林口服常释剂型 青霉素V、氨苄西林、 苯唑西林、氯唑西林 5 阿奇霉素口服常释剂型 红霉素、琥乙红霉素、 环酯红霉素、★罗红霉素 地红霉素、泰利霉素、依托红霉、 ★克拉霉素 6 安立生坦片 波生坦 马昔腾坦、利奥西呱 7 奥美沙坦酯口服常释剂型 ★氯沙坦、阿利沙坦酯 ★坎地沙坦酯、★缬沙坦、★替米沙坦、★厄贝沙坦、阿齐沙坦、美阿沙坦 ★福辛普利、★贝那普利、★赖诺普利、 ★培哚普利、雷米普利、喹那普利、 咪达普利 8 比索洛尔口服常释剂型 ★美托洛尔、卡维地洛、 贝凡洛尔、阿罗洛尔、 塞利洛尔 阿替洛尔、★普萘洛尔、尼群洛尔 9 对乙酰氨基酚口服常释剂型 ★布洛芬、萘普生 双氯芬酸、★洛索洛芬、★美洛昔康、 ★依托考昔、★塞来昔布、艾瑞昔布 10 多奈哌齐口服常释剂型 加兰他敏、卡巴拉汀、★美金刚 11 氟康唑口服常释剂型 ★伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、 艾沙康唑 12 福多司坦口服常释剂型 羧甲司坦、乙酰半胱氨酸 厄多司坦、美司坦、★氨溴索、 ★溴己新、桉柠蒎 13 格列美脲口服常释剂型 格列本脲 ★格列齐特 格列喹酮、★格列吡嗪 14 甲硝唑口服常释剂型 ★替硝唑、★奥硝唑、 塞克硝唑 左奥硝唑 15 聚乙二醇口服散剂 复方聚乙二醇电解质Ⅰ、 复方聚乙二醇电解质Ⅱ、 复方聚乙二醇电解质Ⅲ、 复方聚乙二醇电解质Ⅳ、硫酸镁、乳果糖 16 坎地沙坦酯口服常释剂型 ★氯沙坦、阿利沙坦酯 阿齐沙坦、美阿沙坦、 ★奥美沙坦酯、★缬沙坦、 ★替米沙坦、 ★厄贝沙坦、阿齐沙坦酯 ★福辛普利、★贝那普利、★赖诺普利、 ★培哚普利、雷米普利、喹那普利、 咪达普利 17 克林霉素口服常释剂型 克林霉素棕榈酸酯、 克林霉素磷酸酯、林可霉素 18 铝碳酸镁咀嚼片 铝镁加 磷酸铝凝胶、复方氢氧化铝 19 美洛昔康口服常释剂型 吡罗昔康 氯诺昔康、★塞来昔布、★依托考昔、 艾瑞昔布、双氯芬酸、★洛索洛芬 20 莫西沙星口服常释剂型 吡哌酸、氧氟沙星、 ★诺氟沙星 ★左氧氟沙星、 ★环丙沙星、洛美沙星、 氟罗沙星、司帕沙星 吉米沙星、奈诺沙星、加诺沙星、安妥沙星 21 曲美他嗪缓释控释剂型 22 索利那新口服常释剂型 托特罗定、奥昔布宁 23 他达拉非片 ★西地那非、伐地那非 24 特拉唑嗪口服常释剂型 阿夫唑嗪、多沙唑嗪 ★坦索罗辛、赛洛多辛 25 替吉奥口服常释剂型 氟尿嘧啶 替加氟、★卡培他滨、曲氟尿苷替匹嘧啶 26 头孢氨苄口服常释剂型 ★头孢拉定、头孢羟氨苄 ★头孢呋辛酯、★头孢克洛、★头孢丙烯、★头孢克肟、★头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯 27 头孢拉定口服常释剂型 ★头孢氨苄、头孢羟氨苄 ★头孢呋辛酯、★头孢克洛、★头孢丙烯、★头孢地尼、头孢妥仑匹酯、★头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢他美酯 28 辛伐他汀口服常释剂型 ★匹伐他汀、普伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀 ★瑞舒伐他汀、★阿托伐他汀 29 异烟肼口服常释剂型 30 吲达帕胺口服常释剂型 氢氯噻嗪、★呋塞米、 ★托拉塞米 美托拉宗、螺内酯、阿米洛利、布美他尼 31 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） 紫杉醇脂质体、 ★紫杉醇 ★多西他赛 32 左西替利嗪口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏、 ★西替利嗪 苯海拉明、★异丙嗪、★氯雷他定、 ★地氯雷他定、卢帕他定、★奥洛他定、 非索非那定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、 ★依巴斯汀、★贝他斯汀、依美斯汀 第三批国家组织药品集中采购中选品种监测范围  序号 集采品种  完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 阿那曲唑口服常释剂型 ★来曲唑、依西美坦 2 阿哌沙班口服常释剂型 华法林 ★利伐沙班、艾多沙班、★达比加群酯 3 阿扎胞苷注射剂 4 氨基葡萄糖口服常释剂型 5 氨溴索口服常释剂型 羧甲司坦、乙酰半胱氨酸 ★福多司坦、厄多司坦、美司坦 、 ★溴己新、桉柠蒎 6 奥氮平口腔崩解片 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★氨磺必利、★阿立哌唑、★利培酮、 帕利哌酮、★氯氮平、★喹硫平、布南色林、 ★鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、氯丙嗪、 氟哌啶醇、氟奋乃静、奋乃静、癸氟奋乃静、 硫必利、氯普噻吨 7 奥美拉唑口服常释剂型 ★艾司奥美拉唑 ★泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑 8 布洛芬缓释控释剂型 右布洛芬、萘普生 ★对乙酰氨基酚、★美洛昔康、双氯芬酸、 ★塞来昔布、★依托考昔、芬布芬、洛索洛芬 9 布洛芬颗粒剂 右布洛芬、萘普生 ★对乙酰氨基酚、★美洛昔康、双氯芬酸、 ★塞来昔布、★依托考昔、芬布芬、洛索洛芬 10 地氯雷他定口服常释剂型 赛庚啶、 氯苯那敏、 ★氯雷他定 ★异丙嗪、苯海拉明、非索非那定、 卢帕他定、★奥洛他定、★西替利嗪、 ★左西替利嗪、阿伐斯汀、咪唑斯汀、 ★依巴斯汀、★贝他斯汀、依美斯汀 11 多潘立酮口服常释剂型 ★莫沙必利、氯波必利、伊托必利 12 二甲双胍缓释控释剂型 苯乙双胍 二甲双胍常释制剂 13 二甲双胍口服常释剂型 苯乙双胍 二甲双胍缓释控释剂型 14 非布司他口服常释剂型 别嘌醇、苯溴马隆 15 非那雄胺口服常释剂型（5mg） 爱普列特 ★度他雄胺 16 非那雄胺口服常释剂型（1mg） 17 氟西汀口服常释剂型 多塞平、氯米帕明、噻奈普汀、 吗氯贝胺、马普替林、米安色林、 瑞波西汀 ★西酞普兰、★艾司西酞普兰、★帕罗西汀、 伏硫西汀、★度洛西汀、★舍曲林、 氟伏沙明、安非他酮、曲唑酮、★文拉法辛、 米那普仑、★米氮平、阿戈美拉汀、阿米替林、 圣约翰草提取物 18 枸橼酸西地那非片 ★他达拉非、伐地那非 19 甲钴胺口服常释剂型 维生素B12、腺苷钴胺 20 卡培他滨口服常释剂型 氟尿嘧啶 替加氟、★替吉奥、曲氟尿苷替匹嘧啶 21 卡托普利口服常释剂型 ★福辛普利、★赖诺普利、★培哚普利、 ★依那普利、雷米普利、喹那普利、 ★贝那普利、咪达普利 22 喹硫平口服常释剂型 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★奥氮平、★利培酮、帕利哌酮、★阿立哌唑、★氨磺必利、布南色林、★鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 23 来曲唑口服常释剂型 ★阿那曲唑、依西美坦 24 氯氮平口服常释剂型 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★奥氮平、★利培酮、帕利哌酮、 ★阿立哌唑、★氨磺必利、★喹硫平、 布南色林、★鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、 癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 25 美金刚口服常释剂型 ★多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、 卡巴拉汀、丁苯酞、甘露特钠 26 孟鲁司特咀嚼片 普仑司特、扎鲁司特 27 孟鲁司特颗粒剂 普仑司特、扎鲁司特 28 匹伐他汀口服常释剂型 ★辛伐他汀 普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、 ★阿托伐他汀、★瑞舒伐他汀 29 普芦卡必利口服常释剂型 30 曲美他嗪口服常释剂型 31 塞来昔布口服常释剂型 艾瑞昔布 ★依托考昔、芬布芬、右布洛芬、★布洛芬、洛索洛芬 32 舍曲林口服常释剂型 多塞平、氯米帕明、噻奈普汀、 吗氯贝胺、马普替林、米安色林、 瑞波西汀 ★西酞普兰、★艾司西酞普兰、★氟西汀、 ★帕罗西汀、伏硫西汀、★度洛西汀、 氟伏沙明、安非他酮、曲唑酮、★文拉法辛、 米那普仑、★米氮平、阿戈美拉汀、阿米替林、 圣约翰草提取物 33 坦洛新（坦索罗辛） 缓释控释剂型 ★特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、赛洛多辛 34 碳酸氢钠口服常释剂型 35 替格瑞洛口服常释剂型 噻氯匹啶 ★氯吡格雷 36 托法替布口服常释剂型 巴瑞替尼、乌帕替尼 37 维格列汀口服常释剂型 ★沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀 38 维生素B6口服常释剂型 39 西酞普兰口服常释剂型 ★艾司西酞普兰、多塞平、 氯米帕明、噻奈普汀、吗氯贝胺、 马普替林、米安色林、瑞波西汀 ★氟西汀、★帕罗西汀、伏硫西汀、 ★度洛西汀、★舍曲林、氟伏沙明、 安非他酮、曲唑酮、★文拉法辛、米那普仑、★米氮平、阿戈美拉汀、阿米替林、 圣约翰草提取物 40 西替利嗪口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏 ★左西替利嗪 苯海拉明、★异丙嗪、★氯雷他定、 ★地氯雷他定、非索非那定、卢帕他定、 ★奥洛他定、阿伐斯汀、咪唑斯汀、 ★依巴斯汀、★贝他斯汀、依美斯汀 41 缬沙坦口服常释剂型 ★氯沙坦、 阿利沙坦酯 坎地沙坦、依普沙坦、★厄贝沙坦 ★奥美沙坦、★替米沙坦、阿齐沙坦、 美阿沙坦 42 盐酸达泊西汀片 43 依托考昔口服常释剂型 艾瑞昔布 ★塞来昔布、芬布芬、右布洛芬 44 乙胺丁醇口服常释剂型 氨硫脲、对氨基水杨酸 45 右佐匹克隆口服常释剂型 佐匹克隆 唑吡坦、扎来普隆、艾司唑仑 46 左乙拉西坦口服液体剂 奥卡西平、丙戊酸镁、丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯 47 左乙拉西坦注射用浓溶液 苯巴比妥、丙戊酸钠 48 阿莫西林颗粒剂 青霉素V、氨苄西林 苯唑西林、氯唑西林 49 利奈唑胺口服常释剂型 康替唑胺 50 莫西沙星氯化钠注射剂 氧氟沙星、 诺氟沙星 环丙沙星、★左氧氟沙星、 洛美沙星、帕珠沙星、依诺沙星、 培氟沙星、氟罗沙星、加替沙星 奈诺沙星 51 左氧氟沙星滴眼剂 诺氟沙星滴眼液、氧氟沙星滴眼液、洛美沙星滴眼液、环丙沙星滴眼液 ★莫西沙星滴眼液、加替沙星滴眼液 52 环丙沙星口服常释剂型 吡哌酸、 ★诺氟沙星 ★莫西沙星、奈诺沙星、加诺沙星、 西他沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星、 氧氟沙星、★左氧氟沙星、洛美沙星、 司帕沙星、加替沙星、吉米沙星、安妥沙星 53 头孢地尼口服常释剂型 ★头孢克肟、头孢妥仑匹酯、 头孢泊肟酯、头孢他美酯 ★头孢呋辛酯、★头孢克洛、★头孢丙烯 54 头孢克洛口服常释剂型 ★头孢呋辛酯、★头孢丙烯 ★头孢拉定、★头孢氨苄、头孢羟氨苄、 ★头孢克肟、★头孢地尼、头孢妥仑匹酯、 头孢泊肟酯、头孢他美酯 55 克拉霉素口服常释剂型 红霉素、琥乙红霉素、环酯红霉素、依托红霉素、★罗红霉素 ★阿奇霉素、地红霉素、泰利霉素 第四批国家组织药品集中采购中选品种监测范围  序号 集采品种  完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 恩曲他滨替诺福韦口服常释剂型 齐多夫定、司他夫定、阿巴卡韦、 替诺福韦、奈韦拉平、依非韦伦、 茚地那韦、利托那韦、 洛匹那韦利托那韦、达芦那韦考比司他、 拉替拉韦、多替拉韦 2 多索茶碱注射剂 氨茶碱 二羟丙茶碱 3 氨溴索注射剂 乙酰半胱氨酸、★溴己新 4 沙丁胺醇吸入剂 左沙丁胺醇、★特布他林 5 氨磺必利口服常释剂型 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★奥氮平、★利培酮、帕利哌酮、 ★氯氮平、★阿立哌唑、★喹硫平、 布南色林、★鲁拉西酮、齐拉西酮、 舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、 奋乃静、癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 6 度洛西汀口服常释剂型 多塞平、氯米帕明、噻奈普汀、 吗氯贝胺、马普替林、米安色林、 瑞波西汀 ★西酞普兰、★艾司西酞普兰、 ★氟西汀、★帕罗西汀、伏硫西汀、 ★舍曲林、氟伏沙明、安非他酮、 曲唑酮、★文拉法辛、米那普仑、 ★米氮平、阿戈美拉汀、阿米替林、 圣约翰草提取物 7 喹硫平缓释控释剂型 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★氨磺必利、★奥氮平、★利培酮、 帕利哌酮、★阿立哌唑、布南色林、 ★鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、 氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、 癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 8 吡嗪酰胺口服常释剂型 9 诺氟沙星口服常释剂型 部分喹诺酮、小檗碱 10 头孢丙烯口服常释剂型 ★头孢呋辛酯、★头孢克洛 ★头孢拉定、★头孢氨苄、头孢羟氨苄、★头孢地尼、★头孢克肟、 头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯 11 左氧氟沙星口服常释剂型 吡哌酸、氧氟沙星、 ★诺氟沙星 ★环丙沙星、洛美沙星、 依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星、 司帕沙星、加替沙星、吉米沙星、 安妥沙星 ★莫西沙星、奈诺沙星、加诺沙星、 西他沙星 12 伏立康唑口服常释剂型 ★氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、 艾沙康唑 13 特比萘芬口服常释剂型 14 丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂 丙泊酚 美索比妥、羟丁酸钠、 氯胺酮、依托咪酯、咪达唑仑、 艾司氯胺酮 15 氯雷他定口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏 苯海拉明、★异丙嗪、★地氯雷他定、 ★奥洛他定、卢帕他定、非索非那定、 ★左西替利嗪、★西替利嗪、阿伐斯汀、 咪唑斯汀、★依巴斯汀、★贝他斯汀、 比拉斯汀 16 恩格列净口服常释剂型 达格列净、★卡格列净、 艾托格列净 17 卡格列净口服常释剂型 达格列净、★恩格列净、 艾托格列净 18 格列齐特缓释控释剂型 ★格列美脲、格列本脲、消渴丸 格列喹酮、★格列吡嗪 19 那格列奈口服常释剂型 米格列奈、★瑞格列奈 20 瑞格列奈口服常释剂型 米格列奈、★那格列奈 21 羟苯磺酸钙口服常释剂型 22 普拉克索缓释控释剂型 苯海索、金刚烷胺、多巴丝肼、 左旋多巴、卡左双多巴、司来吉兰、 恩他卡朋、雷沙吉兰 23 普拉克索口服常释剂型 苯海索、金刚烷胺、多巴丝肼、 左旋多巴、卡左双多巴、司来吉兰、 恩他卡朋、雷沙吉兰 24 加巴喷丁口服常释剂型 ★普瑞巴林、卡马西平 25 布洛芬口服常释剂型 右布洛芬、芬布芬 萘普生、★美洛昔康、双氯芬酸、★塞来昔布、★依托考昔、 ★洛索洛芬、氟比洛芬、艾瑞昔布 ★对乙酰氨基酚 26 布洛芬注射剂 ★帕瑞昔布、★氟比洛芬酯 27 洛索洛芬口服常释剂型 ★布洛芬 萘普生、★美洛昔康、双氯芬酸、★塞来昔布、★依托考昔、 氟比洛芬、艾瑞昔布 ★对乙酰氨基酚 28 帕瑞昔布注射剂 ★布洛芬、★氟比洛芬酯 29 普瑞巴林口服常释剂型 ★加巴喷丁、卡马西平 30 艾司奥美拉唑口服常释剂型 ★奥美拉唑 兰索拉唑、艾普拉唑 ★泮托拉唑、雷贝拉唑 31 莫沙必利口服常释剂型 氯波必利、伊托必利、★多潘立酮、 甲氧氯普胺 32 泮托拉唑口服常释剂型 ★奥美拉唑、★艾司奥美拉唑、 兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑 33 泮托拉唑注射剂 ★奥美拉唑、★艾司奥美拉唑、 ★兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑 34 替格瑞洛口服常释剂型 噻氯匹啶 ★氯吡格雷 35 比伐芦定注射剂 36 培哚普利口服常释剂型 ★福辛普利、★赖诺普利、 雷米普利、喹那普利、 ★贝那普利、咪达普利、 ★依那普利 37 替米沙坦口服常释剂型 ★氯沙坦、阿利沙坦酯 ★缬沙坦、★坎地沙坦酯、 ★厄贝沙坦、阿齐沙坦、 美阿沙坦、★奥美沙坦酯 38 缬沙坦氨氯地平口服常释剂型 奥美沙坦酯氨氯地平 39 缬沙坦氢氯噻嗪口服常释剂型 ★氯沙坦氢氯噻嗪 ★厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地氢噻、替米沙坦氢氯噻嗪 奥美沙坦酯氢氯噻嗪 40 奥洛他定滴眼剂 吡嘧司特滴眼液、萘非滴眼液、 色甘酸钠滴眼液 41 玻璃酸钠滴眼剂（0.1%） 聚乙二醇滴眼液、 羧甲基纤维素钠滴眼液（0.5%） 42 玻璃酸钠滴眼剂（0.3%） 聚乙二醇滴眼液、 羧甲基纤维素钠滴眼液（1%） 43 替莫唑胺口服常释剂型 44 硼替佐米注射剂 卡非佐米 45 索拉非尼口服常释剂型 瑞戈非尼、仑伐替尼、培唑帕尼、 依维莫司、去甲斑蝥素、斑蝥酸钠 第五批国家组织药品集中采购中选品种监测范围  序号 集采品种  完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 ω-3鱼油中/长链脂肪乳注射液 多种油脂肪乳(C6-24) 结构脂肪乳(C6-24)、脂肪乳(C14-24)、 中/长链脂肪乳（C6-24）、 中/长链脂肪乳（C8-24）、 中/长链脂肪乳(C8-24Ve)、长链脂肪乳(OO) 2 阿法骨化醇口服常释剂型 ★骨化三醇、维生素D 艾地骨化醇 3 阿立哌唑口服常释剂型 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★氨磺必利、★奥氮平、★利培酮、 帕利哌酮、★喹硫平、布南色林、 ★鲁拉西酮、齐拉西酮、舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、癸氟奋乃静、 硫必利、氯普噻吨 4 阿昔洛韦口服常释剂型 泛昔洛韦、伐昔洛韦 5 艾司奥美拉唑注射剂 ★奥美拉唑 ★兰索拉唑、艾普拉唑 ★泮托拉唑、雷贝拉唑 6 奥洛他定口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏 苯海拉明、★异丙嗪、★氯雷他定、 ★地氯雷他定、卢帕他定、非索非那定、 ★左西替利嗪、★西替利嗪、阿伐斯汀、 咪唑斯汀、★依巴斯汀、依美斯汀、 ★贝他斯汀 7 奥沙利铂注射剂 顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂 8 贝那普利口服常释剂型 ★赖诺普利、★培哚普利、 ★依那普利、雷米普利、 喹那普利、咪达普利 ★福辛普利 9 贝他斯汀口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏 阿伐斯汀、咪唑斯汀、 ★依巴斯汀、依美斯汀 苯海拉明、★异丙嗪、★氯雷他定、 ★地氯雷他定、卢帕他定、★奥洛他定、 非索非那定、★左西替利嗪、★西替利嗪 10 苯磺顺阿曲库铵注射剂 阿曲库铵 ★罗库溴铵、维库溴铵 11 比卡鲁胺口服常释剂型 氟他胺 恩扎鲁胺 12 达比加群酯口服常释剂型 ★阿哌沙班 ★利伐沙班、艾多沙班、华法林 13 单硝酸异山梨酯缓释控释剂型 硝酸异山梨酯 14 地西他滨注射剂 15 碘海醇注射剂 碘比醇、碘佛醇、碘普罗胺、 ★碘克沙醇、★碘帕醇、 碘美普尔、复方泛影葡胺 16 碘克沙醇注射剂 碘比醇、碘佛醇、碘普罗胺、 ★碘海醇、★碘帕醇、碘美普尔、复方泛影葡胺 17 度他雄胺软胶囊 爱普列特、★非那雄胺 18 多西他赛注射剂 ★紫杉醇、紫杉醇脂质体 ★紫杉醇（白蛋白结合型） 19 法舒地尔注射剂 尼莫地平 20 复方异丙托溴铵吸入剂 ★异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵 21 格列吡嗪缓释控释剂型 ★格列美脲、格列本脲、 ★格列齐特、消渴丸 格列喹酮、★格列吡嗪（常释剂型） 22 格列吡嗪口服常释剂型 格列喹酮 ★格列美脲、格列本脲、★格列齐特、 消渴丸、★格列吡嗪（控释剂型） 23 格隆溴铵注射液 阿托品、东莨菪碱 24 更昔洛韦注射剂 膦甲酸、缬★更昔洛韦 25 枸橼酸氢钾钠颗粒 26 吉西他滨注射剂 27 兰索拉唑注射剂 ★泮托拉唑、雷贝拉唑、★奥美拉唑、 艾普拉唑、★艾司奥美拉唑 28 乐卡地平口服常释剂型 ★硝苯地平、拉西地平、尼群地平、 贝尼地平、西尼地平、马尼地平、尼卡地平、 ★氨氯地平、★左氨氯地平、★非洛地平 29 利伐沙班口服常释剂型 ★阿哌沙班 艾多沙班、★达比加群酯、华法林 30 硫辛酸注射剂 31 罗哌卡因注射剂 布比卡因、★左布比卡因、★利多卡因、 丁卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因 32 氯化钾缓释控释剂型 枸橼酸钾 33 美托洛尔口服常释剂型 贝凡洛尔、塞利洛尔、尼群洛尔 阿替洛尔、★普萘洛尔、★比索洛尔 34 米格列醇口服常释剂型 ★阿卡波糖、伏格列波糖 35 米索前列醇口服常释剂型 36 帕洛诺司琼注射剂 托烷司琼、★昂丹司琼、格拉司琼、阿扎司琼、多拉司琼、雷莫司琼 37 沙格列汀口服常释剂型 ★维格列汀、西格列汀、阿格列汀 利格列汀 38 文拉法辛缓释控释剂型 多塞平、氯米帕明、噻奈普汀、 吗氯贝胺、马普替林、米安色林、 瑞波西汀 ★西酞普兰、★艾司西酞普兰、★氟西汀、 ★帕罗西汀、伏硫西汀、★度洛西汀、 ★舍曲林、氟伏沙明、安非他酮、曲唑酮、 米那普仑、★米氮平、阿戈美拉汀、阿米替林、 圣约翰草提取物 39 西那卡塞口服常释剂型 40 胸腺法新注射剂 胸腺肽、胸腺五肽 41 异丙嗪口服常释剂型 苯海拉明、赛庚啶、氯苯那敏 42 异丙托溴铵吸入剂 ★复方异丙托溴铵、噻托溴铵 43 脂肪乳氨基酸葡萄糖注射剂 中长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(16％) 脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(19%) 10%脂肪乳(OO)/5.5%氨基酸(15)/葡萄糖(20%)、脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%) 44 中/长链脂肪乳（C8~24 Ve）注射剂 中/长链脂肪乳（C8～24）、中/长链脂肪乳（C6~24） ★ω-3鱼油中/长链脂肪乳、 多种油脂肪乳(C6~24)、结构脂肪乳(C6-24)、 长链脂肪乳(OO)、脂肪乳(C14-24) 45 注射用盐酸苯达莫司汀 卡莫司汀 46 紫杉醇注射剂 ★多西他赛、紫杉醇脂质体 ★紫杉醇（白蛋白结合型） 47 阿奇霉素注射剂 红霉素 ★克拉霉素 48 布地奈德吸入剂 氟替卡松、倍氯米松 49 氟康唑注射剂 ★伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、艾沙康唑 50 利奈唑胺葡萄糖注射剂 替考拉宁、万古霉素 51 莫西沙星滴眼剂 ★左氧氟沙星滴眼液、 诺氟沙星滴眼液、 氧氟沙星滴眼液、 洛美沙星滴眼液、 环丙沙星滴眼液、 加替沙星滴眼液 52 替硝唑口服常释剂型 ★甲硝唑 ★奥硝唑、塞克硝唑、左奥硝唑 53 头孢呋辛注射剂 头孢替安、头孢孟多、头孢尼西 ★头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒、 头孢噻吩、★头孢曲松、★头孢他啶、 头孢噻肟、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、 头孢唑肟、★头孢地嗪 54 头孢曲松注射剂 头孢噻肟、头孢匹胺、头孢甲肟、 头孢唑肟、★头孢地嗪 ★头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、 头孢尼西、★头孢吡肟、头孢匹罗、 头孢噻利、头孢哌酮、★头孢他啶 55 头孢他啶注射剂 ★头孢曲松、头孢噻肟、 头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、 头孢唑肟、★头孢地嗪 ★头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利 56 头孢唑林注射剂 头孢拉定、头孢硫脒、头孢噻吩 头孢替安、头孢孟多、★头孢呋辛、头孢尼西 57 左氧氟沙星注射剂 氧氟沙星、诺氟沙星 洛美沙星、依诺沙星、培氟沙星、 氟罗沙星、加替沙星 ★莫西沙星、奈诺沙星、帕珠沙星、环丙沙星 第七批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围  序号 集采品种 完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 阿法替尼口服常释剂型 ★厄洛替尼、埃克替尼、 ★吉非替尼、达可替尼 奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼 2 阿立哌唑口腔崩解片 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、 洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★氨磺必利、★奥氮平、★利培酮、帕利哌酮、 ★喹硫平、布南色林、★鲁拉西酮、齐拉西酮、 舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、 癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 3 昂丹司琼注射剂 托烷司琼、格拉司琼、阿扎司琼、多拉司琼、雷莫司琼 ★帕洛诺司琼 4 奥美拉唑注射剂 ★艾司奥美拉唑 ★兰索拉唑、艾普拉唑、★泮托拉唑、雷贝拉唑 5 奥曲肽注射剂 ★生长抑素 兰瑞肽 6 奥司他韦口服常释剂型 阿比多尔、 法维拉韦、玛巴洛沙韦 7 奥硝唑口服常释剂型 ★甲硝唑 ★替硝唑、塞克硝唑、左奥硝唑 8 吡格列酮口服常释剂型 罗格列酮 9 丙酚替诺福韦口服常释剂型 ★阿德福韦酯、 拉米夫定、 替比夫定 ★替诺福韦二吡呋酯、艾米替诺福韦 10 醋酸钙口服常释剂型 碳酸钙 司维拉姆、碳酸镧 11 单硝酸异山梨酯口服常释剂型 硝酸异山梨酯 12 碘帕醇注射剂 ★碘海醇、碘比醇、碘佛醇、 碘普罗胺、复方泛影葡胺 碘克沙醇 13 厄洛替尼口服常释剂型 ★吉非替尼、埃克替尼 ★阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、伏美替尼、 阿美替尼 14 二甲双胍维格列汀口服常释剂型 西格列汀二甲双胍、沙格列汀二甲双胍 15 氟桂利嗪口服常释剂型 桂利嗪 16 氟哌噻吨美利曲辛口服常释剂型 多塞平、马普替林、氯米帕明、噻奈普汀、 吗氯贝胺、瑞波西汀、阿米替林 17 磺达肝癸钠注射剂 18 甲磺酸仑伐替尼胶囊 ★索拉非尼、瑞戈非尼 19 甲泼尼龙口服常释剂型 20 甲泼尼龙注射剂 21 咖啡因注射剂 22 克林霉素磷酸酯注射剂 ★克林霉素、林可霉素 23 拉考沙胺口服常释剂型 奥卡西平、卡马西平 24 来氟米特口服常释剂型 25 利多卡因注射剂 布比卡因、★左布比卡因、丁卡因、普鲁卡因、 氯普鲁卡因 26 罗红霉素口服常释剂型 红霉素、琥乙红霉素、 环酯红霉素、依托红霉素 地红霉素、★克拉霉素、★阿奇霉素 27 罗库溴铵注射剂 维库溴铵 ★顺阿曲库铵、阿曲库铵 28 吗替麦考酚酯口服常释剂型 麦考酚钠 29 美罗培南注射剂 ★比阿培南 厄他培南、亚胺培南西司他丁 30 美托洛尔缓释剂型 贝凡洛尔、塞利洛尔、尼群洛尔 阿替洛尔、★普萘洛尔、★比索洛尔 31 米卡芬净注射剂 卡泊芬净 32 米力农注射剂 氨力农 33 帕立骨化醇注射剂 34 帕洛诺司琼注射剂 托烷司琼、 ★昂丹司琼、 格拉司琼、 阿扎司琼、 多拉司琼、 雷莫司琼 35 普萘洛尔口服常释剂型 ★美托洛尔、阿替洛尔、贝凡洛尔、塞利洛尔、 尼群洛尔 36 舒尼替尼口服常释剂型 培唑帕尼 索凡替尼、★索拉非尼、瑞戈非尼、★伊马替尼 37 特布他林吸入剂 ★沙丁胺醇、左沙丁胺醇 38 替加环素注射剂 无 无 奥马环素、依拉环素 39 替罗非班注射剂型 ★依替巴肽 40 头孢吡肟注射剂型 头孢匹罗 ★头孢曲松、★头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮、 头孢甲肟、头孢唑肟、头孢匹胺、★头孢地嗪 41 头孢克洛口服液体剂 ★头孢呋辛酯、★头孢丙烯 ★头孢拉定、★头孢氨苄、头孢羟氨苄、 ★头孢地尼、★头孢克肟、头孢妥仑匹酯、 头孢泊肟酯、头孢他美酯 42 头孢克肟颗粒剂 ★头孢地尼、头孢妥仑匹酯、 头孢泊肟酯、头孢他美酯 ★头孢拉定、★头孢氨苄、头孢羟氨苄、 ★头孢呋辛酯、★头孢丙烯 43 头孢克肟口服常释剂型 ★头孢地尼、头孢妥仑匹酯、 头孢泊肟酯、头孢他美酯 ★头孢拉定、★头孢氨苄、头孢羟氨苄、 ★头孢呋辛酯、★头孢丙烯 44 头孢美唑注射剂型 ★头孢西丁、★头孢米诺 45 头孢米诺注射剂型 ★头孢西丁、★头孢美唑 46 硝苯地平缓释剂型 ★硝苯地平控释剂型 拉西地平、尼群地平、贝尼地平、西尼地平、 马尼地平、尼卡地平、★乐卡地平 47 硝苯地平控释剂型 ★硝苯地平缓释剂型 拉西地平、尼群地平、贝尼地平、西尼地平、 马尼地平、尼卡地平、★乐卡地平 48 溴己新注射剂 乙酰半胱氨酸、★氨溴索 49 盐酸鲁拉西酮片 三氟拉嗪、三氟哌多、五氟利多、洛沙平、硫利达嗪、哌泊塞嗪、 氟哌利多 ★氨磺必利、★奥氮平、★阿立哌唑、★利培酮、 帕利哌酮、★喹硫平、布南色林、齐拉西酮、 舒必利、氟哌啶醇、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、 癸氟奋乃静、硫必利、氯普噻吨 50 盐酸美金刚缓释胶囊 51 伊班膦酸注射剂 帕米膦酸二钠、氯膦酸二钠、 因卡膦酸二钠 ★唑来膦酸 52 伊立替康注射剂 无 无 无 53 依巴斯汀口服常释剂型 赛庚啶、氯苯那敏 苯海拉明、★异丙嗪、阿伐斯汀、依美斯汀、 ★氯雷他定、★地氯雷他定、卢帕他定、 ★奥洛他定、★左西替利嗪、★西替利嗪、 非索非那定、★贝他斯汀 54 依达拉奉注射剂型 无 无 桂哌齐特 55 依替巴肽注射剂 ★替罗非班 56 依折麦布口服常释剂型 海博麦布 57 注射用替莫唑胺 无 无 无 58 唑来膦酸注射剂 氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、 ★伊班膦酸、因卡膦酸二钠  第八批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围  序号 集采品种 完全可替代 大部分可替代 一定程度上可替代 1 阿加曲班注射剂 无 无 无 2 阿托西班注射剂 无 无 无 3 氨甲环酸注射剂型 氨基己酸 氨甲苯酸 4 氨氯地平阿托伐他汀口服常释剂型 无 无 无 5 丙氨酰谷氨酰胺注射剂 无 无 无 6 丙戊酸钠注射剂 无 无 7 非洛地平缓释控释剂型 ★硝苯地平、拉西地平、尼群地平、贝尼地平、尼卡地平、★氨氯地平、★左氨氯地平、★乐卡地平、西尼地平、马尼地平 8 呋塞米注射剂 ★托拉塞米、布美他尼 9 骨化三醇口服常释剂型 ★阿法骨化醇、维生素D 艾地骨化醇 10 甲钴胺注射剂 维生素B12、腺苷钴胺 11 奥司他韦干混悬剂 阿比多尔、 帕拉米韦、扎那米韦、法维拉韦、玛巴洛沙韦 12 氯沙坦钾氢氯噻嗪口服常释剂型 ★厄贝沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦酯氢氯噻嗪、替米沙坦氢氯噻嗪、★缬沙坦氢氯噻嗪、坎地氢噻 13 米氮平口服常释剂型 氯米帕明、噻奈普汀、吗氯贝胺、马普替林、米安色林、瑞波西汀、圣约翰草提取物 多塞平、★西酞普兰、★艾司西酞普兰、★氟西汀、★帕罗西汀、伏硫西汀、★度洛西汀、★文拉法辛、★舍曲林、氟伏沙明、安非他酮、曲唑酮、米那普仑、阿戈美拉汀、阿米替林 14 那屈肝素（那曲肝素）注射剂 ★依诺肝素、达肝素、贝米肝素 15 生长抑素注射剂 ★奥曲肽 16 酮咯酸氨丁三醇注射剂 ★帕瑞昔布、★氟比洛芬酯 17 托拉塞米注射剂 ★呋塞米、布美他尼 18 熊去氧胆酸口服常释剂型 牛磺熊去氧胆酸 19 盐酸奥普力农注射剂 氨力农 ★米力农 20 依诺肝素注射剂 ★那曲肝素、达肝素、贝米肝素 21 左氨氯地平（左旋氨氯地平）口服常释剂型 ★氨氯地平 ★硝苯地平、★非洛地平、拉西地平、   尼群地平、贝尼地平、西尼地平、马尼地平、尼卡地平、★乐卡地平 22 左布比卡因注射剂 布比卡因 ★罗哌卡因、★利多卡因、丁卡因 23 左卡尼汀注射剂 无 无 无 24 阿莫西林克拉维酸钾口服常释剂型 无 无 无 25 阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂 哌拉西林钠舒巴坦钠、★哌拉西林钠他唑巴坦钠、阿莫西林钠舒巴坦钠、氨苄西林钠舒巴坦钠、美洛西林钠舒巴坦钠、替卡西林钠克拉维酸钾 26 氨曲南注射剂 无 无 无 27 奥硝唑注射剂型 ★甲硝唑 替硝唑、左奥硝唑 28 复方磺胺甲噁唑口服常释剂型 联磺甲氧苄啶 29 甲硝唑注射剂型 替硝唑、奥硝唑 左奥硝唑 30 利福平口服常释剂型 利福喷丁、利福布汀 31 头孢地尼颗粒剂 ★头孢克肟、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头孢他美酯 ★头孢呋辛酯、★头孢丙烯、★头孢克洛 32 头孢西丁注射剂型 ★头孢美唑、★头孢米诺 33 头孢地嗪注射剂 头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢匹胺 ★头孢曲松、★头孢他啶、头孢哌酮、   ★头孢呋辛、头孢孟多酯、头孢尼西、头孢替安、   头孢匹罗、★头孢吡肟、头孢噻利 34 比阿培南注射剂 ★美罗培南、厄他培南、亚胺培南西司他丁 35 达托霉素注射剂 无 无 无 36 伏立康唑注射剂 ★氟康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑 37 哌拉西林钠他唑巴坦注射剂 哌拉西林钠舒巴坦钠、美洛西林钠舒巴坦钠 ★阿莫西林钠克拉维酸钾、替卡西林钠克拉维酸钾、阿莫西林钠舒巴坦钠、氨苄西林钠舒巴坦钠、 38 头孢哌酮钠舒巴坦钠注射剂 头孢曲松钠舒巴坦 头孢噻肟钠舒巴坦 头孢哌酮他唑巴坦、头孢噻肟钠他唑巴坦、头孢他啶阿维巴坦、头孢他啶他唑巴坦 39 头孢噻肟注射剂 头孢甲肟、头孢唑肟、头孢匹胺、 ★头孢地嗪 ★头孢呋辛、头孢孟多酯、头孢尼西、头孢替安、   ★头孢曲松、★头孢他啶、头孢哌酮、   头孢匹罗、★头孢吡肟、头孢噻利 【监测范围说明】 1.完全可替代指的是带量采购药品可以完全替代右侧所列的药品，其他类推，给药途径不同的药品不属于监测范围。 2.清单所列化学药品为中文通用名称中主要化学成分部分，不区分酸根盐基和具体剂型；凡主要化学成分与替代清单中的名称一致且给药途径与中选药品相同的化学药品均在监测替代范围（与中选药品适应症完全不同的除外）。 3.清单中未完全列出的与中选药品主要化学成分相同且给药途径相同的其他药品也属于监测范围（与中选药品适应症完全不同的除外），如盐酸左西替利嗪片为盐酸左西替利嗪胶囊\颗粒的完全可替代药品，苯磺酸氨氯地平为马来酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平的完全可替代药品，阿卡波糖口服常释剂型为阿卡波糖咀嚼片的完全可替代药品，奥氮平口服常释剂型为奥氮平口崩片的完全可替代药品，帕罗西汀口服常释剂型是帕罗西汀缓控释剂型的完全可替代药品，利培酮口服常释剂型是利培酮口服液的完全可替代药品、阿莫西林口服常释剂型是阿莫西林颗粒的完全可替代药品等。 4.品种具体剂型包括： （1）口服常释剂型：普通片剂（片、素片、肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片）、硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊；不包括口腔崩解片（口崩片）； （2）缓释剂型：缓释片、缓释包衣片、缓释胶囊； （3）控释剂型：控释片、控释胶囊； （4）吸入剂：气雾剂、粉雾剂、吸入剂、吸入粉雾剂、干粉吸入剂、粉吸入剂、雾化溶液剂、吸入气雾剂、吸入（用）溶液、吸入（用）混悬液、（鼻用）喷雾剂、鼻吸入气雾剂、雾化吸入用混悬液、吸入（用）气雾剂、雾化液； （5）颗粒剂：颗粒剂、肠溶颗粒剂； （6）口服液体剂：口服溶液剂、口服混悬剂、干混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、糖浆剂（含干糖浆剂）； （7）注射剂：注射剂、注射液、注射用溶液剂、静脉滴注用注射液、注射用混悬液、注射液无菌粉末、静脉注射针剂、水针、注射用乳剂、粉针剂、针剂、无菌粉针、冻干粉针。 5. 清单所列化学药品已在国家组织药品集中采购范围内的，标注“★”。 (来源:兴平市医疗保障局） 有需要《前九批国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》（Excel版），请扫描下方二维码添加客服微信咨询，申请加入药闻康策高端会员群获取。 药闻康策 新媒体矩阵微信公众号 点击下方  一键关注 【免责声明】 1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 欢迎转发分享、点赞、点在看