Pyrazinamide

注意：因业务调整，暂不接受个人委托测试，望谅解(高校、研究所等性质的个人委托除外)。 因篇幅原因，CMA/CNAS/ISO证书以及未列出的项目/样品，请咨询在线工程师。 合成药物肉汤稀释法检测 在现代医学与药学飞速发展的今天，合成药物作为治疗各类细菌感染性疾病的重要武器，其研发、生产及临床应用前的质量控制显得尤为关键。合成药物通常指通过化学合成途径制备的具有抗菌、抗真菌或其他治疗活性的药物。随着全球抗菌药物耐药性问题的日益严峻，准确测定合成药物的体外抗菌活性，不仅能为新药研发提供核心数据支撑，还能指导临床合理用药，延缓耐药菌株的产生。在众多体外药敏试验方法中，肉汤稀释法被公认为测定抗菌药物最低抑菌浓度的“金标准”方法。作为专业的第三方检测机构，我们依托严谨的检测体系和高精尖的仪器设备，为客户提供精准、客观的合成药物肉汤稀释法检测服务。本文将详细解析合成药物肉汤稀释法检测的检测范围、检测项目、检测方法以及所使用的检测仪器。 检测范围 合成药物肉汤稀释法检测的范围十分广泛，涵盖了从早期药物筛选到最终质量控制的全生命周期评价。首先是各类合成抗菌药物的抗细菌活性评价，这包括但不限于喹诺酮类合成药物（如环丙沙星、左氧氟沙星等）、磺胺类及甲氧苄啶类合成药物、噁唑烷酮类合成药物（如利奈唑胺）、硝基咪唑类合成药物（如甲硝唑、奥硝唑）以及合成抗结核药物（如异烟肼、吡嗪酰胺）等。这些药物针对不同种类的病原微生物，其作用机制各异，肉汤稀释法能够精准量化其抑制病原体生长的能力。 其次，检测范围还包括合成抗真菌药物的体外活性评价。随着免疫缺陷患者数量的增加以及广谱抗菌药物的滥用，深部真菌感染率逐年上升。合成抗真菌药物如三唑类（如氟康唑、伏立康唑）、棘白菌素类（如卡泊芬净）以及嘧啶类（如氟胞嘧啶）的药敏检测需求日益增长。肉汤稀释法同样适用于测定这些药物对念珠菌属、隐球菌属以及曲霉属等真菌的最低抑菌浓度，为临床抗真菌治疗提供实验室依据。 除了针对特定药物的活性评价，本检测范围还覆盖了广泛的受试微生物种类。包括需氧革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等）、需氧革兰氏阴性菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等）、厌氧菌（如脆弱拟杆菌、艰难梭菌等）以及各类酵母菌和丝状真菌。此外，针对临床分离的耐药菌株，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌、碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）及多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等，我们亦提供定制化的肉汤稀释法检测，以评估新型合成药物或联合用药方案对高耐药菌株的体外抗菌效力。 此外，在药物研发阶段，合成药物的体外代谢产物或衍生物的抗菌活性筛查也属于本检测范围。通过对一系列合成类似物进行肉汤稀释法批量筛选，可以帮助制药企业快速锁定具有开发潜力的先导化合物，从而加速新药研发进程并降低研发成本。同时，对于制药企业药品出厂前的效价测定及抑菌效力评价，肉汤稀释法同样可作为重要的验证手段。 检测项目 合成药物肉汤稀释法检测的核心项目是最低抑菌浓度（MIC）的测定。MIC是指在体外条件下，能够抑制肉眼可见的微生物生长的最低药物浓度。MIC值是衡量抗菌药物抗菌活性的最重要定量指标，数值越小，表明药物的抗菌活性越强。通过测定合成药物对特定菌株的MIC，可以判断该药物对该菌株的敏感（S）、中介（I）或耐药（R）程度，为临床制定给药方案提供直接的参考依据。 第二个重要检测项目是最低杀菌浓度（MBC）的测定。在完成MIC测定后，将未见微生物生长的各浓度孔中的培养液取出，接种到不含药物的琼脂平板上进行次代培养。能够杀死99.9%以上初始接种菌量的最低药物浓度即为MBC。MBC与MIC的比值（MBC/MIC）可用于判断合成药物的作用机制是抑菌还是杀菌。通常，当MBC/MIC的比值小于或等于4时，认为该药物具有杀菌作用；若比值大于4，则认为主要起抑菌作用。这一指标对于治疗严重感染，特别是免疫力低下患者的感染，具有极其重要的临床指导价值。 联合药敏试验也是一项关键的检测项目。面对多重耐药菌感染的严峻挑战，单一抗菌药物往往难以奏效，临床上常采用联合用药方案。通过棋盘稀释法，在微量肉汤稀释板中交叉设置两种或多种合成药物的不同浓度梯度，可以测定联合用药后的MIC，并计算部分抑菌浓度指数（FIC Index）。根据FIC指数的结果，可以判定两种药物之间的相互作用是协同（FIC指数小于等于0.5）、相加（FIC指数大于0.5且小于等于1）、无关（FIC指数大于1且小于等于2）还是拮抗（FIC指数大于2）。这对于筛选出具有协同增效作用的联合用药方案至关重要。 此外，我们还提供杀菌曲线测定项目。通过在含有不同浓度合成药物（通常选择1倍、2倍、4倍MIC等浓度）的肉汤培养基中接种定量菌液，并在不同时间点（如0、2、4、6、8、12、24小时）取样进行活菌菌落计数，绘制时间-杀菌曲线。该检测项目能够动态、直观地反映合成药物杀菌的速度和持续效力，评估药物是否具有抗生素后效应（PAE），以及浓度依赖性或时间依赖性抗菌特征，为优化临床给药剂量和给药间隔提供深层次的药效学数据。 最后，突变预防浓度（MPC）测定也是前沿的检测项目之一。MPC是指防止耐药突变菌株选择性富集生长所需的最低药物浓度。通过测定合成药物的MPC，并结合药代动力学参数，可以评估药物限制耐药突变选择的能力，这对于指导临床制定既能有效清除敏感菌又能防止耐药菌产生的治疗策略具有极高的科研和临床应用价值。 检测方法 合成药物肉汤稀释法检测主要分为宏量肉汤稀释法和微量肉汤稀释法两种。目前，微量肉汤稀释法因其试剂消耗少、操作易于标准化、适合大批量检测等优势，成为临床和科研中最常用的方法。检测过程严格遵循美国临床和实验室标准协会（CLSI）或欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）制定的相关指南标准进行操作，确保结果的准确性和可重复性。 第一步是培养基的准备。对于大多数需氧菌和兼性厌氧菌的检测，通常采用阳离子调节Mueller-Hinton肉汤（CAMHB）。该培养基不含对合成药物活性有拮抗作用的成分，且矿物质离子（钙、镁离子）浓度经过严格调节，能够支持大多数病原菌的稳定生长。对于特定菌属，如链球菌和肠球菌，需在CAMHB中添加裂解马血；而对于厌氧菌，则需使用加入氯化血红素和维生素K1的布氏肉汤或强化梭菌培养基；真菌检测则通常使用RPMI 1640肉汤培养基。培养基的pH值必须严格控制在7.2至7.4之间，因为pH的微小波动都可能显著影响弱酸或弱碱性合成药物的抗菌活性。 第二步是抗菌药物溶液的配制与稀释。首先，需精确称取合成药物标准品，使用合适的溶剂（如水、二甲基亚砜或特定缓冲液）将其溶解，配制成高浓度的母液。随后，采用两倍稀释法对药物母液进行系列稀释。例如，将药物配制成浓度为1024微克每毫升的母液，然后通过倍比稀释得到512、256、128直至0.06微克每毫升的一系列浓度梯度。在微量肉汤稀释法中，将这些不同浓度的药物溶液分别加入到无菌的96孔微量滴定板的对应孔中，每孔通常加入100微升的药液。 第三步是菌悬液的制备。从经过纯化培养18至24小时的琼脂平板上挑取形态典型的菌落，悬浮在无菌生理盐水或肉汤中，使用麦氏比浊管或浊度仪将其浓度调节至0.5麦氏浊度，此时相当于每毫升含有约1至2乘以10的8次方个菌落形成单位。随后，将此菌悬液进行1:100或1:150的稀释，使其最终浓度达到每毫升5乘以10的5次方CFU。对于真菌，如酵母菌，同样调节至0.5麦氏浊度后再进行1:1000稀释，最终接种浓度约为每毫升0.5至2.5乘以10的3次方CFU。 第四步是接种与孵育。将稀释好的菌悬液等量（通常为100微升）加入到含有不同浓度药物梯度的微孔板中，此时孔内药物浓度将被再稀释一倍，达到最终所需的测试浓度范围。同时，必须设置阳性对照孔（仅含菌液和培养基，不含药物，用于观察细菌在无药物条件下的正常生长情况）和阴性对照孔（仅含培养基和药物，不含菌液，用于检查培养基的无菌状态及药物是否有沉淀干扰浊度判读）。接种完成后，将微孔板置于恒温恒湿培养箱中进行孵育。一般需氧菌在35摄氏度空气环境中孵育16至20小时；肺炎链球菌等苛养菌需在35摄氏度、5%二氧化碳环境中孵育20至24小时；厌氧菌则在35摄氏度厌氧环境下孵育24至48小时；酵母菌通常在35摄氏度孵育24至48小时。 第五步是结果判读与报告。孵育结束后，首先观察阳性对照孔，应呈现明显的浑浊生长，阴性对照孔应保持清澈。随后，通过肉眼观察或使用比浊仪、酶标仪读取各孔的浊度。以肉眼观察完全抑制细菌生长（即孔内液体清澈无明显浑浊）的最低药物浓度孔作为MIC值。在读取结果时，需注意区分微量沉淀与细菌生长造成的浑浊。对于MBC的测定，则需从MIC及以上各清澈孔中吸取定量培养液，涂布到无药琼脂平板上，孵育后计数存活菌落数，计算杀菌率。所有检测过程必须同步进行标准质控菌株（如金黄色葡萄球菌ATCC 29213、大肠埃希菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌ATCC 27853等）的测试，只有当质控菌株的MIC值落在CLSI规定的可接受范围内时，本次受试药物的检测结果才被视为有效。 检测仪器 为了确保合成药物肉汤稀释法检测的高精度和高效率，本检测机构配备了一系列国际领先的专业检测仪器与辅助设备。这些仪器的协同运作，保障了从药物配制、菌液制备到结果读取的全流程标准化控制。 首先是微量加样器与自动液体处理工作站。在肉汤稀释法中，药物浓度的准确性和加样的一致性直接决定了最终MIC结果的可靠性。我们配备了经过严格校准的高精度多通道微量加样器，用于96孔板中微升级液体的精准转移。对于大批量的检测任务，我们采用全自动液体处理工作站，该仪器能够自动完成母液的梯度稀释、向微孔板中加注药液以及菌悬液的分配，不仅极大地提高了检测通量，还彻底消除了人工操作带来的加样误差和交叉污染风险，确保每一个孔内的药物浓度和接种菌量都达到标准要求的极高精度。 其次是微生物浊度测定仪与麦氏比浊仪。标准化的菌悬液是药敏试验成功的前提。我们使用专业的麦氏比浊仪，利用光散射原理，能够在数秒内精确测定菌悬液的浊度，确保初始菌液浓度精确达到0.5麦氏标准。在结果判读阶段，除了传统的肉眼观察法，我们配备了微孔板分光光度计（酶标仪）。该仪器通过测量各孔在特定波长（如600纳米）下的吸光度（OD值），能够客观、定量地反映细菌的生长浊度。这不仅避免了肉眼判读的主观性，还能捕捉到微量、难以肉眼察觉的细菌生长（拖尾现象），从而显著提高了MIC判读的准确性和可重复性，尤其适用于自动化数据的记录与分析。 第三类是恒温培养设备。高质量的孵育条件是微生物生长和药物发挥作用的必要环境。我们的实验室配备了高精度的恒温培养箱、二氧化碳培养箱以及厌氧培养箱。这些培养箱具备微电脑控温系统，温度波动范围极小（通常在正负0.1摄氏度以内），并能实时监控箱内温度和湿度。对于苛养菌，二氧化碳培养箱能精确控制气体浓度；对于厌氧菌，厌氧培养箱配合产气袋或抽真空换气系统，能够迅速建立并维持严格的厌氧环境，确保不同种类病原菌在最佳条件下与合成药物进行充分作用。 第四类是生物安全柜与菌落计数器。所有涉及病原微生物的操作均在二级生物安全柜（BSC）中进行。生物安全柜通过垂直层流的高效空气过滤系统（HEPA），不仅为检测人员提供了安全屏障，防止气溶胶感染，同时也保护了样本免受环境污染。在进行MBC测定时，我们需要对次代培养的琼脂平板进行活菌计数。我们采用了全自动菌落计数仪，该仪器配备了高分辨率成像系统和智能图像分析软件，能够快速、准确地识别并统计平板上的菌落数，即使是微小或密集的菌落也能被精确区分，大大提高了杀菌曲线和MBC测定的效率和准确度。 最后，对于大型制药企业和高端科研需求，我们引入了自动化微生物鉴定与药敏分析系统。这类系统（如VITEK 2或MicroScan系统）虽然主要采用预制的微量肉汤稀释卡，但其核心原理与本检测方法完全一致。系统通过光电比浊技术和高级算法，能够动态监测细菌生长曲线，自动计算并判读MIC值，同时还能将MIC值转化为临床敏感或耐药的定性结论。这类仪器的使用，使得合成药物肉汤稀释法检测实现了从手工操作向全自动化、信息化的飞跃，极大地缩短了检测周期，为客户的药物研发和质量控制提供了强有力的硬件保障。 综上所述，合成药物肉汤稀释法检测是一项系统性强、技术要求高、标准极其严格的实验室检测工作。作为专业的第三方检测机构，我们严格把控检测范围，深入挖掘包括MIC、MBC、联合药敏及杀菌曲线等在内的全方位检测项目，遵循国际通用的标准化检测方法，并依托高精尖的检测仪器设备，确保每一份检测报告都具有无可挑剔的科学性、准确性和权威性。我们将继续致力于提升检测技术水平，为合成药物的研发创新、质量提升以及人类健康事业贡献专业力量。 检测技术研究院 📝 报告：可出具第三方检测报告(电子版/纸质版)。 ⏳ 检测周期：7~15工作日，可加急。 🏅 资质：旗下实验室可出具CMA/CNAS/ISO资质报告。 📏 标准测试：严格按国标/行标/企标/国际标准检测。 🔬 非标测试：支持定制化试验方案。 📞 售后：报告终身可查，工程师1v1服务。

一、摘要、背景与方法摘要 结核性脑膜炎是结核病最严重的形式，约半数受累者死亡或致残。目前尚无最新的国际指南界定其最优管理方案。为此，结核性脑膜炎国际研究联盟对现有证据进行了系统评价，以回应关键管理问题并制定实践指引。联盟成员来自印度、印度尼西亚、南非、乌干达、越南、澳大利亚、荷兰、英国和美国。研究问题采用 PICO（人群、干预、对照、结局）格式构建，涵盖结核性脑膜炎的诊断、抗结核化疗、辅助抗炎治疗，以及神经重症与神经外科管理四个领域。采用 GRADE 方法评估证据确定性（或质量），并确定每一项 PICO 问题的推荐方向与强度。本指南就结核性脑膜炎的最优治疗与诊断提出基于证据的推荐，并辅以专家意见，同时揭示大量知识与证据缺口，从而明确当前的研究优先事项。背景 全球每年估计有 1080 万人发生结核病，其中 2%–5% 为结核性脑膜炎。幼儿及免疫抑制人群（包括 HIV 感染者）患病及相关死亡风险尤高。即便给予目前可得的最佳治疗，仍有 20%–50% 的患者死亡。在昏迷发生之前早期诊断与治疗，可大幅降低死亡与致残，然而最佳诊断方法与最有效治疗手段至今未获明确界定。 此前并不存在针对结核性脑膜炎的国际临床实践指南。英国感染病学会 2009 年发布的成人与儿童中枢神经系统结核病国家指南此后未再更新；WHO 以及美国胸科学会（ATS）/美国疾病控制与预防中心（CDC）/美国感染病学会（IDSA）联合发布的结核病治疗指南中，关于中枢神经系统结核病管理的推荐内容有限。因此，需要最新的、基于证据的实践指南，以帮助全球医师为成人与儿童结核性脑膜炎患者提供最佳照护。 本指南为儿童与成人（包括 HIV 感染者）结核性脑膜炎的诊断与管理提供指引，并对其他中枢神经系统结核并发症（孤立性脑结核瘤、脊髓结核、结核性脑脓肿）作部分综述。指南力求以最佳可得证据提出推荐，并评估推荐的强度与确定性。但这些推荐用于指导而非强制规定治疗方式，临床医师仍应基于患者个体情况自行判断。 本指南面向全球范围内负责结核性脑膜炎管理的卫生工作者。指南承认，并非所有诊断检测、治疗与管理策略在所有场景下均可获得，治疗医师应根据可得资源作出个体化决策。方法 2020 年 10 月，联盟成员同意制定结核性脑膜炎实践指南，并由联盟内多学科、全球性的团队组建撰写组，界定指南的范围、目标受众与方法。 四个工作组分别处理诊断、抗结核化疗、辅助治疗、神经重症与神经外科管理方面的关键问题。成员按专业与经验分配至各工作组（每组 4–6 人），并确保每组均具备成人与儿科专业力量。指南指导委员会负责监督，工作组得到图书馆员与方法学家的支持。 关键问题采用 PICO 格式构建，最终问题及推荐见 Panel 1–4。采用 GRADE 方法评估证据确定性并确立推荐方向与强度。评估领域包括：偏倚风险（采用标准方法应用信号问题）、间接性、不一致性、不精确性及其他考虑（如发表偏倚）。偏倚风险评估使用相应工具，如诊断准确性研究的质量评价工具 QUADAS-2 与随机对照试验（RCT）的修订版 Cochrane 偏倚风险工具（RoB 2）。 对每一项 PICO 问题，均说明证据确定性（高、中、弱、极弱）与推荐强度（强或弱，支持或反对）。 编译注：原文方法学此处对证据确定性的表述为"高、中、弱（weak）、极弱（very weak）"，而 Panel 1–4 中实际使用的是"高（high）、中（moderate）、低（low）、极低（very low）"。GRADE 体系的常规用词为 high/moderate/low/very low，原文方法学与 Panel 之间的用词并不统一。本译文两处均照原文各自表述译出，未作统一；读者宜知"weak/very weak"与"low/very low"在此处指向同一分级含义。 ，推荐强度的理由在相应叙述中给出。推荐草案在工作组会议上制定并通过，并在结核性脑膜炎国际研究联盟会议（2023 年 9 月英国牛津、2024 年 11 月印度尼西亚巴厘）期间与全球约 120 位结核性脑膜炎专家进行了更广泛的磋商。未进行患者价值观与偏好评估。 鉴于即使在证据稀缺或缺失时仍需提供实用指引，指南同时提供基于专家意见的良好实践要点（good practice points），以及总结建议性诊断与治疗路径的图 1 与图 2。 文献检索与筛选：针对每一项 PICO 问题，使用关键词与受控词汇进行检索。检索数据库为 OVID MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Global Health 与 Global Index Medicus，检索自建库至 2023 年 7 月 24 日，并于 2025 年 3 月 11 日进行了新文献的最终补充筛查（MEDLINE 检索策略见附录 pp 26–32）。共检出 35 143 条记录，去重后 7 380 条进入相关性筛查。排除非英文文献与会议摘要——原文明确指出，来自高负担国家但未以英文发表的研究亦未被纳入，构成潜在的发表偏倚来源。诊断类问题仅纳入诊断准确性研究；抗结核化疗仅纳入以标准 WHO 推荐方案作对照的 2 期与 3 期 RCT；ART 时机仅纳入 RCT；神经重症与神经外科管理仅纳入 1995 年以后的研究（1995 年链霉素退出一线）。其中，成人抗结核化疗仅考虑以标准 WHO 推荐方案作对照的 2 期与 3 期 RCT 数据；未报告死亡率终点的药代动力学研究被排除。儿童抗结核化疗的推荐由一项最新的系统评价与荟萃分析直接提供依据，未重复进行文献检索。 评价流程的人员分工：摘要与全文的纳入均由工作组成员双人独立评估，意见不一致时经讨论达成共识；全文数据提取由一名成员完成，另由一名成员对 10% 随机抽样的研究进行交叉核对。证据确定性（certainty）的评估则由相应工作组的单一成员完成，升降级按 GRADE 方法执行——即文献筛选为双人独立，而确定性分级为单人完成，这一点构成本指南方法学上的一处局限。原文要点（Key messages） 原文以 6 条要点概括全文核心结论，译出如下： ▪ 结核性脑膜炎诊断困难；没有任何单项检测可以排除结核性脑膜炎，仅基于相符的临床特征常即需启动抗结核治疗。 ▪Xpert Ultra 或 Xpert PCR 检测，联合分枝杆菌培养，被强推荐 作为结核性脑膜炎的诊断检测。 ▪ 目前证据不足以推荐成人使用大于 10 mg/kg 每日的利福平剂量；但有限数据提示大于 20 mg/kg 每日的剂量是安全的，正在进行的、研究更高剂量（35 mg/kg 每日）的 3 期试验结果有待公布。 ▪ 糖皮质激素可降低无 HIV 合并感染的结核性脑膜炎患者的死亡率，被强推荐作为辅助治疗。 ▪ 鉴于 HIV 相关结核性脑膜炎缺乏有效的替代辅助治疗，且糖皮质激素具有安全性与潜在有效性，推荐在 HIV 相关结核性脑膜炎中按个案决定使用。 ▪ 结核性脑膜炎可导致危重症，具有独特的神经重症与神经外科考量，然而指导这些并发症管理策略的证据很少。二、结核性脑膜炎的诊断PICO 问题概述 推荐见 Panel 1，证据综合见附录（pp 3–13）。2010 年建立了统一的病例定义，作为结核性脑膜炎分类的研究工具，将病例界定为确诊（definite）、很可能（probable）、可能（possible）及非结核性脑膜炎（not tuberculous meningitis）。该定义最初作为研究中标准化分类结核性脑膜炎诊断的方法，现已被用作评估诊断试验的标准参照。问题 1：CSF 镜检与生化诊断结核性脑膜炎的准确性如何？ 未发现直接回应此问题的研究。结核性脑膜炎的腰穿脑脊液（CSF）典型表现为：中度淋巴细胞增多、蛋白升高、葡萄糖降低（<血浆浓度的 50%）、乳酸中度升高（5–10 mmol/L）。然而，这些参数无论单项还是联合，均不具备足以确诊的特异性。尽管如此，CSF 分析仍是结核性脑膜炎诊断工作中不可或缺的部分，可提供支持结核性脑膜炎诊断的证据，并提供检出结核分枝杆菌或鉴别其他脑膜脑炎病因的机会。问题 2：微生物学与分子检测诊断结核性脑膜炎的准确性如何？ 在 CSF 中检出结核分枝杆菌的难点在于细菌数量极低，限制了目前所有可得检测的敏感性。技术人员技能、较大的 CSF 标本量以及优化的处理流程可提高诊断阳性率。 在多数场景下，CSF 齐尔–尼尔森（Ziehl–Neelsen, ZN）涂片敏感性低（<30%），与 GeneXpert Xpert MTB/RIF（Xpert）或 Xpert MTB/RIF Ultra（Ultra）检测相比附加价值有限。Xpert 与 Ultra 为基于 PCR 的检测，可提供快速结果，并能检出与利福平耐药相关的突变。Ultra PCR 更低的检测下限提升了敏感性，因此在可获得时应作为首选检测。Xpert 与 Ultra PCR 均显示出高特异性，但两者均不能排除结核性脑膜炎。这些检测应尽可能与分枝杆菌培养联合进行，以便后续开展扩展药敏试验。当细菌数量极低时，Xpert 与 Ultra PCR 检出利福平耐药的准确性下降。 Alere-脂阿拉伯甘露聚糖（AlereLAM）检测（Abbott Determine TB-LAM 抗原）通过侧流层析识别结核分枝杆菌细胞壁成分。目前证据不足以推荐支持或反对在 CSF 上使用 AlereLAM 检测。 编译注：AlereLAM（Determine TB-LAM）在临床实践中常规用于尿液标本（主要用于 HIV 住院患者的结核病筛查），原文仅就其在 CSF 上的应用给出"证据不足"的结论，未说明其常规标本类型；此句为译者补充的背景信息，非原文内容。问题 3：腺苷脱氨酶（ADA）诊断结核性脑膜炎的准确性如何？ ADA 准确性的评估受限于检测方法不一、阳性界值不确定以及缺乏金标准对照。CSF ADA 升高并非结核性脑膜炎所特有。虽然证据确定性极低，但 ADA 检测相对廉价，其升高可能促使使用更优的检测（如 Ultra PCR）。CSF ADA 检测不应替代 Xpert 或 Ultra PCR 检测或培养。问题 4：神经影像诊断结核性脑膜炎的准确性如何？ 未发现直接评估此问题的研究。但脑部 CT 或 MRI 成像可评估常见结核性脑膜炎并发症（如脑积水、结核瘤、梗死）的发生率与演变，且可在治疗开始前与开始后进行。基于此，推荐进行基线脑成像。良好实践要点 CSF 标本量：推荐采集 6 mL 或更多 CSF 专门用于结核分枝杆菌检测。更大的 CSF 标本量是 ZN 涂片、结核分枝杆菌培养及 Xpert PCR 阳性的强预测因素。CSF 应以 3000 g 离心 20 分钟，取细胞沉淀用于分枝杆菌检测。 儿童与 HIV 感染的成人：本指南推荐适用于所有年龄组及 HIV 感染者。仅一项研究在儿童中评估 Ultra PCR，报告敏感性为 50%，低于成人研究（约 65%），可能反映儿童 CSF 标本量较少。ZN 染色、分枝杆菌培养以及 Xpert 与 Ultra PCR 检测在 HIV 感染者中敏感性更高，可能与杆菌负荷较高有关。 诊断路径与经验性治疗：任何单项检测阴性都不能排除结核性脑膜炎。联合 CSF ZN 涂片、Xpert 或 Ultra PCR 与分枝杆菌培养可能提高诊断阳性率；重复 CSF 检测亦可提高阳性率。一致的神经影像特征（如脑积水、基底池渗出、梗死或结核瘤）可提高结核性脑膜炎诊断的可能性，中枢神经系统之外检出结核分枝杆菌同样如此。鉴于约 50% 的结核性脑膜炎病例合并肺结核，推荐进行痰液结核分枝杆菌检测。 然而，由于现有检测敏感性有限且延迟治疗可致死亡，许多患者（30%–50%）必须仅基于临床疑诊即开始经验性治疗。基于证据与专家意见的结核性脑膜炎诊断路径见图 1。 图 1：儿童与成人疑似结核性脑膜炎的诊断路径 蓝色阴影框代表基于证据的推荐；无阴影框代表基于集体专家意见与经验形成的共识推荐。在 HIV 感染者或艾滋病患者中，隐球菌性脑膜炎可表现与结核性脑膜炎相似，应首先予以排除，因为隐球菌抗原检测敏感性很高。推荐采集大量 CSF。所执行的诊断检测取决于当地可及性；但在可得时应进行多种结核病检测。若快速诊断检测或神经影像结果一致，应启动结核性脑膜炎的抗结核治疗。分枝杆菌培养虽不能快速回报结果，仍是应予执行的重要诊断检测。当快速诊断检测阴性且神经影像不提示结核性脑膜炎时，需作出其他决策。推荐意见（Panel 1） CSF 镜检与生化诊断结核性脑膜炎的准确性如何？ 人群 所有住院接受结核性脑膜炎评估的个体 干预 CSF 细胞镜检、生化与乳酸 对照 （1）确诊或很可能结核性脑膜炎；（2）CSF 分枝杆菌培养阳性 结局 真阳性、假阳性、真阴性、假阴性 证据不足以推荐支持或反对使用 微生物学与分子检测的准确性如何？ ·ZN 涂片镜检 ：检测准确性证据确定性低，弱推荐使用于结核性脑膜炎诊断 ·Xpert PCR ：检测准确性证据确定性高，强推荐使用于结核性脑膜炎诊断，且应联合分枝杆菌培养 ·Xpert Ultra PCR ：检测准确性证据确定性中，强推荐使用于结核性脑膜炎诊断，且应联合分枝杆菌培养 ·分枝杆菌培养 ：证据确定性中，强推荐用于结核性脑膜炎诊断，理想情况下与 Xpert 或 Xpert Ultra PCR 联合 ·AlereLAM ：证据不足以推荐支持或反对使用 ·ZN 涂片镜检 ：检测准确性证据确定性低，弱推荐使用于结核性脑膜炎诊断 ·Xpert PCR ：检测准确性证据确定性高，强推荐使用于结核性脑膜炎诊断，且应联合分枝杆菌培养 ·Xpert Ultra PCR ：检测准确性证据确定性中，强推荐使用于结核性脑膜炎诊断，且应联合分枝杆菌培养 ·分枝杆菌培养 ：证据确定性中，强推荐用于结核性脑膜炎诊断，理想情况下与 Xpert 或 Xpert Ultra PCR 联合 ·AlereLAM ：证据不足以推荐支持或反对使用 ADA 诊断准确性如何？ 人群 所有住院接受结核性脑膜炎评估的个体 干预 ADA 对照 （1）确诊或很可能结核性脑膜炎；（2）CSF 分枝杆菌培养阳性 结局 真阳性、假阳性、真阴性、假阴性 检测准确性证据确定性极低，弱推荐使用于结核性脑膜炎诊断 神经影像诊断准确性如何？ 人群 所有住院接受结核性脑膜炎评估的个体，或评估其他中枢神经系统结核（如脊髓结核与结核瘤）者 干预 脑部 CT 或 MRI（增强或不增强） 对照 （1）确诊或很可能结核性脑膜炎；（2）CSF 分枝杆菌培养阳性 结局 真阳性、假阳性、真阴性、假阴性 证据不足以推荐支持或反对将神经影像作为结核性脑膜炎的诊断工具；但神经影像可显示提高结核性脑膜炎诊断可能性的特征，在识别颅内占位病变及保证腰穿安全方面具有重要作用（见图 1）；推荐进行基线神经影像检查三、抗结核化疗PICO 问题概述 推荐见 Panel 2，证据综合见附录（pp 14–18）。目前用于结核性脑膜炎的抗结核药物方案源自为肺结核制定的方案，并未考虑在中枢神经系统内达到治疗浓度的需要。由对一线药物（利福平与异烟肼）耐药细菌引起的结核性脑膜炎，治疗难度日益增加，而关于新近获批、对耐多药肺结核高度有效药物在中枢神经系统的活性与有效性的数据很少。近期采用放射性标记抗生素 PET 影像的动物与临床研究，为这些药物的 CSF 与脑内分布及活性提供了重要参考认识。问题 1：与标准 10 mg/kg 每日剂量相比，提高利福平剂量能否降低成人结核性脑膜炎的死亡率？ 标准 10 mg/kg 每日剂量的利福平导致 CSF 浓度或暴露量极低。两项采用标准剂量的研究报告，三分之二的结核性脑膜炎患者 CSF 中检测不到利福平。在肺结核中，更高的利福平剂量或暴露量可增加杀菌作用；35 mg/kg 每日剂量已在肺结核与结核性脑膜炎的成人和儿童中安全使用。 四项 2 期试验与一项 3 期试验研究了结核性脑膜炎的更高利福平剂量。在这五项研究中，三项未将死亡率作为主要结局，或将高剂量利福平与其他干预（如利奈唑胺与阿司匹林）联合使用。利福平的使用时长（2–8 周）与剂量（15–35 mg/kg 每日）各异，但更高利福平剂量并未与结核性脑膜炎死亡率降低相关（比值比 0.91，95% CI 0.56–1.46）。然而，这些数据主要由一项纳入 817 名成人、研究 15 mg/kg 每日利福平的大型 3 期试验所主导，该剂量可能未产生足够高的 CSF 暴露量。 因此，指南另行考察了高于 20 mg/kg 每日的利福平剂量（包括达到同等暴露量的较低剂量静脉给药）的获益。数据有限，未观察到死亡率获益，但高于 20 mg/kg 每日的剂量是安全的。 两项正在进行的 3 期试验正在研究成人结核性脑膜炎 35 mg/kg 每日利福平。HARVEST 试验（ISRCTN15668391）将于 2025 年晚些时候报告结果，随后 INTENSE-TBM 试验（NCT04145258）将于 2026 年报告结果。这些试验的结果可能提供确定性数据以回应此项 PICO 问题。问题 2：辅助氟喹诺酮或利奈唑胺能否降低成人结核性脑膜炎的死亡率？ 五项 RCT 评估了在标准利福平方案基础上加用氟喹诺酮治疗结核性脑膜炎。三项研究左氧氟沙星，一项研究莫西沙星，一项同时研究左氧氟沙星、环丙沙星与加替沙星。综合来看，在方案中加用氟喹诺酮与死亡率显著降低无关（比值比 0.86，95% CI 0.51–1.45）。然而，2016 年越南试验的事后分析发现，利福平 15 mg/kg 每日联合左氧氟沙星（作为第五种药物）可降低由异烟肼耐药细菌所致成人结核性脑膜炎的死亡率（风险比 0.34，95% CI 0.15–0.76，p=0.01）。 WHO 于 2019 年批准利奈唑胺用于耐多药肺结核治疗。关于利奈唑胺用于结核性脑膜炎治疗的数据仅限于三项小型 2 期试验，这些试验未确立其在假定药物敏感性结核性脑膜炎中的获益。鉴于利奈唑胺良好的中枢神经系统药代动力学与杀菌活性，它可能在耐多药结核性脑膜炎治疗中具有一定作用。问题 3：其他结核病药物提高剂量或改变给药途径能否降低成人结核性脑膜炎死亡率？ 仅一项研究回应此问题：一项 2 期试验在 54 名成人中采用更高剂量静脉异烟肼（每日 500 mg）与乙胺丁醇（每日 2 g）联合利福平与吡嗪酰胺。2016 年越南试验的药代动力学分析发现，高 CSF 异烟肼浓度、慢乙酰化者状态与病死率降低之间存在强关联。含高剂量利福平、异烟肼、吡嗪酰胺（RHZ）与乙硫异烟胺的 6 个月方案在南非儿童中取得了良好结局，但尚未在成人中研究。 鞘内给药（通常为氨基糖苷类）在抗结核化疗早期曾被使用，但随着 RHZ 问世已不常见。鞘内给药近期有一些支持者，但由于缺乏比较试验、数据不足，无法提出推荐。问题 4：短于 12 个月的治疗对成人结核性脑膜炎是否有效？ 没有试验比较短于 12 个月与 12 个月或更长疗程的抗结核化疗。2016 年一项纳入 19 项观察性研究的荟萃分析得出结论：在所有队列中，多数死亡发生在最初 6 个月内，且无论方案如何，所有受试者的复发均不常见。无法就最佳疗程作出推断。WHO 目前推荐成人结核性脑膜炎使用 12 个月抗结核药物治疗；没有证据支持与之不同的推荐。此外，也没有实质性证据支持结核性脑膜炎采用比肺结核更长的抗结核化疗疗程可带来更好结局。问题 5：儿童结核性脑膜炎的最优治疗是什么？ 由于体重对清除率存在非线性影响，幼儿（尤其是 2 岁以下）在给予与年长儿童、青少年和成人相同剂量（mg/kg）时，药物暴露量更低。儿童中利福平高达 35 mg/kg 每日是安全的；在一项研究中，需要高达 65–70 mg/kg 的利福平剂量才能达到目标暴露量。此外，一项儿童结核性脑膜炎的小型 2 期 RCT 报告，接受含高剂量（30 mg/kg 每日）利福平方案者的神经认知结局更好。 30 多年来，南非儿童结核性脑膜炎一直采用 6 个月更高剂量 RHZ 加乙硫异烟胺治疗，结局良好。近期一项系统评价为 2022 年 WHO 儿童与青少年结核病指南提供了依据；未发现临床试验，但七项观察性研究提供了被评定为低质量的证据。对于 19 岁及以下药物敏感性结核性脑膜炎的儿童与青少年，WHO 近期推荐可使用 6 个月方案（异烟肼 15–20 mg/kg 每日、利福平 22.5–30 mg/kg 每日、吡嗪酰胺 35–45 mg/kg 每日，并以乙硫异烟胺 17.5–22.5 mg/kg 每日替代乙胺丁醇），以替代 12 个月标准方案。 SURE 试验（ISRCTN40829906）是一项比较 6 个月强化方案与 12 个月标准方案治疗儿童结核性脑膜炎的 RCT，其结果应于 2025 年底公布。良好实践要点 耐药结核性脑膜炎：由对利福平与异烟肼耐药细菌所致（耐多药结核性脑膜炎）的结核性脑膜炎死亡率超过 70%。不良结局的驱动因素包括耐药检出延迟、二线抗结核治疗启动延迟，以及二线药物在结核性脑膜炎中疗效不确定。目前没有 RCT 为指引提供依据。 早期检出利福平耐药对结局至关重要。因此，强烈鼓励对所有结核性脑膜炎患者进行 CSF（如怀疑神经系统外结核则包括其他标本）的 Xpert 或 Ultra PCR 检测。抗结核治疗开始后的临床恶化并非耐多药结核性脑膜炎的可靠指标，因为更常见的原因是脑积水、梗死或其他炎症并发症（如结核瘤）。 在缺乏试验的情况下，二线药物的选择基于其在中枢神经系统内的预测活性。CSF 药代动力学数据有助于药物选择，尽管某些药物的 CSF 浓度与脑内浓度相关性不佳。例如，利福平、德拉马尼、普托马尼与贝达喹啉在脑内的浓度远高于 CSF。采用治疗药物监测以纠正血浆或血清中的低暴露，有助于优化中枢神经系统浓度。 贝达喹啉、普托马尼与利奈唑胺（BPaL）方案对耐多药肺结核高度有效，但尚未在耐多药结核性脑膜炎患者中评估。在结核性脑膜炎动物模型中，BPaL 方案劣于标准结核病方案，且贝达喹啉无附加效应；然而在动物研究中，基于 PaZ 的方案显示出优异活性。贝达喹啉是否能达到足以有效的中枢神经系统暴露尚不确定；不过，超过 50% 的结核性脑膜炎患者合并肺结核，对此贝达喹啉将高度有效。 药物不良反应：吡嗪酰胺、异烟肼与利福平均可引起药物性肝损伤，这是治疗中断与药物替换最常见的原因。然而，与肺结核不同，停用抗结核药物是结核性脑膜炎死亡的独立危险因素。因此，临床医师应仔细权衡停用抗结核治疗的风险与药物性肝损伤的严重程度。 指导临床医师的证据很少。ACT HIV 与 LAST ACT（NCT03100786）结核性脑膜炎试验将发生药物性肝损伤的受试者随机分配至三种策略：以氟喹诺酮与氨基糖苷类替换 RHZ；停用吡嗪酰胺并监测氨基转移酶；或继续所有药物，除非氨基转移酶升高超过正常上限 10 倍。结果预计于 2025 年底获得。 一旦肝功能恢复正常，可考虑重新引入一线药物，可逐步或一次性、全量或递增剂量引入。现有证据不足以支持某一方式优于另一方式，也不足以支持药物重新引入的顺序。 药物相互作用是结核病治疗必须考虑的问题。利福平诱导多种药物（包括抗逆转录病毒治疗药物）的肝脏代谢。最新的药物相互作用信息列于 HIV 药物相互作用查询工具（HIV Drug Interactions tracker）。推荐意见（Panel 2） 提高利福平剂量 vs 标准 10 mg/kg 每日 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 利福平剂量大于 10 mg/kg 每日，口服或胃肠外给药 对照 利福平 10 mg/kg 每日，口服或胃肠外给药 结局 死亡率 中等质量证据，不支持 15 mg/kg 每日及更高剂量的利福平增量* 编译注：原文 Panel 2 该条结论直译为"不支持 15 mg/kg 每日及更高剂量的利福平增量"，而原文 Key messages（要点）的表述为"目前证据不足以推荐成人使用大于 10 mg/kg 每日的利福平剂量，但有限数据提示大于 20 mg/kg 每日的剂量是安全的"，两者在措辞强度上存在张力。正文部分对 15 mg/kg 与 >20 mg/kg 分两段讨论：前者由一项 817 人的 3 期试验主导、可能未达到足够的 CSF 暴露；后者数据有限、未见死亡率获益但安全性良好。此处照录 Panel 原文，读者宜结合两段一并理解，不应理解为所有高于 10 mg/kg 的剂量均已被否定。 利福平剂量大于 20 mg/kg 每日 vs 标准 10 mg/kg 每日 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 利福平剂量大于 20 mg/kg 每日，口服或胃肠外给药 对照 利福平 10 mg/kg 每日，口服或胃肠外给药 结局 死亡率 证据不足以推荐支持或反对 20 mg/kg 每日及更高的利福平剂量* 辅助氟喹诺酮 vs 不加氟喹诺酮 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 辅助氟喹诺酮 对照 标准抗结核化疗 结局 死亡率 高质量证据；对于全药物敏感性结核分枝杆菌成人，强推荐反对在结核病方案中加用氟喹诺酮或以氟喹诺酮替代方案中另一药物；对于结核性脑膜炎很可能由异烟肼耐药细菌所致的个体，强推荐在方案中加用氟喹诺酮或以氟喹诺酮替代异烟肼 辅助利奈唑胺 vs 不加利奈唑胺 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 辅助利奈唑胺 对照 标准抗结核化疗 结局 死亡率 证据不足以作出推荐，支持或反对使用利奈唑胺 其他结核病药物提高剂量或改变给药途径 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 剂量与给药途径的改变，或任何其他结核病药物的加用或替换 对照 标准抗结核化疗 结局 死亡率 证据不足以作出推荐，支持或反对更高剂量、改变给药途径或其他结核病药物 短于 12 个月疗程是否有效 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的成人 干预 抗结核化疗疗程短于 12 个月 对照 标准抗结核化疗疗程 12 个月 结局 死亡率 证据不足以作出推荐，支持或反对短于 12 个月的抗结核化疗 儿童结核性脑膜炎的最优治疗 人群 住院需接受结核性脑膜炎治疗的儿童 干预 6 个月高剂量异烟肼、高剂量利福平、吡嗪酰胺与乙硫异烟胺（6H15–20R20–30Z40Eto20） 对照 标准抗结核化疗 结局 死亡率 证据不足以推荐支持或反对更短方案；6 个月 6H15–20R20–30Z40Eto20 强化方案或标准 12 个月方案均可使用†四、辅助治疗PICO 问题概述 推荐见 Panel 3，证据综合见附录（pp 21–24）。结核性脑膜炎的结局与失调的炎症反应密切相关。然而，这些反应在个体间差异显著。例如，与无 HIV 的结核性脑膜炎患者相比，HIV 合并结核性脑膜炎者的炎症标志物浓度更高，但白细胞数量更低。 自从有抗结核药物治疗结核性脑膜炎以来，辅助糖皮质激素就一直用于控制结核性脑膜炎相关炎症。然而，难点在于识别炎症反应的异质性，并确定哪些患者最能从糖皮质激素、或更晚近的靶向性更好的辅助治疗中获益。问题 1：糖皮质激素是否应作为结核性脑膜炎患者的辅助治疗？ WHO 与 ATS/CDC/IDSA 推荐对所有结核性脑膜炎患者使用糖皮质激素，不论严重程度。两项大型（n=1065）与七项较小型（n=585）RCT 的结果支持这些推荐以及本指南的推荐。糖皮质激素降低了病死率，尤其在儿童与无 HIV 的成人中。在这些人群中，存活者的致残情况未见明显改善或恶化。 在 HIV 合并结核性脑膜炎者中，糖皮质激素的获益不确定。一项大型 RCT（在文献检索更新截止日 2023 年 7 月 23 日之后 3 个月发表）因相关性而被纳入。 编译注：原文方法学部分记载检索截止日为 2023 年 7 月 24 日，而本段称之为 7 月 23 日，两处相差一天，疑为原文笔误。此处照录本段表述，未作统一。 该试验纳入 520 名 HIV 相关结核性脑膜炎成人；地塞米松与生存获益无统计学显著性相关（风险比 0.85，95% CI 0.66–1.10）。地塞米松未降低致残率与免疫重建炎症综合征（IRIS）的发生率。尽管多数受试者处于深度免疫抑制状态（52% 的 CD4 <50 cells/mm³），地塞米松并未增加不良事件数量。 鉴于 HIV 相关结核性脑膜炎缺乏有效的替代辅助治疗，且糖皮质激素具有安全性与潜在有效性，我们推荐在 HIV 感染者中按个案决定使用。问题 2：中枢神经系统结核病抗逆转录病毒治疗的最佳时机是什么？ 针对 HIV 合并肺结核者的临床试验显示，对于 CD4 计数低于 50 cells/mm³、在抗结核治疗开始 2 周内启动抗逆转录病毒治疗的患者，存在明确的死亡率获益，尽管 IRIS 风险增加。一项针对 HIV 合并结核性脑膜炎者（中位 CD4 计数 41 cells/mm³）的 RCT，比较了在抗结核治疗 7 天内启动与在 2 个月时启动抗逆转录病毒治疗。两组间 9 个月生存率无差异。这一发现在所有 CD4 计数水平均相似。即刻抗逆转录病毒治疗组观察到更多 4 级实验室事件，但神经系统事件未增加。 这些有限的数据支持我们的弱推荐：在结核病治疗开始后推迟 4–8 周启动抗逆转录病毒治疗，这与 WHO 及其他指南一致。启动抗逆转录病毒治疗的时间范围基于专家意见给出，临床医师应根据患者个体因素决定启动时机，需考虑 CD4 计数（如可得）、其他机会性感染、神经影像表现以及结核性脑膜炎-IRIS 危险因素（如 CSF ZN 或培养阳性、CSF 中性粒细胞增多）。问题 3：还有哪些辅助治疗可考虑用于结核性脑膜炎的管理？ 成人与儿童中的数项小型 2 期研究提示，在糖皮质激素基础上加用阿司匹林可降低脑梗死与死亡的发生率。然而，这些试验规模过小且异质性过大，不足以得出确定性结论，不能推荐常规使用阿司匹林。SURE（ISRCTN40829906）与 INTENSE-TBM（NCT04145258）试验分别在儿童与成人中研究辅助阿司匹林，将于 2025 年底起提供高质量数据。 南非儿童的观察性研究提示，辅助沙利度胺（2–5 mg/kg 每日）治疗结核性占位病变与视交叉蛛网膜炎是安全有效的。一项更高剂量沙利度胺（24 mg/kg 每日）的试验因沙利度胺组的不良事件与死亡而提前终止。此后无其他试验报告。致畸性与其他不良事件限制了沙利度胺作为辅助药物的使用。 病例系列提示，靶向 TNF 的生物制剂（如英夫利西单抗或阿达木单抗）可有助于治疗结核瘤与视交叉蛛网膜炎。印度一项回顾性队列研究报告，辅助英夫利西单抗（10 mg/kg，1–3 剂，间隔 4 周）治疗结核性脑膜炎严重炎症并发症是安全有效的。正在进行的 TIMPANI 试验（NCT05590455）正在研究辅助阿达木单抗用于成人结核性脑膜炎合并 HIV。良好实践要点 反常反应与 IRIS：辅助抗炎治疗（如糖皮质激素）通常在治疗开始时与抗结核药物一同给予。然而，约 20% 的结核性脑膜炎患者（HIV 感染者中超过 30%）会发生炎症性颅内并发症。这些并发症通常出现在治疗 20–60 天后，但也可在数月后出现。它们常被称为"反常反应"（paradoxical reactions），可在抗结核治疗有效的情况下发生。在 HIV 感染者启动抗逆转录病毒治疗的背景下，它们可符合 IRIS 的诊断标准，但无论 HIV 状态如何，其临床与影像特征相似。 这些炎症并发症的管理尚未经过试验验证。专家意见推荐初始使用高剂量糖皮质激素（如地塞米松 0.4 mg/kg 每日），并根据症状缓解缓慢减量。若糖皮质激素不能控制症状，小型病例系列与病例报告描述了使用抗 TNF 生物制剂（如英夫利西单抗）、沙利度胺或阿那白滞素。 辅助干扰素-γ 治疗已在难治性中枢神经系统结核病中被描述，环磷酰胺治疗用于中枢神经系统血管炎亦有描述。数据过于有限，无法就其使用提出推荐。推荐意见（Panel 3） 糖皮质激素是否应作为辅助治疗？ 人群 结核性脑膜炎成人与儿童 干预 抗结核化疗联合辅助糖皮质激素 对照 抗结核化疗不联合辅助糖皮质激素 结局 死亡率与病残率（morbidity） 证据确定性高，强推荐用于无 HIV 个体；证据确定性高，弱推荐用于 HIV 感染者，因此是否使用应逐案决定 中枢神经系统结核病抗逆转录病毒治疗的最佳时机？ 人群 结核性脑膜炎成人与儿童 干预 即刻抗逆转录病毒治疗（抗结核治疗开始后 7 天内） 对照 推迟启动抗逆转录病毒治疗（抗结核治疗 2 个月后） 结局 死亡率与病残率 证据确定性高，弱推荐在抗结核治疗开始后 4–8 周再启动抗逆转录病毒治疗 其他可考虑的辅助治疗？ 人群 结核性脑膜炎成人与儿童 干预 辅助阿司匹林、沙利度胺、英夫利西单抗、环磷酰胺、阿那白滞素或干扰素-γ 对照 抗结核化疗不联合上述辅助药物 结局 死亡率与病残率 证据不足以就辅助阿司匹林、沙利度胺、英夫利西单抗、环磷酰胺、阿那白滞素或干扰素-γ 提出支持或反对的推荐；是否启动这些治疗应逐案决定，并考虑指南中讨论的因素五、神经重症与神经外科管理PICO 问题概述 推荐见 Panel 4，证据综合见附录（p 25）。结核性脑膜炎可导致危重症，并具有独特的神经重症与神经外科考量。颅内压升高可致命地压迫脑组织并导致缺血。脑梗死常见（>65%）且可预测不良结局。关键管理问题涉及控制升高的颅内压（无论源于水肿、脑积水还是占位病变，如结核瘤或结核性脓肿），以及改善由颅内压升高与血管炎所致的脑缺血。问题 1：对合并脑积水或颅内压升高的结核性脑膜炎患者，应采用积极管理（内科或外科）还是标准治疗？ 脑积水发生于 50%–90% 的患者。管理方式从仅监测不干预，到内科（定期腰穿或利尿剂）与神经外科（腰穿引流或脑室外引流、内镜下第三脑室造口术、脑室腹腔分流）干预不等；然而，没有研究直接比较这些方式。缺乏标准化的定义与管理方式，阻碍了循证推荐的制定。问题 2：脑积水的外科治疗应采用脑室腹腔分流还是内镜下第三脑室造口术？ 两项单中心 RCT 比较了脑室腹腔分流与内镜下第三脑室造口术，尽管两项研究均显示了手术的获益，但两种干预间的死亡率与成功率相似。这些术式应逐案考虑；基于现有数据无法推荐某一种术式优于另一种。问题 3：结核瘤（伴或不伴结核性脑膜炎）的手术处理应在诊断时进行还是在内科治疗失败后进行；结核性脓肿（伴或不伴结核性脑膜炎）的手术处理应在诊断时进行还是在内科治疗失败后进行？ 没有研究直接回应这两个 PICO 问题。手术可能是必要的，但没有研究比较结核瘤或结核性脓肿的手术时机。在诊断、手术技术（活检 vs 减瘤 vs 全切除）、病变部位、随访时长以及缓解或治疗失败的评估方面均存在异质性。无法制定循证推荐。联盟成员已在别处综述了颅内结核性占位病变的管理。问题 4：结核性脑膜炎患者低钠血症的管理是否应基于病因？ 低钠血症可导致脑水肿、颅内压升高与梗死。研究提示，低钠血症更常由脑性盐耗综合征引起，而非抗利尿激素分泌异常综合征，尽管两者的鉴别困难且诊断标准不一。根据低钠血症病因进行个体化管理能否改善结局尚不确定。现有数据不足以就结核性脑膜炎相关低钠血症的最佳管理提出推荐。问题 5：是否应对所有结核性脑膜炎患者评估临床与亚临床癫痫发作？ 癫痫发作可因颅内压升高、结核瘤与缺血而发生，并可增加脑氧耗从而增加代谢危象与梗死的风险。五项描述性研究汇总的脑电图确诊癫痫发作发生率为 25%，儿童较成人更常见。癫痫发作与死亡率及病残率升高相关。未发现直接回应此 PICO 问题的研究；因此无法提供推荐。良好实践要点 支持治疗与核查清单：联盟成员于 2019 年提出了面向结核性脑膜炎患者的综合评估表（proforma）与配套优先事项核查清单。该评估表列明在初始评估时应询问、检查或检测的内容，并通过每日住院查房以辅助患者的支持性临床照护。核查清单在患者急性恶化的时间紧迫期内，提供了重要问题的简便提醒。一项全球调查显示，许多中心（>90%）具备应用这些方法所需的资源。 图 2 提供了基于证据与专家意见的结核性脑膜炎治疗总览。 图 2：成人与儿童（不论 HIV 状态）结核性脑膜炎的治疗与随访总结 蓝色阴影框代表基于证据的推荐；无阴影框代表基于集体专家意见与经验形成的共识推荐。缩略语：ART＝抗逆转录病毒治疗；CSW＝脑性盐耗综合征；EVD＝脑室外引流；ETV＝内镜下第三脑室造口术；RHZE＝利福平＋异烟肼＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇；SIADH＝抗利尿激素分泌异常综合征；TNF＝肿瘤坏死因子；VPS＝脑室腹腔分流。\* 开普敦方案（Cape Town regimen）亦被 WHO 推荐用于儿童药物敏感性结核性脑膜炎，疗程 6 个月，采用提高剂量的异烟肼（15–20 mg/kg 每日）、利福平（22.5–30 mg/kg 每日）与吡嗪酰胺（35–45 mg/kg 每日），并以乙硫异烟胺（17.5–22.5 mg/kg 每日）替代乙胺丁醇。† 药物相互作用可查询 HIV 药物相互作用查询工具（HIV Drug Interactions tracker）与 Medscape 药物相互作用检查器。推荐意见（Panel 4） 积极管理（内科或外科）还是标准治疗？ 人群 住院的结核性脑膜炎合并脑积水或颅内压升高的成人或儿童（不论 HIV 状态） 干预 积极内科（反复腰穿联合利尿剂）或外科管理（或两者结合） 对照 标准 WHO 治疗（即当前的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺与乙胺丁醇方案，前 2 个月每日给药，随后异烟肼与利福平每日给药再 10 个月；该方案于 1995 年确立，不包括链霉素作为一线治疗） 结局 死亡率与病残率、影像学结局、并发症（含治疗失败） 证据不足以就脑积水或颅内压升高的积极内科或外科管理提出支持或反对的推荐 脑室腹腔分流还是内镜下第三脑室造口术？ 人群 住院的结核性脑膜炎合并脑积水或颅内压升高的成人或儿童（不论 HIV 状态） 干预 脑室腹腔分流外科治疗脑积水 对照 内镜下第三脑室造口术外科治疗脑积水 结局 死亡率、病残率、影像学结局与并发症（含治疗失败） 若需外科干预，证据不足以推荐脑室腹腔分流优于内镜下第三脑室造口术；需由治疗医师酌情决定 结核瘤（伴或不伴结核性脑膜炎）的手术时机？ 人群 住院的结核瘤患者（伴或不伴结核性脑膜炎），不论 HIV 状态 干预 诊断时进行结核瘤外科处理 对照 标准 WHO 治疗失败后进行外科处理 结局 死亡率与病残率、影像学结局、并发症（含治疗失败） 证据不足以就诊断时或内科治疗失败后进行结核瘤外科处理提出支持或反对的推荐 结核性脓肿（伴或不伴结核性脑膜炎）的手术时机？ 人群 住院的结核性脓肿患者（伴或不伴结核性脑膜炎），不论 HIV 状态 干预 诊断时进行结核性脓肿外科处理 对照 标准 WHO 治疗失败后进行外科处理 结局 死亡率与病残率、影像学结局、并发症（含治疗失败） 证据不足以就诊断时或内科治疗失败后进行结核性脓肿外科处理提出支持或反对的推荐 低钠血症管理是否应基于病因？ 人群 住院的结核性脑膜炎合并低钠血症的成人或儿童（不论 HIV 状态） 干预 按病因（脑性盐耗综合征或抗利尿激素分泌异常综合征）个体化治疗低钠血症 对照 不按病因个体化治疗低钠血症 结局 死亡率、病残率与并发症（含治疗失败） 证据不足以就结核性脑膜炎相关低钠血症的最佳管理提出推荐 是否应评估临床与亚临床癫痫发作？ 人群 住院的结核性脑膜炎成人或儿童（不论 HIV 状态） 干预 通过脑电图评估临床与亚临床癫痫发作 对照 未通过脑电图评估临床与亚临床癫痫发作 结局 死亡率与病残率 未发现直接针对该 PICO 问题的研究，因此无法提出推荐六、结语 综上，本指南提出了面向全球任何地区卫生工作者的、用于儿童与成人结核性脑膜炎诊断与管理的临床实践指南，同时揭示了大量知识与证据缺口，从而明确了当前的研究优先事项。 文献来源：Donovan J, Cresswell FVC, Tucker EW, et al. A clinical practice guideline for tuberculous meningitis. Lancet Infect Dis 2026; 26(2): e96–e111. doi:10.1016/S1473-3099(25)00364-0。 免责声明：本文仅供学术交流，不构成临床诊疗建议。实际诊疗须结合患者个体情况、当地耐药流行病学、药物可及性及药品说明书综合判断。