Arsenic Trioxide

四月要闻   凤皇谷 专业的创新孵化平台   20 26 暖春四月，生机盎然。我们深耕孵化培育主阵地，在项目推进、企业成长与战略合作中持续突破；同时深化生态链接，通过多元互动与资源对接，不断拓展协同创新的边界。平台的集聚效应与赋能活力同步提升，技术、资本与场景的融合在春日的沃土中愈发稳健，为后续发展积蓄起蓬勃势能。 /   PART ONE . 孵化加速 4月1日，凤栖谷华章入驻企业浙江扬厉医药技术有限公司宣布其自主研发的新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）TFX06，针对既往氟维司群经治的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床数据，已被2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会接收，并将以壁报形式展示。 01 4月初，基因编辑领域头部创新药研发企业——上海本导基因技术有限公司正式完成迁址，从上海市闵行区迁入凤栖谷华章产业园。公司同步更名为杭州本导生物医药科技有限公司。 02 4月中旬，凤栖谷序章入驻企业快奥森多自研的启辉® VITROS™ 450全自动生化分析仪，已在山东区域医疗机构顺利实现场景化应用！ 03 4月中旬，凤栖谷华章入驻企业维健医药宣布与雅各臣科研制药（以下简称“雅各臣”）签署合作协议，获得ARSENOL®（三氧化二砷口服溶液）在内地的独家开发和商业化权益。 04 4月16日，凤栖谷华章入驻企业扬厉医药宣布，其自主研发的新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）TFX06片，已正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）关于其III期关键临床研究的书面反馈意见，同意开展该项临床研究。 05 4月20日—23日，凤栖谷序章入驻企业小热昏受邀参与[中央广播电视总台美食文化周暨“浙农优品促共富”“浙农优产 百县千品”浙江好品进总台]活动，携百年匠心与浙派风味，走进国家级平台，绽放独特文化魅力。 06 4月22日，凤栖谷庆春之心入驻企业——DENBA睡眠体验中心成功举办了一场以《Why We Sleep》为主题的读书分享会。参与者围坐一堂，在沉浸式的“能量场”中共读经典，于书香与科技的交融中重新读懂睡眠。 07 4月23日下午，第十届万物生长大会在杭州顺利举办。会上，正式发布《浙江省独角兽企业系列榜单》。其中，凤皇谷所服务的企业共有3家入选该榜单。杭州数智健康产业园入驻企业微脉入选浙江独角兽企业榜单；凤栖谷入驻企业晟霖益嘉入选浙江种子独角兽企业TOP100；维健医药入选杭州准独角兽企业榜单。 08 4月24日，凤栖谷华章入驻企业润达医疗面向基层推出的国内首个基于“多智能体协同”的临床辅助决策系统“惠诊”宣布，已全面完成对DeepSeek-V4-Pro及V4-Flash模型的适配与测试。 09 4月29日上午，拱墅区召开经济高质量发展大会暨“中国算谷”创新发展地标推进大会，为突出贡献先进集体、产业赛道领跑先进集体授牌，并聘任产业招商智库专家。凤栖谷园区3家企业获表彰：派格生物医药（杭州）股份有限公司获“2025年度拱墅区突出贡献先进集体”，浙江医学科技开发有限公司、玖壹叁陆零医学科技（杭州）有限公司获“2025年度拱墅区产业赛道先进集体”；同时，求是资本合伙人/凤皇谷医疗CEO常婷婷受聘为“产业招商智库专家”。 10 4月末，凤栖谷高能级科创平台——拱墅区工大未来技术研究院院长俞斌以第一作者身份在管理学国际学术期刊《Journal of Intellectual Capital》发表学术论文“解构多元协作平台的智力资本价值：基于高能级科创平台的实证见解”。 11 /   PART TWO . 生态链接 4月22日，凤皇谷团队在凤栖谷华章接待中国建设银行杭州文晖支行负责人一行，双方拟建立长期战略合作伙伴关系，推动产业与金融双向赋能。 01 4月29日，凤皇谷团队热情接待了杭创营（人工智能）团队一行，双方围绕创业营的组织形式、课程设计及后续协同机制等议题展开充分讨论，为未来深度合作奠定了良好基础。 02 4月30日，拱墅区东新街道凤栖谷商务社区在凤栖谷华章路演厅举办“AI赋能生命健康产业创新”红茶议事会。求是资本合伙人/凤皇谷医疗CEO常婷婷受邀出席，并获聘为拱墅区生命健康领域产业发展专家顾问团成员。 03 ✦ ✦ ✦ 往期推荐 星河万里，共赴新程——凤皇谷2025年度回顾 第十三批“大运英才”项目开放征集！选择杭州，落地拱墅 凤栖谷华章 | AI时代，最懂“健康”的园区来了 凤栖谷庆春之心 | 从放电影到聚产业，看这里如何“变身” 凤栖谷精彩亮相第四届数贸会

从地毯式轰炸到精确制导 第二章的结尾，我们站在1980年代末的瞭望台上，看见支持治疗的北斗七星冉冉升起——环孢素驯服了GVHD，G-CSF缩短了粒缺期，昂丹司琼让化疗日有了人的尊严。患者终于能够活着度过治疗了。 但一个根本问题仍未解决：化疗药物无法区分癌细胞和正常细胞。它们像地毯式轰炸，把好细胞和坏细胞一起消灭。即使有最好的支持治疗，患者的身体也在一次次化疗中被消耗。对于某些类型的血液肿瘤，化疗已经达到了疗效的平台期——再增加剂量，只会增加毒性，不会增加治愈率。 科学家们开始追问一个新的问题：能不能找到一种药物，像巡航导弹一样，只攻击癌细胞，而让正常细胞安然无恙？ 这个问题的答案，首先不是来自激酶抑制剂，不是来自单克隆抗体，而是来自一个更优雅、更富诗意的概念——分化治疗。不让癌细胞“死”，而是让它们“改邪归正”。 故事从1980年代的中国上海开始。那里有一位医生，他不用细胞毒性药物，而是用一粒小小的维生素A衍生物，让最凶险的白血病细胞转变为正常的粒细胞。这是精准医学最早的、也是最美丽的范本。 与此同时，在大洋彼岸，另一些科学家正在染色体上寻找线索。他们在慢性髓系白血病患者的第22号染色体上发现了一个异常——费城染色体。1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利证明，这个“短一截”的原因是第9号和第22号染色体交换了片段，形成了一种新的人工融合基因BCR-ABL。这个基因编码一种持续活化的酪氨酸激酶，像一台卡住的油门踏板，驱动白血病细胞无限增殖。 如果能找到一种药物，精准地关闭这个异常的激酶—— 那就是靶向治疗的真正开端。 分化治疗率先点亮了靶向时代的第一盏灯，激酶抑制剂随后铺开了最宽阔的道路，单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、表观遗传药物、BCL-2抑制剂……一颗颗星辰相继亮起，在夜空中勾勒出精确的星座图。 化疗时代，我们只有北斗七星和启明星。靶向时代，我们拥有了整个星座图。分化治疗的黎明：APL的治愈之路最凶险的白血病 在所有急性白血病中，急性早幼粒细胞白血病（APL）曾经是最令人绝望的亚型。它只占急性髓系白血病的10%-15%，但早期死亡率极高——不是因为白血病细胞本身，而是因为它引发的弥散性血管内凝血（DIC）。APL细胞释放大量促凝物质，激活全身的凝血系统，消耗掉所有的凝血因子，导致病人一边血栓形成，一边七窍流血。肺出血、颅内出血可以在几小时内夺走生命。 1980年代初，APL患者的标准治疗是常规化疗（柔红霉素+阿糖胞苷）。化疗能杀死APL细胞，但在杀死之前，化疗也会进一步损伤血管内皮，释放更多促凝物质。很多患者在化疗后数日至一周内死于出血。王振义的异想：诱导分化，而非杀伤 1970年代末，上海瑞金医院的血液学家王振义教授在翻阅文献时读到了一篇有趣的论文：小鼠的畸胎瘤细胞可以被一种叫做“维甲酸”的维生素A衍生物诱导分化为正常神经元。他提出了一个在当时看来近乎异端的想法：癌细胞不一定非要用毒药杀死，也许可以用某种“信号分子”诱导它们分化成熟，变成正常细胞。 王振义从1980年开始尝试将维甲酸应用于APL患者的骨髓细胞培养。他在实验室里反复筛选了十几种维甲酸的异构体，最终锁定了全反式维甲酸（ATRA）。在培养皿中，ATRA确实能让APL细胞失去恶性特征，变成形态和功能接近正常的粒细胞。 1986年，王振义遇到了第一位适合尝试ATRA的患者。5岁的小悦：第一次“改邪归正” 1986年5月，上海。一个5岁的小女孩——化名“小悦”——被送入瑞金医院。她的诊断是APL，伴有严重的DIC。牙龈出血不止，皮肤布满瘀斑，血小板计数只有正常人的十分之一。常规化疗是禁忌的——她的身体已经经不起任何额外的创伤。 王振义向她的父母解释了这个实验性的治疗方案：ATRA不是化疗，不是毒药，而是维生素A的衍生物。它的目标是让癌细胞“长大”，而不是杀死它们。听起来像是骗术，但父母已经没有其他选择。 小悦开始每天口服ATRA。前三天，没有变化。第四天，出血没有加重。第七天，她的牙龈渗血开始减轻。第十天，血常规显示：早幼粒细胞的比例从90%下降到了30%，而且出现了大量成熟的中性粒细胞——正常细胞。 第十四天，骨髓穿刺显示：早幼粒细胞几乎消失，正常的造血重建已经开始。小悦达到了完全缓解。 这是人类历史上第一次，不用细胞毒性药物，仅用诱导分化药物治愈癌症患者的案例。 王振义后来说：“我当时不敢说‘治愈’这个词。但我看到显微镜下的正常粒细胞时，我知道，这条路是对的。” 1988年，王振义团队在《血液》杂志上发表了ATRA治疗APL的首批24例结果，完全缓解率达到85%。这项研究震惊了国际血液学界。之前认为“癌症只能被杀灭”的教条被打破了。哈尔滨的毒药：三氧化二砷 ATRA虽然能诱导缓解，但仍有患者会在几个月到一年内复发。复发后的APL对ATRA耐药。科学家们开始寻找另一种诱导分化的武器。 这个武器，竟然来自中国哈尔滨——一种古老的毒药。 三氧化二砷（ATO）是砒霜的主要成分。在中国传统医学中，砒霜曾被用于治疗某些“肿毒”和“顽癣”，但因其剧毒而被视为“以毒攻毒”的最后手段。1970年代，哈尔滨医科大学第一附属医院的中医师张亭栋在民间验方的启发下，将三氧化二砷用于治疗白血病。他发现，对常规治疗无效的APL患者，注射三氧化二砷后竟然出现了缓解。 1990年代，时任上海瑞金医院院长的陈竺（王振义的学生）和妻子陈赛娟领导团队用现代分子生物学手段阐明了三氧化二砷的作用机制：ATRA作用于PML-RARα融合蛋白的RARα部分，而三氧化二砷直接靶向PML部分，两者协同作用，可诱导白血病细胞发生不可逆的分化和凋亡。 1998年，陈竺团队在《美国国家科学院院刊》上发表论文，证明ATRA联合三氧化二砷治疗APL的完全缓解率可达90%以上，而且患者的长期生存率超过80%。APL从一个早期死亡率高达30%的凶险疾病，变成了第一种可被治愈的急性白血病。 这是一场“中西合璧”的胜利。ATRA来自西方的维生素衍生物筛选，三氧化二砷来自中国的传统医学经验。两者联合，产生了1+1>2的效果。 如今，ATRA联合三氧化二砷已成为APL全球标准方案。患者不需要化疗，不需要移植，只需要口服和静脉输注两种药物，就可以达到90%以上的治愈率。这是精准医学迄今最完美的样本。单抗群星：免疫精准打击利妥昔单抗：B细胞的第一颗巡航导弹 1990年代，当分化治疗在APL中开花结果时，另一条技术路线正在成熟：单克隆抗体。1975年，乔治·克勒和塞萨尔·米尔斯坦发明了杂交瘤技术，可以大量生产针对特定抗原的单克隆抗体。他们因此获得1984年诺贝尔奖。但直到1990年代，单抗才真正进入肿瘤治疗领域。 B细胞淋巴瘤的细胞表面有一个标志性抗原——CD20。它在正常的B细胞和恶变的B细胞上都有表达，但不在造血干细胞或任何其他组织中表达。这意味着，如果能开发一种抗CD20的抗体，就可以选择性地清除B细胞——不管是正常的还是恶性的——同时保护其他组织。 美国生物技术公司IDEC（现属基因泰克）的科学家开发了一种嵌合抗体，将小鼠的CD20结合区与人类抗体的恒定区拼接在一起，既保留了高亲和力，又减少了人体对小鼠蛋白的免疫反应。这种抗体被命名为利妥昔单抗。 1997年，FDA批准利妥昔单抗用于治疗复发或难治性低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤。最初的临床试验显示，单药有效率约为50%，虽然不如化疗，但副作用远小于化疗——主要是输注反应（发热、寒战、低血压），而非骨髓抑制。 真正改变格局的是联合化疗。1998年，一项关键临床试验将利妥昔单抗加入CHOP化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），结果显示：R-CHOP方案将完全缓解率从60%提高到76%，将五年无进展生存率从45%提高到58%。 R-CHOP成为DLBCL的标准治疗，沿用至今。一位患者15年的重生 1996年，一位48岁的男性——化名“M.K.”——被诊断出滤泡性淋巴瘤。这是一种惰性但不可治愈的B细胞淋巴瘤。M.K.接受了CHOP化疗，缓解后不到一年复发。再次治疗，再次缓解，再次复发——而且间隔越来越短。 到1997年底，他的骨髓中已经布满淋巴瘤细胞，脾脏肿大压迫胃部，体重下降了15公斤。他的医生告诉他：标准治疗已经用完了。预期生存不到一年。 1998年春天，他的医生建议他参加一个临床试验：利妥昔单抗联合一种新的化疗方案。M.K.说：“我已经没什么可失去的了。” 他接受了四个周期的治疗。输液后的第一个月，他的腹部不再胀痛。第三个月，CT显示脾脏缩小到正常大小。第六个月，骨髓活检未见淋巴瘤细胞。 他活过了一年。又活过了五年。又活过了十年。 2013年，他的女儿结婚时，他牵着女儿的手走过了红毯。他在婚礼致辞中说：“十五年前，我以为自己等不到这一天。是利妥昔单抗——那瓶在输液袋里看起来像纯净水的液体——把我从死亡线上拉了回来。” 截至2024年，M.K.仍然活着，仍然无病。 利妥昔单抗的专利已经过期，生物类似药遍布全球。它被列入世界卫生组织基本药物清单，每年拯救着数十万B细胞淋巴瘤患者的生命。它的意义远超一个药物：它证明了单克隆抗体可以成为肿瘤治疗的主力军，开启了“免疫靶向”的大门。达雷木单抗：多发性骨髓瘤的CD38突破 多发性骨髓瘤是另一种难以治愈的B细胞肿瘤。浆细胞——B细胞的终末分化形式——表面表达CD38。这是一种昔日的T细胞活化标志物，后来被发现是浆细胞的特异性抗原。 2015年，强生公司的达雷木单抗（daratumumab）获批，成为第一个治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体。它的作用机制与利妥昔单抗相似：通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）和直接诱导凋亡，清除CD38阳性的浆细胞。 达雷木单抗的出现改写了多发性骨髓瘤的治疗格局。以前，骨髓瘤患者的生存期以年计算；现在，联合方案（达雷木单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）使很多患者的中位生存期超过了十年。本妥昔单抗：ADC药物的先驱 单克隆抗体可以当作“导航系统”，在它上面挂载细胞毒性药物，实现精确投递。这就是抗体-药物偶联物（ADC）。 本妥昔单抗（brentuximab vedotin）靶向CD30——霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的标志性抗原。它连接的药物是澳瑞他汀E（MMAE）——一种强效的抗微管剂，毒性太大，不能全身使用。但抗体把它精准地送到CD30阳性的肿瘤细胞表面，内化后在细胞内释放MMAE，杀死肿瘤细胞。 2011年，本妥昔单抗获批用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。它的有效率超过70%，其中约三分之一患者达到完全缓解。 一位接受本妥昔单抗治疗的霍奇金淋巴瘤患者这样描述：“我经历过四次化疗方案，移植过两次，身体里已经没有地方可以再打化疗了。医生说，这是最后一个选择。输液后，我的高烧在一周内退了，三个月后PET-CT完全正常——那些顽固了五年的淋巴结，消失了。” ADC药物至今已经发展了三代，本妥昔单抗是承前启后的里程碑。TKI传奇：从神药到慢病管理费城染色体的钥匙 时间回到1960年。费城，宾夕法尼亚大学。病理学家彼得·诺威尔（Peter Nowell）正在观察一位慢性髓系白血病（CML）患者的骨髓染色体。他注意到一个不寻常的现象：第22号染色体比正常情况短了一截。 诺威尔把这个发现告诉了他的同事、细胞遗传学家戴维·亨格福德（David Hungerford）。他们合作撰写了一篇简短的报告，将这一异常命名为费城染色体。那一年，他们还不知道费城染色体意味着什么，只知道它似乎只存在于CML患者中，而健康人没有。 1973年，芝加哥大学的珍妮特·罗利（Janet Rowley）用更先进的Q显带技术发现了一个秘密：费城染色体不是缺失，而是相互易位——第9号染色体的长臂末端和第22号染色体的长臂末端交换了片段。易位的结果是，第9号染色体上的ABL基因（编码一种酪氨酸激酶）与第22号染色体上的BCR基因拼接在一起，形成了一个新的融合基因BCR-ABL。 1980年代，科学家发现BCR-ABL编码的融合蛋白具有持续活化的酪氨酸激酶活性。它像一台卡住的油门踏板，不断传递细胞增殖的信号，导致粒细胞失控性增生。CML患者的外周血白细胞可以高达正常人的10-20倍，脾脏肿大充满整个腹腔。 如果能找到一种药物，精准地抑制BCR-ABL的激酶活性，而不影响正常细胞中的其他激酶—— 这就是靶向治疗的圣杯。伊马替尼：十年磨一剑 1970年代末，瑞士汽巴-嘉基公司（后并入诺华）的科学家们开始筛选蛋白激酶抑制剂。他们用的是当时被认为很“笨”的方法：在移液板上合成数万个化合物，逐一测试它们对蛋白激酶的抑制活性。 到1990年代初，一个编号为STI-571的化合物引起了项目负责人尼古拉斯·莱登（Nicholas Lydon）和布赖恩·德鲁克尔（Brian Druker）的注意。它在体外实验中能高效地抑制ABL激酶，但对其他大多数激酶影响很小。更重要的是，它对表达BCR-ABL的CML细胞有选择性杀伤作用，而对正常细胞相对安全。 1998年6月，德鲁克尔在俄勒冈健康与科学大学启动了STI-571（后来命名为伊马替尼，商品名格列卫）的第一期临床试验。 第一位患者是一位67岁的CML患者，他的白细胞计数高达12万（正常值4千-1万），脾脏肿胀至盆腔。在每日口服STI-571后的第三周，他的白细胞降至正常，脾脏缩小了50%。他写道：“我感觉自己从一个气球变成了一颗石头——身体里那种肿胀感消失了。” 第一期临床试验结果惊人：31名CML患者中，除1例外，所有患者的白细胞均恢复正常，31人的骨髓中费城染色体阳性细胞的比例显著下降，没有出现传统化疗常见的严重骨髓抑制。 2001年5月，伊马替尼获得FDA批准，用于治疗CML。从STI-571的第一次合成到上市，用了不到十年。《时代》周刊封面：癌细胞杀手 2001年5月28日，《时代》周刊的封面上出现了一行大字：“癌细胞杀手”。旁边配图是一位正在慢跑的中年男子——他是迈克尔·斯宾塞（Michael Spencer），一位CML患者，也是一位马拉松运动员。 斯宾塞在1990年代末被确诊为CML。当时的标准治疗是干扰素和低剂量阿糖胞苷，五年生存率不足50%，而且副作用极大——流感样症状、骨髓抑制、抑郁症。他几乎不能下床。 1999年，斯宾塞成为伊马替尼临床试验的受试者。服药一个月后，他的血常规完全正常。三个月后，费城染色体消失。他重新开始跑步——从一千米开始，逐渐增加距离。到2001年《时代》采访他时，他已经完成了一次全程马拉松。 斯宾塞对着镜头说：“我跑过终点线的时候，想着那些没能活到今天的病友们。我的每一步，都是替他们跑的。” 那一天，《时代》的封面文章被全世界数百万人阅读。CML患者和家属涌向医生诊所，问道：“我可以吃那个药吗？” 伊马替尼上市后，CML的五年生存率从1990年代的约30%跃升至2010年代的超过85%。CML从一种不治之症，变成了一种可以长期管理的慢性病——像高血压、糖尿病一样，每天一片药，定期复查，就可以正常生活、工作、运动。 德鲁克尔后来在演讲中说：“我以前治疗CML患者时，每次查房都要做好心理准备——因为很可能下周这位病人就不在了。现在，我的CML患者们给我发来的邮件不再是‘我需要更强的治疗’，而是‘我在夏威夷度假的照片’。”二代TKI：解决耐药与不耐受 伊马替尼不是完美的。约20%-30%的患者在4-5年内出现耐药，主要原因是BCR-ABL激酶结构域发生点突变，使伊马替尼无法结合。最常见的突变是T315I——“守门员”残基从苏氨酸变为异亮氨酸，在空间上阻挡了伊马替尼的结合。 2000年代中后期，第二代TKI相继问世：达沙替尼（百时美施贵宝，2006年）、尼洛替尼（诺华，2007年）、博舒替尼（2012年）和普纳替尼（2012年）。它们对大多数伊马替尼耐药突变有效，但对T315I仍然无效，直到普纳替尼才解决了这个问题。 达沙替尼和尼洛替尼的效力比伊马替尼强数十倍至数百倍，而且在一线治疗中实现了更深的分子学缓解。但它们的副作用谱也不同——达沙替尼可导致胸腔积液和肺动脉高压，尼洛替尼可延长QT间期并导致血糖升高。 TKI的迭代告诉我们：靶向药物不是终点，而是起点。每一次耐药，都推动着下一代药物的开发。伊布替尼与泽布替尼：BTK抑制剂的革命 B细胞受体信号通路中的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞恶性肿瘤的另一个关键靶点。慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症等都对BTK信号高度依赖。 2013年，Pharmacyclics公司（后被艾伯维收购）的伊布替尼（ibrutinib）获得FDA批准，用于套细胞淋巴瘤，随后获批用于CLL。它是第一个不可逆BTK抑制剂——与BTK的C481残基共价结合，强力阻断B细胞受体信号。 伊布替尼的疗效令人振奋：对化疗难治性CLL的有效率超过70%，许多患者在使用后一天内淋巴结显著缩小。但它的副作用包括心房颤动、出血和高血压。 2019年，中国百济神州的泽布替尼（zanubrutinib）获得FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤。这是第一个完全由中国本土原研、获FDA批准的抗癌药物。泽布替尼的结构优化提高了对BTK的选择性，减少了对EGFR、ITK等脱靶激酶的抑制，从而降低了房颤和出血的风险。 泽布替尼的国际化标志着中国创新药进入了世界舞台。一位美国肿瘤学家在评价泽布替尼时说：“这是一场公平的比赛。无论药物来自美国、欧洲还是中国，最终受益的是全世界的患者。”骨髓瘤三剑客硼替佐米：蛋白酶体的刹车 多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。1990年代，科学家发现骨髓瘤细胞依赖泛素-蛋白酶体系统来降解错误折叠的免疫球蛋白——它们产生的蛋白质量太大，需要高效的“垃圾清理系统”。如果抑制蛋白酶体，骨髓瘤细胞中的毒性蛋白堆积，最终诱导凋亡。 2003年，Millennium制药公司（后被武田收购）的硼替佐米（bortezomib，商品名万珂）获得FDA批准，用于治疗复发/难治性骨髓瘤。这是第一个蛋白酶体抑制剂。它的诞生过程充满偶然：最初是作为肌肉萎缩的药物开发的，但动物实验显示它会快速导致动物死亡，仔细一看死亡原因竟是抗肿瘤效应太强。 硼替佐米的主要副作用是周围神经病变——刺痛、麻木、烧灼感。但它将骨髓瘤的治疗从“难以缓解”推向了“可以长期控制”。联合地塞米松和来那度胺后，骨髓瘤患者的生存期从2-3年延长至近十年。来那度胺：反应停的华丽转身 1950年代，一种名为“反应停”（沙利度胺）的药物因治疗孕吐在欧洲上市，随后导致了近万例“海豹肢畸形”婴儿，成为药物史上最大的灾难。反应停被全球禁用。 但1990年代，科学家发现反应停竟然能抑制肿瘤坏死因子-α、调控免疫系统。以色列的科学家在卡波西肉瘤患者中观察到反应停的抗肿瘤活性。随后，反应停被重新评估用于多发性骨髓瘤——疗效显著，但副作用（嗜睡、便秘、周围神经病变）限制了它的使用。 化学家们在反应停的分子骨架上进行修饰，得到了来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺。它们保留了抗肿瘤和免疫调节活性，但毒性更低。来那度胺在2006年获批，成为骨髓瘤维持治疗的核心药物。 一位骨髓瘤患者形容来那度胺：“我每天睡前吃一颗小胶囊。它不像化疗那样让我呕吐、掉头发。我只是在吃一种小小的、白色的药片。五年了，我的血液中的异常球蛋白一直保持稳定。” 来那度胺的机制相当复杂：它结合泛素连接酶CRBN，改变其底物特异性，从而降解多种促进肿瘤生长的转录因子和细胞因子。这正是“反应停”家族独有的性质。卡非佐米：不可逆抑制的智慧 硼替佐米耐药后，患者需要更强效的蛋白酶体抑制剂。2012年获批的卡非佐米（carfilzomib）是一种不可逆蛋白酶体抑制剂，与蛋白酶体的活性位点共价结合，对硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞仍然有效。它的周围神经病变发生率较低，但心血管风险较高。 卡非佐米的研发者采用了“不可逆抑制”的策略——既然可逆抑制剂容易被突变逃避，那就设计一种与靶点牢牢绑定的药物。这个思路后来被应用于多个靶点（如BTK、EGFR）的抑制剂设计。表观遗传调控者：重写基因表达的剧本阿扎胞苷：唤醒沉默的抑癌基因 表观遗传学——不改变DNA序列而改变基因表达——在血液肿瘤中扮演着重要角色。DNA甲基化是沉默基因的主要机制之一。在骨髓增生异常综合征（MDS）和某些白血病中，有利于细胞分化和凋亡的抑癌基因被异常甲基化而沉默。 阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）是DNA甲基转移酶抑制剂，可以逆转甲基化，重新激活抑癌基因的表达。2004年，阿扎胞苷成为第一个被批准用于MDS的药物。它不能治愈，但可以延缓MDS向急性白血病的转化，并改善输血依赖。 一位MDS患者在治疗半年后不再需要输血：“我过去每个月要输两次红细胞，面色像蜡烛。现在我可以自己种花草了。”西达本胺：中国首个HDAC抑制剂 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过改变染色质结构、激活基因表达来发挥抗肿瘤作用。2014年，中国微芯生物自主研发的西达本胺（chidamide）获批用于复发/难治性外周T细胞淋巴瘤。这是中国首个原创性的HDAC抑制剂，也是全球首个口服的选择性HDAC亚型抑制剂。 西达本胺的开发历程超过十年。它的分子设计基于结构生物学，实现了对HDAC1、2、3和10的选择性抑制，减少了非特异性毒性。一位参加临床试验的T细胞淋巴瘤患者描述：“我在接受了CHOP化疗后仍然进展，医生告诉我没有标准方案了。西达本胺让我维持了两年多的稳定期。那些淋巴结一个一个地缩小了。” 西达本胺的上市，标志着中国药物研发从“仿制”走向了“原创”。代谢重编程者：回到生命的基本燃料维奈克拉：BCL-2抑制剂二十年的长征 癌细胞的一个重要特征是抗凋亡——本该死亡的细胞赖着不死。BCL-2蛋白就是抗凋亡的主要执行者之一。1980年代，科学家在滤泡性淋巴瘤中发现t(14;18)易位将BCL-2基因置于免疫球蛋白增强子附近，导致BCL-2过表达。癌细胞因此获得了长寿。 如果能用一种小分子抑制BCL-2—— 但BCL-2是蛋白质-蛋白质相互作用界面，表面平坦，没有明显的“口袋”。制药界花了二十年才找到能结合这个界面的小分子。基因泰克和艾伯维的科学家通过NMR筛选和基于结构的设计，经过数轮优化，终于得到了维奈克拉（venetoclax，2016年获批）。 维奈克拉对慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有惊人的疗效，尤其是对17p缺失（p53失活）这种最难治的亚型。一项关键试验中，维奈克拉在复发/难治性CLL中的总有效率超过75%，其中完全缓解率20%。很多患者在治疗数周后淋巴结显著缩小，血液中的淋巴细胞计数降至正常。 一位CLL患者说：“我那个肚子里的巨大脾脏，吃了维奈克拉一个月后，像泄了气的气球。我终于可以正常吃饭了。” 但维奈克拉也有“肿瘤溶解综合征”的风险——在大量淋巴细胞被快速杀死时，细胞内容物释放入血，阻塞肾小管。因此治疗必须从极低剂量开始，在医院监测下逐步递增。艾伏尼布与恩西地平：IDH突变的代谢陷阱 2010年代，科学家在AML中发现了IDH1和IDH2突变。这些突变导致α-酮戊二酸被转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），从而改变表观遗传状态，阻滞细胞分化。 艾伏尼布（ivosidenib，IDH1抑制剂，2018年）和恩西地平（enasidenib，IDH2抑制剂，2017年）是“小分子分化治疗”的代表。它们不直接杀死白血病细胞，而是阻断异常代谢产物的产生，让白血病细胞重新获得分化的能力，转化为成熟的粒细胞。 一位AML患者在接受艾伏尼布治疗前，骨髓中90%是原始细胞，耐受过多种化疗方案。治疗两个月后，原始细胞降至5%以下，分化出大量成熟的中性粒细胞。他说：“我感觉自己从一个吸血鬼变回了普通人。” 这两种药物是伊马替尼之后“靶向代谢”概念的延续。它们再次证明：改造癌细胞的行为，有时比杀死它们更有效。星座连线：靶向时代的意义 回看1990年至2010年的二十年，血液肿瘤治疗的版图被彻底重绘。 APL从最凶险的亚型变成了最可治愈的亚型——不靠化疗，靠分化。CML从绝症变成了慢病——不靠移植，靠一片每天口服的药。B细胞淋巴瘤的治愈率被利妥昔单抗大幅提高。多发性骨髓瘤的生存期从2-3年延长到了近十年。 这些进步的背后，不是运气，而是对癌细胞分子缺陷的深度理解——每一个靶向药物，都对应着一个被破译的“坏密码”。ATRA和砷剂靶向PML-RARα融合蛋白；伊马替尼靶向BCR-ABL激酶；利妥昔单抗靶向CD20；硼替佐米靶向蛋白酶体；维奈克拉靶向BCL-2；艾伏尼布靶向IDH突变…… 化疗时代，我们像用密集轰炸摧毁城市，同时炸毁了居民区。靶向时代，我们能用巡航导弹精确摧毁敌方指挥中心——城市的大部分得以保存。 靶向药物不是终点。它们也有耐药问题，也有毒性谱，也不是所有患者都有效。但它们代表着一种范式的转变：从“试错”到“理解”，从“杀伤”到“干预”。 精准医学——最初被称为“个性化医疗”——这个词在1990年代还很陌生。但血液学已经走在最前面。 2010年代，另一场革命正在酝酿。不再只是药物靶向癌细胞，还要改造患者自己的免疫细胞，让它们去攻击癌症。CAR-T细胞治疗——活的药物——即将登场。 那将是下一章的故事。 相关链接： 什么是单克隆抗体？_Trim B淋巴细胞发现史 《我不是药神》背后的真实奇迹：格列卫如何从实验室弃儿变成抗癌神药 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