Arsenic Trioxide

“ 点击蓝字 关注我们 钱程根 博士，中国药科大学药学院副教授，博士生导师。江苏省优秀青年基金、江苏省双创博士、江苏省优秀博士论文和南京大学优秀博士论文获得者。从事药物制剂、生物功能材料及化学生物学等交叉领域的研究，近年主要关注肿瘤免疫治疗和阿尔茨海默病早期诊断和治疗研究。近年来在 Natl Sci Rev, PNAS, Sci Adv, Adv Mater, Adv Funct Mater, Angew Chem Int Ed Engl, ACS Nano, Nano Lett 等国际权威杂志共发表同行评议论文 43 篇，其中（共同）第一或通讯作者发表论文 14 篇（8 篇 IF ＞ 10），总被引 3 670 余次，单篇最高引用 450 次，H-index 为 31，申请中国发明专利 5 项。其中，发表在 Adv Mater, Angew Chem Int Ed Engl, Chem-A Eur J 的文章分别被选为封面文章或热点文章；目前有 3 篇文章入选 ESI 高被引论文。 肿瘤光动力治疗纳米制剂的研究进展PPS  李倪博文，汤迎琦，侯仁杰，高子然，钱程根 * （中国药科大学药学院药剂系 多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009） [摘要] 光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种非侵入性光化学疗法，它依赖于光敏剂在光照射下将光子能量转化为化学能，产生诱导细胞毒性的活性氧（reactive oxygen species，ROS），特别是用于肿瘤治疗。目前肿瘤 PDT 的临床应用受到肿瘤乏氧、还原性物质浓度高、免疫抑制、光穿透深度有限和肿瘤自救体系等肿瘤微环境因素的限制。随着纳米技术的发展，现在可以在纳米尺度上对 PDT 药物制剂进行精细化设计。以纳米技术增强 PDT 疗效为主题，对目前在增强氧气供应、改变肿瘤代谢和其他抗肿瘤疗法联用领域 PDT 纳米制剂的研究进展进行综述，为之后进一步开发符合临床需求的 PDT 纳米制剂提供参考。 近 20 年来，恶性肿瘤一直是我国人口的重要死亡诱因，改善肿瘤疗法顺应性，提高恶性肿瘤治愈率对提高全民生命健康水平具有重要意义 [1]。当前，我国肿瘤治疗的核心策略依旧聚焦于手术治疗，并辅以放射治疗与化学治疗，但这一系列疗法伴随的手术并发症、放化疗的不良反应以及肿瘤细胞的耐药性等问题，极大地削弱了肿瘤患者的生存质量 [2]。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）作为一种非侵入性治疗手段，正日益受到肿瘤治疗研究领域的青睐，相较于传统疗法，PDT 凭借其低毒性、微创性、经济性以及较低的耐药性等显著优势，展现了广阔的应用前景 [3]。PDT 主要通过产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起肿瘤细胞DNA 突变、蛋白失活、氧化应激等反应最终诱导细胞凋亡 [4]。PDT 通过 2 种途径产生 ROS，光激发的光敏剂（Ⅰ型）直接与周围分子发生电子转移产生过氧化氢（H2O2）、羟基自由基（• OH）等 ROS，或是激发态光敏剂（Ⅱ型）和基态氧分子（3O2）发生能量交换产生反应性更强的激发单线态氧分子（1O2）。然而，PDT 产生 ROS 效果受到肿瘤微环境的制约，如肿瘤快速增殖耗氧阻碍 ROS 产生、肿瘤高浓度还原性谷胱甘肽（glutathione，GSH）还原ROS、及高间质压肿瘤抵抗 PDT 制剂递送等 [5]。纳米剂型以生物利用度高、比表面积大、体循环时间延长等特性，相较于传统剂型展现出显著优势。以纳米剂型为平台巧妙搭配药物并辅以合适的制剂设计可以设计大量新型 PDT 制剂来提高 PDT 抗肿瘤疗效（见图 1），这一策略不仅为克服 PDT 面临的微环境挑战提供了新思路，也为肿瘤治疗领域带来了革命性的进步。 1 改善肿瘤乏氧微环境增强光动力治疗 ROS 的浓度对 PDT 的抗肿瘤效果至关重要，但肿瘤的乏氧环境限制了 ROS 产生。目前的研究展示的有效改善肿瘤乏氧的策略主要从原位产氧、载体递氧、前药反应产生 ROS 等手段来提升 PDT 的ROS 生成效率；此外，研究还致力于开发新型Ⅰ型光敏剂，这类光敏剂在光激发下能够不依赖于高氧环境即可有效产生 ROS，从而降低了 PDT 对氧气的需求。本文涉及的光敏剂汇总于表 1。 1.1 分解过氧化氢增氧 1.1.1 递送 H2O2 酶  代肿瘤微环境中的 ROS 主要以H2O2 的形式存在，H2O2 酶（catalase，CAT）作为一种高效的催化剂，能降低 H2O2 分解的活化能，从而加速 H2O2 分解，CAT 和光敏剂的联合递送可解决小区域内 PDT 供氧不足问题。Xu 等 [6] 直接将 CAT 作为药物载体，用酰胺键偶联孟加拉玫瑰红（rose bengal，RB），通过控制 RB、CAT 比例可将 CATRB NPs 粒径保持在 100 nm 以下，该尺寸拥有对线粒体的高效渗透性，起到增氧 PDT 的作用，并直接损伤细胞“动力工厂”——线粒体。然而，CAT 的膜的不透过性和其相对较大的尺寸显著限制了 CAT 的效果，为此，Sim 等 [7] 通过超分子相互作用直接进行颗粒-酶偶联。即将 CAT 整合到未修饰的金属有机框架（metal organic framework，MOF）的表面，在 MOF 辅助下进入细胞，随后 CAT 与 MOF 缓慢脱离，释放出 CAT 以缓解细胞内的乏氧状态，从而增强 PDT 的疗效。为了增强靶向性，Zhang 等 [8]合成了可靶向膀胱癌细胞的纳米 DNA 适配体，将适配体和光敏剂二氢卟吩 e6（chlorin e6，Ce6）以及 CAT 连接，构建出 NT-CAT-Ce6 复合制剂。这种复合制剂能够在膀胱肿瘤病灶部位进行选择性增氧PDT，为膀胱癌的治疗提供了一种新的、更具针对性的策略。 1.1.2 纳米酶仿生 H2O2 酶  CAT 作为一种天然酶，对其稍剧烈处理可能导致失活，因此，开发模仿CAT 活性的非生物材料作为纳米酶，成为了实现高效催化能力的一条可行路径。Liang 等 [9] 以三氰基呋喃（tricyanofuran，TCF）为受体，以苯并噻唑（benzothiazole，BTH）/吲哚（indole，IND）为供体，同时合成了近红外七甲菁（heptamethine cyanines，Cy7），由于 BTH 相比 IND 氢键较少，氢键和分子间 π-π 相互作用的微调形成了松散的分子堆，聚集态的 BTH-Cy7-TCF 表现出更高的单线态氧产生量和竞争性光热转换效率，同时这种独特的分子堆积结构为 H2O2 提供了一个结合位点和催化中心，使其具有类似催化酶的活性，从而进一步提高了 PDT 的效率。 1.1.3 生物酶的联合作用 葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，Gox）可专一性地氧化葡萄糖生成葡萄糖酸和 H2O2，为了进一步优化这一过程分解产氧效果，Jiang 等 [10] 以球形二氧化锰（manganese dioxide，MnO2）为基础合成介孔空心纳米粒 H-MnO2, 在其中装入 Gox 和 Ce6。这种 H-MnO2 纳米颗粒具有 pH 和 H2O2 响应性，能够控制封装在其内部的 Ce6 和Gox的释放，有效避免了它们在体液中的提前暴露。此外，Gox 与具有 CAT 样活性的 H-MnO2 之间发生的互催化反应，显著增强了氧依赖性 Ce6 介导的 PDT 效果，并协同 Gox 诱导的饥饿疗法，共同提升了治疗效果。为了加速 ROS 的生成效率，Yang 等 [11] 设计了一种自供氢离子和加速氧气生成效率的仿生杂化纳米酶，这一创新设计不仅实现了光激活下 ROS 信号的显著放大，还有效增强了乏氧肿瘤的治疗效果。 1.2 构建携氧载体 1.2.1 血红蛋白作为氧载体  人体中红细胞依靠血红蛋白（hemoglobin，Hb）和氧气的可逆结合运载氧气。Ding 等 [12] 受此启发合成了一种具有近红外荧光活性的半导体聚合物纳米颗粒（semiconducting polymer nanoparticle，SPN），并将 SPN 与 Hb 连接，同时包覆红细胞膜（red blood cell membrane，RBCM）。这层 RBCM 涂层赋予了 SPN-Hb 出色的生物相容性和长期血液循环能力，显著促进了 SPN 在肿瘤区域的富集。该 SPN 不仅可以用作 PDT 也可以用于荧光成像，实现了诊疗一体化，同时，通过与 Hb 的结合可作为氧载体缓解肿瘤缺氧，增强 PDT 疗效。基于 Hb 的研究有很多报道，但由于其载氧能力的局限性和结构的不稳定性，其实际应用仍面临一定挑战。 1.2.2 全氟化碳作为氧载体 全氟化碳（perfluocarbon，PFC）能够在给定的氧分压下保持相对较高的氧含量。凭借弱范德华相互作用，PFC 具有较好的水溶性。人体中 PFC 能够通过皮肤毛孔或呼吸作用排出体外，这赋予了它高度的生物相容性特质。Yang等[13] 开发了一种基于模块化设计和共组装纳米技术的无载体氧纳米罐，该纳米罐由新型氧化还原敏感前药（FSSP）和耗氧量抑制剂阿托伐醌（atovaquone，ATO）共同组装形成，其中 FSSP 结合了全氟己胺和焦磷烷 a，集成了氟化、响应和光动力功能。这种纳米罐能够在实现充分富氧的同时降低肿瘤内的耗氧量，从而彻底缓解肿瘤缺氧，并显示出卓越的携氧能力、良好的药代动力学以及可按需释放 ATO 的特性。Zhang 等 [14] 设计了一种可以光热控制的“氧蛋”，即将全氟化物内核封装在功能化双层聚合物外壳中。通过改良两步原位生长工艺，在聚合物外壳表面连接具有优异光热能量转换能力的近红外光热剂，实现热触发氧气释放，提供了一条可控和有效氧气释放的新途径。Yan 等 [15] 对 PFC 递氧的多模式应用进行了深入的探索，即将具有核磁成像性能的四氧化三铁加载到聚苯乙烯微球中，并用 PFC 填充剩余空间，在外部包裹聚多巴胺以防止 PFC 泄露，最后装载聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）改性的 Ce6。整个纳米体系可用于超声成像、核磁共振成像和荧光成像从而引导增强 PDT。 1.2.3 生物气囊泡作为氧载体 生物气囊泡（gas vesicle，GV）作为一种新型氧气载体具有缓解肿瘤缺氧的潜力。GV 是来源于藻类的，自然形成的充满气体的蛋白质壳隔室。Song 等 [16] 从小球藻中提取 GV 并在表面修饰一层脂质，形成 GV 脂质体。实验表明，GV 脂质体在缺氧溶液、缺氧细胞以及皮下肿瘤内均显著改善氧浓度，皮下肿瘤注射 GV并配合 PDT 可以观察到肿瘤细胞凋亡和坏死显著增强。此外，Yang 等 [17] 将光敏剂吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）加载到载氧纳米气泡膜上，使得 ICG治疗效果稳定提升。尽管利用 GV 直接递氧仍可在一定程度上改善肿瘤乏氧，但存在半衰期短、载氧量低甚至可能发生溶血风险等问题。 1.3 反应产氧 除了通过分解肿瘤 H2O2 和开发氧气载体远程运送氧气外，直接在肿瘤部位反应产氧也是 PDT 供氧的选择之一。过氧化钙（calcium peroxide，CaO2）是一种遇水反应可生成氧气和氢氧化钙的金属过氧化物，Shen 等 [18] 把 CaO2 装在酸响应沸石咪唑骨架 -90（zeolitic imidazolate framework-90，ZIF-90）中覆以 Ce6-PEG 形成 CaO2@ZIF-Fe/Ce6@PEG，酸响应 ZIF-90 在肿瘤中分解，CaO2 反应产生氧气同时 CaO2 的酸性水解还产生副产物 H2O2，可补充肿瘤中 H2O2 不足。Sun 等 [19] 以 MOF 为基体封装光敏剂四苯基卟啉 [5，10，15，20-tetrakis(4-carboxyphenyl) porphyrin，H2TCPP]，随后在 MOF 表面沉积了纳米过氧化镁（magnesium peroxide，MgO2），并通过连接靶向肿瘤的 DNA 适配体，最终制成了 HfMOF-MgO2/DNA 纳米结构。DNA 适配体的介入很容易解决了 MgO2 在体内提前反应的问题，使 HfMOF-MgO2/DNA 在接近肿瘤部位再发挥作用。  细菌具备独特的肿瘤靶向能力，其中具有光合自养能力的光合细菌还可以利用类囊体膜上的叶绿素分子进行放氧光合作用。蓝藻，作为自然界中一类重要的光合细菌，为地球上生命的出现和进化过程提供重要的氧分子。基于蓝藻的析氧特性，联合光合细菌进行治疗是缓解肿瘤缺氧和促进 PDT 的有前途的方法。Qi 等 [20] 把黑磷纳米片（black phosphorus nanosheet，BP NS）和蓝藻细胞连接，利用蓝藻的光合作用产氧活性生产 ROS。Zhang 等 [21] 通过采用特制的 CP@ICG 系统，也实现了类似的效果。该系统不仅为光敏剂 ICG 提供了必要的氧气支持，而且 CP 在非光照条件下需要摄取肿瘤部位的葡萄糖等营养物质，以维持自身能量供应，从而有效抑制肿瘤生长，实现了长期的抗肿瘤效果。此外，Teng 等 [22] 将光合细菌与 Ce6 光敏剂和金纳米颗粒（Au NPs）光热剂相结合，得到的 Bac@Au-Ce6 可以有效靶向肿瘤组织，进一步增强 Au-Ce6 的肿瘤积累，其中光合细菌在光照射下持续产生氧气，显著改善肿瘤缺氧状态。 1.4 非氧依赖 PDT 肿瘤内部的缺氧环境对 ROS 的产生构成了直接限制，特别是对依赖于氧气的Ⅱ型光敏剂而言，其 ROS 产生效率受到了显著影响。相比之下，Ⅰ型光敏剂在产生 ROS 的过程中无需氧气，能够直接与水分子等底物发生反应，因此对氧气的需求相对较低。鉴于此，开发适宜的Ⅰ型 PDT 制剂，有望弥补当前以Ⅱ型光敏剂为主导的 PDT 制剂在面对肿瘤缺氧挑战时的不足，为 PDT 领域带来新的突破和发展机遇。  鉴于电荷转移是Ⅰ型 PDT 产生 ROS 的重要步骤，提高光敏剂周围电子丰度于提升Ⅰ型光敏剂效果而言至关重要。Chen 等 [23] 将碘离子引入 BODIPY 得到了激发态寿命更长的Ⅰ型光敏剂IBAB（iodine substituted butoxy-aza-BODIPY），同时将 IBAB 包裹在甲氧基-聚（乙二醇）[methoxypoly(ethyleneglycol)，mPEG]-b-聚 [2-（二异丙基氨基）乙基甲基丙烯酸酯 ][poly(2-(diisopropylamino) ethyl methacrylate，PPDA)] 中，mPEG-b-PPDA 不仅是 IBAB 的载体，其富电子环境在 IBAB 激发时可以提供电子给激发态的 IBAB 促进电荷分离，极大地提升了 IBAB 产生 ROS 效果。Hu 等 [24] 将芴取代的 BODIPY（D）和苝二酰亚胺（A）通过四氢键超分子相互作用组装成超分子光敏剂（DA），在光照射下 D 将电子转移到 A，导致电荷分离形成自由基离子对。该体系通过 2 种途径产生羟基自由基（• OH）：一方面，D 的阳离子自由基通过非氧依赖性方法直接氧化水生成羟基自由基（• OH）；另一方面，A 的阴离子自由基将电子转移到丙酮酸上以实现催化循环，利用丙酮酸氧化水分子产生 • OH。Hu 等 [24] 进一步提出了一种电子受体触发的光诱导电子转移（acceptor-triggered photoinduced electron transfer，a-PET）策略，侧重介绍了长波长激光对电子-空穴对的精细调控，通过结合基于非富勒烯支架的光敏剂和 A 这 2 个有机半导体分子来促进电子-空穴对的分离，显著促进Ⅰ型 PDT 途径产生丰富的 ROS。 2 调控肿瘤代谢增强光动力治疗 除上文提及的乏氧环境外，肿瘤还通过一系列特殊代谢机制来对抗 PDT 的效果。具体而言，肿瘤内部高浓度的 GSH 能够还原 ROS，从而降低 PDT 的杀伤力；同时，自噬途径也被肿瘤利用来拯救受损的细胞，进一步削弱 PDT 的疗效。此外，肿瘤乏氧环境还会促进异常血管的增生，这不仅加剧了肿瘤的恶性进展，还引发了高间质压，进而阻碍了 PDT 治疗制剂的有效吸收。因此，阻断乃至逆转这些代谢机制，对于提升 PDT 的治疗效果具有至关重要的意义。 2.1 阻断有氧呼吸 ATO 是呼吸链复合物Ⅲ抑制剂，Zhao 等 [25] 将 ATO 和 Ce6 通过疏水相互作用结合成纳米粒，显著提高了 ATO 和 Ce6 的溶解度和稳定性，还极大地增强了它们的细胞内摄取能力和肿瘤内部的渗透性。受益于 ATO 和 Ce6 协同机制，抑制有氧呼吸，从而减少耗氧，ATO-Ce6 纳米粒展现出更为强劲的抑制肿瘤生长的 PDT 效果。Ren 等 [26] 将阻断耗氧与供氧策略相结合，在脂质体中同时包埋 MnO2、ATO 以及光敏剂金丝桃素，为在不利环境中发展 PDT 提供了新策略。此外，二甲双胍（metformin，Met），这一常用于 2 型糖尿病治疗的药物，近年来被发现具有抑制呼吸链复合物 Ι 的作用，Sun等[27] 结合了减少耗氧与供氧的双重策略，制备了5'-鸟苷一磷酸（5'-guanosine monophosphate，5'GMP）水凝胶负载 Met 的体系，该系统在近红外光照射下能够局部释放 Met，同时通过将有 CAT 样活性的Hemin@mil88 和 Met 联合，有效提高了 ICG 发挥 PDT 作用时的局部氧气浓度。 2.2 下调谷胱甘肽  为维持细胞氧化还原平衡，肿瘤的高 ROS 必然带来高 GSH 的伴生。GSH 的还原性使其可以断裂二硫键、硫醚等化学键。Wang 等 [28] 联合 PEG和甲基丙烯酸吡啶基二硫化乙酯（pyridyl disulfide ethyl methacrylate，PyDSMA）合成两亲性嵌合物PEG-p，该嵌合物的亲脂 PyDSMA 端不仅用于缀合光敏剂，其独特的吡啶基二硫键更是成为消耗肿瘤内部过剩 GSH 的有力工具。Zhou 等 [29] 设计了一种包括上转换纳米晶体和负载 Ce6 的二硫键介孔有机硅的纳米复合材料 UCN/MON（upconverting nanocrystal/mesoporous organosilicon）。UCN/MON 内部的二硫键可以通过 GSH 的氧化还原反应降解。该纳米晶体不仅通过氧化还原触发的 Ce6 释放提高光敏剂的肿瘤选择性，还有效降低癌细胞中 GSH 的浓度，从而减少 ROS 的消耗。此外，GSH 消耗亦可通过高价金属离子还原实现，Zou 等 [30] 合成了可以在酸性肿瘤微环境中特异性释放铜离子（Cu2+）的 Cu/ZIF-8 纳米颗粒。这些纳米颗粒在GSH 的还原作用下会生成亚铜离子（Cu+），而 Cu+又能与过量的 H2O2 反应生成丰富的 • OH，为肿瘤治疗提供了新的 ROS 来源。 2.3 重塑肿瘤外基质 肿瘤部位脉管异常（如血管流速慢、血管渗漏、迂曲度高、结构不规则），细胞外基质致密和间质压力大，这些特征显著增加了 PDT 制剂和氧气通过血管进入肿瘤的难度。因此，降低间质压力和疏松基质是提升 PDT 疗效的重要途径。Liu 等 [31] 在胰腺肿瘤模型中使用基于纳米颗粒的 PDT，成功扰乱了肿瘤-基质串扰，抑制这种串扰可以持续松弛肿瘤外基质。松弛的基质不仅促进了后续治疗的肿瘤根除，还提高了药物的治疗效率。因此，PDT 可能成为结缔组织增生性癌症的有价值的个体辅助治疗手段。Deng 等 [32] 将一氧化氮（nitric oxide，NO）前药 S 亚硝基硫醇与α-环糊精/PEG 偶联合成了 GSH 敏感的 NO 输送剂，旨在实现多重治疗效果：首先 NO 前药的释放过程需要 GSH 的参与，确保了 NO 在肿瘤微环境中的特异性释放；同时，NO 本身具有氧化 GSH 的能力，进一步耗尽肿瘤细胞中的 GSH，增强 ROS 的杀伤效果；此外，NO 可以引起肿瘤血管的松弛，降低间质压力，从而提高肿瘤部位的氧气和药物蓄积；最后 NO 可以和 ROS 反应产生新的含氮自由基，进一步攻击肿瘤。 2.4 阻断肿瘤细胞自噬 自噬是细胞通过溶酶体清除自身成分的过程，根据溶酶体行为不同可分为以下 3 种类型：1）巨自噬，细胞募集蛋白形成大型自噬体，介导损伤成分进入溶酶体；2）微自噬，受损的细胞器自动和溶酶体结合，期间无大自噬体形成；3）分子伴侣介导自噬，用于水解错误折叠蛋白 [33]。自噬在 PDT 中是一把双刃剑：一方面，ROS 导致的细胞死亡需要自噬的参与；另一方面，肿瘤细胞可以通过自噬，特别是巨自噬，清除 ROS 造成的损伤成分，进而保护自身免受伤害。Xue 等 [34] 在测试新型光敏剂时发现，PDT 处理后细胞内的巨自噬蛋白表达明显增强，使用自噬抑制剂后，PDT 效果得到了显著增强。自噬保护在特定类型的肿瘤 PDT 耐受中起重要作用，阻断自噬往往可消除耐受。  氯喹（chloroquine，CQ）是一种成熟的疟疾治疗药物，作为一种弱碱，CQ 进入溶酶体后可以提升溶酶体的pH值，从而抑制了溶酶体水解自噬体过程。Dai 等 [35] 开发了仿生纳米材料 PCN-CQ@CCM，该材料以具有 PDT 作用的金属有机骨架材料 PCN-224 为载体，搭载自噬抑制剂 CQ，并在表面包被分离的口腔鳞状细胞癌细胞膜（carcinoma cell membrane，CCM）。由于癌细胞膜具有免疫逃避和同源靶向能力，PCN-CQ@CCM 可以逃避巨噬细胞吞噬作用并同源黏附在肿瘤细胞上，增强纳米材料在肿瘤微环境中的保留和吸收。CQ 通过有效抑制保护性自噬通量，进一步加剧了 ROS 致死途径。Xiao 等 [36] 开 发 了 一 种 共 封 装 盐 酸 多 西 环 素（doxycycline hydrochloride，doxy）和Ce6的脂质体纳米药物，其中，Doxy 可以诱导线粒体功能障碍，增加 ROS 生成，从而增强 PDT 的杀伤作用和免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。同时，Doxy 通过有效的自噬抑制增加肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体 Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ）表达，从而提高抗原呈递和细胞毒性淋巴细胞的识别效率，增加肿瘤免疫原性。 3 光动力治疗的联合疗法 PDT 和其他疗法的联用具有很好的优势，例如可以重塑肿瘤免疫抑制环境以放大治疗效果，利用PDT 调控其他疗法协同作用，以及运用成熟技术增强 PDT 治疗等。 3.1 光动力治疗和免疫疗法 近年来，免疫检查点阻断疗法因其在多种肿瘤治疗中的广泛应用而备受关注。PDT 被认为可以通过诱导局部 ICD 来引发全身抗肿瘤反应。PDT 通过杀伤肿瘤细胞，暴露出肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）。DAMP 和 TSA 的暴露可以激活肿瘤浸润免疫细胞，诱导这些细胞发生全身免疫反应 [37]。然而，有研究表明，ICD 本身可能进一步恶化肿瘤的免疫抑制环境。具体来说，机体的免疫负反馈机制使得 DAMP 在诱导正向免疫反应的同时，增加了肿瘤免疫检查点的密度 [38]；而 TSA 本身也可能诱导免疫抑制性细胞的产生 [39]。因此，PDT 与免疫检查点阻断剂的联合使用可以逆转 ICD 引起的免疫抑制，有助于实现更有效和持久的抗肿瘤作用。 免疫细胞的抗癌活性受到细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）和 PD-1/PD-L1 等免疫检查点的限制，近年来针对这些检查点开发的单抗对多种恶性肿瘤展现出治疗潜力。Zheng 等 [40] 引入了一种可引发 ICD 的光敏剂，该光敏剂会启动强烈的免疫级联反应，促进了肿瘤微环境中细胞毒性 T 淋巴细胞浸润的增加。Yu 等 [41] 通过 PDT 与光热疗法的自动切换，实现 ICD 期间损伤相关分子模式的顺序生成和释放。Yang 等 [42] 制备了含有小分子光敏剂的黏膜黏附性纳米颗粒，并与灭活悬浮肿瘤细胞直接共孵育。该制剂可以诱导癌细胞的强效免疫原性细胞死亡。随着药物的释放，可以激活安全而强大的肿瘤特异性免疫反应，从而有效抑制术后肿瘤复发和转移。  此外，PDT 可以触发巨噬细胞极化增强免疫效果。Liu 等 [43] 设计了一种嵌合肽工程自递送纳米药物，由光敏剂 Ce6，米喹莫特（R837）和 Toll 样受体激动剂组成，既可以作为光敏剂进行 PDT，还可以将 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）极化为 M1 型 TAM，与 ICD 联合激活 T 细胞抗肿瘤免疫。  分化决定簇抗原 47（duster of differentiation 47，CD47）作为细胞表面的“不要吃我”信号，可与巨噬细胞表面受体结合，使机体细胞免于被自体免疫攻击，肿瘤细胞通过高表达 CD47 来实现免疫逃逸。Xiao 等 [44] 制作了一种 pH 双响应胶束，这种胶束本身带负电，在肿瘤外层降解后释放 CD47 单抗并完成电荷翻转，正电部分促进制剂吸收并在溶酶体酸解释放 Ce6，这种双响应逐步释药的方式保护了 CD47 抗体不被降解 ，同时使 Ce6 和 CD47 抗体均在其最合适位置发挥作用。 3.2 光动力治疗和化疗联用   PDT 与化疗的联合使用，提高了治疗效果，尤其是在处理缺氧肿瘤时表现出显著的优势。化疗药物能够提高肿瘤细胞对 ROS 的敏感度，而在 PDT过程中产生的 ROS 不仅可以抑制细胞的药物外排活动，还能增强细胞对药物的摄取 [45]，从而提高了 PDT 在缺氧肿瘤中的疗效，减少了耐药性的发生，加强了癌症根除的效果。  部分化疗药物本身是没有生物毒性的药物前体，而在缺氧条件下它们的细胞毒性可被激活，这一特性使它们可以专一性地治疗缺氧肿瘤。替拉帕嗪（tirapazamine，TPZ）是一种可在低氧条件活化的化疗药，Ma 等 [46] 将 TPZ 连接二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（1，2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE）-PEG形成 DSPE-PEG-TPZ，然后装载光敏剂 Ce6，最后封装进可溶性微针中进行递送。PDT 过程中产生的 ROS 会消耗肿瘤区域原本就稀缺的氧气，加速 TPZ 的活化，从而增强治疗效果。除了利用 PDT 加重缺氧条件来激活化疗前药外，PDT 产生的 ROS 本身也可以作为一种信号，触发化疗药物的释放。Wang 等[47] 合成了 GSH 反应性前药（BP），其中以 GSH 激活的 BODIPY 作为药物载体，抗肿瘤药物 7-乙基-10-羟基喜树碱（7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN38）作为离去 基 团。BP 分 子 在 水 中 自 组 装 形 成 纳 米 前药，BODIPY 部分经 PDT 照射后产生 ROS 触发细胞氧化还原机制产生更高浓度 GSH，高浓度 GSH 亲核取代 BP 的 SN38 部分导致 SN38 的释放，同时使 BP 解聚，停止 ROS 的产生。缺氧肿瘤内含有丰富的硝基还原酶（nitrate reductase，NTR），这种酶在缺氧环境下活性更强。Yang 等 [48] 使用偶氮苯接头连接喜树碱（camptothecin，CPT）和 BODIPY 形成乏氧响应前药 CPT-BODIPY，前药继续组装成纳米粒用于肿瘤治疗，在光照条件下，纳米粒发挥 PDT 治疗，同时前药在乏氧条件下释放 CPT，用于杀伤肿瘤细胞，这种设计不仅提高了治疗效果，还能减少不良反应的发生。 3.3 光动力治疗和放射疗法的结合 PDT 依赖于光穿透皮肤来激活光敏剂，其常用的治疗波长主要集中在近红外至可见光范围内。然而，即便是在深层皮肤穿透方面表现优异的近红外光，其穿透能力也远不及放射疗法（radiation therapy，RT）中使用的高频电离辐射，如 X 射线。一些物质，如闪烁晶体，其具备吸收高频电磁波后发出较长波长可见荧光的能力 [49]。这一特性为将闪烁晶体纳米颗粒与 PDT 光敏剂结合使用提供了可能，利用 RT 产生的强大穿透力的高频辐射来激活深层组织中的 PDT，即所谓的 RT-PDT 疗法。Jiang 等 [50] 组建了一种双核树枝状 RT-PDT 平台，该平台以纳米闪烁体氟化钙（calcium fluoride，CaF2）为核心，外层覆盖由 PEG 修饰的聚酰胺（polyamidoamine，PAMAM）树枝状大分子。通过将光敏剂 RB 与 PAMAM 分子表面的官能团形成共价键连接，实现了药物在树枝状大分子表面和内部的有序装载。考虑到 PDT 可以激活肿瘤的血管生成机制，PAMAM 的剩余空间装载了抗血管生成药物舒尼替尼，旨在阻断肿瘤的新血管形成。实验结果显示，采用多次低剂量的 RT 辐照策略比单次大剂量辐照更为有效，这不仅提高了治疗效果，而且对于减轻患者的不良反应至关重要。 4 结语与展望 PDT 作为一种非侵入性疗法，凭借其具有低毒性、与化疗药物联合使用时无重叠毒性以及没有显著的不良反应（如纤维化）的优点，展现了在疾病联合治疗中的巨大潜力。基于 PDT 的精确疗法主要集中在发展新光敏剂、探究和理解新的光动力学机制、发展新纳米技术和成像工具以及肿瘤模型的集成和发现。随着肿瘤学研究的深入，肿瘤乏氧、高还原性物质和免疫抑制的环境限制了 PDT 的实际效果，然而，新型纳米光敏剂的出现对 PDT 过程更深层次的理解以及各种新纳米材料和技术的融合应用，极大地突破了肿瘤 PDT 临床前研究的障碍。这些进展不仅提升了 PDT的效果，还使得单一制剂能够同时达到增氧、改善免疫环境、逆转肿瘤代谢、实现药物的精准释放以及多种治疗方法的联合使用等多重目标。  自 PDT 首次被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于膀胱癌的治疗以来，该疗法已扩展到眼科、皮肤科及肿瘤学等多个领域 [4]。尽管 PDT 在临床上已被证实对于局部肿瘤（如前列腺癌、脑癌和膀胱癌）的微创治疗具有高度的时间和空间控制能力，并且不良反应较小，但在广泛癌症尤其是转移性疾病中的应用仍面临挑战。随着免疫疗法的兴起，PDT 结合纳米制剂为深层肿瘤的免疫治疗提供了新的可能性。例如，免疫疗法并不适用于所有类型的癌症，原因之一是免疫相关的剂量限制毒性和免疫细胞无法到达肿瘤，特别是富含基质的肿瘤，如胰腺癌。而纳米光敏药物可以穿透肿瘤的基质、细胞和血管，促进 T 细胞向肿瘤区域输送。此外，PDT 通过调节肿瘤及其血管的渗透性，有助于优化药物剂量控制和免疫检查点抑制剂及细胞治疗的时机选择，从而实现肿瘤免疫治疗的精准管理。综上所述，PDT 的应用前景将不局限于疾病局部治疗，更在于其在临床肿瘤联合治疗中有重要的发展潜力。、 参考文献： [1]  国家统计局 . 中国统计年鉴 2023 [EB/OL]. (2023-10-16) [2024- 09-06]. https://www.stats.gov.cn/sj/ndsj/2023/indexch.htm. [2]  张一繁 , 谢通 , 彭智 , 等 . 2023 年度胃癌治疗现状与问题 [J] . 肿瘤综合治疗电子杂志, 2024, 10(1): 1-8. [3]  Guo L, Wang Q, Liu J X, et al. Innovative strategies for enhanced tumor photodynamic therapy[J]. J Mater Chem B, 2021, 9(36): 7347-7370. [4]  Obaid G, Celli J, Broekgaarden M, et al. Engineering photodynamics for treatment, priming and imaging[J/OL]. Nat Rev Bioeng, 2024, 2: 752-769[2024-09-06]. https://www.nature.com/ articles/s44222-024-00196-z. DOI: 10.1038/s44222-024-00196-z.  [5]  Mariño-Ocampo N, Dibona-Villanueva L, Escobar-Álvarez E, et al. Recent photosensitizer developments, delivery strategies and combination-based approaches for photodynamic therapy[J]. Photochem Photobiol, 2023, 99(2): 469-497. [6]  Xu X, Li Z B, Zhao J, et al. Catalase-conjugated rose bengal biological nanoparticles with mitochondrial selectivity toward photodynamic therapy[J]. CCS Chemistry, 2023, 12(5): 2877- 2887. [7]  Sim Y, Seong J, Lee S, et al. Metal-organic framework-supported catalase delivery for enhanced photodynamic therapy via hypoxia mitigation[J]. ACS App Mater Interfaces, 2023, 15(44): 50953- 50961. [8]  Zhang Y, Jia R, Wang X, et al. Targeted delivery of catalase and photosensitizer Ce6 by a tumor-specific aptamer is effective against bladder cancer in vivo[J]. Mol Pharm, 2024, 21(4): 1705- 1718. [9]  Liang M, Mu X, Li Y, et al. Heptamethine cyanine-based nanotheranostics with catalase-like activity for synergistic phototherapy of cancer[J/OL]. Adv Funct Mater, 2023, 33(37): 2302112[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/adfm.202302112. [10]  Jiang R, Hang L, Li W, et al. Tri-stimulus-responsive hollow mesoporous MnO2 nanocarriers for magnetic-resonance-imagingguided synergistic starvation/Photodynamic therapy of breast cancer[J]. ACS Appl Nano Mater, 2023, 7(1): 1450-1461. [11]  Yang X, Yang Y, Gao F, et al. Biomimetic hybrid nanozymes with self-supplied H and accelerated O generation for enhanced starvation and photodynamic therapy against hypoxic tumors[J]. Nano Lett, 2019, 19(7): 4334-4342. [12]  Ding L, Wu Y, Wu M, et al. Engineered red blood cell biomimetic nanovesicle with oxygen self-supply for near-infrared-Ⅱ  fluorescence-guided synergetic chemo-photodynamic therapy against hypoxic tumors[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2021, 13(44): 52435-52449. [13]  Yang F, Li S, Ji Q, et al. Modular prodrug-engineered oxygen nano-tank with outstanding nanoassembly performance, high oxygen loading, and closed-loop tumor hypoxia relief[J/OL]. Adv Sci, 2024, 11(34): e2405583[2024-09-06]. https://onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1002/advs.202405583?af=R. [14]  Zhang S, Li Z, Wang Q, et al. An NIR-Ⅱ photothermally triggered “oxygen bomb” for hypoxic tumor programmed cascade therapy[J/ OL]. Adv Mater, 2022, 34(29): 2201978[2024-09-06]. https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202201978. [15]  Yan K, Mu C L, Wang D Q, et al. Yolk-shell polyphosphazenes nanotheranostics for multimodal imaging guided effective phototherapy[J/OL]. Compos Commun, 2021, 28: 100950[2024- 09-06]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S2452213921003260. DOI: 10.1016/j.coco.2021.100950. [16]  Song L, Wang G, Hou X, et al. Biogenic nanobubbles for effective oxygen delivery and enhanced photodynamic therapy of cancer[J/ OL]. Acta Biomater, 2020, 108: 313-325[2024-09-06]. https:// linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1742-7061(20)30175-6. DOI:10.1016/j.actbio.2020.03.034. [17]  Yang L, Huang B, Hu S, et al. Indocyanine green assembled free oxygen-nanobubbles towards enhanced near-infrared induced photodynamic therapy[J]. Nano Res, 2022, 15(5): 4285-4293. [18]  Shen J, Yu H Z, Shu Y M, et al. A robust ROS generation strategy for enhanced chemodynamic/photodynamic therapy via H2O2/O2 self-supply and Ca2+ overloading[J/OL]. Adv Funct Mater, 2021, 31: 2106106[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/adfm.202106106. [19]  Sun X, Zhang G, Ding X, et al. A DNA functionalized metal– organic framework combined with magnesium peroxide nanoparticles: targeted and enhanced photodynamic therapy[J]. Mater Chem Front, 2022, 6(7): 956-965. [20]  Qi F, Ji P, Chen Z, et al. Photosynthetic cyanobacteria-hybridized black phosphorus nanosheets for enhanced tumor photodynamic therapy[J/OL]. Small, 2021, 42: e2102113[2024-09-06]. https:// onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202102113. [21]  Zhang X, Zhang X, Liu S, et al. Achieving deep intratumoral penetration and multimodal combined therapy for tumor through algal photosynthesis[J]. J Nanobiotechnology, 2024, 22(1): 227[2024-09-06]. https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12951-024-02476-7. DOI:10.1186/s12951-024- 02476-7. [22]  Teng K X, Niu L Y, Yang Q Z. Supramolecular photosensitizer enables oxygen-independent generation of hydroxyl radicals for photodynamic therapy[J/OL]. J Am Chem Soc, 2023, 145(7): 4081-4087[2024-09-06]. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ jacs.2c11868. [23]  Chen D, Wang Z C, Dai H M, et al. Boosting O2 •− photogeneration via promoting intersystem-crossing and electron-donating efficiency of aza-BODIPY-based nanoplatforms for hypoxictumor photodynamic therapy[J/OL]. Small Methods, 2020, 4: 2000013[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/smtd.202000013. [24]  Hu X M, Fang Z T, Sun F W, et al. Deciphering oxygenindependent augmented photodynamic oncotherapy by facilitating the separation of electron-hole pairs[J/OL]. Angew Chem Int Ed Engl, 2024,63(15): e202401036[2024-09-06]. https://onlinelibrary. wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202401036. [25]  Zhao L P, Zheng R R, Chen H Q, et al. Self-delivery nanomedicine for O2-economized photodynamic tumor therapy[J]. Nano Lett, 2020, 20(3): 2062-2071. [26]  Ren C, Xu X, Yan D, et al. Dual-action nanoplatform with a synergetic strategy to promote oxygen accumulation for enhanced photodynamic therapy against hypoxic tumors[J/OL]. Acta Biomater, 2022, 146: 465-477[2024-09-06]. https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S1742706122002446. DOI: 10.1016/j.actbio.2022.04.035. [27]  Sun Y, Fang K, Hu X, et al. NIR-light-controlled G-quadruplex hydrogel for synergistically enhancing photodynamic therapy via sustained delivery of metformin and catalase-like activity in breast cancer[J/OL]. Mater Today Bio, 2022, 16: 100375[2024- 09-06]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S2590006422001739. DOI: 10.1016/j.mtbio.2022.100375. [28]  Wang S Y, Chen G, Chen J F, et al. Glutathione-depleting polymer delivering chlorin e6 for enhancing photodynamic therapy[J]. RSC Adv, 2022, 12(33): 21609-21620. [29]  Zhou H, Li Q, Cheng X, et al. A Janus upconverting nanoplatform with biodegradability for glutathione depletion, near-infrared light induced photodynamic therapy and accelerated excretion[J]. J Mater Chem B, 2020, 8(40): 9251-9257. [30]  Zou M, Zhao Y J, Ding B B, et al. NIR-triggered biodegradable MOF-coated upconversion nanoparticles for synergetic chemodynamic/photodynamic therapy with enhanced efficacy[J/ OL]. Inorg Chem Front, 2021, 8: 2624-2633[2024-09-06]. https:// pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/qi/d1qi00252j. DOI:10.1039/D1QI00252J. [31]  Liu Y, Wu X, Chen F, et al. Modulating cancer-stroma crosstalk by a nanoparticle-based photodynamic method to pave the way for subsequent therapies[J/OL]. Biomaterials, 2022, 289: 121813[2024-09-06]. https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0142961222004537. DOI: 10.1016/j.biomaterials. 2022.121813. [32]  Deng Y, Jia F, Chen S, et al. Nitric oxide as an all-rounder for enhanced photodynamic therapy: hypoxia relief, glutathione depletion and reactive nitrogen species generation[J/OL]. Biomaterials, 2018, 187: 55-65[2024-09-06]. https://linkinghub. elsevier.com/retrieve/pii/S0142961218306884. DOI: 10.1016/ j.biomaterials.2018.09.043. [33]  Zhao Y G, Codogno P, Zhang H. Machinery, regulation and pathophysiological implications of autophagosome maturation[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2021, 22(11): 733-750. [34]  Xue J, Gruber F, Tschachler E, et al. Crosstalk between oxidative stress, autophagy and apoptosis in hemoporfin photodynamic therapy treated human umbilical vein endothelial cells[J/ OL]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2021, 33: 102137[2024- 09-06]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S1572100020304919. DOI: 10. 1016/j.pdpdt.2020.102137. [35]  Dai H, Yan H, Dong F, et al. Tumor-targeted biomimetic nanoplatform precisely integrates photodynamic therapy and autophagy inhibition for collaborative treatment of oral cancer[J]. Biomater Sci, 2022, 10(6): 1456-1469. [36]  Xiao H, Li X, Li B, et al. Nanodrug inducing autophagy inhibition and mitochondria dysfunction for potentiating tumor photoimmunotherapy[J/OL]. Small, 2023, 19(30): 2300280[2024- 09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ smll.202300280. [37]  Guo R, Wang S, Zhao L, et al. Engineered nanomaterials for synergistic photo-immunotherapy[J/OL]. Biomaterials, 2022, 282: 121425[2024-09-06]. https://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S0142961222000643. DOI:10.1016/j.biomaterials. 2022.121425. [38]  Christofides, A, Strauss, L, Yeo A, et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages[J]. Nat Immunol, 2022, 23(8): 1148-1156. [39]  Laumont C M, Vincent K, Hesnard L, et al. Noncoding regions are the main source of targetable tumor-specific antigens[J/OL]. Sci Transl Med, 2018, 10(470): eaau5516[2024-09-06]. https://www. science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aau5516. [40]  Zheng X Q, Shi Y Y, Tang D S, et al. Near-infrared-II nanoparticles for vascular normalization combined with immune checkpoint blockade via photodynamic immunotherapy inhibit uveal melanoma growth and metastasis[J/OL]. Adv Sci, 2023, 10(35): 2206932[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/advs.202206932. [41]  Yu Y, Wang H, Zhuang Z, et al. Self-adaptive photodynamic-tophotothermal switch for smart antitumor photoimmunotherapy[J]. ACS Nano, 2024, 18(20): 13019-13034. [42]  Yang C, Jiang Y, Zhang K, et al. Photodynamic therapy derived personalized whole cell tumor vaccine prevents postsurgery tumor recurrence and metastasis[J/OL]. Small, 2024, 20(28): e2308456[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/smll.202308456. [43]  Liu Y B, Chen X Y, Yu B X, et al. Chimeric peptide-engineered self-delivery nanomedicine for photodynamic-triggered breast cancer immunotherapy by macrophage polarization[J/OL]. Small, 2024, 20(22): 2309994[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley. com/doi/full/10.1002/smll.202309994. [44]  Xiao J, Xiao H, Cai Y, et al. Codelivery of anti-CD47 antibody and chlorin e6 using a dual pH-sensitive nanodrug for photodynamic immunotherapy of osteosarcoma[J]. Oncol Res, 2024, 32(4): 691- 702. [45]  Fan W P, Huang P, Chen X Y. Overcoming the Achilles' heel of photodynamic therapy[J]. Chem Soc Rev, 2016, 45(23): 6488- 6519. [46]  Ma J Y, Tai Z G, Li Y, et al. Dissolving microneedle-based cascade-activation nanoplatform for enhanced photodynamic therapy of skin cancer[J/OL]. Int J Nanomedicine, 2024: 2057- 2070[2024-09-06]. https://www.dovepress.com/dissolvingmicroneedle-based-cascade-activation-nanoplatform-for-enhanpeer-reviewed-fulltext-article-IJN. DOI: 10.2147/ijn. s443835. [47]  Wang S Y, Pan Y H, Qu Y C, et al. Activatable theranostic prodrug scaffold with tunable drug release rate for sequential photodynamic and chemotherapy[J/OL]. Smart Mol, 2024, 2(1): e20230024[2024-09-06]. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ full/10.1002/smo.20230024. [48]  Yang D C, Yang X Z, Luo C M, et al. A promising strategy for synergistic cancer therapy by integrating a photosensitizer into a hypoxia-activated prodrug[J/OL]. Eur J Med Chem, 2022, 243: 114749[2024-09-06]. https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S0223523422006511. DOI: 10.1016/ j.ejmech.2022.114749. [49]  Lei L, Wang Y B, Kuzmin A, et al. Next generation lanthanide doped nanoscintillators and pHoton converters[J/ OL]. eLight, 2022, 2(1): 17[2024-09-06]. https://link. springer.com/article/10.1186/s43593-022-00024-0?utm_ source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_ campaign=DDCN_1_GL01_metadata. DOI: 10.1186/s43593-022- 00024-0. [50]  Jiang Z, He L, Yu X, et al. Antiangiogenesis combined with inhibition of the hypoxia pathway facilitates low-dose, X-rayinduced photodynamic therapy[J]. ACS Nano. 2021, 15(7): 11112- 11125. 美编排版：朱玲欣 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 1 期。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

反腐仍在持续。 2月10日，贵州省纪委监委发布消息称，贵州毕节市卫健局原局长陈文智被双开。 就在同一天，湖南省纪委监委官方公众号“三湘风纪”通报了6起公共资源交易领域行贿典型案例，其中3起涉及医疗领域。从案例的具体情况看，医院的采购仍是重灾区，院长、书记和科室主任等职位都涉及其中。 两天后，最高人民检察院检察委员会委员、职务犯罪检察厅厅长张晓津在做客最高检厅长访谈时透露，2024年1至11月，全国检察机关起诉医疗领域职务犯罪1800余人。 产业里，BD依然是许多的企业主要关注点。一个有意思的趋势是，买方不光是欧美公司，一批印度公司也参与了进来。 2月10日，百奥泰宣布与Intas Pharmaceuticals Ltd.签署授权许可与商业化协议，将公司的BAT2506（戈利木单抗）注射液在美国市场的独占产品商业化权益有偿许可给Intas。后者成立于1977年，是印度最大的私营仿制药公司之一，拥有广泛的国际业务，其产品在全球超过85个国家和地区销售。 而就在更早的2月6日，复宏汉霖宣布与印度药企Dr. Reddy’s Laboratories的全资子公司Dr. Reddy’s Laboratories SA就公司自主开发的在研达雷妥尤单抗生物类似药HLX15（重组抗CD38全人单克隆抗体注射液）签署授权许可协议。 不过，Intas和Dr. Reddy’s 虽然都是印度药企，但主要针对的还是欧美市场。 近年来，中国创新药公司凭借工程师红利、低成本高效率的管线推进速度、丰富的临床受试者资源等在产业里占据了一席之地，收获了全球买家的认可，而买家的来源也日益变得多元化了。 最后，随着DeepSeek的大火，括医渡科技、鹰瞳科技、万达信息、智云健康头部数字医疗企业陆续官宣接入DeepSeek，意在推动AI医疗加速落地，标志着生物医药和人工智能的交织越来越深入，并出现了新的可能性。 政策动态 国家医疗保障局大数据中心在海淀区举行揭牌仪式：2月14日，在2025年海淀区经济社会高质量发展大会上，举行了国家医疗保障局大数据中心揭牌仪式。落地后，将支持医保大数据在医药健康领域的研发应用，提升医保数据赋能医保改革、管理、服务的能力，支持海淀区优化医疗服务、医保监管等，以“数据”促进医药健康产业高质量发展。 零售渠道严控，集采产品加价不超过15%：2月13日，湖南省医保局发出《关于进一步加强基本医疗保障定点零售药店管理的通知》，文件在定点药店的规划和纳入退出管理，价格管理等多方面进一步强化。其中提到，要落实价格政策规定，集采中选药品鼓励按中选价格销售，也可以按照有关规定在集采中选价基础上顺加不超15%销售。落实明码标价，集采中选药品双标签公示中选价格和销售价格。支持定点零售药店申请省医保信息平台药品和医用耗材招采管理系统账号，实行上网采购，可实时查询挂网价格。 国家卫健委决定2025年在全国卫生健康系统组织实施一批为民服务实事项目：2月13日，国家卫生健康委、国家中医药局、国家疾控局为深入贯彻落实党的二十届三中全会和中央经济工作会议精神，进一步改进和提升卫生健康服务水平，更好解决群众急难愁盼健康问题，国家卫生健康委决定2025年在全国卫生健康系统组织实施一批为民服务实事项目。如每个地市至少有一家医院提供心理门诊、睡眠门诊服务；取消门诊预交金，将医保患者住院预交金额度降至同病种个人自付平均水平；常住人口超过10万的县均能提供血液透析服务等。 2024年1至11月，医疗领域职务犯罪1800多人被起诉：2月12日，最高人民检察院检察委员会委员、职务犯罪检察厅厅长张晓津在做客最高检厅长访谈时透露，2024年1至11月，全国检察机关起诉医疗、教育、就业等民生领域职务犯罪2727人，同比上升1.6倍；起诉乡镇、村组织人员职务犯罪1159人，同比上升48.2%。张晓津介绍，2024年1至11月，全国检察机关起诉医疗领域职务犯罪1800余人。检察机关还配合监察机关深入整顿医药领域乱象，依法惩治“靠医吃医”、套取医保资金等腐败犯罪，推动解决“看病难”“看病贵”等问题。 湖南省纪委通报医药领域行贿典型案例，多名医院领导涉案：2月10日，湖南省纪委监委官方公众号“三湘风纪”通报了6起公共资源交易领域行贿典型案例，其中3起涉及医疗领域。从案例的具体情况看，医院的采购仍是重灾区，院长、书记和科室主任等职位都涉及其中。新年以来，医药反腐依然在持续深入。 贵州毕节市卫健局原局长陈文智被双开：2月10日，贵州省纪委监委发布消息称，经毕节市委批准，毕节市纪委监委对毕节市卫生健康局原党组书记、局长陈文智严重违纪违法问题进行了立案审查调查。依据《中国共产党纪律处分条例》《中华人民共和国监察法》《中华人民共和国公职人员政务处分法》等有关规定，经毕节市纪委常委会会议研究并报毕节市委批准，决定给予陈文智开除党籍处分；由毕节市监委给予其开除公职处分；按程序终止其中共毕节市第三次代表大会代表资格；收缴其违纪违法所得；将其涉嫌犯罪问题移送检察机关依法审查起诉，所涉财物一并移送。 大型制药 默沙东注射用头孢洛生他唑巴坦钠在华获批：2月13日，默沙东宣布，其新型酶抑制剂复合制剂——注射用头孢洛生他唑巴坦钠（卓利达）已获得中国国家药品监督管理局批准，适用于与甲硝唑联合治疗成人和儿童（出生至18岁以下）患者由敏感革兰阴性和革兰阳性微生物引起的复杂性腹腔感染（cIAI）；治疗成人和儿童（出生至18岁以下）患者由敏感革兰阴性微生物引起的复杂性尿路感染（cUTI）（包括肾盂肾炎）；治疗成人（18岁及以上）患者由敏感革兰阴性微生物引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。 百洋医药与罗氏签署商业化合作：2月13日，医药产业化平台青岛百洋医药股份有限公司发布公告，宣布公司与罗氏制药中国签订商业化合作协议。根据协议条款，百洋医药将获得罗氏制药旗下经典肿瘤靶向药美罗华（英文商品名：MabThera，通用名：利妥昔单抗）在中国大陆地区的独家市场推广权。美罗华1997年在美国注册上市，2000年4月在中国获批上市，2017年7月被纳入《国家医保药品目录》，在中国获批的适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。 赛诺菲终止一项大肠杆菌疫苗试验，损失约2.5亿美元：2月13日，赛诺菲公布肠道外致病性大肠杆菌疫苗3期临床研究最新情况，对E.mbrace 3期研究的独立中期分析发现，赛诺菲和强生公司的肠道外致病性大肠杆菌候选疫苗在预防侵袭性大肠杆菌疾病（IED）方面效果不够显著；未发现与该候选疫苗相关的安全警示信号。由于这一判定，E.mbrace研究将被终止。由于该研究终止，赛诺菲在2024年第四季度的财报中记录了大约2.5亿美元的减值损失。 国药集团已对药材股份侵权和不正当竞争行为向公安机关依法报案：2月14日，国药集团发布声明，声明提及，自2016年11月起，国药集团下属中国中药有限公司在药材股份的持股比例为25%。对药材股份，国药集团、国药中药既非控股股东、也非实际控制人。同时，国药集团表示，从未授权药材股份及其所属企业以“中国医药集团有限公司”“中国医药集团”“国药集团”“国药集团成员企业”等名义开展宣传、投资等行为，也未授权其使用国药集团注册商标。对药材股份涉嫌侵害国药集团商标权和不正当竞争行为，国药集团、国药中药已依法提起诉讼；对药材股份虚构股东大会会议，伪造股东大会决议、伪造国药中药董事签字、伪造变造公司章程等违法行为，国药中药已依法提起诉讼并获法院支持；对药材股份伪造印章等涉嫌犯罪行为，已向公安机关依法报案。 诺华超30亿美元总额收购Anthos公司，加强心血管产品布局：2月11日，诺华宣布已达成收购Anthos Therapeutics的协议，这是一家位于波士顿的临床阶段生物制药公司，正在开发用于预防房颤患者中风和全身栓塞的晚期药物凝血因子FXI/FXIa靶向单抗abelacimab。这笔交易符合诺华的增长战略和治疗领域重点，利用了公司在心血管领域的强大实力和专业知识。根据协议条款，诺华将在交易完成后支付9.25亿美元的预付款，但需进行某些惯例调整，并在达到指定的监管和销售里程碑后可能额外支付高达21.5亿美元的款项。 强生两款FIC双抗在华获批上市：2月11日，强生宣布锐珂（埃万妥单抗）和拓立珂（塔奎妥单抗）的上市申请均已获得国家药监局批准。前者是全球首款获批上市的EGFR/c-MET双抗，后者是首个获批的靶向GPRC5D的双特异性抗体药物。本次埃万妥单抗获批的适应症是与卡铂和培美曲塞联合给药，用于经检测确认携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。本次塔奎妥单抗获批的适应症是：单药适用于既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。 艾伯维达成超21亿美元抗癌免疫疗法合作：2月13日，艾伯维（AbbVie）与Xilio Therapeutics宣布达成一项合作及选择性许可协议，双方将利用Xilio的专有技术，共同开发新型肿瘤激活、基于抗体的免疫疗法，其中包括掩蔽型T细胞接合器。根据协议条款，Xilio将获得总计5200万美元的预付款，并有资格获得最高约21亿美元的里程碑付款等款项。Xilio同时授予艾伯维（i）针对初始项目探索和开发掩蔽型细胞接合器分子的独家选择权（根据协议条款，艾伯维有权启动多达两个额外的掩蔽型细胞接合器项目）；以及（ii）探索和开发掩蔽型抗体免疫疗法项目的独家许可。 百时美施贵宝一项III期研究失败：2月13日，BMS宣布，III期RELATIVITY-098研究未能达到主要终点。该研究旨在评估Opdualag（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）与Opdivo单药治疗相比，针对完全切除的III期至IV期黑色素瘤患者进行辅助免疫治疗的疗效和安全性。BMS Opdualag全球项目负责人Jeffrey Walch博士表示：“我们对RELATIVITY-098研究的结果感到失望，抑制LAG-3在辅助治疗场景中未能带来与晚期黑色素瘤中观察到的相同疗效改善。” 礼来又达成一项核药协议：2月10日，巨头礼来宣布，就核药的相关技术及疗法与澳大利亚公司AdvanCell达成合作协议，双方将共同研发用于癌症治疗的阿尔法疗法。AdvanCell是一家专注于放射性疗法的生物技术公司，其核心技术是阿尔法同位素发生器，该技术解决了靶向阿尔法疗法中最大的问题，即稳定且可扩展的同位素供应。根据协议，AdvanCell将提供其Pb-212(铅-212)生产技术及放射性核素开发基础设施，与礼来公司的在研药物管线结合，推进一系列靶向阿尔法疗法的研发。另据悉，这已经是礼来近两年来第三次加码布局核药市场。 生物科技 三生制药与百利天恒达成战略合作：2月14日，三生制药宣布，与四川百利天恒近日达成《战略合作协议》，双方将共同推进707和BL-B01D1联合用药，在中国大陆地区用于实体瘤的治疗，探索双抗+双抗ADC在肿瘤治疗上的未被发掘的潜在价值。BL-B01D1是百利天恒自主研发的全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向EGFR×HER3的双抗ADC。707是依托三生制药集团CLF2专利平台开发的靶向VEGF/PD-1双抗,具有Best-in-class潜力。 康方生物非肿瘤领域首个双抗新药申报临床：2月14日，康方生物宣布，该公司自主研发的靶向IL-4Rα/ST2双特异性抗体AK139的新药临床试验申请（IND）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，针对呼吸系统及皮肤疾病等多领域疾病展开探索。据康方生物新闻稿，AK139是该公司非肿瘤领域首个进入临床阶段的双特异性抗体新药。作为IL-4Rα/ST2双抗药物，AK139可同时阻断IL-4、IL13（通过结合IL-4和IL-13受体复合物共享的IL-4Rα亚单位）和IL-33/ST2介导的炎症通路，在临床前研究中展现了优异的靶点协同效应，有望推动以上述炎症通路为主要发病机制的呼吸系统、皮肤疾病等疾病的治疗进入“双靶点时代”。 昂阔医药ADC新药获FDA快速通道资格：2月12日，昂阔医药宣布，美国FDA已授予该公司核心研发项目靶向CDH6的抗体偶联药物（ADC）CUSP06快速通道资格，用于治疗铂类耐药型卵巢癌。CUSP06是一款靶向CDH6的ADC，昂阔医药于2022年从普众发现获得了该产品在大中华区以外的全球独家开发和商业化权利。从目前试验获取的早期数据来看，CUSP06展现出了良好的抗肿瘤活性以及可控的安全性。 港大医学院研发口服白血病治疗药物，治愈率超97%：香港大学医学院2月10日公布，研究团队成功研发三氧化二砷(俗称“砒霜”)口服药剂，可用于治疗急性早幼粒细胞白血病，患者存活率达97%。这是首款由香港研发的抗癌处方药物。港大医学院当日召开记者会介绍，已成功将研发成果转化为临床应用。临床研究结果显示，药用口服砒霜在治疗急性早幼粒细胞白血病方面具有高效性和安全性，患者的整体存活率达97%，并能显著减轻副作用和治疗负担。据了解，该药已获得美国食品及药物管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)的罕见病药物资格认定，并同时取得FDA新药临床研究资格认定。药用口服砒霜也获得广东省药品监督管理局批准，经由香港大学深圳医院在粤港澳大湾区作临床使用。 上海莱士SR604注射液进入II期临床试验研究：2月13日，上海莱士发布公告称，公司SR604注射液已进入II期临床试验研究，该药物拟用于血友病A/B及先天性凝血因子Ⅶ缺乏症患者出血的预防治疗。II期临床试验分为单次给药阶段和多次给药阶段，旨在评估SR604在血友病A/B及先天性凝血因子Ⅶ缺乏症患者中的安全性、耐受性、有效性、PK/PD特征。 印度药企连续BD中国生物类似药权益：2月10日，百奥泰宣布，与Intas Pharmaceuticals Ltd.签署授权许可与商业化协议，将公司的BAT2506（戈利木单抗）注射液在美国市场的独占产品商业化权益有偿许可给Intas。本次获得授权的Intas成立于1977年，主要从事药品的研发、生产和销售，是印度最大的私营仿制药公司之一，拥有广泛的国际业务，其产品在全球超过85个国家和地区销售，Chudgar家族为该企业的控股股东。更早的2月6日，复宏汉霖宣布与印度药企Dr. Reddy’s Laboratories的全资子公司Dr. Reddy’s 就公司自主开发的在研达雷妥尤单抗生物类似药HLX15（重组抗CD38全人单克隆抗体注射液）签署授权许可协议。 头部数字医疗企业陆续接入DeepSeek：近日，包括医渡科技、鹰瞳科技、万达信息、智云健康等在内的数字医疗领域头部企业先后官宣接入DeepSeek，推动AI医疗加速落地。业内人士认为，AI医疗在提升医疗器械功能、检查检验结果解读、辅助临床医生决策、健康管理等多个领域的应用价值较大，是医疗企业和医院必须重视的创新方向。企业有望借助AI进一步提高产品竞争力，巩固行业地位和竞争优势。 资本市场 恒瑞医药港股IPO遇监管问询，中国证监会要求补充说明业务是否涉及外资禁止领域等：2月14日，中国证监会公布境外发行上市备案补充材料要求(2025年2月7日至2025年2月13日)，其中提到要求恒瑞医药补充说明业务是否涉及外资禁止领域等事项。具体来看，证监会公示指出，请恒瑞医药就以下事项补充说明，请律师进行核查并出具明确的法律意见：(1)你公司及子公司业务是否涉及《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2024年版)》中的外资禁止领域业务，即人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用;(2)备案报告显示，你公司及部分子公司经营范围涉及第二类增值电信业务、互联网信息服务、社会调查等外资禁止或限制领域，请说明相关业务的实际开展情况、持有的牌照和资质情况，如果未实际开展且未持有相关牌照资质，请说明经营范围包括相关业务的合理性。 10亿元泰誉五期生命健康产业基金落地湖北：近日，湖北省政府投资引导基金支持设立的总规模10亿元湖北泰誉五期生命健康产业投资基金正式落地，助力“51020”万亿级大健康产业发展。该基金由省政府投资引导基金与杭州泰煜投资公司发起设立，首期规模2.6亿元，其中省级认缴出资5000万元，占比19.2%，主要投向医疗器械、创新药、CRO和生物技术等生命健康领域。一是撬动省外资本投资湖北。该支基金出资中除省政府投资引导基金外，其他均为省外社会资本，财政资金放大达5.2倍，政府投资杠杆撬动作用明显；二是引入头部机构展业湖北。基金管理人泰煜投资公司是泰格医药旗下独立的专业风险投资机构，管理团队具有深厚的医疗健康产业背景、广泛的行业资源以及丰富的投资经验，历史业绩良好，目前已布局在湖北组建团队、开展业务；三是吸引产业要素集聚湖北。该基金背靠国内第一、全球第八的临床CRO龙头上市企业泰格医药，将发挥行业龙头引领作用，吸引一批生物医药企业（项目）落地湖北，推动生命健康产业延链补链强链。 安科生物拟超2亿元基石投资维昇药业：2月10日，安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，召开第八届董事会第十七次会议，审议通过《关于全资子公司对外投资的议案》。公司拟通过全资子公司安科生物（香港）有限公司，以不超过3100万美元的自有资金作为基石投资者，参与认购维昇药业（VISEN Pharmaceuticals）在香港联合交易所的首次公开发行（IPO）股份，并签署《基石投资协议》。本次作为基石投资者对维昇药业进行投资旨在推动双方的深度战略合作，凭借安科生物在该领域深耕多年的销售优势和丰富资源，与维昇药业的核心产品-隆培促生长激素开展全方位的深度合作，将为双方带来可观的经济效益，同时也会产生积极深远的社会效益。此外，通过本次投资促进公司与维昇药业建立密切的长期战略合作关系，有助于实现资源整合和优势互补，充分发挥产业协同效应，持续提升公司的抗风险能力和核心竞争力，助力公司持续发展，实现长远战略目标。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元