Olodaterol Hydrochloride

【摘要】  支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道疾病。规范化的诊断和治疗、有效的临床管理，对于提高哮喘的控制水平、改善患者生活质量及降低疾病负担具有重要作用。通过审阅和整合近年来哮喘领域国内外循证医学研究结果，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组对《支气管哮喘防治指南（2020年版）》进行了重新修订。本次修订补充了哮喘诊断路径，更新了临床分期、分级，对哮喘的评估、哮喘慢性持续期的治疗、哮喘急性发作期的处理、重度哮喘、不典型哮喘、哮喘管理原则等方面根据最新的研究证据作出了相应的调整，并整理出34条推荐意见。本指南的更新旨在为提高我国医务人员对哮喘规范化诊治的认知和水平，提供最新的指导性文件。 支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性呼吸系统疾病，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加趋势。国内外的临床研究以及实践结果表明，规范化的诊断和治疗、有效的临床管理路径，对于提高哮喘的控制水平、改善患者生活质量及降低疾病负担具有重要作用。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组曾在2003、2008、2016、2020年四次修订我国的“支气管哮喘防治指南”，作为指导性文件，大力推动了我国的哮喘防治工作。通过审阅和整合近年来哮喘领域国内外循证医学研究结果，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组在“支气管哮喘防治指南（2020年版）”基础上进行了重新修订。本指南的更新旨在为提高我国医务人员对哮喘规范化诊治的认知和水平，提供最新的指导性文件。 一、定义 支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、固有淋巴样细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞以及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气短、胸闷、咳嗽等症状，不典型者可仅以咳嗽或胸闷为主要临床表现。其常在夜间或凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解，同时具有气道高反应性和可变的气流受限，随着病程延长可导致气道结构改变，即气道重塑。哮喘是一种异质性疾病，具有不同的临床表型和类型。 二、流行病学 （一）哮喘患病率 按照2015年的全国人口普查数据推算，我国20岁以上人群有4 570万哮喘患者。我国不同的流行病学调查结果存在差异，可能源于调查所采用的抽样方法不同以及对哮喘定义的不同。 （二）哮喘控制现状 我国关于哮喘控制的流行病学调查数据较缺乏，多以单中心或者局部区域的数据为主。2015年启动的一项全国多中心调查显示哮喘控制率（39.2%）有较大程度的提高。 三、诊断 （一）诊断标准 1.  提示哮喘的临床症状和体征： （1）反复发作性喘息、气促、胸闷、咳嗽，夜间及晨间多发，随时间变化，强度不一，常与接触过敏原、冷空气、物理、化学性刺激以及上呼吸道感染、运动等有关； （2）发作时及部分未控制的慢性持续性哮喘，双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长； （3）上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。 2.  可变气流受限的客观检查： （1）支气管舒张试验阳性，即吸入支气管舒张剂后，第一秒用力呼气容积（FEV1）增加≥12%，且FEV1绝对值增加≥200ml；或含吸入性糖皮质激素（ICS）抗炎治疗4周后与基线值比较FEV1增加≥12%和绝对值增加≥200ml（除外呼吸道感染）。 （2）支气管激发试验阳性；常用吸入激发剂为乙酰甲胆碱或组胺，通常以吸入激发剂后FEV1下降≥20%，判定结果为阳性，提示存在气道高反应性。  推荐意见1： FEV1占预计值%≥70%时，可进行支气管激发试验（除外4周内呼吸道感染）（1，D）。FEV1占预计值%<70%时优先考虑支气管舒张试验。 （3）呼气流量峰值（PEF）平均每日昼夜变异率（至少连续7d每日PEF昼夜变异率之和/总天数）>10%，除外呼吸道感染。 符合上述症状和体征，同时具备可变气流受限客观证据中的任一条，并除外其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷、咳嗽，可以诊断为哮喘。由于抗哮喘治疗，尤其是含ICS的治疗会降低肺功能相关参数的可变性，因此尽可能在抗哮喘治疗前进行可变气流受限的客观检查。 其他诊断方法： 推荐意见2：  当临床症状提示可能为哮喘，但无法开展支气管激发试验或达不到诊断标准中可变的气流受限依据时，不建议过度依据支气管舒张或激发试验的临界值（1，D），可采用“拟诊路径”提升哮喘诊断率。 推荐意见3：  如提示以下情形之一可拟诊哮喘，并启动诊断性抗哮喘治疗后进一步确诊： （1）肺通气功能检查无法开展的情况下，可采用呼气峰流速仪行支气管舒张试验，PEF较基线增加≥20%； （2）两次访视之间肺功能FEV1变化≥12%且绝对值≥200ml；上述方法均需排除检查前4周内的呼吸道感染； （3）在FEV1占预计值%≥80%的患者，基线期肺通气功能存在小气道功能障碍［最大呼气流量（MEF）25、MEF50、用力呼气中期流量（MMEF）三者任意两者占预计值%≤65%］，或支气管舒张试验FEV1增加≥10%，伴呼出气一氧化氮（FeNO）≥35 ppb（1，C）。拟诊策略更适合基层医院及医疗资源不足的区域。 不典型哮喘如咳嗽变异性哮喘（CVA）和胸闷变异性哮喘（CTVA）相应诊断特点详见“九、不典型哮喘”。 （二）分期 根据临床表现和相关检查，哮喘可分为急性发作期、慢性持续期、临床控制期。 推荐意见4：部分临床控制期患者在生物靶向药物治疗或其他抗哮喘治疗后，无症状时长达到1年及以上，无急性发作，肺功能检测结果正常或基本正常，且无需OCS治疗，如满足以上所有条件可视为达到“临床治愈”（CR）（1，D）。然而这部分患者仍存在气道高反应性等哮喘病理学特征，因此仍需要吸入药物治疗。部分童年起病的哮喘患者可以达到无需用药治疗的“临床治愈”。 （三）分级 初诊及复诊的非急性发作期患者均需基于症状和（或）肺功能回顾性判断疾病严重程度分级： （1）初始治疗时对哮喘严重程度的判断，对患者选择药物治疗方案十分重要。 （2）推荐意见5：  根据达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行回顾性分级，在临床实践中更准确和实用（1，D）。轻度哮喘：经过第1级、第2级治疗能达到良好控制者；中度哮喘：经过第3级治疗能达到良好控制者；重度哮喘：需要第4级或第5级治疗才能达到良好控制，或者即使经过第4级或第5级治疗3个月仍不能达到控制者（哮喘控制分级详见“六、哮喘慢性持续期的治疗”）。如初始判定的严重度分级所对应的治疗药物无法达到良好控制，则应依据达到良好控制的治疗最终确定分级。 四、鉴别诊断 哮喘应注意与左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）、上气道阻塞性病变、支气管扩张症等常见疾病鉴别，还应与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、诱发性喉梗阻、声带功能障碍、肺栓塞、精神心理疾病等疾病鉴别。 中老年患者需特别注意与左心功能不全、药物相关性咳嗽、间质性肺疾病、肺栓塞等疾病鉴别。 五、哮喘的评估 （一）评估内容 1. 评估患者的哮喘控制分级： 2. 评估患者有无未来急性发作的危险因素： 3. 评估患者是否有2型炎症：  推荐意见6：  2型炎症见于大多数重度哮喘患者，通常表现为外周血/诱导痰嗜酸性粒细胞计数增多和（或）FeNO增高，并可能伴有特应性或总IgE升高（具体界值详见“八、重度哮喘”评估部分）。如未满足以上任意一条，视为非2型炎症，但需排除药物及感染等因素（1，D）。2型炎症证据可用于指导个体化精准治疗，尤其是生物靶向药物的选择。 4. 评估患者的过敏状态及诱发因素： 5. 评估药物使用情况： 6. 评估共患疾病： 推荐意见7： 如果患者规范正确地进行抗哮喘治疗后，肺功能大小气道功能等指标、外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO均正常，但仍有胸闷憋气主诉症状，应进行焦虑抑郁量表评估，并完善检查明确是否存在需要鉴别的疾病或存在共患疾病（1，D）。 （二）评估的主要方法 1. 肺功能及气道反应性测定：  肺通气功能指标FEV1和PEF反映气道阻塞的严重程度，是客观判断哮喘病情最常用的评估指标。 推荐意见8：  支气管激发试验中较基线下降20%时累积吸入激发剂的剂量（PD20）反映气道高反应性程度，可以用于病情评估以及药物疗效评价（2，D）。 2. 症状控制问卷：  哮喘控制测试（ACT）问卷是评估哮喘患者控制水平的问卷，具体评分方法见附表2。 3. 痰细胞学分类计数：  大部分哮喘患者诱导痰中嗜酸性粒细胞比例增高（>2.5%），且与哮喘症状相关，抗炎治疗可使痰嗜酸性粒细胞计数降低。  推荐意见9：  诱导痰嗜酸性粒细胞计数是目前评价哮喘气道炎症最准确的指标，可用于哮喘分型、糖皮质激素治疗反应的预测和急性发作风险评估（1，A）。 4. 外周血嗜酸性粒细胞计数：  外周血嗜酸性粒细胞计数简单易行，与诱导痰嗜酸性粒细胞计数具有相关性，可作为诱导痰嗜酸性粒细胞计数的替代指标，但外周血嗜酸性粒细胞计数的具体临界值目前尚不统一，多数研究界定的参考值为≥300/μl为增多，也有研究界定为≥150/μl为增多。  推荐意见10：  目前外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl可作为判定嗜酸性粒细胞表型或2型炎症内型的依据，亦可作为评估抗炎治疗效果和启动及评估生物靶向药物是否有效的指标之一（1，C）。血嗜酸性粒细胞计数检测尽可能在全身糖皮质激素使用前，或治疗后停药至少1～2周，或在使用OCS最低剂量治疗时进行，以避免药物干扰。血嗜酸性粒细胞计数易受呼吸道感染影响，无法排除相关感染者，可考虑重复检测血嗜酸性粒细胞计数。重度哮喘患者建议每3个月检测血嗜酸性粒细胞计数。 5. FeNO：  FeNO测定可辅助哮喘诊断和分型，反映控制水平，预判和评估ICS治疗反应。 6. 血清总IgE、过敏原特异性IgE/皮肤过敏原点刺试验：  血清总IgE用于判定抗IgE治疗剂量，预测疗效。 六、哮喘慢性持续期的治疗 （一）脱离过敏原或其他刺激物 （二）哮喘治疗目标与治疗原则 哮喘治疗目标在于达到哮喘症状的良好控制，维持正常的活动水平，同时尽可能减少急性发作、死亡、肺功能不可逆损害和药物相关不良反应的风险。应关注患者对哮喘治疗的个体化目标需求。    哮喘慢性持续期的治疗原则是以患者病情严重程度和控制水平为基础，选择个体化的治疗方案。基于哮喘控制水平的治疗策略已经得到大量循证医学证据的支持。应对每例患者进行定期评估，并根据患者评估结果及时调整治疗方案以达到并维持哮喘控制（图2）。 （三）药物治疗 哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物，以及重度哮喘的附加治疗药物。控制药物： 需要每日使用或长期维持的药物，这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，包括ICS、全身糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（LABA）、缓释茶碱、色甘酸钠等。缓解药物：又称急救药物，这些药物在患者有哮喘症状时按需使用，通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全身糖皮质激素等。低剂量ICS可以与某些快速起效的缓解药物组成复合制剂，称为抗炎缓解药物（AIR），如低剂量ICS-福莫特罗和ICS-沙丁胺醇复合制剂，在患者出现症状、运动或暴露于过敏原前可以按需吸入AIR。AIR能迅速缓解哮喘症状且同时抗炎。重度哮喘的附加治疗药物：主要为生物靶向药物，如抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体α（IL-5Rα）单克隆抗体、抗IL-4受体α（IL-4Rα）单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体等。其他包括大环内酯类药物等（详见“八、重度哮喘”）。 1. 糖皮质激素：   （1）经口吸入ICS：  ICS局部抗炎作用强，药物直接作用于气道，所需剂量较小，全身性不良反应较少。 推荐意见11：  哮喘患者长期吸入临床推荐剂量范围内的ICS是安全的，但长期使用高剂量ICS后也可出现全身不良反应，如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制、增加肺炎发生的风险等（1，D）。临床上常用的ICS对应每日低、中、高剂量见表6。吸入药物的疗效取决于肺内沉积率，而肺内沉积率受药物剂型、装置、吸入技术等多种因素影响，如超细颗粒可能较普通颗粒有更高的外周气道沉积率。雾化吸入给药途径可作为急性发作时的治疗方式（详见“七、哮喘急性发作期的处理”）。 （2）OCS：   推荐意见12：  对于部分重度哮喘成人患者，可考虑附加低剂量OCS（≤7.5 mg/d泼尼松当量）作为最后的治疗手段（1，D），但这些药物通常不良反应较大，仅应在吸入技术良好且依从性好的接受第5级治疗，但仍然症状控制不佳和（或）频繁急性发作的成人中，在排除其他诱发因素和其他附加治疗（包括可获得和可负担的生物靶向药物）后才应考虑使用。关于OCS维持治疗的疗程目前尚缺乏临床研究的证据。长期使用OCS可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。故对于伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁、消化性溃疡者，应慎重给予全身糖皮质激素，且需要密切随访。 2. β2受体激动剂：  可分为短效（维持时间4～6h）、长效（维持时间10～12h）、超长效（维持时间24h）β2受体激动剂。长效制剂（即LABA）又可分为快速起效的LABA（如福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、奥达特罗等）和缓慢起效的LABA（如沙美特罗）。 （1）短效β2受体激动剂（SABA）：  常用药物如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）等。 ①吸入给药： ②口服给药： ③注射给药： （2）LABA：  LABA舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA主要有福莫特罗、沙美特罗，以及超长效的茚达特罗、维兰特罗、奥达特罗等，可通过气雾剂、干粉剂等装置给药。 3.ICS-LABA复合制剂：   推荐意见13：  ICS-LABA具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量ICS的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量ICS的不良反应，尤其适合于中至重度哮喘患者的长期治疗（1，A），低剂量ICS-福莫特罗复合制剂可作为按需使用药物，包括用于预防运动性哮喘。目前在我国临床上应用的ICS-LABA复合制剂有不同规格的布地奈德-福莫特罗干粉剂、丙酸氟替卡松-沙美特罗干粉剂、丙酸倍氯米松-福莫特罗气雾剂、莫米松-茚达特罗干粉剂等。 4. ICS-SABA复合制剂：  5. 白三烯调节剂：  包括白三烯受体拮抗剂（LTRA）和5-脂氧合酶抑制剂，是ICS之外可单独应用的控制药物，可作为部分轻度哮喘的控制药物和中重度哮喘的附加用药。在我国主要使用LTRA。LTRA可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。 6. 茶碱：  具有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱具有一定的抗炎作用。对吸入ICS或ICS-LABA仍未控制的哮喘患者，可酌情选择加用缓释茶碱治疗。 7. 抗胆碱能药物：  吸入性抗胆碱能药物，如短效抗胆碱能药物（SAMA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）具有一定的支气管舒张作用，但较β2受体激动剂弱，起效也较慢。 8. ICS-LABA-LAMA三联复合制剂：   推荐意见14：  如果使用中-高剂量ICS-LABA不能良好控制哮喘，可处方莫米松-茚达特罗-格隆溴铵（1，A）、倍氯米松-福莫特罗-格隆溴铵（1，A）、糠酸氟替卡松-维兰特罗-乌美溴铵（1，A），以及布地奈德-福莫特罗-格隆溴铵，以进一步改善症状、肺功能以及减少急性发作。 9.生物靶向药物： 10.过敏原特异性免疫治疗（AIT）：  常用方法包括皮下免疫治疗（SCIT）和舌下免疫治疗（SLIT）。目前国内针对的过敏原主要是屋尘螨和草花粉。   推荐意见15： SCIT治疗成人哮喘可能降低ICS需求及改善哮喘相关生活质量和肺功能（2，B）。 推荐意见16： 对于屋尘螨致敏且FEV1占预计值%>70%的成人或青少年哮喘患者，如使用低至中剂量含ICS的药物治疗后症状仍存在，可考虑添加屋尘螨SLIT，以减轻哮喘患者症状及减少ICS使用剂量（2，B）。对于任何过敏原特异性免疫治疗，均应权衡其对个体患者的获益、潜在的不良反应风险、治疗成本与可及性。 11. 其他治疗哮喘药物： （四）制订治疗方案 一旦确立了哮喘的诊断，应尽早开始规律的控制治疗。对于成人哮喘患者的初始治疗，应根据患者具体情况选择合适的级别，或在两相邻级别之间先选择高级别方案，以保证初始治疗的成功率（表7），所有按需使用ICS福莫特罗的证据和大部分维持缓解治疗的证据均来自干粉吸入剂（DPI）装置。目前推荐所有成年和青少年哮喘患者接受包含ICS的控制治疗，以降低重度急性发作的风险，ICS可以作为每日常规用药，在轻度哮喘患者中可采用ICS-福莫特罗按需给药。 1. 第1级治疗：  仅限于偶有短暂的白天症状（少于2次/月，每次持续数小时），无夜间症状及急性发作风险，FEV1占预计值%>80%的患者。 （1）推荐意见17：  推荐治疗方案：按需低剂量ICS福莫特罗吸入剂（1，A）； （2）其他治疗方案：  吸入低剂量ICS和按需吸入SABA； （3）不推荐：  仅使用吸入SABA、LABA、SAMA、LAMA、口服SABA、茶碱。仅使用SABA治疗的哮喘患者较使用含ICS治疗患者哮喘相关死亡风险增加，相关急诊及住院风险也明显增加；同时在未使用ICS的情况下，常规或频繁使用LABA亦存在急性发作的风险。 2. 第2级治疗： （1）推荐意见18：  推荐治疗方案：首选按需使用低剂量ICS福莫特罗，可较单用SABA明显减少哮喘中重度急性发作（1，A）。运动性哮喘患者也可在运动前加用； （2）其他治疗方案：  每日低剂量ICS加按需使用SABA。规律每日低剂量ICS加按需SABA是已证实的轻度哮喘治疗方案。LTRA的抗炎效果低于ICS，可用于不能够或不愿意接受ICS治疗或合并变应性鼻炎、CVA、运动性哮喘、阿司匹林等药物诱发的哮喘患者初始治疗。对于无间歇性哮喘症状的单纯季节性过敏性哮喘患者（如对花粉过敏者），可在症状出现时立即开始ICS规律治疗或按需使用低剂量ICS-福莫特罗，并在花粉季结束后持续治疗4周。 3.  第3级治疗： （1）推荐治疗方案：  低剂量ICS福莫特罗复合制剂作为维持和缓解治疗（MART），与固定剂量ICSLABA作为维持治疗或较高剂量ICS（均SABA按需使用）相比，低剂量ICS福莫特罗MART减少了重度急性发作，并在相对较低的ICS剂量下有相似的哮喘控制水平。 （2）其他治疗方案：  低剂量ICSLABA维持治疗加按需使用SABA或加按需使用ICSSABA。 4.  第4级治疗：   （1）推荐治疗方案：  首选中剂量ICS-福莫特罗MART。对于成人和青少年患者，与相同剂量的ICS-LABA维持治疗或更高剂量的ICS相比，ICS-福莫特罗MART在减少急性发作方面更有效。 （2）其他治疗方案：  中-高剂量ICS-LABA加按需使用SABA或按需使用ICS-SABA，如果无法进行MART或者如果患者在目前的治疗方案下哮喘稳定、依从性良好且没有急性发作，则可继续用此方案。 5.  第5级治疗：   推荐意见19：  吸入技术正确且对第4级治疗依从性良好，仍存在持续性症状或急性发作的患者，需要转诊到哮喘专科或专家门诊进一步诊治（1，D）。成人和青少年患者可考虑使用高剂量ICSLABA，但对于多数患者，增加ICS的剂量没有额外获益，且不良反应风险增加，包括肾上腺轴抑制等。故仅在使用中剂量ICSLABA和（或）第三种控制药物，例如LAMA、LTRA、缓释茶碱，依然无法达到良好控制时，才建议使用高剂量ICSLABA 3～6个月。 根据哮喘临床表型/内型评估附加药物治疗的建议如下。 （1）抗胆碱能药物：  如果使用中高剂量ICSLABA不能良好控制哮喘，可以为年龄≥6岁的患者处方附加LAMA的单药吸入装置，或为年龄≥18岁的患者开具三联复合制剂。 （2）附加生物靶向药物治疗（按照药物全球上市顺序排列，详见“八、重度哮喘”）：加用抗IgE治疗适用于≥6岁中度过敏性哮喘患者以及重度过敏性哮喘患者。加用抗IL-5、IL-5Rα治疗，适用于≥6岁重度嗜酸性粒细胞性哮喘的患者。加用抗IL-4Rα治疗，适用于≥6岁的重度嗜酸性粒细胞性哮喘/2型哮喘患者，或需要OCS维持治疗的成人或青少年。加用抗TSLP治疗，适用于≥12岁的重度哮喘患者。 （3）大环内酯类药物阿奇霉素：  对于使用高剂量ICS-LABA但哮喘症状仍持续的成人患者，可在咨询专科医生后考虑附加阿奇霉素（如口服250～500 mg/次，每周3次，超适应证使用）。加用阿奇霉素可减少哮喘急性发作。 （4）支气管热成形术：  经支气管射频消融气道平滑肌可减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力，降低气道高反应性，从而改善哮喘控制水平，提高患者生活质量，并减少相关药物的使用。 （5）低剂量OCS：  对于部分重度哮喘成人患者，在吸入技术良好且高依从地进行第5级治疗后、症状仍然控制不佳和（或）频繁急性发作，在排除其他诱发因素和其他附加治疗（包括可获得和可负担的生物靶向药物）后才应考虑添加低剂量OCS（≤7.5 mg/d泼尼松当量），但不良反应较大。 （五）调整治疗方案 哮喘治疗方案的调整策略主要根据症状控制水平和风险因素水平（主要包括肺功能受损程度和哮喘急性发作史）等，按照哮喘阶梯式治疗方案进行升级或降级调整，以获得良好的症状控制并减少急性发作风险。 治疗方案的实施是由患者哮喘控制水平所驱动的闭环管理，必须进行持续性的监测和评估（图2）来调整治疗方案，并逐步确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别，保证治疗的安全性，降低医疗成本。对哮喘患者需定期评估，随访频率取决于初始治疗级别、治疗的反应性和患者自我管理能力。  推荐意见20：  通常起始治疗后每2～4周需复诊，以后每1～3个月随访1次，定期指导患者正确掌握药物吸入技术有助于哮喘控制（1，B）。 1. 升级治疗：  当前级别的治疗方案不能控制哮喘［症状持续和（或）发生急性发作］，应给予升级治疗，选择更高级别的治疗方案直至哮喘达到控制为止。升级治疗前需排除和纠正下列影响哮喘控制的因素：  哮喘的升级治疗有以下3种方式： （1）持续升级治疗：  适用于在当前级别的治疗方案不能控制的哮喘患者，且排除上述影响哮喘控制的因素后，应考虑高一级治疗方案当中的推荐方案，2～3个月后进行评估，如果2～3个月后没有应答，治疗应降级至之前水平，并考虑其他附加治疗或转诊； （2）短期升级治疗：  适用于部分出现短期症状加重的哮喘患者，如发生病毒性上呼吸道感染或季节性过敏原暴露时，可选用增加维持用药剂量1～2周的方法； （3）日常调整治疗：  在布地奈德福莫特罗或丙酸倍氯米松-福莫特罗每日维持用药的基础上，根据患者哮喘症状情况按需增加使用次数，作为抗炎缓解治疗。 2. 降级治疗：  当哮喘症状得到控制并维持至少3个月，且肺功能恢复基本正常并维持平稳状态，可考虑降级治疗。 降级治疗原则：   （1）哮喘症状控制且肺功能基本正常并稳定3个月及以上，可考虑降级治疗。如存在急性发作的危险因素（详见“七、哮喘急性发作期的处理”），一般不推荐降级治疗，确需降级也应在严密的监督和管理下进行； （2）降级治疗应选择适当时机，需避开患者呼吸道感染、妊娠及旅行期等； （3）每3个月减少25%～50%ICS剂量通常是安全可行的； （4）每一次降级治疗都应视为一次有可能失败的尝试，需密切观察症状控制情况、PEF变化、危险因素等，并按期随访，根据症状控制及急性发作的频率进行评估，同时告知患者一旦症状恶化，需恢复至原来的治疗方案。 （六）针对急性发作危险因素的干预措施 部分哮喘患者即使在最高级别治疗仍有急性发作。一次急性发作会显著增加未来1年内再次发作的风险。临床工作中，可以通过进一步优化哮喘药物治疗方案以减少急性发作；同时，要关注并识别具有急性发作高危因素的哮喘患者，制定相应的干预策略以减少未来急性发作的风险。 七、哮喘急性发作期的处理 哮喘急性发作的程度轻重不一，病情发展的速度也有不同，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内危及生命。频繁的哮喘急性发作是疾病进展和肺功能下降的危险因素。 推荐意见21：即便轻度或良好控制的哮喘患者依然可能发生重度及导致死亡的急性发作，需避免哮喘急性发作诱因，故识别哮喘死亡高危因素非常重要，具有以下死亡高危因素的患者出现急性发作时应当尽早至医院就诊，包括：（1）曾经有需要插管和机械通气的濒死性哮喘的病史；（2）在过去1年中因哮喘急性发作而住院或急诊；（3）正在使用或最近刚停用OCS；（4）目前未使用ICS；（5）过分依赖SABA，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支；（6）有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；（7）治疗依从性差；（8）有食物过敏史；（9）合并肺炎、糖尿病、心律失常等（1，D）。 急性发作严重程度的评估： 哮喘急性发作的治疗取决于急性发作的严重程度以及对治疗的反应。 （一）轻中度哮喘急性发作的处理 1. 轻中度哮喘急性发作的自我处理：  轻度和部分中度急性发作的哮喘患者可以通过监测症状和（或）肺功能（包括呼气峰流速仪）在家中先进行自我处理。SABA是缓解哮喘症状最有效的药物，患者可以根据病情轻重每次使用2～4喷，一般间隔4h重复使用，直到症状缓解，但24h不超过8～12喷；ICS福莫特罗复合制剂亦可缓解急性发作症状。   推荐意见22：  如使用AIR治疗策略时发生轻中度急性发作，早期可直接增加吸入布地奈德福莫特罗（160/4.5μg规格）1～2吸，但不要超过8吸/d（1，D）。 后续处理：  初始治疗1～2d自我评估治疗反应不佳，如哮喘症状使日常活动受限或PEF下降>20%达2d以上，应及时到医院就诊，在医师指导下调整治疗，必要时加用OCS治疗，建议给予泼尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1或等效剂量的其他OCS治疗5～7d。 2. 轻中度急性发作的医院（急诊室）处理：  若患者在家中自我处理后症状无明显缓解，或者症状持续加重，应立即至医院就诊。反复使用吸入性SABA是治疗急性发作有效的方法。 OCS治疗：对SABA初始治疗反应不佳或在控制药物治疗基础上发生急性发作的患者，推荐口服泼尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1或等效剂量的其他OCS 5～7d。症状减轻后迅速减量或完全停药。  雾化吸入糖皮质激素治疗：  是哮喘急性发作重要的治疗措施，对全身糖皮质激素有禁忌证的患者，如胃十二指肠溃疡、糖尿病等尤为适用，可以短期给予糖皮质激素溶液雾化吸入治疗，如布地奈德、丙酸氟替卡松等。 抗生素和抗病毒药物治疗：  不支持常规使用抗生素治疗哮喘急性发作，除非存在明确的呼吸道或肺部细菌感染证据。 经以上处理后，需要严密观察和评估患者病情，当病情持续恶化可收入院治疗。 （二）哮喘中重度急性发作的处理 中重度急性发作的患者应该按照以上轻中度哮喘急性发作的自我处理方法先进行自我处理，同时尽快到医院就诊。 1. 医院（急诊室）处理 （1）支气管舒张剂的应用：  首选吸入SABA治疗。给药方式可用压力定量气雾吸入剂经储雾器给药，或使用SABA的雾化溶液经喷射雾化装置给药。两种给药方法改善症状和肺功能的作用相似。重度患者还可以联合静脉滴注茶碱类药物治疗。 （2）糖皮质激素的应用：  哮喘中重度急性发作应优先选择糖皮质激素雾化吸入治疗，必要时使用全身糖皮质激素，尽可能在就诊1h内给药。 （3）氧疗：  对单纯低氧血症（经皮血氧饱和度<95%）和呼吸困难的患者可给予控制性氧疗，通过脉搏血氧仪监测血氧饱和度，使用鼻导管或者面罩吸入氧气，使患者的血氧饱和度维持在95%及以上。 （4）其他：大多数哮喘急性发作并非由细菌感染引起，应严格控制抗菌药物使用指征，除非有明确的细菌感染的证据，如发热、脓性痰及肺炎的影像学依据等。应尽量避免使用具有呼吸抑制作用的镇静催眠药物。 2. 无创或有创机械通气治疗   重或危重度急性发作的哮喘患者经过上述药物治疗，同时给予氧疗后，若临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，出现呼吸衰竭，应及时给予机械通气治疗，其指征主要包括：意识改变、呼吸肌疲劳、PaCO2≥45 mmHg等。对部分患者可使用经鼻高流量氧疗、经鼻（面）罩无创机械通气治疗，若无改善则尽早行气管插管机械通气。药物处理同前所述。 3. 治疗评估和后续处理    经初始足量的支气管舒张剂和糖皮质激素治疗后，如果病情继续恶化需要进行再评估，考虑是否需要转入RICU治疗。如果初始治疗症状显著改善，PEF或FEV1占预计值%恢复到个人最佳值60%以上者可离院继续治疗，PEF或FEV1占预计值%为40%～60%者应在监护下回到家庭或社区医院继续治疗。 八、重度哮喘 （一）定义推荐 推荐意见23：  重度哮喘（severe asthma）是指连续3个月及以上规范使用中高剂量ICSLABA治疗方案并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或者在高剂量ICSLABA治疗方案降级时出现加重的哮喘（1，D）。 在重度哮喘的诊断中，应注意3个方面： （1）哮喘的规范化治疗： （2）吸入ICS剂量（与LABA联合使用）： （3）未控制的判断标准： （二）评估 1. 明确哮喘诊断： 2. 评估患者的依从性和吸入技术： 3. 明确共患疾病和危险因素： 4. 明确是否属于重度哮喘： 5. 区分患者是否存在2型炎症： （三）处理 1. 教育和管理： 2. 去除诱发因素和治疗共患疾病： 3. 药物治疗：  可用于重度哮喘治疗的药物包括ICS、LABA、LTRA、LAMA、生物靶向药物、缓释茶碱、低剂量阿奇霉素和OCS等（除生物靶向药物之外的药物，详见“六、哮喘慢性持续期的治疗”）。 推荐意见24：  对2型炎症生物靶向药物治疗反应良好的重度哮喘患者，可以优先考虑减少和停止OCS维持治疗，酌情减少ICS-LABA维持剂量，但不应停止ICS-LABA的维持治疗（1，A）。同时每3～6个月对哮喘患者进行疗效、不良反应及患者喜好等评估，也可对哮喘良好控制的患者减少维持用药。三联药物维持者，可先减少LAMA，若患者在减药后未能达到哮喘控制，则恢复原来的维持用药。如患者对于生物靶向药物治疗反应不佳或者患者无2型炎症特征，则需在停止原有生物靶向药物的基础上进一步评估以及明确是否诊断错误或者存在共病未控制，再次评估吸入依从性、吸入技术以及过敏原和危险因素是否控制。   推荐意见25：  对于规范治疗后哮喘症状仍然不能控制的第5级治疗的成人哮喘患者，如心电图检查明确无Q-Tc间期延长，可尝试联合口服低剂量阿奇霉素治疗，并1个月后复查心电图，如口服阿奇霉素250～500 mg/次，每周3次，治疗26～48周，可以减少哮喘急性发作（2，A）（详见“六、哮喘慢性持续期的治疗”）。对于大剂量ICS维持治疗再联合其他控制药物，并且使用生物靶向药物仍未控制者，或反复急性发作者，可加用低剂量OCS作为维持用药，推荐初始剂量：口服泼尼松0.4～0.5 mg·kg-1·d-1，当哮喘症状控制并维持一段时间后，逐渐减少OCS剂量，并确定最低维持剂量（一般≤7.5 mg/d）长期口服治疗，亦可考虑OCS隔日疗法，并使用药物预防骨质疏松。此外，如之前未用抗TSLP或抗IL4Rα治疗，也可尝试转换为抗TSLP治疗或抗IL-4Rα治疗，IL-4Rα治疗需为OCS维持治疗的患者。 推荐意见26：  支气管热成形术治疗适用于尽管采用优化哮喘治疗方案并转诊至重度哮喘专科中心，但哮喘仍无法控制的成年患者，或无法获得或无指征进行生物靶向药物治疗的成年患者（2，A）。此项操作需在有资质的医院开展，同时需注意其并发症的发生。 对于重度哮喘患者，建议多学科联合随访评估患者的诊治情况，并及时停止无效的附加治疗，但是不能停用ICS。 九、不典型哮喘 （一）CVA  CVA是指以慢性咳嗽为唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应性的一种不典型哮喘。CVA的主要表现为刺激性干咳，部分存在季节性变化。咳嗽通常较剧烈，夜间或凌晨咳嗽为其重要特征。患者咳嗽剧烈时可伴有呼吸不畅、胸闷、呼吸困难等表现。CVA患者常伴发变应性鼻炎。上呼吸道感染、异味、油烟、冷空气容易诱发或加重咳嗽，但此临床特点不具诊断价值。 支气管激发试验阳性是诊断CVA最重要的条件，但临床上亦要注意假阳性和假阴性的可能，需结合治疗反应，抗哮喘治疗有效才能确诊。   推荐意见27：  CVA的治疗原则与典型哮喘相同，大多数患者ICS或ICS-LABA治疗有效，推荐ICSLABA作为首选药物，治疗时间在8周以上（1，B）。因部分患者停药后容易复发或治疗反应不佳，这些患者需要更长期的治疗。LTRA治疗有效，能够减轻患者咳嗽症状、改善生活质量并减缓气道炎症。中医认为CVA与风邪犯肺、肺气失宣有关，治疗宜疏风宣肺、止咳利咽，采用苏黄止咳胶囊治疗有一定效果。对于治疗反应不佳的患者，应评估诊断的准确性、治疗依从性、吸入技巧、环境暴露因素、并发症和气道炎症水平等。 推荐意见28：  CVA存在不同分子内型与治疗反应，对于治疗反应不佳且气道炎症严重的CVA患者，可以考虑升级治疗，如加用LTRA治疗，或短期使用OCS（泼尼松10～20 mg/d或等效剂量的其他OCS，3～5d）（2，D）。在缺乏支气管激发试验检查条件的单位，对于伴有夜间咳嗽或干咳，FeNO增高或痰嗜酸性粒细胞计数增多的慢性咳嗽患者，可按CVA进行经验性治疗。 咳嗽优势型哮喘（CPA）与CVA类似，以慢性咳嗽为主要症状，但CPA伴有一过性或轻度喘息和（或）呼吸困难，且部分患者肺功能有明显下降。我国《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》将CVA、CPA统称为“咳嗽型哮喘”。CPA的治疗原则与典型哮喘相同，治疗反应不佳者，应全面评估哮喘咳嗽相关的诱发因素、共患疾病及气道炎症等。 （二）CTVA  CTVA是指胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷，抗哮喘治疗有效。 CTVA的治疗原则同典型哮喘。 （三）隐匿性哮喘 隐匿性哮喘指无反复发作喘息、气促、胸闷或咳嗽的表现，但长期存在气道高反应性者；此时患者气道已存在慢性炎症改变，FeNO也可高于参考值范围。随访发现有14%～58%的无症状但存在气道高反应性者可发展为有症状的哮喘。只有少数隐匿性哮喘患者自愈；大多数隐匿性哮喘患者持续存在气道高反应性和气道炎症。 十、特殊类型哮喘及哮喘的某些特殊问题 （一）真菌致敏性哮喘（AAFS） 推荐意见29：  OCS 为 AAFS目前的一线治疗药物。有研究表明，中剂量OCS治疗 ABPA 的效果与高剂量相同，但不良反应更少。伊曲康唑或其他唑类如伏立康唑、泊沙康唑等抗真菌药物可减少真菌定植及负荷、减轻气道炎症反应，并减少全身糖皮质激素的用量，可用于病情加重或需要长期使用OCS 的患者（1，D）。但其使用条件及临床效果需要进一步研究。 推荐意见30：  近来有研究显示抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL5Rα单克隆抗体、抗IL-4Rα单克隆抗体等生物靶向药物治疗，可减少 AAFS急性发作、改善症状及肺功能、提高生活质量，但尚需大样本试验以进一步确定其有效性和安全性（1，B）。 （二）围手术期哮喘管理 （三）AIA 应用某些药物而引起的哮喘急性发作，称为药物诱发性哮喘。常见的药物包括NSAID，其他药物还有降压药、β受体阻滞剂、抗胆碱药、抗生素和某些生物制剂。哮喘患者如对以阿司匹林为代表的NSAID不耐受，可在服用药物数分钟或数小时后诱发哮喘急性发作，称为AIA。妊娠期尤其妊娠后期使用治疗剂量的阿司匹林可增加出生后儿童期哮喘的发生风险。 推荐意见31：  预防AIA最有效的方法是避免再次应用阿司匹林，对于需高剂量ICS控制哮喘症状，或常规治疗难以改善鼻部炎症和息肉病变，或因其他疾病而需服用阿司匹林的AIA患者，可考虑进行脱敏治疗（2，B）。有研究表明，抗IgE单克隆抗体对AIA有效。控制鼻部疾病、LTRA治疗均有助于AIA症状的改善。当临床需要使用NSAID药物时，可考虑使用环氧化酶2抑制剂。 （四）妊娠期和围月经期哮喘 1. 妊娠期哮喘妊娠期哮喘是指女性妊娠期间出现的哮喘。约4%～8%孕妇患哮喘。 2. 围月经性哮喘（PMA）PMA是指女性哮喘急性发作与其月经周期有关，在月经周期经前或经期出现哮喘症状加重或肺功能下降，而经期后逐渐缓解的现象。 （五）哮喘合并变应性鼻炎/慢性鼻窦炎 哮喘患者常合并其他过敏性疾病，常见的包括变应性鼻炎和慢性鼻窦炎。 推荐意见32：  使用抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL5Rα单克隆抗体、抗IL-4Rα单克隆抗体治疗重度哮喘合并CRSwNP可能获益（1，B）。哮喘合并变应性鼻炎/CRSwNP患者使用抗IgE单克隆抗体治疗，应按照哮喘适应证及剂量进行用药。 （六）哮喘合并慢阻肺病（ACO） ACO定义为具有持续气流受限并同时具有哮喘和慢阻肺病临床特征，在哮喘患者中ACO的比例为15%～30%。 目前ACO尚无公认的诊断标准，符合如下特征的患者需考虑ACO诊断： （1）已诊断慢阻肺病的患者，如存在可逆的气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1改善率≥12%，且绝对值升高≥200ml）、FeNO增高、诱导痰嗜酸性粒细胞计数增多、既往有哮喘病史，需考虑ACO诊断； （2）推荐意见33：  已诊断哮喘的患者，经过3～6个月规范治疗后，仍然存在持续气流受限（吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%），存在有害气体或物质暴露史（吸烟或既往吸烟≥10包年），高分辨率CT判断存在肺气肿以及肺功能检查弥散功能下降，需考虑ACO的诊断（1，D）。ACO的初始启动治疗应按哮喘治疗的方式进行。ICS的起始剂量应为低-中剂量，具体用量取决于症状和不良反应的风险；同时辅以LABA，可添加LAMA。由于ACO患者具有哮喘特征，因此不能在未使用ICS的情况下单独应用LABA和（或）LAMA。 十一、哮喘的管理、患者教育、预防 （一）哮喘的管理 尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的管理可使哮喘病情得到理想的控制甚至“临床治愈”。哮喘管理的长期目标是： （1）达到良好的症状控制并维持正常活动水平； （2）最大程度降低急性发作、持续性气流受限、药物不良反应和哮喘相关死亡的未来风险。 推荐意见34：  在与患者制定哮喘管理的共同目标时，要考虑到不同的医疗制度、药物的可及性、文化差异、个人喜好等因素（1，D）。对于哮喘患者的管理应该基于控制水平，形成一个持续评估、调整治疗、监测治疗反应的循环过程。在选择治疗方案和监测治疗反应时，应兼顾哮喘控制的两个方面（即症状控制和未来风险），同时对于哮喘药物治疗再评估，达到“整体控制”（overall control）或“临床治愈”。 （二）哮喘患者的教育 1. 用药依从性和正确使用吸入装置的指导和培训： 2. 哮喘常识教育： 3. 病情自我监测和管理： 4. 随访： 5. 应用物联网、人工智能等技术： （三）哮喘的预防 1. 饮食营养调节： 2. 避免或减少过敏原接触： 3. 避免使用可能诱发哮喘的药物： 4. 避免污染物暴露： 5. 微生物： 6. 避免社会心理压力： 十二、结束语 在本次指南的修订过程中，我们深感中国的哮喘防治事业任重道远。虽然目前我们在哮喘领域的基础和临床能力已有明显提高，已有很多中国的循证依据加入，但在某些诊治问题方面依然缺乏足够的本土循证医学证据，适宜中国国情的哮喘诊治技术的评价和推广还需要大力地开展。未来需要全国哮喘领域的同道通力协作，设计和实施更多的高质量研究，为指南修订提供更多的循证依据支持，从而更好地进行哮喘防治。 （本资料由朱明恕主任医师根据《支气管哮喘防治指南（2024年版）》编写）（本指南刊登于《中华结核和呼吸杂志》2025年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文） 2025.3.14