Olodaterol Hydrochloride

题目：Asthma and Pregnancy A Narrative Review 杂志：Chest 发表时间：2026.03 影响因子：9.2 中科院分区（2025年）：1区TOP摘要 主题重要性：哮喘是妊娠期最常见的呼吸系统疾病，全球患病率高达12%，若控制不佳，则与不良围产期结局相关。现代哮喘管理强调通过个体化、基于特征的治疗策略，针对可干预的危险因素，以实现临床缓解。对气道炎症机制的认识推动了生物标志物指导治疗的发展，并促成了重度哮喘生物制剂的出现。为评估这些现代管理原则在妊娠背景下的适用性，研究者开展了证据综述。 综述发现：重度哮喘或控制不佳的哮喘会增加子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、早产以及新生儿并发症的风险，如新生儿一过性呼吸急促、重症监护病房收治、惊厥和低血糖。孕妇不良结局还包括非计划住院、生活质量下降及心理共病。妊娠期生理变化通常不会加重哮喘严重程度，因此，若第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）下降，应进一步查明原因。妊娠期病情恶化的预测因素可能包括哮喘严重程度增加、控制不佳以及对维持治疗依从性差。哮喘管理原则包括保证治疗依从性、处理合并症以及监测不良结局。大多数标准治疗，包括必要时使用生物制剂，在妊娠期和哺乳期均是安全的。向患者说明药物安全性对于提高依从性以及改善母婴健康至关重要。 总结：本综述为医务人员更新了优化妊娠期女性哮喘管理的循证策略，支持主动管理、个体化治疗以及持续将孕妇纳入相关研究。CHEST 2026; 169(3):605-615 关键词： 哮喘；生物制剂；围产期结局；妊娠；吸烟 哮喘是妊娠期最常见的慢性呼吸系统疾病，全球患病率为3%～12%。有数据显示，由于表观遗传因素、肥胖率上升以及城市污染物等环境因素增加，育龄期女性哮喘的患病率正在上升。妊娠期病情恶化的预测因素包括哮喘严重程度增加、控制不佳以及对维持治疗依从性差。孕产妇年龄增加、黑人族裔以及经产妇也与妊娠期哮喘急性加重风险增高相关。 控制不佳或重度哮喘与不良母体结局相关，包括生活质量受损、非计划住院、子痫前期和妊娠期糖尿病。不良结局也可波及胎儿，表现为胎儿生长受限、早产及新生儿患病风险增加。过去十年中，随着推动更具包容性的研究，注册研究和观察性研究已积累了大量证据基础，可用于指导妊娠期哮喘的临床管理实践，本文对此进行了综述。为与现有文献保持一致，作者在全文中使用 woman 和 women 这两个术语。然而，我们也承认，妊娠可发生于可能并不认同自己为女性的人群中，因此我们使用这些术语的本意是涵盖所有正在妊娠或可能妊娠的个体。关键要点 本综述的关键要点如下： 哮喘是影响孕妇最常见的慢性呼吸系统疾病，其患病率正在上升。 妊娠期控制不佳和重度哮喘与不良围产期结局相关，如子痫前期、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、早产、低出生体重和新生儿患病。 尽管孕妇被排除在大多数临床试验之外，但关于孕妇哮喘治疗的观察性数据不断增多，支持大多数哮喘治疗方案的使用。文献综述 我们检索了 PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science 和 Google Scholar 数据库，采用 asthma、pregnancy、perinatal outcomes 和 biologic therapies 等检索词，并通过布尔运算符对检索策略进行优化，以获取专门探讨妊娠背景下哮喘的相关文章。纳入标准以相关性为主，优先考虑近10年发表的研究，同时也纳入具有奠基意义的重要文献。优先选取来自随机对照试验、队列研究和系统综述的高质量证据。纳入文献均为英文发表，且与哮喘管理及妊娠结局直接相关。排除标准包括与主题无关、证据质量低、信息陈旧以及非英文发表的文献。在作者经验指导下，采用叙述性综述的方法，优先参考较新的、被广泛引用的文献以及国际指南。证据综述病理生理学 妊娠期间，呼吸系统在代谢、解剖结构及生理特征方面均会发生适应性变化。这些变化可确保氧气和二氧化碳在母体与胎儿之间充分交换。正常妊娠时，氧需求显著增加，这主要由代谢率增加15%及氧耗量增加20%所驱动。雌激素可提高呼吸中枢中孕激素受体的敏感性，而孕激素则作为呼吸兴奋剂发挥作用。这导致生理性过度通气，其特征为分钟通气量增加30%～50%，主要归因于潮气量增加。尽管分钟通气量增加，但呼吸频率保持不变。也就是说，孕妇呼吸更深，但并不更快。这些变化导致动脉血氧分压升高、动脉血二氧化碳分压降低，并形成完全代偿性的呼吸性碱中毒（图1）。随着分钟通气量增加，由于静态肺容积减少，生理性呼吸困难会随孕周增加而加重。呼气储备容积减少40%，残气量减少20%，功能残气量减少20%～25%。 妊娠期第一秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）的肺功能指标通常保持不变或仅轻度升高，而FEV1/FVC比值不发生改变。一项研究发现，与对照者相比，合并哮喘的孕妇基线FEV1低9%。在妊娠晚期，由于内源性糖皮质激素分泌增加及激素诱导的气管支气管平滑肌松弛，总肺阻力和气道阻力可能下降。因此，妊娠期女性若出现FEV1或FEV1/FVC比值下降，均应引起重视。哮喘与不良妊娠结局 母体结局： 母体哮喘与多种不良围产期结局风险增加相关，其相对风险（RR）因哮喘严重程度及控制水平不同而有所差异。患有哮喘的女性发生早产（RR，1.39）、低出生体重（RR，1.54）、妊娠期糖尿病（RR，1.22）、子痫前期（RR，1.23）及剖宫产（RR，1.38）的风险均升高（图2）。10,11 2022年的一项更新Meta分析进一步显示，母体哮喘与剖宫产（RR，1.31；95% CI，1.22-1.39）、妊娠期糖尿病（RR，1.39；95% CI，1.17-1.66）、产前出血（RR，1.25；95% CI，1.10-1.42）、产后出血（RR，1.29；95% CI，1.18-1.41）、前置胎盘（RR，1.23；95% CI，1.07-1.40）、胎盘早剥（RR，1.29；95% CI，1.14-1.47）以及胎膜早破（RR，1.21；95% CI，1.07-1.37）显著相关。 与轻度哮喘相比，中重度哮喘进一步增加了剖宫产和妊娠期糖尿病的发生风险。 胎儿和新生儿结局： 与控制不佳和重度哮喘相关的胎儿及新生儿不良结局包括：胎儿生长受限风险增加22%，早产（孕周 < 37周）风险增加41%，低出生体重［< 2,500 g或低于相应胎龄第10百分位］风险增加46%（图2）。其他新生儿不良结局还包括住院、重症监护收治、新生儿一过性呼吸急促、低血糖及新生儿惊厥。口服糖皮质激素（OCSs）的使用与低出生体重发生风险增加相关，但与早产无明确相关。目前尚无一致数据表明哮喘女性流产风险增加。 总体而言，这些发现强调了在妊娠期实现最佳哮喘控制对于减少可预防的母体和新生儿并发症的重要性。 诊断 诊断原则与非妊娠期相同。由于激发试验可能诱发支气管高反应性，因此通常应避免进行。此外，若病史符合哮喘特征，且呼吸道症状的其他可能原因不大，则可以先按哮喘经验性治疗，并在分娩后进一步明确诊断。监测与随访 轻度哮喘患者可每孕期监测1次；中度哮喘患者可每4～6周监测1次；重度哮喘患者则需更频繁监测。症状评估可采用妊娠期哮喘控制测试（Pregnancy Asthma Control Test），这是经验证可用于妊娠期的哮喘控制测试修订版。 评分≤19提示哮喘控制不佳。对于中重度哮喘孕妇，自妊娠28周起应进行连续胎儿生长超声检查，以评估是否存在胎儿生长受限。妊娠24周以后因哮喘急性加重住院的孕妇，通常需要每日进行胎儿监测，包括胎心听诊、胎心监护（cardiotocography）或两者联合。治疗注意事项 维持治疗： 与非妊娠人群的哮喘管理相同，妊娠期女性哮喘治疗的目标是预防急性加重并优化疾病控制。药物治疗原则基本一致，采用阶梯式治疗方案（表1）。具体药物组合取决于哮喘的严重程度和表型。 吸入性糖皮质激素： 吸入性糖皮质激素（ICSs）是哮喘管理的基础治疗。布地奈德是妊娠期首选的ICS，因为现有证据提示其不存在致畸风险。较新的数据表明，对于妊娠前已使用氟替卡松或倍氯米松且症状控制良好的患者，也可安全继续使用，这些药物似乎不会增加低出生体重、早产或重大先天畸形的风险。如果患者使用其他ICS，如环索奈德或莫米松，且哮喘控制良好，则没有必要改用上述药物。 短效β受体激动剂： 对于较早应用的短效β受体激动剂（SABAs），如沙丁胺醇，临床使用经验更为丰富，总体证据令人安心。有一些病例对照研究提示，宫内暴露于SABAs的婴儿发生腹裂的风险可能轻度增加。然而，这些数据为回顾性研究结果，且基于处方数据，而非实际用药频率。因此，SABAs相关风险极低，且明显低于妊娠期哮喘控制不佳对胎儿造成的潜在危害。 长效β受体激动剂： 妊娠期使用长效β受体激动剂（LABAs）的临床经验相对有限，但动物研究已较充分支持其安全性。具体而言，沙美特罗和福莫特罗预计不会增加先天畸形、胎儿生长受限、早产或低出生体重的风险。目前人体数据仍有限，主要来自回顾性队列研究或上市后监测资料。 对于较新的LABAs，包括茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗，现有的人体安全性数据仍十分有限。 白三烯调节剂： 白三烯调节剂可用于轻度持续性哮喘患者，或作为吸入性糖皮质激素（ICS）的加用治疗，尤其适用于既往对此类药物反应良好的患者。根据现有妊娠期用药数据，孟鲁司特较扎鲁司特更为推荐；而动物研究显示齐留通存在不良事件，因此不推荐在妊娠期使用。 毒蕈碱受体拮抗剂： 异丙托溴铵和噻托溴铵等抗胆碱能药物通常保留用于经吸入性糖皮质激素（ICSs）和长效β受体激动剂（LABAs）治疗后仍控制不佳的中重度哮喘患者。异丙托溴铵可用于哮喘急性加重时缓解症状。动物研究提示，异丙托溴铵在妊娠期间断使用是安全的。噻托溴铵的安全性尚不确定，因为动物研究中在高剂量下曾报道不良反应。不过，目前尚无人体胎儿不良结局的报道。 口服糖皮质激素： 全身性口服糖皮质激素（OCSs）适用于哮喘急性加重的治疗，但随着激素减量型生物制剂的出现，目前已较少用于维持治疗。使用OCSs所带来的风险需与哮喘控制不佳相关风险进行权衡。OCSs的使用与早产和低出生体重风险轻度增加相关。动物研究曾提示腭裂风险增加，但人体研究结果总体令人安心。对母体和胎儿的其他潜在风险还包括子痫前期、妊娠期糖尿病以及新生儿肾上腺功能不全。 生物制剂： 过去20年来，生物制剂已用于吸入性糖皮质激素（ICSs）和长效β受体激动剂（LABAs）治疗后仍控制不佳的重度嗜酸性粒细胞性哮喘管理，并且已持续证明其可减少急性加重、降低糖皮质激素使用量并改善生活质量。然而，由于孕妇被排除在临床试验之外，关于其在妊娠期安全性和有效性的数据仍然有限。     研究最多的生物制剂是奥马珠单抗（抗IgE）。Xolair（奥马珠单抗）妊娠期使用及安全性观察研究（EXPECT）是一项前瞻性观察性登记研究，共评估了250例暴露于奥马珠单抗的患者的妊娠结局。与未接受奥马珠单抗治疗的重度哮喘患者相比，未发现早产、小于胎龄儿或先天畸形风险增加。其余生物制剂的安全性数据主要来自病例报告和动物模型。目前，美国和加拿大已有关于妊娠期使用美泊利珠单抗和度普利尤单抗的登记研究正在进行中；不过，相关结果预计要到2026年才会公布。     近期一项国际改良Delphi研究认为，在受孕时、妊娠期间及哺乳期间使用生物制剂，尚无危害信号。作者建议在整个妊娠期持续使用哮喘生物制剂治疗，并认为在适应证与普通人群相同的情况下，也可考虑启动生物制剂治疗。然而，无论是妊娠期继续使用还是开始使用生物制剂，均需多学科团队参与，并与患者充分讨论风险与获益。这些建议适用于除特泽鲁单抗之外的所有哮喘生物制剂；特泽鲁单抗是最新上市且研究最少的药物。     关于宫内暴露于生物制剂后新生儿不良影响的现有数据，主要来自英夫利昔单抗这一抗肿瘤坏死因子α药物，相关指南建议卡介苗接种应推迟6个月。尽管哮喘管理中使用的生物制剂具有不同的靶抗原，且似乎并不具有相同风险，但由于证据有限且在这一问题上尚未形成共识，目前的指导意见仍主要基于外推，建议卡介苗接种延迟6个月。近年来，消化科和风湿科指南已支持在暴露于抗肿瘤坏死因子药物后，轮状病毒疫苗按常规程序接种；这一建议也可较为放心地延伸适用于暴露于哮喘生物制剂的婴儿，即轮状病毒疫苗可按常规免疫程序接种。 哮喘急性加重的管理： 哮喘急性加重在妊娠24～36周更为常见，发病高峰在32～34周。急性加重最常见的原因是病毒性呼吸道感染和吸入性糖皮质激素（ICS）治疗依从性差。由于内源性糖皮质激素分泌具有保护作用，分娩过程中发生哮喘急性加重较为少见。哮喘急性加重的处理原则与非妊娠人群相同，包括逆转气流受限，采用雾化或吸入β受体激动剂联合毒蕈碱受体拮抗剂治疗，并联合全身性糖皮质激素以抑制气道炎症。硫酸镁可作为辅助治疗安全使用，并且已在妊娠期预防和治疗子痫惊厥方面得到广泛研究。目标氧饱和度应≥94%。 可干预危险因素： 可干预危险因素，又称“可治疗特征（treatable traits）”，现已更广泛用于优化哮喘控制。这一概念于2016年提出，作为一种管理气道疾病的精准医学策略。 一项随机临床试验提示，针对肺部、肺外及行为学可治疗特征制定治疗方案的患者，可获得更好的疾病控制、更高的生活质量以及更低的急性加重风险。近年来，这一范式也被认为是妊娠期药物治疗的重要辅助策略，本文将在下文对此进行详细阐述。 嗜酸性气道炎症与气流受限： 过敏性或嗜酸性粒细胞型特征可能与妊娠期哮喘控制较差相关。因此，应通过检测嗜酸性粒细胞计数和IgE水平对患者进行筛查。2型辅助性T细胞上调可能促成妊娠期哮喘急性加重风险增加。此外，呼出气一氧化氮分数是一项可靠的生物标志物，因为其水平不受妊娠影响。然而，尽管基于呼出气一氧化氮分数指导的哮喘管理可减少急性加重，但尚未证实其能够改善围产期结局。 维持治疗依从性差： 依从性差主要归因于患者对哮喘治疗药物可能对胎儿造成不良影响存在无根据或被夸大的担忧。 2023年一项对哮喘门诊妊娠病例的回顾性研究发现，26%的女性表达了对药物使用的焦虑，且有三分之一的女性在首次门诊就诊前已停止部分或全部哮喘药物。 呼吸道感染预防： 妊娠期季节性流感、COVID-19、呼吸道合胞病毒感染以及甲型H1N1流感大流行相关感染风险增加，可能与细胞介导免疫减弱有关。由于孕妇更易发生感染及重症病毒性肺炎，因此，合并哮喘的孕妇应接种季节性流感疫苗和呼吸道合胞病毒疫苗。 吸烟与尼古丁替代治疗： 妊娠期吸烟是影响哮喘控制和不良出生结局的主要可干预危险因素之一。妊娠期间主动吸烟与哮喘急性加重风险升高相关。一项Meta分析发现，与不吸烟者相比，吸烟者发生哮喘急性加重的相对风险为1.35（95% CI，1.04-1.75）。 吸烟还会独立增加心血管疾病、静脉血栓栓塞、子痫前期、胎儿生长受限、早产和婴儿死亡的风险。     尼古丁替代治疗在帮助孕妇戒烟方面显示出不一致的效果。一项随机对照试验发现，其对持续戒烟无明显影响，但可帮助孕期戒烟，且不影响婴儿发育。电子烟等电子尼古丁传递系统使用的日益增多，使戒烟问题进一步复杂化。这已成为一个公共卫生问题，尤其是在妊娠期，但目前关于其对母体和胎儿健康影响的研究仍然有限。因此，国际指南在戒烟策略上的建议略有不同。英国卫生部门建议妊娠期避免使用电子烟，但也承认其危害可能低于吸烟，并认为尼古丁替代治疗是最安全的戒烟辅助措施。美国妇产科医师学会建议完全停止所有尼古丁制品的使用，包括电子烟。世界卫生组织则因其长期影响尚不明确，强烈不建议妊娠期使用电子烟。总体而言，戒烟需要与孕妇进行风险—获益讨论，重点说明吸烟及哮喘急性加重对母婴均已明确存在的风险。 阿司匹林加重性呼吸道疾病： 阿司匹林加重性呼吸道疾病在轻中度哮喘患者中的患病率可达7%，在重度哮喘患者中可达14%。低剂量阿司匹林在妊娠期被广泛用于预防早发型子痫前期，也用于偏头痛预防以及心血管和脑血管疾病的治疗。阿司匹林在大多数合并哮喘的女性中通常耐受良好；然而，对于重度哮喘患者或既往有明确阿司匹林超敏反应者，应谨慎使用。 睡眠呼吸障碍： 未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）可加重哮喘症状。哮喘患者中OSA的患病率可高达50%，而在重度哮喘患者中可高达95%。多导睡眠监测仍是诊断的金标准， 持续气道正压通气（CPAP）治疗在妊娠期是一种有效且耐受性良好的治疗方法。 肥胖与妊娠期体重增长过多： 与非妊娠人群的研究结果一致，全球肥胖患病率正在上升，并会增加妊娠期哮喘难以控制及急性加重的风险。 胃食管反流病： 妊娠期间血清孕激素水平升高可导致食管下括约肌平滑肌松弛，从而引起反流，并随孕周增加而加重，在妊娠晚期可影响50%的个体。胃食管反流病可因胃酸吸入气管而加重哮喘症状，并导致支气管反应性增加。纠正反流已被证实可改善哮喘症状。生活方式干预以及抗酸药、质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂等药物治疗在妊娠期均可安全使用。 鼻炎： 慢性鼻窦炎在妊娠期间可能加重，并与哮喘急性加重更频繁相关。生理盐水鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素以及氯雷他定、西替利嗪等口服抗组胺药均可安全使用。若鼻炎严重影响哮喘控制，可能需要会诊耳鼻喉科或过敏专科医师。严重的慢性鼻窦炎或伴鼻息肉的慢性鼻窦炎，可能需要加用生物制剂治疗。 变应性鼻炎可影响20%～30%的孕妇，是公认可加重哮喘症状的合并症之一，若未得到控制，可使哮喘症状恶化。 处理鼻部炎症可能有助于改善哮喘控制，因为上、下气道疾病常作为统一气道模型的一部分而共存。现行指南支持对于妊娠前已接受有效维持剂量过敏原免疫治疗的患者，在妊娠期间继续治疗。然而，由于存在全身性过敏反应包括过敏性休克的风险，不建议在妊娠期间启动过敏原免疫治疗。 维生素D缺乏： 研究显示，维生素D缺乏可能与更严重的哮喘及哮喘急性加重风险增加相关。妊娠期补充维生素D可能降低子代发生哮喘的风险，尤其是在母体初始维生素D水平较高时。然而，目前证据尚不确定，部分研究并未显示显著获益。仍需更多研究以全面阐明母体维生素D水平与儿童哮喘之间的关系。 围产期管理： 哮喘诊断本身并不需要偏离标准产科处理，且应鼓励阴道分娩。尽管中重度哮喘女性计划性剖宫产率高于轻度哮喘女性，但仅因哮喘本身而引产的情况较少。连续至少3周每日使用相当于泼尼松≥5 mg剂量全身性糖皮质激素的女性，在分娩期应给予应激剂量氢化可的松；而使用吸入性或外用糖皮质激素者则不需要。     产妇在分娩过程中应继续使用维持性吸入药物。由于内源性糖皮质激素分泌的保护作用，分娩期间哮喘急性加重较为少见，但过度通气可能诱发支气管收缩，此时可使用吸入性短效β受体激动剂（SABAs）处理，且不会影响子宫收缩。除非在临近分娩时使用高剂量沙丁胺醇，否则其导致新生儿低血糖的风险极低。缩宫素可安全用于引产及产后出血处理。前列腺素E1和E2也可作为安全的引产选择。然而，使用麦角类衍生物时应谨慎，因为其可能增加支气管痉挛风险。如需全身麻醉，因具有支气管扩张作用，氯胺酮和卤代吸入麻醉药为优选。未来方向 哮喘管理已发展为以实现临床缓解和维持肺功能为目标，而不再仅限于症状控制。生物标志物指导治疗的进展，以及大量证据证实吸入性糖皮质激素和生物制剂等免疫调节维持治疗的安全性和有效性，预计将推动这一管理模式在妊娠期的应用。然而，对于宫内暴露于哮喘生物制剂的婴儿是否可以接种活疫苗，目前尚未形成共识，这仍是一个持续讨论中的领域。     社会经济地位及多重健康不利因素的影响，在低收入和中等收入国家尤为显著。鉴于社会经济处境不利人群中哮喘负担更重，这些女性在妊娠期间更可能出现哮喘控制不佳，从而导致早产、低出生体重及不良新生儿结局等并发症。因此，针对低收入和中等收入国家，特别是社会经济处境不利人群中妊娠期哮喘管理开展有针对性的研究，对于改善母体和新生儿结局至关重要。     从孕前到产后均存在充分的干预机会，通过个体化方法优化哮喘控制，可预防不良结局并保障母婴健康。未来仍需开展前瞻性队列研究，以识别更多具有临床意义的特征，并评估其对妊娠期哮喘女性的影响。本文强调了开展包容性研究的重要性，以确保妊娠个体不会被排除在符合现代管理策略和循证最佳实践的医疗照护之外。总结 哮喘是妊娠期最常见的慢性呼吸系统疾病，影响多达12%的孕妇。现代哮喘管理的许多原则同样适用于妊娠期，包括标准的诊断标准和诊断方法，但不包括激发试验。导致哮喘急性加重的关键因素包括治疗不足、不恰当停用免疫调节药物、重度哮喘以及病毒感染。对胎儿受药物影响的无根据担忧常导致治疗依从性差，进而使哮喘控制恶化并增加不良围产期结局风险。近期数据也支持对重度哮喘孕妇在妊娠期间使用生物制剂治疗。应向患者充分说明妊娠期药物治疗的安全性。现行指南强调采取主动的、多学科协作的管理模式，实施个体化治疗，并针对个体危险因素进行干预，以优化母婴结局。