Olodaterol Hydrochloride

摘要 PIIF 智造创新 慢性阻塞性肺疾病是一种常见的、可预防但尚无法治愈的呼吸系统疾病，以持续气流受限为特征，通常与有害颗粒或气体暴露相关。据世界卫生组织统计，全球COPD患者超6亿人，每年致300万人死亡，预计至2060年将成为全球第三大死因。我国COPD防控形势尤为严峻，《中国成人肺部健康研究》显示，20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，40岁以上人群升至13.7%，估算患者近1亿。 当前COPD治疗以支气管扩张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物）和抗炎药物（ICS）为主，虽能缓解症状，但无法逆转肺功能下降，且长期使用易导致耐药性、肺炎等副作用。随着对COPD发病机制研究的深入，靶向炎症通路、修复肺组织、调节免疫微环境等新策略逐渐成为研发焦点。本文将从研发原理、上市及临床药物、临床应用效果、代表药企与药物等维度，系统剖析COPD新药研发的现状与未来。 一 COPD药物研发 原理和方向 传统COPD药物主要聚焦于扩张支气管和抑制炎症，但病理机制复杂性与异质性限制了疗效。近年来，随着分子生物学和免疫学的发展，新药研发逐渐转向针对核心病理机制的精准干预，主要涵盖以下方向： COPD的慢性炎症以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞浸润为特征，多种炎症介质（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CXCL8）参与其中。针对关键炎症通路的靶向药物成为研发热点： 1) IL-5/IL-5R抑制剂：IL-5是嗜酸性粒细胞活化的核心因子，针对嗜酸性粒细胞性COPD（约占患者20%-30%），此类药物可减少急性加重。例如，美泊利珠单抗（mepolizumab）通过阻断IL-5与受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，已在临床试验中显示对高嗜酸性粒细胞COPD患者的疗效。 2) CXCR2拮抗剂：CXCR2是中性粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL8）的受体，抑制其可减少中性粒细胞浸润。Danirixin（GSK1325756）作为口服CXCR2拮抗剂，II期临床试验显示可降低中重度COPD患者急性加重率，尤其对中性粒细胞表型患者效果显著。 3) NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体激活可释放IL-1β、IL-18，驱动慢性炎症。Dapansutrile（OLT1177）作为口服NLRP3抑制剂，在动物模型中显著减轻肺气肿和炎症，目前进入II期临床研究。 二 COPD上市与临床药物 目前COPD药物市场仍以支气管扩张剂和ICS为基础，但近年来新型靶向药物逐渐获批上市，为特定表型患者带来新选择。 支气管扩张剂： 1)长效β2受体激动剂（LABA）：如奥达特罗（olodaterol）、茚达特罗（indacaterol），通过激活β2受体舒张支气管，作用持续24小时以上。 2)长效抗胆碱能药物（LAMA）：如噻托溴铵（tiotropium）、格隆溴铵（glycopyrrolate），阻断M3受体减少乙酰胆碱介导的支气管收缩。 3)LABA/LAMA复方制剂：如乌美溴铵/维兰特罗（umeclidinium/vilanterol）、格隆溴铵/茚达特罗，通过双通路协同增效，较单药进一步改善FEV1（第1秒用力呼气容积）和减少急性加重。 抗炎药物： 1)吸入性糖皮质激素（ICS）：如氟替卡松（fluticasone），通过抑制炎症因子表达减轻气道炎症，但长期使用增加肺炎风险，仅推荐用于中重度合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 2)ICS/LABA复方制剂：如氟替卡松/沙美特罗（fluticasone/salmeterol）、布地奈德/福莫特罗（budesonide/formoterol），兼顾抗炎与支气管扩张，是中重度COPD的一线治疗。 NEWS 欢迎扫码关注我们 版权说明：本文来源于“药事纵横”，由“PIIF智造创新”平台综合整理发布，版权归原作者所有，转载请注明出处。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防但尚无法治愈的呼吸系统疾病，以持续气流受限为特征，通常与有害颗粒或气体暴露相关。据世界卫生组织（WHO）统计，全球COPD患者超6亿人，每年致300万人死亡，预计至2060年将成为全球第三大死因。我国COPD防控形势尤为严峻，《中国成人肺部健康研究》显示，20岁及以上人群COPD患病率达8.6%，40岁以上人群升至13.7%，估算患者近1亿。当前COPD治疗以支气管扩张剂（β2受体激动剂、抗胆碱能药物）和抗炎药物（ICS）为主，虽能缓解症状，但无法逆转肺功能下降，且长期使用易导致耐药性、肺炎等副作用。随着对COPD发病机制研究的深入，靶向炎症通路、修复肺组织、调节免疫微环境等新策略逐渐成为研发焦点。本文将从研发原理、上市及临床药物、临床应用效果、代表药企与药物等维度，系统剖析COPD新药研发的现状与未来。 图1. 2015年我国20岁以上人群COPD流行率情况一、COPD药物研发原理和方向：从对症缓解到机制靶向的范式转变 传统COPD药物主要聚焦于扩张支气管和抑制炎症，但病理机制复杂性与异质性限制了疗效。近年来，随着分子生物学和免疫学的发展，新药研发逐渐转向针对核心病理机制的精准干预，主要涵盖以下方向： 1.1靶向炎症通路 COPD的慢性炎症以中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T细胞浸润为特征，多种炎症介质（如IL-1β、IL-6、TNF-α、CXCL8）参与其中。针对关键炎症通路的靶向药物成为研发热点： 1) IL-5/IL-5R抑制剂：IL-5是嗜酸性粒细胞活化的核心因子，针对嗜酸性粒细胞性COPD（约占患者20%-30%），此类药物可减少急性加重。例如，美泊利珠单抗（mepolizumab）通过阻断IL-5与受体结合，降低嗜酸性粒细胞水平，已在临床试验中显示对高嗜酸性粒细胞COPD患者的疗效。 2) CXCR2拮抗剂：CXCR2是中性粒细胞趋化因子（如CXCL1、CXCL8）的受体，抑制其可减少中性粒细胞浸润。Danirixin（GSK1325756）作为口服CXCR2拮抗剂，II期临床试验显示可降低中重度COPD患者急性加重率，尤其对中性粒细胞表型患者效果显著。 3) NLRP3炎症小体抑制剂：NLRP3炎症小体激活可释放IL-1β、IL-18，驱动慢性炎症。Dapansutrile（OLT1177）作为口服NLRP3抑制剂，在动物模型中显著减轻肺气肿和炎症，目前进入II期临床研究。 4) IL-33/ST2通路： IL-33/ST2通路是COPD发病机制中的关键信号通路。IL-33是一种由上皮细胞、内皮细胞等分泌的细胞因子，属于IL-1家族成员，被称为“警报素”。ST2是IL-33的受体，存在膜结合型（ST2L）和可溶型（sST2）两种异构体。当IL-33与ST2L结合后，会激活下游信号通路，如MYD88依赖的炎症信号通路，促进NF-κB和MAPK的激活，进而诱导促炎细胞因子（如IL-5、IL-13）的表达，放大2型炎症反应，参与COPD的气道炎症、重塑及急性加重过程。研究表明，COPD患者肺组织和外周血中IL-33和ST2水平显著升高，且与疾病严重程度和急性加重风险相关，因此该通路成为COPD新型治疗策略的重要靶点。 图2. IL-33通路对哮喘和COPD的影响机制示意图 图3. IL-33/ST2通路在COPD适应症中的研发格局 1.2修复肺组织与抗纤维化 COPD的核心病理改变包括肺气肿（肺泡破坏）和小气道纤维化，传统药物无法修复此类结构性损伤。新型药物通过促进肺泡再生、抑制纤维化进程，试图打破“不可逆”困局： 1) 肺泡上皮再生药物：Wnt/β-catenin信号通路是肺泡发育的关键调节因子，其激活可促进II型肺泡上皮细胞增殖分化。FGF-10（成纤维细胞生长因子-10）类似物通过激活该通路，在动物模型中实现肺泡结构修复，目前处于临床前研究阶段。 2) 抗纤维化靶点：转化生长因子-β（TGF-β）是小气道纤维化的核心驱动因子，其抑制剂（如galunisertib）可阻断成纤维细胞活化，减轻气道重塑。此外，靶向结缔组织生长因子（CTGF）的帕利肽吉（pamrevlumab）在II期试验中显示改善患者肺功能的潜力。 1.3调节免疫微环境 COPD患者存在免疫功能紊乱，既有慢性炎症导致的免疫过度激活，又因免疫衰老易合并感染。新型药物通过调节免疫细胞功能，重建免疫稳态： 1) PD-1/PD-L1通路调节剂：PD-1是T细胞活化的负调控因子，COPD患者T细胞PD-1表达升高导致免疫耗竭。PD-1激动剂可恢复T细胞功能，减少病毒感染诱发的急性加重，目前处于早期研发阶段。 2) 巨噬细胞极化调节剂：M1型巨噬细胞促进炎症，M2型参与组织修复，COPD患者M1/M2比例失衡。靶向PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）的药物（如罗格列酮）可促进巨噬细胞向M2型极化，减轻炎症并促进组织修复。 1.4新型给药技术 吸入制剂是COPD治疗的核心给药方式，但传统装置存在药物沉积率低、操作复杂等问题。新型给药技术通过优化药物递送，提升疗效与患者依从性： 1) 纳米载体吸入制剂：脂质体、聚合物纳米粒可包裹药物，延长肺部滞留时间，减少全身副作用。例如，布地奈德脂质体吸入制剂在动物模型中显示更高的肺组织浓度和更低的血药浓度。 2) 智能吸入装置：集成传感器的干粉吸入器（DPI）可监测用药频率和吸入技术，通过APP反馈指导患者正确用药，改善依从性。例如，Propeller Health的智能吸入器已与多种COPD药物联合应用。 图4. COPD新药研发方向二、COPD上市与临床药物 目前COPD药物市场仍以支气管扩张剂和ICS为基础，但近年来新型靶向药物逐渐获批上市，为特定表型患者带来新选择。 2.1 已上市主流药物 l 支气管扩张剂： 1)长效β2受体激动剂（LABA）：如奥达特罗（olodaterol）、茚达特罗（indacaterol），通过激活β2受体舒张支气管，作用持续24小时以上。 2)长效抗胆碱能药物（LAMA）：如噻托溴铵（tiotropium）、格隆溴铵（glycopyrrolate），阻断M3受体减少乙酰胆碱介导的支气管收缩。 3)LABA/LAMA复方制剂：如乌美溴铵/维兰特罗（umeclidinium/vilanterol）、格隆溴铵/茚达特罗，通过双通路协同增效，较单药进一步改善FEV1（第1秒用力呼气容积）和减少急性加重。 l 抗炎药物： 1)吸入性糖皮质激素（ICS）：如氟替卡松（fluticasone），通过抑制炎症因子表达减轻气道炎症，但长期使用增加肺炎风险，仅推荐用于中重度合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 2)ICS/LABA复方制剂：如氟替卡松/沙美特罗（fluticasone/salmeterol）、布地奈德/福莫特罗（budesonide/formoterol），兼顾抗炎与支气管扩张，是中重度COPD的一线治疗。 图5. 已上市主流药物 2.2 近年上市的新型药物 l 嗜酸性粒细胞靶向药物： 1)美泊利珠单抗（mepolizumab，Nucala）：2021年获FDA批准用于治疗嗜酸性粒细胞水平≥300/μL且伴有急性加重史的中重度COPD患者，III期METREX研究显示，与安慰剂相比，该药物可使中重度急性加重率降低18%。 2)贝那利珠单抗（benralizumab，Fasenra）：靶向IL-5Rα，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除嗜酸性粒细胞，III期GALATHEA研究显示其对高嗜酸性粒细胞COPD患者有减少急性加重的趋势，但未达主要终点，目前仍在探索适用人群。 l 新型支气管扩张剂： 1)阿地溴铵（aclidinium）/福莫特罗（formoterol）复方制剂（Duaklir）：2019年在中国获批，通过LAMA+LABA双通路扩张支气管，III期研究显示其较单药显著改善FEV1（提高150-200mL）和减轻症状（SGRQ评分降低4-5分）。 2)茚达特罗/格隆溴铵/莫米松（indacaterol/glycopyrrolate/mometasone）三联制剂（Atreeza）：2023年获FDA批准，是全球首个ICS/LAMA/LABA三联干粉吸入剂，III期研究显示其较LABA/LAMA复方制剂进一步降低中重度急性加重率15%。 图6. 近年上市的新型药物 2.3 临床在研药物 据Pharmaprojects统计，全球COPD在研药物超200种，其中III期临床药物10余种，涵盖靶向炎症、组织修复、免疫调节等领域： 1)Ensifentrine（RPL554）：双重磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，兼具支气管扩张和抗炎作用，III期ENHANCE研究显示，与安慰剂相比，其使中重度急性加重率降低21%，FEV1提高80-100mL，预计2024年提交上市申请。 2)Aztreonam Lysine（Cayston）：吸入型抗生素，针对铜绿假单胞菌感染的COPD患者，III期研究显示可减少细菌负荷和急性加重风险，尤其适用于频繁住院的重症患者。 3)Tezepelumab（Tezspire）：靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单抗，阻断上游炎症信号，III期NAVIGATOR研究显示其可使嗜酸性粒细胞水平低的COPD患者急性加重率降低15%，扩展了靶向治疗的适用人群。 图7. 临床在研药物管线三、COPD新药临床应用效果 COPD新药的临床疗效评价需综合肺功能、症状、急性加重风险、生活质量等多维度指标，不同机制药物的表现存在差异。 3.1 肺功能改善 LABA/LAMA复方制剂是改善FEV1最有效的药物，平均可使FEV1提高150-250mL，较单药增效30%-50%。例如，乌美溴铵/维兰特罗（62.5/25μg）在III期研究中使FEV1谷值提高231mL，显著优于单药。新型三联制剂（如茚达特罗/格隆溴铵/莫米松）进一步改善FEV1约50-100mL，尤其适用于合并嗜酸性粒细胞升高的患者。 3.2 急性加重减少 急性加重是COPD患者肺功能下降和生活质量恶化的重要原因。ICS/LABA复方制剂可使中重度急性加重率降低15%-20%，但仅对嗜酸性粒细胞≥100/μL的患者有效。新型靶向药物进一步突破：美泊利珠单抗可使高嗜酸性粒细胞（≥300/μL）患者急性加重率降低18%-24%；Ensifentrine对整体人群急性加重率降低21%，且不受嗜酸性粒细胞水平影响，显示出更广泛的适用性。 3.3 生活质量与症状缓解 圣乔治呼吸问卷（SGRQ）和改良英国医学研究理事会呼吸困难量表（mMRC）是评价COPD患者生活质量的核心指标。LABA/LAMA复方制剂可使SGRQ评分降低4-6分（达到临床最小重要差异），mMRC评分改善0.5-1级。新型药物如Ensifentrine通过抗炎和支气管扩张双重作用，进一步改善患者日常活动耐力和呼吸困难症状，III期研究中SGRQ评分降低7.2分，显著优于安慰剂。 3.4 安全性与耐受性 传统药物中，ICS增加肺炎风险（发生率约5%-10%），LAMA可能引起口干、尿潴留，LABA易导致心悸、手震。新型靶向药物安全性表现分化：美泊利珠单抗等生物制剂总体耐受性良好，不良反应主要为注射部位反应；Ensifentrine因局部给药，全身副作用较少，常见不良反应为咳嗽和头痛；而部分CXCR2拮抗剂因抑制中性粒细胞功能，可能增加感染风险，需密切监测。四、代表性药企与药物 COPD药物市场是全球呼吸领域竞争的核心赛道，跨国药企凭借研发优势占据主导，新兴生物技术公司则通过创新靶点寻求突破。 4.1 葛兰素史克（GSK） GSK在COPD领域深耕多年，拥有Trelegy Ellipta（氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗）全球首款ICS/LAMA/LABA三联吸入剂，2022年销售额达32.7亿英镑，占COPD药物市场份额的15%。其在研管线聚焦靶向炎症，如CXCR2拮抗剂danirixin和IL-33单抗itepekimab，其中itepekimab III期研究显示可使总体人群急性加重率降低12%，展现出潜力。 4.2 阿斯利康（AZ）：生物制剂的先锋 AZ凭借呼吸领域传统优势（如Symbicort布地奈德/福莫特罗），近年来加速布局生物制剂。美泊利珠单抗（Nucala）是其核心产品，2022年销售额达14.7亿英镑，覆盖哮喘、COPD等多个适应症。此外，AZ在研的TSLP单抗tezepelumab（Tezspire）已获FDA批准用于哮喘，COPD适应症进入III期临床，有望成为首个针对低嗜酸性粒细胞COPD患者的靶向药物。 4.3 勃林格殷格翰（BI） BI是全球呼吸药物巨头，其LAMA药物噻托溴铵（Spiriva）是COPD治疗的“金标准”，2022年销售额达22亿欧元。近年来推出Stiolto Respimat（噻托溴铵/奥达特罗）复方制剂，进一步巩固市场地位。在研管线聚焦组织修复，如FGF-10类似物和抗纤维化药物，试图突破COPD“不可逆”治疗的瓶颈。 4.4 Verona Pharma Verona Pharma是一家专注于呼吸疾病的新兴生物技术公司，其核心产品Ensifentrine（RPL554）是全球首个PDE3/4双重抑制剂，凭借“支气管扩张+抗炎”双重机制，在III期临床中显示出显著疗效，预计2024年获FDA批准。该公司于2023年被拜耳收购，凸显了创新管线的市场价值。 4.5 国内药企 国内COPD药物市场长期被进口药主导，近年来随着研发投入增加，本土企业逐渐突破。健康元药业研发的茚达特罗/格隆溴铵复方制剂（天晴速乐）于2021年获批，打破进口垄断；恒瑞医药的SHR-1905（IL-5单抗）进入II期临床，瞄准生物制剂市场；康方药业的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）探索COPD免疫调节治疗，展现出差异化创新思路。 图8. COPD药物市场竞争格局五、总结 总的来说，COPD新药研发正从“广谱对症”向“精准机制”转型，靶向炎症、组织修复、免疫调节等创新策略不断涌现，为患者带来延缓疾病进展、改善生活质量的希望。然而，挑战依然存在：COPD病理机制复杂且异质性强，单一靶点药物难以覆盖所有患者；临床试验中，肺功能改善与临床获益的关联性需进一步验证；生物制剂的高成本限制了可及性，尤其对发展中国家患者构成负担。未来，COPD新药研发需重点关注以下方向：一是基于生物标志物（如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、基因分型）的精准分型，实现“对因治疗”；二是联合疗法探索，如靶向药物与传统药物联用、多靶点药物开发，协同干预病理过程；三是数字医疗融合，通过智能设备监测病情、指导用药，提升长期管理效果。随着科学技术的进步和临床研究的深入， COPD将从“无法治愈的慢性病”逐步转变为“可控制、可管理的疾病”，从而为全球数亿患者带来更自由、更健康的呼吸。 参考文献： [1] Fang L, Gao P, Bao H, Tang X, Wang B, Feng Y, Cong S, Juan J, Fan J, Lu K, Wang N, Hu Y, Wang L. Chronic obstructive pulmonary disease in China: a nationwide prevalence study. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6（6）:421-430. doi: 10.1016/S2213-2600（18）30103-6. [2] Calderon AA, Dimond C, Choy DF, Pappu R, Grimbaldeston MA, Mohan D, Chung KF. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023 Jan 25;32（167）:220144. doi: 10.1183/16000617.0144-2022. 立即扫码加入药事纵横交流群