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点击上方蓝字 关注我们 编者按：目前临床中抗HER2 ADC药物众多，按载荷机制主要可分为TOP1抑制剂（TOP1i）类和微管抑制剂类，二者在作用机制、耐药特征及交叉耐药风险方面存在差异。微管抑制剂类ADC博度曲妥珠单抗凭借新型载荷Duostatin-5和独特作用机制，在TKI失败及TOP1i类ADC经治/耐药人群中展现出差异化优势；KL166-III-06研究中博度曲妥珠单抗头对头对比T-DM1也显示出了PFS和ORR显著获益，且不良事件可防、可控、可恢复。基于此，肿瘤瞭望特邀重庆医科大学附属第一医院甘露教授、山东省肿瘤医院李慧慧教授和浙江大学医学院附属第二医院黄建教授，围绕HER2阳性晚期乳腺癌ADC治疗选择、博度曲妥珠单抗临床定位、耐药后序贯策略与安全性管理展开深入解读，并展望其未来探索方向。 01 《肿瘤瞭望》：目前抗HER2 ADC药物众多，从载药机制上大致可分为微管抑制剂类和TOP1i类。已上市的微管抑制剂类ADC仅有三款，而在研产品多为TOP1i类。请您从药物作用机制和临床角度谈谈，这两类药物存在哪些差异？在三款已上市的微管抑制剂类ADC中，博度曲妥珠单抗存在哪些差异化优势？ 甘露 教授 重庆医科大学附属第一医院 ADC药物由抗体、连接子和载荷三部分构成，目前抗HER2 ADC主要分为两大类，一类是微管抑制剂类ADC，另一类是TOP1i类ADC，这两类药物最重要的差别在于载荷。TOP1i类ADC，包括德曲妥珠单抗（T-DXd）、瑞康曲妥珠单抗等，以拓扑异构酶I抑制剂为载荷；微管抑制剂类ADC，包括恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、维迪西妥单抗（RC48）和博度曲妥珠单抗（A166），以微管抑制剂为载荷。 具体到已上市的微管抑制剂类抗HER2 ADC，目前主要有三款。第一款是T-DM1，它是首个应用于乳腺癌治疗领域的ADC，EMILIA研究确立了它在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的地位。第二款是RC48，RC48-C006研究探索了维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性；基于这项研究，它获批的乳腺癌适应症是既往接受过曲妥珠单抗（或其生物类似药）和紫杉类药物治疗的HER2阳性且存在肝转移的晚期乳腺癌患者。从适应症看，其治疗患者较为局限，主要集中在肝转移患者中。第三款是博度曲妥珠单抗，KL166-III-06研究评估了博度曲妥珠单抗对比T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。基于该研究的积极结果，博度曲妥珠单抗获批用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 博度曲妥珠单抗的关键研究KL166-III-06对比了博度曲妥珠单抗与经典标准二线治疗T-DM1的有效性和安全性。结果显示，博度曲妥珠单抗相较于T-DM1显示出了良好疗效和安全性，BICR评估中位PFS分别为11.1个月 vs 4.4个月，HR 0.39（95% CI：0.30-0.51），ORR为76.9% vs 53.0%。安全性方面，博度曲妥珠单抗在血液学、肝脏、肺和胃肠道毒性方面均低于T-DM1，间质性肺病（ILD）/肺炎发生率只有1.1%，也没有患者因为不良反应停药。 △KL166-III-06研究BICR评估的PFS结果 博度曲妥珠单抗之所以能在二线及后线治疗中取得这样的疗效，主要在于其载荷是Duostatin-5。Duostatin-5是MMAF的衍生物，属于新型微管抑制剂，疗效较既往微管抑制剂更好；同时它的DAR约为2，均一性高、血浆稳定性好、游离载荷低，因此能够取得较好的治疗疗效和较低的不良反应。 基于博度曲妥珠单抗的适应症和疗效数据，博度曲妥珠单抗已获得2026年《CSCO BC诊疗指南》以及《2026年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》的推荐。因此，总体来看，博度曲妥珠单抗在适应症覆盖、疗效数据、安全性和指南推荐等方面，与另外两款已上市微管抑制剂类ADC相比具有比较明显的差异化优势。 02 《肿瘤瞭望》：KL166-III-06研究显示，博度曲妥珠单抗对比T-DM1，BICR评估中位PFS为11.1个月 vs 4.4个月，HR 0.39（95% CI：0.30-0.51），ORR为76.9% vs 53.0%，中位DOR为12.2个月 vs 5.7个月。作为继DESTINY-Breast03（DB-03）研究之后再次头对头对比T-DM1的III期研究，您如何解读该研究数据？它对乳腺癌患者的治疗有何重要意义？ 李慧慧 教授 山东省肿瘤医院 刚才甘露教授从机制和药物结构上，把博度曲妥珠单抗的差异化优势讲得很清楚。接下来我将重点解读KL166-III-06研究的数据，以及它对乳腺癌患者治疗的意义。 KL166-III-06研究是继DB-03研究之后，再次头对头对比T-DM1的III期研究。研究结果显示，对于经治的HER2阳性乳腺癌患者，博度曲妥珠单抗相较于T-DM1有明显生存改善：BICR评估中位PFS为11.1个月 vs 4.4个月，HR 0.39（95% CI：0.30-0.51）；ORR为76.9% vs 53.0%，中位DOR为12.2个月 vs 5.7个月，也得到显著提升。OS数据虽尚不成熟，但HR为0.62，12个月OS率为90.6% vs 85.0%，获益趋势有利。 亚组分析中，TKI经治亚组HR为0.36，低于未经治亚组的0.41，提示TKI经治患者同样能够获益，且在数值上获益幅度更大；≥2线、内脏转移、帕妥珠单抗经治亚组也都显示一致获益。安全性方面，博度曲妥珠单抗的血液学毒性和肝毒性低于T-DM1，ILD /肺炎发生率为1.1%，且均为≤2级，交叉使用未见不良反应叠加。 △KL166-III-06研究亚组分析 这项研究的临床意义，我从以下几个层面进行解读：第一，它是继DB-03研究之后再次头对头对比T-DM1的III期研究。DB-03研究设计是T-DXd对比T-DM1，而KL166-III-06研究设计则是微管抑制剂类ADC博度曲妥珠单抗对比T-DM1，这说明微管抑制剂类ADC也可以超越T-DM1。第二，它入组的人群非常贴近中国临床实践：53.4%既往接受过至少2线抗HER2治疗，59.5%用过TKI药物治疗，46.0%用过帕妥珠单抗，73.4%伴有内脏转移。在既往经治的人群中，博度曲妥珠单抗仍能取得11.1个月的中位PFS，疗效具有明确的临床意义，也为中国HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗的患者提供了一个新的、强效的选择。尤其在TKI治疗失败的人群中，它的价值会更加突出。安全性方面，它的血液学、肝脏、肺和胃肠道毒性都比较低，眼部事件虽然突出，但整体可控。 03 《肿瘤瞭望》：吡咯替尼已成为中国HER2阳性晚期乳腺癌主流治疗之一。TKI失败后如何进行药物选择，现有研究入组人群和临床实践差异较大。在KL166-III-06研究中，53.4%患者既往接受过≥2线抗HER2治疗，55.9%既往用过吡咯替尼，且两组各有1例患者既往接受过T-DXd。这些患者应用博度曲妥珠单抗治疗后也显示了较好疗效。请您结合同类研究，评价博度曲妥珠单抗的临床定位，并分享下您在临床中会如何根据患者既往药物暴露、耐药机制进行药物治疗选择？ 黄建 教授 浙江大学医学院附属第二医院 对于HER2阳性乳腺癌，经过TKI或大分子单抗治疗产生耐药后如何进一步治疗，是一个临床难题，也是需要大家共同探讨的问题。已有证据认为，新型ADC药物是这部分患者新的治疗选择。目前新型ADC药物根据靶点不同，可分为靶向HER2的ADC、靶向TROP2的ADC等；抗HER2 ADC根据载荷不同又可分为TOP1抑制剂类和微管抑制剂类。对比微管抑制剂类ADC的相关研究，EMILIA研究开展时对照组采用的治疗方案就是拉帕替尼+卡培他滨，因此研究中TKI经治比例为0；而RC48-C006研究主要针对HER2阳性肝转移患者，未入组TKI经治患者，因此，在已经上市的微管抑制剂类抗HER2 ADC中，博度曲妥珠单抗针对TKI耐药人群的证据是最强的。基于KL166-III-06研究，微管抑制剂类ADC博度曲妥珠单抗显示出较好的治疗效果，尤其对TKI耐药患者而言，是一个较好的治疗选择。 在临床中，我会从以下几个维度来综合判断，为患者进行药物治疗选择。第一是既往药物暴露情况，包括用药时间、用药种类以及是否耐药，如果患者未发生耐药，且用药很久后才出现复发，或许仍可继续使用原来药物进行治疗。第二是耐药机制，比如存在HER2突变、BRCA突变的患者，在治疗药物选择上会有所不同。第三是载荷，应避免同载荷药物序贯，尽量优选“相同靶点、不同载荷”或“不同靶点、不同载荷”的策略，以提高患者治疗疗效。第四是转移部位和患者耐受性。对于存在转移或耐受性较差的患者，应选择安全性较好的ADC药物；如有眼部疾病，应选用眼部不良反应较少的ADC药物，以减少眼部疾病风险。当然，肝毒性、肺毒性以及对脑功能的影响等，也都是需要考虑的问题。因此，ADC药物的不良反应管理、疗效与安全性管理同等重要。 总结来说，如果TKI治疗失败，大分子单抗治疗也失败，后续可选择ADC药物进行治疗，比如博度曲妥珠单抗等。 04 《肿瘤瞭望》：随着T-DXd等TOP1i载荷的HER2 ADC治疗不断前移，临床会有越来越多患者面对TOP1i ADC耐药后的治疗选择难题。请您从“相同靶点、不同载荷”的序贯策略谈谈，博度曲妥珠单抗这类微管抑制剂类HER2 ADC在TOP1i ADC经治/耐药患者中可能有哪些克服耐药的优势？ 甘露 教授 重庆医科大学附属第一医院 随着T-DXd这类TOP1i为载荷的抗HER2 ADC治疗不断前移，临床上确实会有越来越多患者面对这类药物耐药后的治疗选择难题。从机制上看，TOP1i类ADC的耐药因素主要包括抗体丢失和载荷相关耐药，其中载荷相关的耐药机制可能更占主导。因此，后续用药时，如果继续采用相同载荷、不同靶点的ADC序贯，交叉耐药风险相对较高。此时，“相同靶点、不同载荷”的序贯策略就非常重要，而博度曲妥珠单抗正是“相同靶点、不同载荷”治疗选择的药物代表：它的抗体仍然是曲妥珠单抗，但载荷换成了微管抑制剂Duostatin-5。 微管抑制剂与TOP1i的作用机制不同，TOP1突变也不会直接影响微管抑制剂类载荷的疗效，因此交叉耐药风险较低。所以从临床策略上讲，对于仍然为HER2阳性的患者，在TOP1i类ADC耐药后，后续治疗应优先考虑选择不同载荷的ADC，微管抑制剂类抗HER2 ADC都可以作为其治疗选择，其中博度曲妥珠单抗在PFS、ORR及不良反应方面均显示出较好的数据，并已获得指南推荐，因此可作为优选。 05 《肿瘤瞭望》：KL166-III-06研究安全性数据显示，博度曲妥珠单抗的不良反应谱以眼部事件较突出，但KL166-III-06中多数患者眼部不良事件经方案管理后恢复，且无患者因不良反应停药。请结合临床经验分享下，您会如何建立筛查、预防、分级处理和眼科转诊路径？哪些患者需要慎用或提前进行干预？ 李慧慧 教授 山东省肿瘤医院 博度曲妥珠单抗的不良反应谱中，眼部事件确实比较突出，常见的是角膜疾病、干眼症和视物模糊。≥3级不良事件的中位起病时间大约在46～47天，因此，前4个周期我们尤其需要关注。但经过方案管理后，大部分患者可以恢复到2级或以下，中位恢复时间约16天，而且没有患者因为不良反应停药，也没有患者因为眼部不良反应导致治疗中止或严重不良事件。因此整体来看，眼部不良反应发生率高，但可防、可控、可恢复。 临床管理我会分四步。第一步是筛查：基线进行最佳矫正视力、角膜荧光素染色、裂隙灯检查和干眼症检查；前4个周期密切监测，每周期或每2个周期进行一次眼科随访。第二步是预防：提前使用润滑眼液、眼膏，避免佩戴隐形眼镜，保持用眼卫生，做好患者教育，出现眼干、异物感、畏光、视物模糊要及时报告。第三步是分级处理：1级不良反应使用人工泪液、润滑眼液，继续治疗并密切观察；2级加强润滑眼液、眼膏的使用，考虑剂量调整或暂停，并请眼科会诊；3级暂停给药，转诊眼科，局部使用糖皮质激素、抗生素或角膜修复治疗，待恢复到2级或以下再恢复博度曲妥珠单抗治疗，必要时减量。第四步是眼科转诊：建立眼科绿色转诊通道，严重或持续不缓解的患者要及时转诊。 临床中，需要慎用或提前干预的患者包括：既往有严重角膜上皮疾病、干眼症、角膜手术史、自身免疫性疾病、糖尿病、高龄患者，以及长期佩戴隐形眼镜、不能配合眼科随访的患者。 06 《肿瘤瞭望》：KL166-III-06研究数据显示，博度曲妥珠单抗组与T-DM1组新发脑转移发生率分别为9.2%和11.7%，这些患者的中位PFS分别为13.8个月和7.6个月；同时研究入组了约73%的内脏转移患者。对于HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移或肝肺转移的患者，这一数据会如何影响您的临床选择？您如何看待博度曲妥珠单抗在脑转移和内脏转移患者中的治疗潜力？ 黄建 教授 浙江大学医学院附属第二医院 乳腺癌患者在病程中确实可能出现内脏器官转移和脑转移，这对治疗提出了新的挑战。既往研究中，T-DM1在内脏转移和脑转移方面已显示一定疗效；新型ADC药物出现后，进一步改变了原有治疗格局。从现有数据看，包括T-DXd、博度曲妥珠单抗在内的新型ADC药物，相较于T-DM1，在降低新发脑转移发生率和延长PFS方面都显示出了优势。因此，对于内脏转移和脑转移患者，我们也有了更多治疗选择。 具体来讲，KL166-III-06研究允许经过治疗且临床稳定的脑转移患者入组，但排除了活动性脑转移患者。因此，临床上对于活动性脑转移患者，仍应先进行局部治疗，待病情稳定后再考虑系统治疗。对于稳定的脑转移患者，博度曲妥珠单抗是一个值得考虑的选择，因为该研究显示，博度曲妥珠单抗在新发脑转移发生率以及PFS延长方面均具有优势。如果单药ADC效果不佳，也可探索ADC联合TKI治疗效果。HER2CLIMB-02研究证实，T-DM1联合图卡替尼较T-DM1单药延长了PFS，这提示ADC联合TKI可能是一个治疗方向，有助于减少或控制脑转移，从而提高治疗疗效。KL166-III-06研究中内脏转移亚组获益一致，因此对于肝转移、肺转移患者，博度曲妥珠单抗也是一个很有潜力的选择。 总体而言，我认为博度曲妥珠单抗在脑转移和内脏转移患者中都有较好的治疗潜力，当然未来还需要更多前瞻性研究进一步验证。 07 《肿瘤瞭望》：博度曲妥珠单抗已在中国获批既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，您认为其未来最值得进一步探索的方向是什么？对该药物未来发展您还有哪些期待？ 甘露 教授 重庆医科大学附属第一医院 在博度曲妥珠单抗已经获批适应症的情况下，首先应在较大范围的真实世界应用，进一步观察其疗效和不良反应。后续探索可考虑联合治疗方案，比如与TKI联合或与帕妥珠单抗联合；同时也可考虑与免疫治疗、PARP抑制剂联合。对于三阳性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合治疗也可作为探索方向；对于存在PAM通路突变的患者，也可参考INAVO122研究，探索联合PI3K抑制剂。通过以上这些联合策略，有望克服耐药、延长患者用药时间、推迟疾病进展。当然，我们也期待博度曲妥珠单抗早日进入医保，提高可及性，让更多患者能够用上这一药物，惠及更多患者。 黄建 教授 浙江大学医学院附属第二医院 以博度曲妥珠单抗为代表的微管抑制剂类ADC在耐药后如何选择后续治疗，以及耐药机制中还会出现哪些新靶点，都是接下来需要深入探讨的问题。可采用的策略包括改变载荷或改变靶点，或许能够克服对原有ADC的耐药，提高治疗敏感性，这就需要我们对靶点进行更深入的研究。此外，HER2阳性乳腺癌中脑转移、内脏转移（肝转移和肺转移）患者等均占一定比例。在治疗过程中，ADC药物一定会产生疗效，但其安全性也值得进一步考虑。如何评估好疗效与安全性、选择合适的患者，使治疗效果更明显、安全性管理更可靠，也是我们值得期待进一步解决的问题。 对于博度曲妥珠单抗，我希望其能够早日进入医保，提高可及性，让更多患者用得起该药物。 李慧慧 教授 山东省肿瘤医院 我赞同两位教授的观点。ADC类药物在临床上的应用日益广泛，伴随的问题也很多。目前临床上比较常见的一个问题，就是ADC治疗失败后如何选择，这涉及耐药机制研究。如果我们能结合样本开展转化研究，探讨ADC疗效的预测因素以及耐药机制，可能对将来指导个体化治疗、指导ADC选择以及ADC耐药后的选择有很大帮助。 另外，ADC药物治疗过程中可能出现独特的不良反应，因此，对患者管理也提出了更高要求。我们需要在真实世界中，针对ADC类药物可能出现的不良反应，建立一套可推广的筛查、预防、分级管理体系，以及出现问题后及时转诊的路径，实现对患者多学科、全方位的管理，保障患者用药安全，这样才能让患者从治疗中真正获益。 甘露 教授 重庆医科大学附属第一医院 医学博士、主任医师、硕士研究生导师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会副主委 中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会委员 重庆市抗癌协会化疗专业委员会副主任委员 重庆市医学会乳腺病分会常委 李慧慧 教授 山东省肿瘤医院乳腺内科主任、主任医师 博士生导师，博士后导师，临床教授 泰山学者青年专家，齐鲁卫生与健康杰青人才 美国MD安德森癌症中心访问学者（国家公派） 北京协和医学院博士，山大博士后 乳腺癌MDT专家组网络组长 主持国自然面上及青年、中国博士后、省重点等课题10多项 承担国际国内多中心临床研究50多项 山东抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗分会主任委员 山东省老年医学学会乳腺综合治疗专业委员会主任委员 山东抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常务委员 中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会常务委员 中华医学会肿瘤学分会第十二届委员会乳腺肿瘤学组委员 中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会常务委员 山东生物医学工程学会乳腺病精准诊疗专委会副主任委员 北京乳腺病防治学会青年学术专委会副主任委员 JCO中文版乳腺肿瘤专刊、Cancer Innovation、中华肿瘤防治杂志等青年编委、多个国际杂志审稿人 黄建 教授 浙江大学医学院附属第二医院 肿瘤学博士，二级教授，博导 浙大求是特聘医师；乳腺外科学科带头人 国家科技部重点研发计划首席科学家 享受国务院特殊政府津贴；浙江省特级专家 中国抗癌协会乳腺癌专委会副主委 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委 中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员 中华医学会临床流行病与循证医学专委会常委 浙江省医学会临床流行病与循证医学专委会主委 浙江省乳腺癌筛查培训指导和质控中心主任 浙江省肿瘤微环境及免疫治疗重点实验室主任 临床擅长： 乳腺癌筛查、早诊与功能外科手术；乳腺癌临床转化研究与临床试验 科研业绩：主持国家科技部重大研发计划、重大新药创制、国家基金重点和国际重大合作项目等； 排名第一获浙江省自然科学一等奖；主参获国家科技进步奖二等奖； 以通讯作者在Cell系列Immunity (封面论文)，NC 等期刊发表高水平论文 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 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