Alrizomadlin

近日，知名药物化学家密歇根大学王少萌团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“MD-4251：一类FIC口服MDM2降解剂，单剂量给药即可诱导肿瘤完全消退”的研究论文。该研究报道了一种新型口服MDM2降解剂MD-4251，通过诱导MDM2蛋白的降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药的情况下实现了肿瘤的完全消退。这一成果不仅为癌症治疗提供了新的策略，也为口服蛋白降解剂的开发提供了重要参考。一分钟速览研究背景MDM2是p53蛋白的主要负向调控因子，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关。传统的小分子MDM2抑制剂虽然在临床试验中取得了一定进展，但由于MDM2蛋白水平的上调，导致治疗效果受限且副作用增加。因此，开发新型MDM2靶向药物成为癌症治疗的重要方向。王少萌团队利用PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术，设计并合成了一系列MDM2降解剂，并最终发现了MD-4251这一具有口服活性的MDM2降解剂。重点内容研究结果表明，MD-4251在体外实验中能够快速且高效地降解MDM2蛋白，其半数降解浓度（DC50）仅为0.2 nM，最大降解率（Dmax）可达96%。在体内实验中，单次口服给药即可实现MDM2的持续耗竭，并诱导p53的激活，进而实现肿瘤的完全消退。此外，MD-4251还具有良好的口服生物利用度和代谢稳定性，且无明显的细胞色素P450（CYP）或hERG抑制作用，显示出优异的药物代谢和药代动力学（DMPK）特性。研究总结该研究不仅为MDM2靶向治疗提供了新的策略，还为口服蛋白降解剂的开发提供了重要的理论依据和实践参考。MD-4251的成功开发，有望为癌症治疗带来新的突破，特别是在提高治疗效果和降低副作用方面具有重要意义。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景p53与MDM2在癌症治疗中的关键作用及MDM2降解剂的开发背景p53是一种重要的肿瘤抑制因子和转录因子，因其在细胞周期阻滞、DNA修复、细胞衰老、凋亡和免疫反应等过程中的关键作用，被誉为“基因组的守护者”。然而，在大约50%的人类癌症中，p53基因发生突变，导致其肿瘤抑制功能丧失。在另一半癌症中，尽管p53保持野生型状态，但其功能常被MDM2蛋白抑制。MDM2是野生型p53的主要抑制因子，通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制p53的功能。因此，开发小分子抑制剂阻断MDM2-p53相互作用成为过去20年癌症治疗的重要策略。尽管已有多种MDM2抑制剂进入临床试验，但这些抑制剂存在一些局限性，例如在p53野生型细胞中诱导MDM2蛋白水平显著上调，限制了p53的激活和治疗效果，并可能因MDM2的致癌活性引发不良副作用。此外，频繁给药的需求增加了对骨髓增殖细胞的毒性，并可能导致耐药肿瘤细胞的出现。为了克服这些限制，研究者们提出了利用PROTAC技术诱导MDM2降解的新策略。PROTAC技术通过利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统，特异性地降解目标蛋白，从而避免了传统抑制剂的局限性。开发口服有效的MDM2降解剂具有诸多优势：一是能够灵活调整给药频率以实现最佳疗效并最小化副作用；二是相比静脉注射，口服给药对患者更为方便；三是鉴于许多新型抗癌药物需要与其他抗癌药物联合使用以克服单一药物的耐药性，且目前已有更多口服抗癌药物被开发，因此口服MDM2降解剂有望用于人类癌症的全口服联合治疗。王少萌团队在此基础上开发了MD-4251，这是一种新型的口服MDM2降解剂，能够有效诱导MDM2降解，激活p53，并在单剂量给药的情况下实现肿瘤的完全消退。图片来源：ACS02Drug Design药物设计①MDM2降解剂的治疗潜力及口服化的重要性王少萌课题组首次报道了高效且效力显著的MDM2降解剂MD-224，并进一步优化得到MD-265，后者在RS4;11急性白血病异种移植模型中通过每周三次静脉注射可实现完全肿瘤消退，并显著提高小鼠生存率。近期，Kymera Therapeutics报道的KT-253也显示出对急性白血病的完全响应且患者耐受性良好，已进入治疗人类癌症的I期临床试验。然而，MD-224、MD-265以及KT-253等MDM2降解剂的一个主要限制是口服生物利用度差，这阻碍了它们作为口服药物的临床开发。②选择E3泛素连接酶和优化连接子开发口服MDM2降解剂在设计PROTAC降解剂时，选择合适的E3泛素连接酶是成功的关键因素之一。多种E3泛素连接酶，如VHL1/cullin 2、MDM2、IAP和cereblon/cullin 4A，已被广泛用于设计高效的PROTAC降解剂。然而，由于其低分子量、优良的物理化学性质以及口服生物利用度，cereblon/cullin 4A的配体在设计口服PROTAC降解剂方面具有显著优势。事实上，所有进入临床开发的口服PROTAC降解剂都是基于cereblon配体开发的。为了开发口服MDM2降解剂，研究团队选择了cereblon配体和高亲和力的MDM2抑制剂。在对MD-265和KT-253进行药代动力学研究时发现，它们的口服生物利用度较低，分别为0.9%和1.9%。此外，连接子在PROTAC降解剂分子中对降解效力、效率和口服生物利用度起着关键作用。因此，研究团队首先专注于优化MD-265的连接子，以提高其口服生物利用度和降解效力。研究团队通过评估MDM2降解剂在RS4;11细胞系中的细胞生长抑制活性来间接反映其MDM2降解能力，因为MDM2蛋白水平较低，直接测定降解程度具有挑战性。他们发现，将MD-265连接子中的酰胺键替换为氨基后得到的MD-6125，在RS4;11细胞系中具有3 nM的IC50值，而在携带突变p53的RS4;11/IRMI2细胞系中IC50值大于1000 nM，表明该化合物对野生型p53具有选择性，且不作为GSPT1降解剂发挥作用。进一步通过缩短连接子长度得到的MD-6123和MD-6124活性降低，IC50值在17.7−21 nM之间。此外，改变连接子在cereblon配体苯环上的连接位置，从4位改为5位后得到的MD-6126和MD-6112，其IC50值分别为1 nM和4.7 nM，活性显著提高。研究还表明，使用沙利度胺基cereblon配体的MD-6128相较于使用来那度胺基配体的MD-6126，口服生物利用度更好，但活性降低了14倍。这些结果表明，连接子的结构和连接位置对MDM2降解剂的活性和选择性至关重要。研究团队对MD-6126进行了药代动力学（PK）评估，发现其在小鼠中的口服生物利用度达到了11.4%，显著高于MD-265和KT-253的1%−2%。受此鼓舞，他们进一步合成了多种新型MDM2降解剂，使用不同的cereblon配体进行优化。其中，MD-6118表现较弱，IC50值大于100 nM；而MD-6120、MD-6134和MD-4097则表现出较强的活性，IC50值在4.0−6.3 nM之间。特别地，MD-4099的IC50值仅为0.08 nM，比MD-265强12倍，成为一种极为有效的MDM2降解剂。然而，对MD-4099的cereblon配体进行氮插入改造得到的MD-6135活性大幅降低，IC50值为4.3 nM。基于MD-4099的出色细胞活性，团队对其进行了药代动力学评估，发现其具有良好的静脉给药药代动力学特性，口服生物利用度为14%。进一步优化MD-4099的连接子结构，得到了MD-5040、MD-4264、MD-4265、MD-4251和MD-4252等化合物。其中，MD-4251表现出最佳的口服药代动力学特性，口服剂量为3 mg/kg时，其Cmax达到1157 ng/mL，AUC0−24h为20,658 h·ng/mL，口服生物利用度高达39%，显示出优异的口服吸收能力。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①MD-4251的代谢稳定性与安全性评估研究团队对MD-4251进行了微粒体和血浆稳定性测试，以及细胞色素P450（CYP）和hERG抑制作用的评估。结果显示，MD-4251在人类、小鼠、大鼠、狗和猴这五种物种中均表现出优异的微粒体稳定性（半衰期T1/2大于60分钟），并且在相同物种的血浆中也显示出良好的稳定性（T1/2大于60分钟）。此外，MD-4251在高达10 μM的浓度下对所有测试的CYP同工酶均无显著抑制作用，且对hERG通道的抑制作用不显著（IC50大于10 μM）。因此，MD-4251在药物代谢和安全性方面均无明显风险。图片来源：ACS②MD-4251的体外进一步评估研究团队进一步评估了MD-4251在体外的活性和作用机制。实验数据显示，MD-4251在RS4;11细胞系中诱导MDM2蛋白降解的半数有效浓度（DC50）为0.2 nM，最大降解率（Dmax）为96%，且仅需2小时处理时间。MD-4251能够显著降低MDM2蛋白水平，同时伴随p53蛋白的显著增加。此外，MD-4251在较高浓度（≥100 nM）时显示出典型的“钩效应”，但仍能有效诱导p53蛋白的显著上调。与APG-115（一种MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂）相比，MD-4251通过降解MDM2来激活p53，而APG-115则通过抑制MDM2-p53相互作用来增加MDM2和p53蛋白水平。研究还发现，MD-4251对GSPT1、IKZF1/3和CK1α等已知的cereblon新底物蛋白的影响较小，仅对IKZF1和CK1α有适度影响。通过添加cereblon配体（RKA-4237）可以显著抑制MD-4251对MDM2和p53蛋白的影响，这表明MD-4251的作用依赖于其与cereblon的结合。此外，MD-4251在RS4;11细胞系中表现出强大的细胞生长抑制活性，其IC50值为1 nM，而APG-115的IC50值为30 nM。这些结果进一步证实了MD-4251作为一种高效的MDM2降解剂，通过特异性结合cereblon来实现MDM2的降解和p53的激活，从而抑制细胞生长。图片来源：ACS③MD-4251的全局降解选择性评估研究团队通过无偏蛋白质组学分析评估了MD-4251在RS4;11细胞系中的降解选择性。结果显示，MD-4251能够显著诱导p53蛋白的上调，这与Western blot实验结果一致。此外，MD-4251还导致了三种其他蛋白（Desmocollin-1、Neurobeachin和Caspase-14）水平的增加，但MDM2蛋白的降解并未在蛋白质组学实验中被检测到，这可能是因为MDM2蛋白水平较低。总体而言，MD-4251在RS4;11细胞系中显示出对MDM2的特异性降解能力，而对其他蛋白的影响较小，表明其具有较高的降解选择性。图片来源：ACS④MD-4251的体内评估研究团队对MD-4251在RS4;11异种移植肿瘤小鼠模型中的药代动力学（PK）和药效学（PD）特性进行了评估。单次口服给药（10 mg/kg）后，MD-4251在6小时和24小时时间点均能有效耗竭MDM2蛋白，且在24小时时点p53蛋白水平增加了179%。此外，裂解的PARP水平在24小时时增加了235%，表明MD-4251在肿瘤组织中诱导了凋亡。药物浓度分析显示，MD-4251在血浆中具有高浓度，且在24小时和48小时时点肿瘤组织中的药物浓度较高。在抗肿瘤活性方面，MD-4251以剂量和给药频率依赖的方式抑制肿瘤生长。每周口服给药3 mg/kg或10 mg/kg，以及每周三次口服给药3 mg/kg，均能显著抑制肿瘤生长，且未引起明显的体重下降或其他毒性迹象。进一步实验表明，单次口服给药50 mg/kg的MD-4251能够实现快速且完全的肿瘤消退，且这种消退效果至少持续24天。此外，MD-4251在小鼠中耐受性良好，未引起明显的血小板减少或其他毒性。这些结果表明，MD-4251作为一种口服MDM2降解剂，在体内具有显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。图片来源：ACS总结在本研究中，密歇根大学王少萌团队设计、合成并评估了一种新型口服有效的MDM2降解剂MD-4251。基于之前报道的MD-265，团队通过优化连接子和cereblon配体，开发了一系列高效且口服活性良好的MDM2降解剂，其中MD-4251表现最为突出。MD-4251在RS4;11细胞系中能够以亚纳摩尔浓度快速诱导MDM2蛋白降解（DC50 = 0.2 nM，Dmax = 96%，处理时间仅需2小时），并伴随p53蛋白的显著上调。此外，MD-4251在携带野生型p53的三种急性白血病细胞系中展现出强大的抗增殖活性（IC50值为1−2 nM），而在p53突变或缺失的细胞系中活性极低（IC50 > 1000 nM）。机制研究表明，MD-4251是一种典型的MDM2 PROTAC降解剂。药代动力学分析显示，MD-4251在小鼠中具有优异的药代动力学特性，口服生物利用度为39%。单次口服给药30 mg/kg后，MD-4251在RS4;11肿瘤组织中实现了持续72小时的MDM2耗竭和p53的强效激活。更为显著的是，单次口服给药50 mg/kg即可诱导RS4;11异种移植模型中肿瘤的完全消退，且效果至少持续24天。MD-4251在小鼠中耐受性良好，未观察到明显的体重下降、血小板减少或其他毒性迹象。综上所述，MD-4251作为首个口服有效的MDM2降解剂，展现出强大的抗白血病潜力，有望成为治疗急性白血病及其他癌症的新疗法。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00809 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

产品出海已成为驱动本轮创新药行情反转的核心逻辑。典型案例如三生国健，就SSGJ-707与辉瑞达成授权后，短短半个月内股价即实现翻倍。亚盛医药自去年年中与武田就奥雷巴替尼达成授权合作以来，股价便开启强劲上涨通道。自2024年6月至今，其累计涨幅已达260%。这项被业界誉为“史诗级BD大单”的交易，不仅助推亚盛医药市值突破190亿，更带来了极为亮眼的财务表现——2024年公司营收同比激增342%，达到9.81亿元。在奥雷巴替尼的授权成功之后，亚盛医药的下一个重磅候选药物——新型Bcl-2抑制剂APG-2575，登场了。新引擎Bcl-2靶点的成药性挑战堪称肿瘤药物研发领域的“硬骨头”。其核心难点在于作用机制为蛋白-蛋白相互作用（PPI），靶点结合界面大且缺乏传统小分子药物可识别的“深口袋”结构，导致设计高亲和力抑制剂的难度极大。此外，Bcl-2蛋白定位于线粒体膜（细胞内最复杂的双膜结构），药物需先后跨越细胞膜和线粒体膜双层屏障才能发挥作用，进一步加剧了成药壁垒。自1972年靶点发现至今50余年，全球仅有艾伯维与罗氏联合开发的维奈克拉成功突围，成为首个也是唯一获批的Bcl-2抑制剂。亚盛医药自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575（力胜克拉片）则开启了该领域的新征程。APG-2575新药上市申请（NDA）已于2024年11月获药品审评中心受理，并被推荐纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。APG-2575是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，也有望成为继维奈克拉之后全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。在2025年ASCO年会上，亚盛医药口头报告了APG-2575联合去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）治疗初治或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者的1b/2期临床研究最新数据。数据显示，截至2025年4月，在28例既往维奈克拉耐药的复发/难治AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，22例疗效可评估，总反应率（ORR）为31.8%（7/22），其中22.8%的患者达到完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复，4.6%的患者获部分缓解（PR），4.6%的患者获形态学无白血病状态（MLFS）。在6例疗效可评估的新诊断AML/MPAL患者中，ORR高达83.3%；在44例疗效可评估的R/R AML/MPAL患者中，ORR为43.2%。在骨髓增生异常综合征（MDS）及慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者中，15例疗效可评估的ND患者ORR为80%，22例疗效可评估的R/R患者ORR为50%。安全性方面，APG-2575联合AZA治疗耐受性良好，安全性可控。值得关注的是，这是国际上首次报告一种Bcl-2抑制剂克服另一种Bcl-2抑制剂耐药的临床研究，表明APG-2575在髓系恶性肿瘤治疗领域具有显著的突破潜力。这不是APG-2575第一次显示出相对维奈克拉的差异化优势了。早在2024年美国血液学会年会上，亚盛医药就公布APG-2575单药或联合阿可替尼或利妥昔单抗治疗初治、复发/难治性或既往接受过维奈克拉治疗的CLL/SLL的临床数据。研究结果显示，在87例接受APG-2575联合阿可替尼治疗的患者中，ORR为96.6%；在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，ORR为85.7%；而在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR达到100%。这一结果表明，“APG-2575+BTK抑制剂”联用疗法相较于“Venetoclax+BTK抑制剂”具有潜在优势。凭借越来越多的循证医学证据，APG-2575展现出作为全球Best-in-class潜力品种应有的安全性和疗效。鉴于其优异的临床数据，APG-2575获2025版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》推荐，用于单药治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。这是APG-2575首次纳入CSCO指南，也是唯一获得指南推荐的中国原研Bcl-2抑制剂，标志着亚盛医药在推动该创新品种惠及患者的道路上迈出了里程碑式的一步。在全球化布局方面，APG-2575正开展多项全球注册3期临床试验，包括获美国FDA许可的治疗经治慢性CLL/SLL患者的全球注册3期临床研究（GLORA）、治疗初治CLL/SLL患者的全球注册3期临床研究、一线治疗新诊断老年或体弱急性髓系白血病的全球注册3期临床研究，以及治疗新诊断中高危骨髓增生异常综合征患者的注册3期研究。此外，APG-2575已有5个适应症获得美国FDA授予的孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤，彰显了其在国际肿瘤治疗领域的广泛潜力和认可。市场前景广阔维奈克拉2016年率先在美国上市，2020年12月落地中国市场。维奈克拉2023年全球销售额达22.88亿美元，2024年同比增长12.9%至25.83亿美元。艾伯维预测维奈克拉2026年峰值销售额将突破60亿美元。随着靶向细胞凋亡治疗领域的爆发，弗若斯特沙利文数据显示，全球该市场规模正以24%的复合年增长率高速扩张，预计2030年将突破220亿美元。在国产Bcl-2创新药赛道上，亚盛医药的APG-2575、百济神州的索托克拉片与诺诚健华的ICP-248是研发进度比较靠前的药物：APG-2575是国内首个提交上市申请的原研Bcl-2抑制剂，其临床数据展现出对维奈克拉耐药患者的突破潜力，且兼具剂量爬坡快、半衰期短、安全性更佳等差异化优势。图片来源：亚盛医药索托克拉片于2025年4月申报上市，此次申报的适应症为经治CLL/SLL成人患者；接受过抗CD20治疗和BTKi治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。ICP-248正在中国和全球开展一系列临床试验，包括联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的注册性3期临床试验，以及治疗AML的临床试验等。从研发进度看，亚盛医药凭借更早的NDA申报时间（早于百济神州的索托克拉片）和更靠前的审批状态，有望率先实现国产Bcl-2抑制剂零的突破，成为全球第二款上市药物。这一先发优势在当前只有维奈克拉获批且在售的市场格局下尤为关键——APG-2575不仅填补了国产同类药物的空白，更使其成为国际license-out的热门标的，未来在全球细胞凋亡治疗市场中具备显著商业想象空间。表1 全球Bcl-2抑制剂研发进度数据来源：药智数据向全球化进阶亚盛医药作为聚焦细胞凋亡通路的创新药企，已构建起覆盖肿瘤、代谢疾病等领域的多元化产品管线，核心布局包括Bcl-2、MDM2-p53等凋亡通路关键靶点抑制剂，以及针对激酶突变体的新一代靶向药物。2024年公司研发投入同比增长34%至9.47亿元，持续加码创新药研发。核心产品奥雷巴替尼（耐立克）是国内首个第三代BCR-ABL抑制剂，主要用于治疗伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）患者，以及对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药或不耐受的CML-CP患者。自2021年11月上市后，相关适应症均纳入国家医保目录，2024年销售额同比增长52%至2.41亿元。在国际化进程中，耐立克已获美国FDA快速通道资格及孤儿药认证，其全球注册3期研究（POLARIS-2）正针对经治CML-CP患者展开，预计2026年申报美国上市，有望成为全球第二个上市的第三代BCR-ABL抑制剂。此外，耐立克联合治疗Ph+ALL及SDH缺陷型GIST的全球3期研究同步推进，早期数据显示其在TKI耐药患者中部分缓解率达25%，安全性与抗肿瘤活性兼具。东吴证券预测其海外峰值销售有望突破10亿美元。亚盛医药以凋亡通路为核心，形成多靶点、多适应症的研发梯队：Alrizomadlin为公司细胞凋亡管线重点品种，是首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂。2025年ASCO年会数据显示，其单药或联合PD-1抑制剂治疗晚期腺样囊性癌（ACC）等实体瘤时，单药组12例ACC患者ORR为16.7%，DCR达100%；联合治疗组6例胆道癌患者ORR为16.7%，DCR 100%，展现出可控安全性与初步疗效。APG-2449是小分子FAK/ALK/ROS1三联激酶抑制剂，2025年AACR大会数据显示，其联合一线/二线化疗在小细胞肺癌模型中可增强DNA损伤并诱导细胞凋亡，显示协同抗肿瘤效应。APG-5918是一款胚胎外胚层发育蛋白抑制剂，在2025年AACR大会上亚盛医药发布了关于该候选药物在前列腺癌临床前模型中的抗肿瘤活性及其与雄激素受体抑制剂恩扎卢胺的协同作用研究。截至目前，公司4个在研新药共获16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。依托强大的知识产权布局，亚盛医药与武田、默沙东、阿斯利康等跨国药企，以及梅奥医学中心、丹娜法伯癌症研究院等顶尖学术机构建立全球合作。2025年1月24日，亚盛医药成功登陆美国纳斯达克主板，成为2025年全球生物医药第一股，亦是首家实现港股、美股双重主要上市的生物药企。本次IPO募资净额约1.325亿美元（约合人民币9.67亿元），为研发与商业化注入强劲动力，标志着其全球化战略进入新阶段。2024年亚盛医药实现收入9.81亿元，同比增幅达342%，主要得益于奥雷巴替尼的销售增长及技术授权收入。在创新药研发与商业化双轮驱动下，公司正以细胞凋亡通路为核心，加速向全球领先的生物制药企业迈进。结语展望未来，随着APG-2575等重磅品种的陆续上市、全球3期研究的持续推进，以及与跨国药企及顶尖学术机构的深度合作，亚盛医药有望在全球肿瘤治疗领域开拓更多“中国方案”。参考资料：1、各公司官网2、东吴证券3、药智数据声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦