Lisaftoclax

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 今天（9月15日）是世界淋巴瘤宣传日。淋巴瘤是最常见的血液肿瘤。它起源于淋巴系统，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL，约占10%）和非霍奇金淋巴瘤（NHL，约占90%）两大类，其中B细胞淋巴瘤又占NHL的85%以上。 随着对淋巴瘤病理机制研究和疗法开发的持续推进，尤其是21世纪以来各类创新疗法取得突破，淋巴瘤目前已成为控制率、治愈率最高的恶性肿瘤之一。临床研究数据显示，在多种治疗方案的加持下，当前霍奇金淋巴瘤的治愈率（治愈通常指肿瘤消失且长期不复发）已经能达到75%~80%，早期患者甚至可达90%以上。针对最常见的B细胞淋巴瘤，标准一线治疗方案带来的临床治愈率也可达到70%以上。淋巴瘤的治疗是快速发展的创新技术与药物研发进步的缩影，也是上百年来癌症领域放化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗理念发展的缩影。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了包括淋巴瘤在内的各类癌症创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款淋巴瘤创新疗法的研发进程，造福病患。今天这篇文章将再次回望淋巴瘤创新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上、为攻克淋巴瘤治疗做出贡献的英雄们致敬。 图片来源：123RF 化疗革新时代：癌症治愈曙光乍现 提到淋巴瘤，许多人会想到“霍奇金淋巴瘤”。这一名称源于英国病理学家托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）。1832年，他首次描述了7例以淋巴结和脾脏肿大为特征的病例，并注意到该病可沿淋巴结组有序扩散。此后二十多年，更多学者观察到相似的病例，并确认了托马斯·霍奇金的贡献，以“霍奇金病”命名以示纪念。 此后几十年内，学界对霍奇金病的病因进行了大量讨论，多数学者认为它与结核病有关。直到1900年前后，两位医生Carl Sternberg和Dorothy Reed分别详细描述了在显微镜下观察到的霍奇金病患者特有的巨型细胞（即现在所称的Reed-Sternberg细胞），明确将其与结核病区分开来，并确定了诊断霍奇金淋巴瘤的关键依据。 相比之下，NHL的发现与分类历程更为复杂。由于其亚型繁多、临床表现复杂，NHL曾长期与白血病混淆不清。直至1956年，学界才基于细胞形态和滤泡结构等特征，建立起现代NHL分类系统。20世纪末期，随着对淋巴细胞生物学认识的深入以及分子病理学的发展，学者们整合形态、免疫表型及遗传学特征，提出了具里程碑意义的REAL分类，进一步推动了淋巴瘤的诊断与分型精准化，后经世界卫生组织（WHO）逐步迭代，形成了现在的淋巴瘤分类和诊断的“世界语言”体系。 如今我们知道，大多数非霍奇金淋巴瘤源于B细胞，其余部分来源于T细胞。因为种类繁多，且不同类型的淋巴瘤具有不同的细胞特征、症状和临床进展过程，治疗也相对复杂，需根据不同类型制定不同的治疗方案。几种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，例如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见类型，侵袭性强，进展快；滤泡性淋巴瘤（FL），是惰性淋巴瘤的代表，生长速度很慢但难以根治；套细胞淋巴瘤（MCL）兼具惰性和侵袭性特征，等等。 淋巴瘤的治疗探索也历经百年。1902年，医学界用X射线治疗了第一例霍奇金淋巴瘤，放疗走进淋巴瘤治疗的历史舞台。20世纪40年代，科学家在对一名非霍奇金淋巴瘤患者使用氮芥之后，观察到了明显的肿瘤缩小，成为癌症化疗的开端。1949年，美国FDA批准氮芥气治疗霍奇金淋巴瘤，成为首个获批治疗癌症的化疗药物。    此后，更多化疗药物出现，科学家们也基于此开发出多种联合化疗方案。其中尤其值得一提的是发表于1970年前后的MOPP（由4款化疗药组成）等一些联合方案，其使晚期霍奇金淋巴瘤患者的完全缓解率从接近零上升到80%，且约60%达到完全缓解的患者在随访的40年间未复发。这是癌症治疗史上的重要革新，霍奇金淋巴瘤被认为是“第一个通过化疗治愈成人主要器官系统晚期癌症的案例”。期间，研究人员也开发出其他用于治疗DLBCL等非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，为控制患者癌症发展发挥了重要作用。 世纪之交：抗CD20单抗开启淋巴瘤免疫疗法时代 尽管化疗在淋巴瘤治疗中取得了显著成效，但其副作用及复发患者预后不佳等问题，也使临床治疗面临新的挑战。在此背景下，科学家将目光转向人体自身的免疫系统——能否利用免疫系统产生的抗体来对抗癌细胞呢？ 然而，这一设想的实现需克服多重现实障碍。首先，必须获得足够量的特异性抗体。20世纪70年代，研究人员通过将小鼠淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，成功制备出杂交瘤细胞。该细胞既能在体外无限增殖，又可像B细胞一样大量分泌单克隆抗体。其次，必须找到一种特异性表达于癌细胞表面的抗原。最终，科学家在非霍奇金淋巴瘤B细胞表面发现了CD20抗原。该蛋白仅表达于健康成熟B细胞和癌变B细胞上，这意味着靶向CD20的治疗在清除这两类细胞的同时，人体仍能通过未成熟B细胞再生恢复B细胞功能。CD20因此成为理想的治疗靶点。 基于该机制，当时一家名为IEDC的小型医药公司（后与渤健合并）开发出一种对CD20具高亲和力的单克隆抗体——IEDC-C2B8，即后来大名鼎鼎的利妥昔单抗，希望用它来治疗低级别或滤泡性淋巴瘤。1994年，在一次学术会议上，IEDC创始人与基因泰克（2009年被罗氏收购）公司的科学家结识，双方开始合作推进该药物的临床开发和商业化。 当时，单克隆抗体在癌症治疗中的潜力尚未得到临床验证，大规模生产此类生物大分子也尚无先例。令人欣喜的是，IEDC-C2B8在临床试验中表现出卓越的疗效：近一半对化疗无应答的NHL患者，经利妥昔单抗治疗后达到完全或部分缓解，单药总缓解率达48%，且不良反应率显著低于传统化疗。1997年，Rituxan（利妥昔单抗，rituximab）获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性低级别/滤泡性CD20阳性B细胞NHL，成为历史上首个获批抗癌单克隆抗体，也是NHL的首个靶向疗法。随着研究持续推进，利妥昔单抗与化疗联用也在非霍奇金淋巴瘤中显示出协同增效作用。直到今天，利妥昔单抗仍然具有强大的生命力，利妥昔单抗联合化疗仍然是B细胞淋巴瘤的治疗基础和标准方案，而且不同的用药方案以及新适应症都在持续探索中。 利妥昔单抗之后，淋巴瘤治疗领域迎来了单抗药物大爆发。多款CD20单抗如Kesimpta（奥法妥木单抗，ofatumumab）、Gazyva（奥妥珠单抗，obinutuzumab）、安瑞昔（泽贝妥单抗，zuberitamab）、安平希（瑞帕妥单抗，ripertamab）陆续出现，适应症也拓展至弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）等多种B细胞非霍奇金淋巴瘤。它们在减少不良反应的同时，显示出更强的抗肿瘤活性。国际权威期刊《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery于2019年发表的一篇综述指出，在抗CD20靶向疗法作为一线治疗选择的情况下，大多数NHL亚型患者对一线疗法的缓解率在80%以上，三年无进展生存率达到70%左右。 除了CD20靶点，一些以B细胞或T细胞表面其它抗原等为靶点的抗体新药在此后数年接连获批上市，治疗不同类型的淋巴瘤。如靶向CD52的Campath（阿仑珠单抗，alemtuzumab）、靶向CCR4的Poteligeo（莫格利珠单抗，mogamulizumab）、靶向CD19的Monjuvi（坦昔妥单抗，tafasitamab）等。 同时放射性药物、抗体偶联药物（ADC）也陆续出现，比如靶向CD20的放射性药物Zevalin（替伊莫单抗，ibritumomab tiuxetan）、Bexxar（托西莫单抗，tositumomab）；以及多个靶向不同抗原的ADC，比如靶向CD30的Adcetris（维布妥昔单抗，brentuximab vedotin）、靶向CD79b的Polivy（维泊妥珠单抗，polatuzumab vedotin）、靶向CD19的Zynlonta（替朗妥昔单抗，loncastuximab tesirine）等。 随着免疫疗法潜力持续释放，近10年来以抗PD-1抗体、双特异性T细胞衔接器、CAR-T细胞疗法等为代表的新型免疫疗法为淋巴瘤治疗带来新的希望。2016年5月，抗PD-1单抗疗法Opdivo（纳武利尤单抗，nivolumab）获FDA批准首个血液肿瘤领域适应症，用于治疗经典霍奇金淋巴瘤，也由此开启了淋巴瘤领域的免疫检查点抑制剂治疗时代。2017年，FDA批准首款CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel），适应症为治疗某些类型的成人大B细胞淋巴瘤。目前，全球范围内已有数款PD-1/PD-L1抑制剂以及近10款CAR-T疗法获批淋巴瘤领域的适应症。 2022年，罗氏开发的“first-in-class”CD20/CD3 T细胞衔接双抗Lunsumio（莫妥珠单抗，mosunetuzumab）在欧盟获得首批，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。该产品代表着一种无化疗、现货型（off-the-shelf）的新免疫治疗选择。此后，多款CD20/CD3双抗如Columvi（格菲妥单抗，glofitamab）、Epkinly（艾可瑞妥单抗，epcoritamab）、Ordspono（奥德罗奈昔单抗，odronextamab），相继获监管机构批准上市，为滤泡性淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤等B细胞淋巴瘤患者带来新的治疗选择。 重磅BTK抑制剂诞生：改写血液肿瘤治疗格局 在大分子单抗药物引领淋巴瘤治疗取得突破的同时，小分子靶向抗癌药也逐步兴起。20世纪90年代，研究发现一种名为BTK的酪氨酸激酶在B细胞受体（BCR）信号通路中起关键作用，使其成为B细胞恶性肿瘤领域备受关注的新靶点，一些企业随之布局BTK抑制剂的开发。但由于对共价药物脱靶毒性风险的疑虑，该类研发前景一度不被看好。 转机出现在2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了来自Celera Genomics公司的一个可共价结合BTK的化合物，并敏锐意识到其在B细胞肿瘤治疗中的潜力，开始推进其开发进程。2009年，该小分子化合物启动1期临床试验。2011年，Pharmacyclics报告了其在多种B细胞恶性肿瘤中积极的1b/2期数据。之后不久，强生旗下杨森制药（现强生创新制药）加入合作，共同推进该项目的研发。 2013年11月，该药物以Imbruvica（伊布替尼，ibrutinib）之名获FDA加速批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。如今，伊布替尼已获FDA批准用于十余项适应症，成为多种血液肿瘤的一线标准治疗。因其卓越的临床疗效，伊布替尼一度被誉为“上帝的礼物”。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤为例，这类非霍奇金淋巴瘤亚型既往依赖化疗，但毒副作用显著。2016年3月，伊布替尼获FDA批准用于一线单药治疗CLL/SLL，成为该领域首个“无化疗”方案。研究显示，伊布替尼可显著延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），5年PFS率达到80.0%。 此后，Calquence（阿可替尼，acalabrutinib）、Brukinsa（泽布替尼，zanubrutinib）、Velexbru（tirabrutinib）、宜诺凯（奥布替尼，orelabrutinib）、Jaypirca（匹妥布替尼，pirtobrutinib）等更多BTK抑制剂陆续问世，持续造福套细胞淋巴瘤、CLL/SLL、边缘区淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤等患者。它们在持续提升淋巴瘤治疗效果的同时，也在通过结构优化不断克服现有药物局限性。 随着医药科技的不断发展，更多淋巴瘤治疗关键靶点被陆续发现，HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、JAK1抑制剂、EZH2抑制剂等小分子靶向药物相继涌现，持续推动这一领域治疗格局的革新。 目前已获批上市的HDAC抑制剂包括Zolinza（伏林司他，vorinostat）、Beleodaq（贝林司他，belinostat）、爱谱沙（西达本胺，chidamide）等，它们为弥漫性大B细胞淋巴瘤以及多种T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。 PI3K抑制剂也已有多款药物获批上市，包括Zydelig（艾代拉利司，idelalisib）、Copiktra（度恩西布，duvelisib）、Aliqopa（可泮利塞，copanlisib）、因他瑞（林普利塞，linperlisib）等，适应症覆盖了CLL/SLL和滤泡性淋巴瘤。此外，还有一款PI3K/HDAC小分子双靶点抑制剂贝特琳（伊吡诺司他，ifupinostat）已获批治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。 在EZH2抑制剂方面，已获批药物包括Ezharmia（valemetostat tosilate）、Tazverik（他泽司他，tazemetostat）、艾瑞璟（泽美妥司他）等，适应症涵盖了滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等。 BCL-2抑制剂中，目前已有Venclexta（维奈克拉，venetoclax）、利生妥（利沙托克拉，lisaftoclax）获批上市，它为CLL/SLL、套细胞淋巴瘤患者带来新治疗选择。 JAK1则是近年来被证实可用于淋巴瘤治疗的全新靶点。JAK1抑制剂高瑞哲（戈利昔替尼，golidocitinib）在中国获批治疗复发或难治的PTCL成人患者。PTCL属于非霍奇金淋巴瘤中生存率最低的类型之一，复发或难治患者的生存预后极差。 更多创新疗法涌现，未来可期 当前，科学界仍在探索更多的治疗手段，旨在进一步提升患者的生存期和生活质量，向“治愈癌症”的终极目标迈进。数据显示，当下还有数百款在研新药处于临床研究阶段以探索治疗各类淋巴瘤的潜力。它们不仅涵盖CD38、CD22、CD47、ROR1、ITK等新靶点，还涵盖了更丰富的分子类型，如双靶点CAR-T、靶向蛋白降解剂、核酸药物等。 与此同时，还有不少研究在探索不同的联合治疗方案，如BCL-2抑制剂+BTK抑制剂等靶向治疗组合、BTK抑制剂联合抗体、BTK抑制剂联合CAR-T，或双特异性抗体联合ADC，等等。 正是因为这些丰富的临床治疗选择，目前越来越多的淋巴瘤亚型患者通过现有疗法实现高缓解率和持久疗效。以最常见且具侵袭性的B细胞淋巴瘤——DLBCL为例，近两年多项研究数据显示，BTK抑制剂联合R-CHOP方案（当前的DLBCL基础治疗方案）一线治疗具有良好疗效和安全性，患者客观缓解率（ORR）超过90%，意味着超九成患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。近期发表的一项针对未经治疗的非生发中心B细胞样型DLBCL的研究还显示，患者完成6周期治疗后的完全缓解率达100%，意味着所有患者的肿瘤细胞“完全消失”。 一体化平台赋能淋巴瘤新药开发 尽管恶性肿瘤令人望而生畏，但过去几十年，抗肿瘤治疗取得了大量令人振奋的里程碑进展，淋巴瘤治疗领域尤其如此。过去25年间，全球监管机构批准了几十款淋巴瘤创新疗法，其中不少新药还获批多个淋巴瘤适应症。作为创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能，助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。 在抗击淋巴瘤的漫长征程中，这些振奋人心的成就，既得益于科学家挑战传统的远见与勇气，也离不开转化医学领域中学界与产业界的紧密协作。在此，我们向所有在淋巴瘤治疗道路上孜孜以求、默默奉献的科研与医疗工作者，致以最崇高的敬意。药明康德也将继续与全球合作伙伴携手同行，助力加速创新疗法的开发与落地，为更多患者带来希望与曙光。 参考资料： [1] Chaudhari et al. (2019). Non-Hodgkin lymphoma therapy landscape.  Nature Reviews Drug Discovery, Retrieved April 16, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00051-6 [2]Eyre TA et al.(2025)ESMO Guidelines Committee. Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. doi: 10.1016/j.annonc.2025.07.014.  [3] DeVita et al.(2008)A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.  [4] Aisenberg AC.（2000）Historical review of lymphomas. Br J Haematol. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.01988.x.  [5]赵曙.（2025） B 细胞淋巴瘤药物治疗进展. 《肿 瘤 药 学》DOI: 10.3969/j. issn. 2095-1264.2025.03.03. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

编者按：白血病是一种严重威胁人类健康的常见恶性血液肿瘤。然而，其中有一种类型偶尔被称为“最轻的白血病”，即慢性淋巴细胞白血病（简称“慢淋”，CLL）。进入21世纪后，慢淋治疗取得重大突破，从传统化疗逐渐迈入以靶向治疗为主的新阶段。不断涌现的新型疗法正在持续改变其治疗格局。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款慢淋新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款慢淋创新疗法的研发进程，造福病患。 CLL是一种成熟B淋巴细胞的克隆增殖性肿瘤，主要表现是外周血中淋巴细胞增多。慢淋多见于中老年人，大致可分为两种类型：一类生长缓慢，患者常无明显症状，可能在很长时期内无需药物治疗，仅需定期随访；另一类则进展较快、病情更为严重。特别是对于发生耐药或复发的患者，预后往往较差。 目前，异基因造血干细胞移植是慢淋唯一可能根治的手段。但遗憾的是，许多患者因年龄、身体状况或缺乏合适供者等原因，无法接受该治疗。因此对大多数患者而言，治疗目标转向带病生存，力求长期维持较好的生活质量。 慢淋的治疗历程经历了多次重要进展。20世纪40年代，氮芥被证实对慢性白血病等血液肿瘤具有积极作用，标志着白血病进入化疗时代。50至70年代，苯丁酸氮芥、环磷酰胺等烷化剂药物使慢淋的缓解率达到30%~40%。80至90年代，氟达拉滨等嘌呤类似物成为主流治疗，将缓解率提升至约50%。然而化疗带来的细胞毒性等问题，仍严重影响患者的生活质量。 特别是进入21世纪后，慢淋治疗取得重大突破，从传统化疗逐渐迈入以靶向治疗为主的新阶段。不断涌现的新型疗法正在持续改变其治疗格局。这篇文章将再次回望近25年来慢淋新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上的人们致敬。 图片来源：123RF 单抗疗法开启靶向治疗时代 进入21世纪，单克隆抗体药物的出现打破了慢淋治疗长期依赖化疗的局面。其中，CD20作为一个关键靶点备受关注。CD20是一种B细胞分化抗原，在超过95%的B细胞淋巴瘤中高表达，但在造血干细胞、浆细胞及其他正常组织中不表达，因此成为理想的治疗靶标。 1997年，由基因泰克（现属罗氏）与渤健（Biogen）联合开发的利妥昔单抗（rituximab，商品名：Rituxan）获FDA批准上市，成为全球首个靶向CD20的单抗药物。之后它被广泛应用于多种血液肿瘤，包括慢淋。研究表明，利妥昔单抗与氟达拉滨等化疗药物联合应用，疗效显著优于序贯单药治疗。2010年，FDA正式批准其与氟达拉滨和环磷酰胺联合方案，用于初治及经治的CD20阳性慢淋患者。 利妥昔单抗的成功推动了CD20靶向药物的持续迭代。例如，由Genmab公司与诺华（Novartis）联合开发的CD20单抗代表药物奥法妥木单抗（ofatumumab，商品名：Arzerra），于2009年获FDA批准，用于对氟达拉滨及阿仑珠单抗耐药的患者。其结合表位与利妥昔单抗不同，药物免疫原性更低，尤其适用于对既往治疗无效的患者。 再例如，由GlycArt Biotechnology、罗氏旗下基因泰克与渤健共同开发的新一代CD20靶向药物奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）于2013年获FDA批准用于慢淋治疗。它能够更直接、强效地清除癌症细胞，早期试验显示可快速清除外周血细胞中的B细胞。它既可与化疗或BTK抑制剂伊布替尼联合用于一线治疗，也可单药用于复发难治性慢淋。 此外，针对CD52抗原的阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada），由拜耳与赛诺菲共同开发，于2001年获FDA批准用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期慢淋患者。 BTK抑制剂惊艳问世 在近十多年慢性淋巴细胞白血病治疗的发展中，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂尤为引人注目。其中，伊布替尼（ibrutinib）的诞生尤为耀眼，改写了慢淋的治疗格局。 BTK抑制剂的研究可追溯至20世纪90年代。科学家发现，BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中扮演关键角色，且在慢淋癌细胞中其蛋白水平异常升高，使其成为治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。之后，一些公司开始投入BTK抑制剂的研发，Celera Genomics公司也在此过程中合成了一款可共价结合BTK的小分子化合物。然而，由于共价药物可能与非靶标蛋白发生不可逆结合，带来潜在毒性，该类化合物一度被药物研发界所回避。Celera仅将其作为“工具化合物”协助BTK抑制剂的筛选。 转机出现在2006年，Pharmacyclics公司收购了该分子，其当时的首席执行官Richard Miller博士洞察到它在B细胞癌症中的潜力。尽管他和团队在动物模型中验证了其活性，但共价结合机制仍令许多研发人员却步。但Miller博士坚持推进，不愿因过度谨慎而延误患者获得新药的机会。 2009年，该小分子化合物启动1期临床试验。2011年，Pharmacyclics报告了其在多种B细胞恶性肿瘤中积极的1b/2期数据，随后强生旗下杨森制药（现强生创新制药）与Pharmacyclics达成合作，共同推进开发。 2013年11月，伊布替尼（商品名：Imbruvica）获FDA加速批准用于套细胞淋巴瘤，不久后又于2014年2月获准用于经治慢淋患者。2015年发布的3年随访数据显示，伊布替尼单药治疗使90%的慢淋经治患者和84%的初治患者获得缓解，完全缓解率分别为7%和23%，总缓解率达88%，这意味着近九成患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。这是一个激动人心的结果，意味着患者可以摆脱化疗依赖。 更长期的8年随访进一步证实其疗效：经治与初治慢淋患者的总缓解率分别为89%和87%，完全缓解率分别为10%与35%；中位无进展生存期分别为52个月和未达到，7年总生存率分别为55%和84%。 2015年，艾伯维以210亿美元收购Pharmacyclics，与强生共同继续开发伊布替尼。2016年3月，FDA批准其作为慢淋一线治疗，成为首个“无化疗”慢淋一线治疗方案，具有里程碑意义。在该项关键3期试验中，伊布替尼组总缓解率达82.4%，是化疗对照组（35.3%）的两倍以上，无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低84%。 迄今，伊布替尼已在全球100多个国家和地区获批，涵盖10余项适应症，累计惠及超过30万患者。此后，更多BTK抑制剂陆续问世，包括百济神州的泽布替尼（zanubrutinib）、礼来、Redx Pharma与LOXO Oncology联合开发的非共价BTK抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及阿斯利康/Acerta Pharma合作的阿可替尼（acalabrutinib）。在中国获批用于慢淋治疗的BTK抑制剂还有由诺诚健华与渤健共同研发的奥布替尼。他们共同为B细胞恶性肿瘤患者带来更多希望。 更多靶向抑制剂涌现 除BTK抑制剂外，近年来针对B细胞恶性肿瘤的其它关键靶点也取得了显著进展，多种创新药物陆续问世，为患者带来更多治疗选择。 PI3K信号通路在多种B细胞肿瘤中存在异常激活，针对该通路的抑制剂不仅可阻断B细胞受体信号，还能影响肿瘤微环境中的炎症反应和血管生成，从而抑制肿瘤生长。例如，由ICOS与吉利德科学联合开发的首代口服PI3Kδ抑制剂艾代拉利司（idelalisib，商品名Zydelig），于2014年获FDA批准用于复发/难治性慢淋。另一款由Infinity Pharmaceuticals与Verastem共同研发的PI3Kδ/γ双重抑制剂度恩西布（duvelisib，商品名Copiktra）于2018年获FDA批准，用于经至少两种前期治疗失败的慢淋患者。 BCL-2是另一个重要靶点，其在多种癌症中过度表达，可抑制细胞凋亡且与耐药形成有关。例如，艾伯维与罗氏旗下基因泰克共同开发的维奈克拉（venetoclax，商品名Venclexta）是一种高选择性口服BCL-2抑制剂，通过抑制BCL-2功能，恢复细胞通讯系统，促使癌细胞程序性死亡。该药于2016至2019年间陆续获得多项慢淋适应症的FDA批准。此外，亚盛医药研发的利沙托克拉也已在中国获批，为患者提供新的BCL-2抑制剂治疗选择。 治疗探索仍在不断扩展。过去25年中，FDA已批准至少14款用于慢淋的新疗法，除上述提及的药物之外，还涵盖从传统化疗药物如苯达莫司汀（bendamustine，商品名Treanda，2008年批准）到前沿的CAR-T细胞疗法，如2024年获批的靶向CD19的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。 药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的创新疗法来到全球患者身边。 目前，产业界正积极应对长期用药耐药性等挑战，致力于进一步提升患者生活质量。近200款针对慢淋的新疗法正处于临床研究阶段，其中多项已进入3期试验，覆盖小分子靶向药物、蛋白降解剂等多种机制，未来有望为患者带来更多突破。 在抗击慢淋的征程中，每一项重大突破的背后，都凝聚着科学家挑战成规的远见与勇气，也离不开从学术界到产业界在转化医学中的紧密协作。在此，我们向所有在慢淋治疗领域坚持不懈、推动进步的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，助力让更多创新疗法来到患者身边。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。