Fluciclovine 18F

题目：Advances in multi-dimensional targeting probes for precision medicine of breast cancer 作者：Pengli Zhang 1, Manxiang Wu 2, Linglin Sun 2, et al. 出处：Biomaterials. 2026 Nov:334:124247. doi: 10.1016/j.biomaterials.2026.124247. Epub 2026 May 3. 摘要乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是女性癌症相关死亡的第二大诱因 [1]。医学影像在乳腺癌的诊断与诊疗管理中发挥着关键作用，可提供肿瘤位置、异质性及转移进展等重要信息。核医学显像依托探针实现无创性功能评估，相比计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等传统结构显像技术，能更有效地捕捉肿瘤生物学特征 [8-9]。特异性分子靶点的筛选，对于肿瘤精准分型、预后评估以及制定个体化治疗方案至关重要。本文基于乳腺癌三维空间框架对各类分子靶点进行分类，分别为：（1）细胞内代谢过程；（2）细胞表面受体表达；（3）细胞外肿瘤微环境（TME）。从细胞内代谢到微环境网络的多维靶向策略，可借助核医学显像解析乳腺癌的生物学特征：代谢显像能够反映肿瘤核心细胞功能，受体显像可识别有效治疗靶点并评估分子表达水平，肿瘤微环境显像则能够阐释复杂的微环境相互作用。该空间靶向策略可实现治疗靶点无创评估、肿瘤异质性判定以及疗效动态监测。与此同时，相关技术已逐步从单纯诊断向诊疗一体化方向发展，将诊断探针与治疗性放射性核素联用，可实现影像引导下的放射性配体治疗。本文梳理现有研究成果并展望未来发展方向，旨在为临床实践以及新一代肿瘤显像与诊疗一体化平台的研发提供参考，助力肿瘤精准诊疗领域发展。 1 引言 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第二大原因 [1]。全球范围内，乳腺癌占所有新发癌症病例的 11.6%，仅次于肺癌（12.4%）[2]。乳腺癌存在显著的分子异质性，临床常依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）等生物标志物的表达情况对其进行分型 [3]。 目前临床采用多种分期系统对乳腺癌进行分期。解剖分期采用 TN 系统将肿瘤划分为 Ⅰ-Ⅳ 期，该系统依据肿瘤大小、淋巴结受累情况及远处转移情况进行判定：Ⅰ 期为局限性肿瘤，Ⅳ 期代表出现远处转移。分子分型相较于解剖分期更为精细，可将乳腺癌分为管腔型、HER2 阳性型以及三阴性亚型，不同亚型对应截然不同的治疗方案。乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）是一套标准化影像分级体系，分为 0-6 级，广泛应用于乳腺钼靶、超声及磁共振检查，用于评估病灶恶性风险并指导临床诊疗。Ⅳ 期乳腺癌患者的 5 年相对生存率仅为 29%，这也凸显了肿瘤早期筛查、精准分期、及时干预以及复发转移防控的重要性 [4]。当前乳腺癌临床诊疗主要面临两大难题：一是早期诊断难度较大，二是侵袭性亚型的治疗方案复杂，这也是目前临床诊疗工作的主要瓶颈。 现阶段主流的乳腺筛查手段包括乳腺钼靶、超声与磁共振成像。乳腺钼靶是应用最广泛、技术最成熟的筛查方式，对于检出早期恶性肿瘤相关的微小钙化灶效果显著，在过去数十年间有效降低了乳腺癌的死亡率 [5]。但该技术对于乳腺致密、存在纤维囊性病变或年轻女性群体的检出灵敏度有限，易出现假阴性结果 [6]。乳腺超声常作为补充检查手段，对致密乳腺内的小型可触及病灶检出灵敏度更高，可实时成像，评估病灶形态、边界及血流情况，还能区分囊性与实性病灶。但超声检查结果高度依赖操作人员水平，重复性较差，纤维腺瘤、局灶性纤维化等良性病变也易造成假阳性。磁共振成像具备优异的软组织对比度，结合增强扫描可获取功能信息，对于多灶性、多中心性病灶以及对侧乳腺病变的检出灵敏度极高，尤其适用于 BRCA 基因突变等高风险人群。不过磁共振成像特异度偏低，易出现假阳性，且检查费用高昂、普及度有限，一般仅用于疑难病例诊断或高风险人群筛查 [7]。传统影像技术仅能提供形态学信息，难以实现乳腺癌的早期精准诊断、分子分型、转移灶检出及全面分期。 核医学以放射性核素与核辐射为基础开展疾病诊断、治疗及科研工作，可有效弥补传统影像技术的不足 [8]。无创核医学显像能够对肿瘤代谢活性进行定量分析，并完成全身功能成像，在微小早期病灶和全身转移灶的检出方面具备独特优势 [9]。将解剖影像（多为 CT）与核医学功能、代谢影像融合，可实现肿瘤的全面评估。临床主流核医学设备包括正电子发射计算机断层显像 / 计算机断层显像（PET/CT）、单光子发射计算机断层显像 / 计算机断层显像（SPECT/CT）[10]。 乳腺癌组织与正常组织生物学特征差异显著，这是靶向诊断与治疗的生物学基础。显像探针由放射性核素与靶向配体构成，可特异性结合生物靶点，通过观测探针在体内的分布，实现疾病诊断、定量分析、临床分期以及复发转移监测 [11]。常用于乳腺癌显像的放射性核素包括碳11、18F、68Ga、64Cu、锆89、锝99m，在乳腺癌诊断与治疗中均发挥重要作用 [12]。这类探针可突破 CT、MRI、超声等传统影像的形态学局限，实现全身动态检测、靶点表达精准量化，还能在组织形态发生改变前捕捉生物学异常，为疾病早期预判与治疗方案制定提供支撑。 目前针对乳腺癌 PET 探针的分类方式较多，传统分类多依据放射性核素种类、分子结构、代谢通路进行划分，但各类别之间存在大量重叠，也无法直观体现探针对应的肿瘤生物学本质以及与治疗靶点的关联 [13,14]。本文采用全新的肿瘤生物学空间分类体系，该体系具备多重优势：首先，可将各类探针与肿瘤特定生物区域一一对应，把影像信号转化为可解读的病理生理信息；其次，建立了影像靶点与临床可行治疗方案的直接关联，例如靶向 HER2 的探针可指导抗 HER2 治疗，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的探针可指导基质靶向治疗；最后，该体系可兼顾肿瘤空间异质性，整合不同区域探针的检测结果，全面解读肿瘤生物学特征。这种基于空间维度的分类方式，不仅能够提升诊断准确度，还可搭建分子影像与精准医疗之间的转化桥梁。 本文基于肿瘤生物学空间维度构建分类框架，从肿瘤细胞内、细胞表面、肿瘤微环境三大维度，系统总结靶向肿瘤代谢、肿瘤特异性受体、肿瘤微环境的相关探针。此类探针围绕肿瘤细胞代谢重编程、特异性蛋白表达、肿瘤微环境形成三大核心生物学过程，能够解析乳腺癌相关生物学信息，将分子影像结果直接转化为治疗指导依据 [15]。这类新型示踪剂不仅可用于精准诊断，在药物研发、疗效动态监测、临床前病理生理研究等领域也具备巨大潜力。同时，该多维框架可实现肿瘤精准表征，为诊疗一体化平台的研发奠定基础。本文整合近年来相关临床前与临床研究成果，梳理探针发展方向与临床转化前景。 图1. 靶向乳腺癌肿瘤代谢、肿瘤细胞受体及肿瘤微环境的多维成像探针示意图。 2 乳腺癌生物学相关 PET 探针研发 乳腺癌的恶性进展由多种生物学过程共同驱动，肿瘤细胞固有代谢重编程、细胞表面受体信号紊乱以及具有促瘤作用的肿瘤微环境，共同推动肿瘤生长并诱导治疗耐药 [15]。从分子影像角度而言，高性能探针的研发不仅需要明确生物学靶点，还需结合合理的探针设计原则。 2.1 乳腺癌 PET 探针的生物学基础 肿瘤细胞会发生代谢重编程，改变自身代谢模式，以满足快速增殖过程中激增的能量与生物合成需求 [16]。肿瘤细胞存在糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢等多种代谢异常 [16]。与正常细胞相比，肿瘤细胞糖酵解水平升高、葡萄糖摄取量增加、氨基酸转运异常、胆碱摄取增多 [17]。上述代谢异常相互关联、彼此影响，为肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移提供能量与生物前体物质 [18]。以这类代谢通路为靶点的 PET 探针，如18F-FDG、18F-FLT，可无创可视化肿瘤体内代谢状态，利用影像手段量化肿瘤负荷、检出早期病灶并监测疗效，通过识别代谢活跃区域、评估治疗效果，直接指导精准治疗 [22,23]。 细胞表面或胞内的多种受体存在过表达或肿瘤特异性表达现象，选用靶向这类高表达受体的示踪剂，可提升肿瘤与正常组织的信号比值，进而提高诊断灵敏度与特异。乳腺癌细胞表面可作为靶点的受体包括 ER、PR、HER2、表皮生长因子受体（EGFR）、G 蛋白偶联受体（GPCR）、组织因子（TF）、热休克蛋白（HSPs）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、黏蛋白 1（MUC1）等 [19]。这类受体并非单纯的生物学标志物，还是调控细胞增殖、存活、侵袭、转移等核心生命活动的信号枢纽，可激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游通路 [20]。在肿瘤进展与治疗过程中，受体表达处于动态变化状态，在病灶内部及病灶之间均存在明显的时空异质性。利用分子探针靶向这类受体，可获得高对比度影像，帮助临床医师实时定位可作用的治疗靶点，助力个体化治疗方案制定、靶向治疗监测以及耐药早期检出，因此受体显像已成为精准肿瘤学的重要组成部分。 肿瘤微环境是围绕肿瘤细胞形成的复杂网络，具备独特生理特征，是肿瘤生长的重要载体 [21]。肿瘤微环境属于动态生态系统，包含细胞组分与非细胞组分，主要有成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤血管、细胞外基质（ECM）以及缺氧区域 [21]。肿瘤微环境通过细胞间、细胞与细胞外基质的相互作用，参与肿瘤发生、进展、侵袭、转移及免疫逃逸全过程，促使肿瘤形成恶性表型。依托肿瘤微环境独特的生理与分子特征开发显像探针，可实现肿瘤基质结构、缺氧区域的可视化，解读肿瘤异质性、治疗耐药相关机制，同时为微环境调控类治疗方案提供参考。肿瘤微环境显像可辅助患者分层、预测疗效、监测治疗引发的微环境改变，为精准医疗提供支撑。 乳腺癌 PET 探针的发展历经多个阶段：第一代探针以18F-FDG、18F-FLT为代表，靶向细胞内代谢过程，反映肿瘤核心能量需求 [22,23]；随后研发出18F-FES、锆89-曲妥珠单抗等探针，用于可视化 ER、HER2 等细胞表面受体的表达，实现治疗靶点全身定位 [24]；近年来研究重心进一步拓展至细胞外肿瘤微环境，68Ga-FAPI、18F-FMISO等探针可清晰显示肿瘤基质与缺氧区域 [25,26]。这类分层靶向探针的联合应用，让临床影像从单纯形态描述转变为肿瘤定量功能评估，为个体化治疗、疗效早期评估、耐药机制检出提供了有力工具。 图2. 用于成像乳腺癌代谢、细胞受体及微环境的临床已确立和正在开发的下一代PET探针。 2.2 乳腺癌 PET 探针的设计策略 除靶向性以外，化学结构与材料特性也会显著影响 PET 探针的性能。探针设计的关键要素包括放射性核素选择、螯合剂稳定性、连接臂设计、分子骨架以及递送载体，上述因素共同决定探针药代动力学特征、肿瘤摄取量与成像对比度 [27]。18F、68Ga半衰期较短，通常搭配小分子、多肽类载体；64Cu、锆89等长半衰期核素更适用于抗体等大分子载体 [28]。DOTA、NOTA、DTPA、DFO 等螯合剂可保障放射性金属离子在体内的稳定性，避免核素脱落。聚乙二醇修饰、白蛋白结合基团、多价 / 二聚体等连接臂设计策略，能够调控探针体内循环时长、提升肿瘤滞留能力，在诊疗一体化应用中尤为重要。 Hachey 等人将靶向乳腺肿瘤基质纤连蛋白额外结构域 A 的 F8 抗体分别偶联不同螯合剂：结合 DFO 后标记锆89，得到锆89-DFO-F8 用于 PET 显像；结合 CHX-A''-DTPA 后标记镥177，得到镥177-F8 用于放射性配体治疗 [29]。该组诊疗一体化探针体内分布与肿瘤摄取特征相近，在三阴性乳腺癌异种移植模型中，镥177-F8可显著延长荷瘤小鼠生存期，仅引发一过性骨髓抑制。 小分子、多肽、抗体、纳米抗体等不同分子骨架，会直接影响探针组织穿透能力、靶向特异度与成像时间窗口。纳米载体可提升药物递送效率，实现多模态成像与治疗一体化。有研究将锰卟啉与吲哚菁绿在白蛋白上自组装，构建诊疗一体化纳米探针碘131-M@HI [30]。该探针可实现荧光 / MRI 双模态显像，靶向肿瘤与前哨淋巴结，同时改善肿瘤缺氧状态。锰卟啉可催化生成羟基自由基，实现化学动力学治疗，同时增敏碘131放射治疗。在乳腺癌模型中，该探针的肿瘤抑制率达 85%，可清除前哨淋巴结转移灶，并使肺转移结节数量减少 90%。 综上，探针各项设计参数共同调控药代动力学、肿瘤滞留效果与成像对比度，直接决定其临床转化潜力。新一代探针的研发需要同步优化靶向性与材料性能，提升灵敏度、特异度与临床适用性。下文将逐一阐述多维靶向探针的临床应用、现存问题与发展展望。 3 基于肿瘤代谢的 PET 显像探针 3.1 糖酵解靶向探针 FDG 是葡萄糖类似物，分子中一个羟基被氟原子取代 [31]。FDG 通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，经己糖激酶磷酸化后滞留于胞内。作为葡萄糖模拟物，FDG 可参与人体代谢通路，能够可靠反映各组织器官的葡萄糖利用情况，区分正常组织与恶性组织 [32]。FDG 的体内分布不仅体现肿瘤细胞代谢状态，也可间接反映肿瘤微环境特征。肿瘤高代谢、缺氧、免疫 - 基质相互作用等因素均会影响 FDG 摄取。 18F-FDG是目前应用最成熟的显像剂，可提供与乳腺癌相关的定量代谢信息 [33]。乳腺癌细胞糖酵解活性越高，18F-FDG摄取量越高，借助 PET/CT 可直观、半定量评估原发乳腺肿瘤、肿瘤浸润淋巴细胞，以及腋窝、小肠、骨骼、肝脏、脑部等部位的远处转移灶 [34]。该显像技术可整合肿瘤代谢、形态及定量信息。2022 年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与美国国家综合癌症网络（NCCN）均将18F-FDG PET/CT纳入乳腺癌分期推荐方案 [35]。 研究显示，Ⅰ 期、Ⅱ 期乳腺癌患者经18F-FDG PET/CT检查后，分别有 11%、20% 的患者检出远处转移 [36]。另有研究纳入 196 经常规影像检查未发现远处转移的乳腺癌患者，18F-FDG PET/CT在其中 14% 的患者体内检出转移灶，使这部分患者重新划分为 Ⅳ 期 [37]。18F-FDG PET/CT测得的最大标准摄取值与乳腺癌恶性分级、预后及疗效密切相关，是疗效评估的重要指标 [38]。 在乳腺癌复发检出方面，一项回顾性研究纳入 26 例肿瘤抗原 15-3、癌胚抗原指标升高的患者，结果显示18F-FDG PET/CT诊断复发的灵敏度为 95.0%、特异度为 71.43%，优于常规影像（灵敏度 78.95%、特异度 57.14%）[39]。一项双中心研究针对 128 例接受抗体药物偶联物治疗的转移性乳腺癌患者展开分析，结果证实治疗前18F-FDG PET/CT相关生物学指标具备预后价值：在接受 Sacituzumab Govitecan 治疗的三阴性乳腺癌患者中，肿瘤最大扩散范围、肿瘤总代谢体积数值偏高，提示患者总生存期缩短；在接受 Trastuzumab Deruxtecan 治疗的 HER2 低表达患者中，上述两项指标升高与无进展生存期、总生存期缩短显著相关 [40]。 尽管18F-FDG在乳腺癌诊断、分期、疗效评估中占据核心地位，但该探针存在非特异性摄取问题，易造成假阳性结果。 图3.基于肿瘤代谢探针在乳腺癌成像中的应用。（A）患者选择流程图。（B）利用总代谢肿瘤体积（TMTV）和最大肿瘤扩散范围（Dmax）进行风险分层[40]。（C）[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像显示良性导管增生（箭头），5分钟时SUVmax为5.2（左图）；以及浸润性导管癌（IDC）（箭头），5分钟时SUVmax为9.7（右图）。（D）双侧乳腺癌的[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像显示，右侧三阴性IDC（箭头）摄取高于左侧ER+/HER2+ IDC（箭头）。（E）左侧浸润性乳头状癌（ILC）的[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像。（F）在乳腺内淋巴结转移的ILC病灶中，[18F]-氟氯丁氨酸（左图）的摄取高于[18F]-FDG（右图）的PET/CT成像结果[41]。（G）分别静脉注射[18F]-FLT和[18F]-FDG的小鼠异种移植瘤模型（4T1和TS/A）治疗后7天的代表性PET图像。（H）分别静脉注射[18F]-FLT和[18F]-FDG的4T1和TS/A模型中，肿瘤与肌肉组织的平均SUV值比值[42]。 3.2 氨基酸靶向探针 肿瘤细胞蛋白质合成旺盛，氨基酸消耗量与氨基酸转运体表达随之升高 [49]。碳11-MET是最早应用的放射性标记氨基酸显像剂之一 [43]。Leskinen-Kallio 等人利用碳11-MET成功显示乳腺癌原发灶与转移灶，其摄取量与细胞分裂期细胞占比相关，提示该探针摄取水平可反映肿瘤增殖速率 [43]。疗效监测研究发现，治疗有效病灶的碳11-MET摄取量下降，进展期病灶的摄取量维持不变甚至升高 [50]。即便患者未出现明显临床改善，首个治疗周期后即可检出碳11-MET摄取量下降，说明该探针可作为早期疗效评估标志物。 对比研究显示，18F-FDG PET/CT与碳11-MET PET/CT的疗效评估结果整体一致，但后者在部分特殊场景中更具优势 [51]。不过碳11-MET存在肝脏、骨髓生理性摄取高、半衰期短、易产生非靶向代谢产物等问题。18F-fluciclovine为人工合成氨基酸类似物，主要通过 ASCT2 转运体进入细胞，半衰期更长，代谢产物稳定性优于碳11-MET。Tade 等人研究发现，18F-fluciclovine在乳腺良性导管增生、浸润性导管癌、双侧乳腺癌病灶中均有明显摄取；在浸润性小叶癌病灶中的摄取程度高于18F-FDG，可辅助乳腺可疑病灶的组织学与免疫组化特征判断 [41]。 放射性标记氨基酸类探针可靶向氨基酸代谢，评估肿瘤增殖活性，实现疗效早期监测。碳11标记示踪剂因半衰期较短难以广泛应用，但这类探针可作为18F-FDG的补充，在乳腺癌代谢评估与疗效监测中具备应用潜力。 3.3 细胞膜合成靶向探针 肿瘤增殖过程中细胞膜合成速率加快，磷脂类物质代谢活性显著提升 [52]。胆碱是细胞膜的重要组分，也是脂肪酸合成的关键。多项核磁共振波谱研究证实，多种肿瘤的胆碱代谢均存在异常。胆碱进入细胞后，经胆碱激酶磷酸化后滞留胞内，该过程在甲状旁腺腺瘤、HER2 阳性乳腺癌等病变中尤为活跃 [53]。相较于正常组织，乳腺癌组织胆碱摄取量升高，且摄取水平与胆碱激酶表达及活性相关，反映了快速增殖肿瘤细胞对细胞膜磷脂的大量需求 [54]。 2009 年，Contractor 等人首次将碳11-胆碱 PET/CT应用于 32 例 ER 阳性乳腺癌患者，其中 30 例患者病灶具备理想的肿瘤 / 本底信号比 [44]。2010 年，Kenny 等人采用双时间点成像，验证了碳11-胆碱摄取结果的可重复性，并发现曲妥珠单抗治疗可显著降低乳腺癌病灶的碳11-胆碱摄取量 [55]。但碳11-胆碱在肝脏存在明显生理性摄取，不利于肝脏转移灶检出。 Saad 等人对 21 例乳腺癌患者开展18F-胆碱相关研究，发现肝脏、脾脏、胰腺、肠道、中轴骨骼等组织的生理性摄取，以及炎症、良性病灶均会造成假阴性，影响影像判读 [45]。 综上，胆碱类探针可靶向胆碱代谢，反映肿瘤细胞增殖状态并监测疗效，但受限于多器官生理性摄取与假阴性问题，临床应用受到制约。未来需对探针进行优化，或联合其他成像技术，提升诊断准确度。 3.4 肿瘤增殖靶向探针 细胞异常增殖是恶性肿瘤的核心特征，与肿瘤侵袭性密切相关。胸腺嘧啶仅掺入 DNA 而不参与 RNA 合成，是评估 DNA 合成的理想靶点 [56]。碳11-胸腺嘧啶是早期细胞增殖探针，但半衰期短、放射化学要求高、动力学建模复杂，临床应用受限 [57]。18F标记的第二代探针有效解决了上述问题，其中18F-FLT应用最为广泛 [57]。 18F-FLT进入细胞后经相关酶作用滞留胞内。研究证实该探针可有效检出乳腺癌原发灶与继发灶 [46]，其摄取水平与乳腺癌组织增殖标志物 Ki-67 的表达高度相关。相较于18F-FDG，18F-FLT在炎症组织中摄取更低，假阳性更少；但该探针在乳腺癌病灶中整体摄取量偏低，易出现假阴性。 2023 年 Rainone 等人开展动物实验显示，用药组小鼠在治疗 7 天后，肿瘤18F-FLT摄取量出现特异性下降，提示该探针可作为早期疗效标志物 [42]。但也有临床研究指出，在转移性乳腺癌患者中，18F-FLT PET/CT的疗效与预后预测能力并未超越18F-FDG[58]。 18F-FMAU是另一类胸腺嘧啶类探针，该探针在骨骼中摄取较低，但在肿瘤与肝脏中摄取偏高；在三阴性乳腺癌等侵袭性肿瘤中的摄取量远低于18F-FLT [47]。此外，18F-ISO-1也被证实可用于乳腺癌病灶显像 [48]。 胸腺嘧啶类探针可降低炎症相关假阳性，但存在肿瘤摄取不稳定、肝脏与骨髓生理性本底高、分期应用能力有限等问题。目前这类增殖特异性示踪剂缺乏统一标准、大样本临床验证不足，也未获得监管机构批准，尚未纳入乳腺癌常规诊疗指南。后续需优化探针结构、融合多模态成像技术，提升其在侵袭性乳腺癌中的检出能力。 表 1 乳腺癌成像中具有应用前景的肿瘤代谢相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 葡萄糖 18F-FDG[33-37] 疾病诊断、肿瘤分级、治疗后疗效评估 临床应用成熟、指南推荐；可全面反映代谢特征；预后与疗效预测价值高 特异度有限，假阳性率高；肿瘤微环境会干扰摄取结果；炎症易引发假阳性 氨基酸 碳11-MET[43]、18F-fluciclovine[41] 疾病诊断、治疗后疗效评估 可早期监测疗效；摄取量与细胞增殖速率相关；在部分乳腺癌亚型中表现优于 FDG 肝脏存在生理性高本底；碳11半衰期短，限制临床应用；易产生非靶向代谢产物造成干扰 细胞膜合成 碳11-胆碱 [44]、18F-胆碱 [45] 治疗疗效监测 直接反映细胞增殖状态；适用于疗效监测；肿瘤 / 本底比值良好 多器官生理性摄取高；假阴性率较高；临床应用范围有限 肿瘤增殖 18F-FLT[46]、18F-FMAU[47]、18F-ISO-1[48] 疾病诊断、治疗后疗效评估 对 DNA 合成特异性强；与 Ki-67 指标相关性高；相较于 FDG，炎症相关假阳性更少 肿瘤摄取量中等 / 偏低；肝脏、骨髓本底高；不适用于肿瘤分期 整体而言，乳腺癌代谢类 PET 探针以18F-FDG为主，该探针已被指南推荐用于肿瘤分期与复发检出，但存在非特异性摄取问题。氨基酸、胆碱、增殖类探针可提供补充信息，但普遍存在生理性本底高、核素半衰期短、缺乏审批等问题。未来需开展探针优化、多模态成像融合与大样本临床验证，拓展这类探针在精准肿瘤学中的应用。 4 基于肿瘤细胞受体的 PET 显像探针 4.1 激素受体靶向探针 4.1.1 雌激素受体（ER）靶向探针 ER 属于胞内受体蛋白，主要分为 ERα、ERβ 两个亚型，约 80% 的乳腺癌为 ER 阳性，其中 ERα 在乳腺癌发病机制中发挥主要作用 [59]。肉瘤致癌因子酪氨酸激酶可直接调控 ER 及其下游信号通路，是 ER 阳性肿瘤的潜在靶点。 18F-FES本底信号低，诊断 ER 阳性肿瘤的特异度优于18F-FDG [23]。浸润性小叶癌是发病率仅次于浸润性导管癌的乳腺恶性肿瘤，该亚型 ER 阳性率约 95%，肿瘤糖酵解水平偏低，患者整体预后较差 [60]。临床研究显示，18F-FES PET/CT可检出钼靶、超声、MRI 及18F-FDG PET/CT无法发现的转移灶，使部分患者肿瘤分期得到修正 [61]。还有病例发现，18F-FDG提示治疗有效，但18F-FES仍可检出残留病灶，体现了该探针在反映肿瘤异质性、预判治疗差异方面的价值 [62]。多项研究证实，对于糖代谢水平偏低、FDG 难以检出的病灶，18F-FES可实现残留肿瘤、新发肿瘤及转移淋巴结的检出 [63]。 免疫组化仅能检测局部病灶的 ER 状态，而转移灶的 ER 表达可能发生改变。研究显示18F-FES PET/CT与免疫组化检测结果的阴性符合率为 100%，阳性符合率为 76.6%[68]。在接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的患者中，18F-FES阴性人群的生存期显著缩短 [69]。该无创检测手段可评估 ER 异质性相关的内分泌治疗耐药，用于患者预后分层 [70]。 18F-FES存在体内代谢速度快、肝脏本底高的问题。为解决上述问题，多款改良探针被陆续研发。2018 年一项 Ⅱ 期临床试验证实，18F-4FMFES非特异性信号更低、肿瘤 / 本底比值更高 [71]。18F-FETE稳定性与产率更优 [71]。另有团队研发出碘131-IPBA-EE，提升了靶向能力，具备乳腺癌显像潜力 [72]。 ER 靶向探针在 ER 阳性乳腺癌的分期、疗效监测中具备独特优势，但仍需解决代谢稳定性、非特异性本底等问题，并开展更多临床验证。 图4. 基于细胞受体探针在乳腺癌成像中的应用。(A) 一名52岁女性患者，因手术切缘阳性而接受术前治疗（病例A），另一名81岁女性患者右乳发现肿瘤（病例B），以及另一名52岁女性患者（病例C）[63]的[18F]-FDG PET、[18F]-FES PET、乳腺MRI和乳腺X线摄影图像。(B) 新型HER2特异性99mTc探针的构建。(C) [99mTc]-MIRC208和[99mTc]-MIRC213在表达不同水平HER2受体的多种乳腺癌和胃癌细胞系中的摄取情况。(D) 通过CCK-8实验评估Traz对不同细胞系的体外治疗效果。(E) 使用[99mTc]-MIRC213和[99mTc]-MIRC208进行SPECT/CT成像策略示意图。(F) 通过体内SPECT/CT成像观察到[99mTc]-MIRC208和[99mTc]-MIRC213在携带7HER2、NCI–N87或JIMT-1肿瘤的小鼠中不同的摄取模式。(G) 接受生理盐水或Traz治疗的7HER2、NCI–N87和JIMT-1异种移植瘤的肿瘤生长曲线（n = 7）。(H) 患者01的代表性最大强度投影（MIP）图像、横断面SPECT图像、SPECT/CT融合图像及HER2免疫组化染色结果[64]。(I) 流程图概述了[99mTc]Tc-MY6349的制备过程[65]。(J) 五种靶向CMKLR1的肽-DOTA偶联物的结构。(K) 五种探针生物分布的代表性静态PET图像[66]。 4.1.2 孕激素受体（PR）靶向探针 PR 是可结合孕激素的核受体，参与调控多项生理过程，在乳腺癌中其异常表达与肿瘤进展密切相关 [104]。临床常将 PR 表达作为 ER 信号通路活性的间接标志物；PR 阴性乳腺癌通常侵袭性更强、预后更差 [105]，PR 表达水平也可用于预判内分泌治疗疗效。 18F-FFNP是目前临床应用最广泛的 PR 靶向探针。一项 Ⅱ 期试验显示，内分泌治疗后探针摄取升高的患者均可从治疗中获益，且总生存期更优，证明该探针可作为内分泌治疗敏感度的预测标志物 [106]。临床前研究还发现，该探针可无创检出 ESR1 突变等治疗耐药机制 [73]。此外科研人员还研发出18F-FPTP等新型探针，但这类探针脂溶性强，在肝脏、脂肪、骨骼肌中摄取较高，肿瘤摄取量偏低，临床试验效果不佳 [74]。 PR 靶向探针可动态预判乳腺癌内分泌治疗效果，但非靶器官高摄取、代谢不稳定会降低肿瘤 / 本底比值，限制诊断准确度。未来需开展新型探针的临床验证，并探索多受体联合显像策略。 4.2 受体酪氨酸激酶（RTKs）靶向探针 受体酪氨酸激酶是一类跨膜蛋白，调控细胞多项核心生命活动，其异常激活与乳腺癌进展、治疗耐药密切相关 [107]。 4.2.1 HER2 靶向探针 HER2 是重要的治疗靶点 [108]。20%~30% 的乳腺癌存在 HER2 过表达，这类肿瘤侵袭性更强、复发率更高、患者总生存期更短 [109]。曲妥珠单抗是 HER2 靶向核心药物，科研人员利用多种核素标记曲妥珠单抗，开发出多款显像探针 [110]。 临床研究证实锆89-曲妥珠单抗可评估 HER2 表达水平、预判抗 HER2 治疗效果 [75]。68Ga-DOTA-F(ab')₂-曲妥珠单抗、64Cu-DOTA-曲妥珠单抗等衍生物也可靶向 HER2 阳性肿瘤 [76,77]。但部分患者会出现原发或获得性曲妥珠单抗耐药。 2022 年，相关团队研发出两款 HER2 特异性探针锝99m-MIRC213 与锝99m-MIRC208 [64]。两款探针联合使用，可在治疗前筛选获益人群，助力个体化治疗。注射锝99m-MIRC208后行检查，可清晰显示 HER2 阳性原发灶与转移淋巴结，免疫组化结果也证实了病灶 HER2 过表达 [64]。 抗体类探针易增加辐射暴露，因此短半衰期核素标记的小分子制剂应运而生，例如 ABY-025 [112]。多项临床试验证实，这类探针可检出18F-FDG无法发现的病灶，预判治疗效果 [113,78]。2024 年一项研究指出，18F-NOTA-HER2-BCH检出病灶数量多于18F-FDG[79]。 同时，HER2 靶向诊疗一体化技术快速发展。镥177标记曲妥珠单抗片段相关探针，病灶摄取量更高、肝脏滞留更少 [80]。靶向 HER2 的锕225射线相关治疗也取得进展，动物模型中疗效优异且毒性可控 [81]。 HER2 靶向探针可完成分子分型、预判并监测治疗效果。目前辐射暴露、非特异性摄取等问题仍有待解决。 4.2.2 EGFR 靶向探针 EGFR 在超过 50% 的三阴性乳腺癌中高表达，表达水平与患者预后相关。锆89标记西妥昔单抗得到的探针，可监测 EGFR 表达，指导三阴性乳腺癌治疗 [82]。c-MET 同样在三阴性乳腺癌中高表达，双特异性抗体 Amivantamab 对应的探针可靶向共表达两种受体的肿瘤 [83]。HER2 与 EGFR 可形成异二聚体，针对该特点研发的双特异性探针可应对受体异质性问题 [84]。 EGFR 靶向探针可实现侵袭性乳腺癌的精准显像，但非特异性摄取、受体异质性仍是难题。 4.3 细胞黏附分子（CAM）靶向探针 4.3.1 TROP2 靶向探针 TROP2 在正常组织中表达极低，在乳腺癌中高表达，不同亚型表达比例存在差异，是重要治疗靶点 [121,122,123]。Sacituzumab Govitecan 是靶向 TROP2 的经典药物，无创检测靶点表达是患者分层的关键。 锆89标记抗 TROP2 抗体的探针，可用于三阴性乳腺癌显像与疗效监测 [85]。锝99m-MY6349纳米抗体探针，可无创完成全身靶点图谱绘制，指导靶向治疗 [65]。 TROP2 靶向探针价值突出，但仍需验证药代动力学与长期安全性。 4.3.2 CD146 靶向探针 CD146 在三阴性乳腺癌中高表达，与治疗耐药、上皮 - 间质转化相关 [127,128]。YY146 抗体经不同核素标记后得到多款探针，各探针体内分布存在差异 [86,87]。这类探针可用于三阴性乳腺癌分层与疗效监测，但存在非特异性摄取问题。 4.3.3 Nectin-4 靶向探针 Nectin-4 在乳腺癌中异常高表达。锆89标记对应抗体得到的探针，可清晰显示肝脏、骨骼转移灶，诊断准确度高 [88]。该探针临床转化仍需验证人体相关数据。 4.3.4 整合素靶向探针 αvβ3整合素参与肿瘤转移、血管生成 [132,133]。含 RGD 序列的多肽类探针应用广泛。68Ga-TRAP (RGD)₃可监测抗血管生成治疗效果 [89]。18F-Galacto-RGD等多款探针也在临床研究中表现良好 [90,91]。该类探针存在交叉反应与非特异性摄取问题。 4.4 G 蛋白偶联受体（GPCR）靶向探针 4.4.1 CMKLR1 靶向探针 CMKLR1 参与肿瘤相关生物学过程，多款靶向多肽探针可用于乳腺癌 PET/MR 显像，为肿瘤研究提供新工具 [66]。其人体相关数据仍需补充。 4.4.2 GRPR 靶向探针 蛙皮素相关探针可靶向 GRPR。68Ga-SB3可识别乳腺癌病灶 [92]。同时靶向蛙皮素与整合素的双靶点探针，可区分不同病灶类型 [93]。 4.4.3 CXCR4 靶向探针 CXCR4 与乳腺癌转移、不良预后相关。68Ga-PentixaFor可实现肿瘤显像，具备临床可行性 [94]。 4.5 新型受体靶向探针 4.5.1 组织因子（TF）靶向探针 TF 在三阴性乳腺癌中高表达。多款放射性标记抗 TF 探针可特异性显像该类肿瘤 [95,96]，具备临床潜力。 4.5.2 热休克蛋白（HSPs）靶向探针 HSP90 在三阴性乳腺癌中高表达，与不良预后相关 [150,152]。64Cu-DOTA-BDA-GM可特异性识别乳腺癌及转移灶 [97]，临床转化仍需完善安全性数据。 4.5.3 MUC1 靶向探针 MUC1 在绝大多数乳腺癌中过表达。多款靶向探针可实现高对比度显像 [98,99]，目前人体安全性数据不足。 4.5.4 PSMA 靶向探针 PSMA 不仅在前列腺癌中表达，也在乳腺癌中检出。对应探针检出脑转移灶的效果优于18F-FDG[100,157]。镥177标记相关探针可用于三阴性乳腺癌靶向治疗 [102]。该类探针存在表达异质性、本底干扰等问题。 4.5.5 PD-L1 靶向探针 PD-L1 是免疫治疗重要靶点，传统检测手段存在局限。放射性标记抗体探针可无创定量全身 PD-L1 表达，弥补免疫组化的不足 [103]，但与疗效的关联性仍需大规模试验验证。 表 2 乳腺癌成像中具有应用前景的细胞受体相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 雌激素受体（ER） 18F- FES、18F- 4FMFES、18F- FETE、131I-IPBA-EE 疾病诊断、疗效预测、治疗后评估 对雌激素受体阳性肿瘤特异度高；可预测内分泌治疗效果；反映肿瘤异质性 体内代谢快；肝脏本底高；不利于肝脏转移灶检出 孕激素受体（PR） 18F- FFNP、18F- FPTP 疾病诊断、疗效预测 间接反映雌激素受体通路活性；预判内分泌治疗敏感度 非靶器官摄取高；肿瘤与本底比值低 人表皮生长因子受体 2（HER2） 89Zr 标记曲妥珠单抗、68Ga- DOTA 片段修饰曲妥珠单抗 F (ab')₂、64Cu- DOTA 修饰曲妥珠单抗、99mTc-MIRC213、99mTc-MIRC208、68Ga- ABY-025、18F- NOTA -HER2-BCH、¹⁷⁷Lu- DOTAGA -Fab 片段、锕 - 225 标记 PRIT 疾病诊断、HER2 状态评估、肿瘤异质性分析、疗效预测、治疗后评估、放射治疗 肿瘤检出率高；预判抗 HER2 治疗效果；检出隐匿转移灶 存在辐射暴露风险；出现非特异性摄取 表皮生长因子受体（EGFR） 89Zr 标记西妥昔单抗、89Zr 标记 DFO 修饰达雷妥尤单抗、64Cu- NOTA 修饰曲妥珠单抗 疾病诊断、治疗方案优化 精准显像侵袭性亚型；指导靶向治疗 存在非特异性摄取；受受体异质性影响 滋养层细胞表面抗原 2（TROP2） 89Zr 标记 DFO -NY003、99mTc-MY6349 疗效监测 可实现无创定量，指导抗体药物偶联物应用；在三阴性乳腺癌中高表达 长期安全性尚不明确 CD146 锰 - 52 标记 DOTA -YY146、89Zr 标记 Df -YY146、64Cu- NOTA -YY146 疾病诊断、患者分层、疗效监测 指导患者分层；监测治疗效果 肝脏、骨髓存在非特异性摄取；长期安全性未知 Nectin-4 89Zr 标记 AGS-22M6 疾病诊断、指导抗体类治疗 靶向特异度高；指导抗体干预治疗 长期安全性尚不明确 整合素αvβ3 68Ga- TRAP（RGD）₃、18F-半乳糖-RGD、68Ga- NODAGA -THERANOST 定量整合素αvβ3 表达水平、监测抗血管生成治疗效果 定量肿瘤血管生成情况；监测抗血管生成治疗疗效 存在交叉反应；出现非特异性摄取 趋化因子受体 1（CMKLR1） 68Ga- DOTA -AHX-CG34、68Ga- DOTA -KCap-CG34、68Ga- DOTA -ADX-CG34 疾病诊断 特异度与亲和力高；为肿瘤生物学研究提供新工具 长期安全性尚不明确 胃泌素释放肽受体（GRPR） 68Ga- SB3、68Ga- RGD-BBN 疾病诊断、检出远处转移灶 可识别远处转移灶 长期安全性尚不明确 趋化因子受体 4（CXCR4） 68Ga- PentixaFor 疾病诊断、显示肿瘤异质性 清晰凸显肿瘤异质性 长期安全性尚不明确 组织因子（TF） 64Cu- NOTA -ALT-836-Fab 片段、18F- ASIS 疾病诊断 对三阴性乳腺癌特异度高 受体表达存在异质性；存在本底干扰；长期安全性未知 热休克蛋白（HSPs） 64Cu- DOTA -BDA-GM 疾病诊断 特异度高；可检出原发灶与转移灶 长期安全性尚不明确 黏蛋白 1（MUC1） 89Zr 标记 GGSK-1/30、18F- MUC1 - 叶酸复合物 疾病诊断、疗效监测 特异度高；在 90% 以上乳腺癌中表达 长期安全性尚不明确 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 18F- PSMA-1007、68Ga- PSMA-11、¹⁷⁷Lu- PSMA-I&T 疾病诊断、治疗前评估、放射治疗 成像对比度高；对脑转移灶检测灵敏度高 受体表达存在异质性；正常组织存在本底干扰 程序性死亡配体 1（PD-L1） 111In-mIgG1-IH18、111In-Fab-IH18、111In标记聚乙二醇-Fab-IH18 肿瘤异质性分析、疗效预测 可无创定量指标；指导免疫治疗开展；弥补免疫组化检测缺陷 指标与治疗疗效的关联性尚未证实 整体来看，受体靶向探针可完成肿瘤分子分型、定位治疗靶点、监测疗效。滋养层细胞表面抗原 2、程序性死亡配体 1、前列腺特异性膜抗原等新型靶点探针不断涌现，但仍受多重问题制约。 5 基于肿瘤微环境的 PET 显像探针 5.1 FAP 靶向探针 成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤相关成纤维细胞中高表达，参与肿瘤多项恶性进程。成纤维细胞活化抑制剂（FAPI）是主流靶向探针，临床以68Ga-探针为主。 研究显示，68Ga- FAPI-04 检出乳腺原发灶的灵敏度显著高于18F- FDG。68Ga- FAPI-02 可清晰显示各类病灶与转移灶。68Ga- FAPI 系列探针是浸润性小叶癌重要的补充检查手段。基于成纤维细胞活化抑制剂开发的99mTc-HFAPi 也具备良好成像效果。 ¹⁷⁷Lu- FAP-2286 属于 FAP 靶向诊疗一体化探针，该探针在晚期乳腺癌中应用安全，能够稳定控制病情，联合化疗可实现病灶完全缓解。此类探针易受炎症、纤维化影响，进而出现假阳性结果。 图5. 基于TME探针在乳腺癌成像中的应用。(A-C) 一位50岁右侧双灶性浸润性乳头状癌（ILC）患者(A)、一位42岁右侧ILC患者(B)和一位68岁左侧ILC患者(C)的[18F]-FDG PET（左）与[68Ga]-FAPI PET（右）最大强度投影及轴向融合图像[171]。(D) 乳腺癌患者瘤内注射70 MBq [99mTc]-tilmanocept后30分钟、2小时和21小时的SPECT/CT图像。(E) 基于SPECT/CT数据的三维容积渲染图像[172]。(F) [18F]-DiFA PET/CT肿瘤内蓄积水平的代表性图像及定量分析。(G， H) 埃立替尼对MDA-MB-231(G)和NCI-H1975(H)肿瘤中[18F]-DiFA蓄积影响的时间过程分析[173]。 5.2 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）靶向探针 肿瘤相关巨噬细胞以 M2 型为主，CD206 是其特征标志物。99mTc-tilmanocept 已获批用于恶性肿瘤前哨淋巴结显像，在乳腺癌中应用效果良好。纳米抗体类靶向探针在临床前研究中成像对比度优异。该类探针目前临床应用范围有限。 5.3 肿瘤血管生成靶向探针 5.3.1 VEGF 靶向探针 血管内皮生长因子（VEGF）调控肿瘤血管生成。89Zr 标记贝伐珠单抗的探针，可有效显像乳腺肿瘤血管，用于评估抗血管生成治疗的疗效。 5.3.2 CD93 靶向探针 CD93 参与肿瘤血管生成过程。64Cu-的两款靶向探针，可特异性识别肿瘤血管，但该类探针的人体免疫原性、药代动力学特性仍需进一步验证。 5.4 肿瘤缺氧靶向探针 约25%～40% 的浸润性乳腺癌存在缺氧区域，缺氧会诱导治疗耐药。多款探针可用于肿瘤缺氧显像：99mTc-HL91 可识别慢性缺氧区域；18F- MISO 等探针与缺氧指标高度相关；新一代18F- DiFA 探针可评估药物对肿瘤缺氧状态的改善作用；64Cu- ATSM 可精准勾画肿瘤缺氧区域。缺氧靶向探针能够为乳腺癌个体化治疗提供参考依据。 5.5 层粘连蛋白靶向探针 膜型 1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP）在三阴性乳腺癌中高表达，参与细胞外基质重塑。89Zr 标记 DF-LEM2/15 可有效检出三阴性乳腺癌转移灶，但核素毒性、免疫反应等问题限制了该探针的临床转化。 表 3 乳腺癌成像中具有应用前景的肿瘤微环境相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 成纤维细胞活化蛋白（FAP） 68Ga- FAPI-02、68Ga- FAPI-04、99mTc-HFAPi、¹⁷⁷Lu- FAP-2286 检测基质活化状态、指导基质调控治疗、放射治疗 原发灶与转移灶检出灵敏度高；可可视化基质活化状态 炎症、纤维化易引发假阳性；对晚期转移灶检测效果有限；缺乏临床统一判读标准 CD206 99mTc-tilmanocept、99mTc-α-MMR 纳米抗体 疾病诊断、肿瘤微环境评估 特异性靶向 M2 型肿瘤相关巨噬细胞；临床前成像对比度佳 临床应用范围有限 血管内皮生长因子（VEGF） 89Zr 标记贝伐珠单抗 肿瘤血管生成显像、抗血管生成疗效评估 无创评估血管生成情况；监测抗血管生成治疗疗效 存在非特异性摄取；临床应用有限 CD93 64Cu- NOTA -mCD93、64Cu- NOTA -IGFBP7 肿瘤血管生成显像 血管表型检出灵敏度高；在肿瘤内滞留时间久；属于新型抗血管生成靶点 存在人体免疫原性风险；药代动力学尚不明确 肿瘤缺氧 99mTc-HL91、18F- MISO、18F- DiFA、64Cu- ATSM 肿瘤异质性评估、缺氧调控疗效评估 识别预后不良患者；指导放疗、缺氧激活类药物使用；成像对比度佳 探针药代动力学复杂；临床应用有限 膜型 1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP） 89Zr 标记 Df-LEM2/15 疾病诊断、治疗后疗效评估 特异性靶向细胞外基质重塑过程；对三阴性乳腺癌转移灶诊断效能高 存在核素毒性风险；可能引发免疫反应；临床应用有限 肿瘤微环境靶向探针应用价值突出，但仍存在多项短板有待解决。 6 现存局限与挑战 目前乳腺癌核医学显像已形成完整多维体系，但大规模临床应用仍面临诸多难题。多数探针存在非特异性摄取问题，全球范围内尚未建立统一的成像与判读标准；现有相关研究样本量偏小，缺少多中心前瞻性研究数据；肿瘤异质性也为临床探针的选择带来较大难题。 放射性药物的生产需严格遵循相关规范，药物研发与标准化工作难度较大。长半衰期核素、抗体类探针制备成本高昂，难以大范围普及使用。长半衰期探针易造成正常器官受到辐射暴露，且动物实验数据无法完全对应人体情况，探针安全性需要反复验证。 当前影像判读工作多依赖主观定性分析，缺少统一的定量评价指标。同时，影像生物标志物暂无公认参考标准，新型标志物的筛选与验证工作仍需持续推进。 辐射暴露是临床重点关注的问题，人工智能技术可在降低辐射剂量的同时，提升图像质量与诊断精度。此外，审批流程、研发资金、长期随访等因素，也延缓了相关新技术的临床落地进程。 7 总结与展望 核医学显像已成为乳腺癌诊疗领域的重要变革性技术。基于细胞内代谢、细胞表面受体、细胞外肿瘤微环境构建的三维分类体系，可借助各类探针实现全身动态显像，助力乳腺癌的早期诊断、预后判断与疗效监测。 目前多款探针已进入临床常规应用或临床试验阶段，诊疗一体化成为主流发展方向，能够实现影像引导下的放射性配体治疗。该技术有望攻克治疗耐药、微小转移等临床难题，但肿瘤微环境相关屏障、临床转化难题仍需进一步突破。 未来，三维靶向框架将持续指引探针研发工作，多模态显像、智能探针、纳米探针以及人工智能联合多组学技术将成为行业发展主流。乳腺癌诊疗模式将从形态导向全面转向功能导向，逐步破解各类临床瓶颈。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

题目：Beyond discovery: are we understanding PET tracers as fast as we invent them? a critical review 作者：Efrah Ahmed Ibrahim  出处：EJNMMI Res. 2026 Jan 21.  DOI: 10.1186/s13550-026-01376-1  摘要 研究背景：核医学领域的新型正电子发射断层显像（PET）示踪剂正以前所未有的速度涌现，2020至2023年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PET示踪剂数量增幅达75%（从12种增至21种）。这一创新成果有望推动分子影像学和精准医疗的发展，但也引发了核心问题：我们在生物学机制理解、经验证的临床解读体系以及教育体系方面的发展，是否能跟上技术进步的步伐？ 研究主体：本批判性综述分析了2019至2025年间新型PET放射性药物的快速发展现状，探讨了示踪剂研发速度与相对缓慢的深度生物学验证过程之间的矛盾。研究从四个维度展开评估：（1）生物学理论依据与作用机制理解；（2）临床验证与对比有效性；（3）采集和解读流程的标准化；（4）临床应用与医学教育的融合。同时，本文也探讨了当前领域发展存在的局限性。 研究结论：PET示踪剂种类的快速扩充，彰显了放射性药物研发领域的卓越创新能力。然而，要将技术创新转化为切实的临床获益，亟需树立负责任的创新理念，将基础生物学机制研究、严谨的头对头验证试验、统一的采集和解读标准，以及系统化的教育举措置于核心位置。专业学会需在鼓励创新与要求提供对比有效性数据之间找到平衡。最终，核医学领域的发展目标并非单纯研发更多示踪剂，而是深入理解各类示踪剂的特性，以循证医学为指导，为合适的患者在恰当的时机选择最优示踪剂，而非仅依据示踪剂的可获得性做决策。 研究背景 正电子发射断层显像的发展，与新型放射性药物的研发密不可分，这类药物能够对更具特异性的生物学过程进行靶向探测。数十年来，[¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG）在临床PET检查中占据主导地位，为肿瘤学、神经病学和心脏病学领域的葡萄糖代谢研究提供了极具价值的依据。然而，[¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG）的广泛应用，也暴露了其自身的局限性：在炎症性疾病中缺乏特异性，对部分恶性肿瘤（尤其是前列腺癌）的检测效能不佳，且在脑、心脏等器官存在生理性高摄取，可能掩盖病变部位的信号。这些局限性既带来了未被满足的临床需求，也成为研发新型示踪剂的强大动力，推动科研人员开发能靶向更多分子靶点的探测工具。 美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）的监管体系存在显著差异。截至2023年10月，FDA已批准21种PET示踪剂，而EMA则批准了多种尚未在美国上市的示踪剂，其中包括用于前列腺癌显像的[¹⁸F]PSMA-1007和[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T。EMA的审批流程更强调欧盟成员国间的标准统一，且可能要求申报方提供额外的药物警戒数据，这可能导致部分药物的审批周期更长。但与此同时，对于那些拥有充分欧洲临床证据、尚未获得FDA批准的示踪剂，EMA也展现出审批灵活性。由此可见，两大监管机构并非在所有情况下均保持严格或宽松的审批态度，而是秉持不同的监管理念，在推动创新药物可及性与把控证据要求之间寻求平衡。 2019至2025年，PET示踪剂的研发与监管审批进程迎来了前所未有的加速。截至2023年10月，FDA批准的PET示踪剂达21种，较2020年的12种增幅达75%。此次获批的示踪剂中，包含多款靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的前列腺癌显像剂、进入临床试验阶段的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）示踪剂、适应症拓展至神经退行性疾病的淀粉样蛋白和tau蛋白显像剂，以及新型心肌灌注评估示踪剂。与此同时，2023年临床PET检查量同比增长10.2%，示踪剂的使用结构也随产品种类的扩充发生了相应变化。 然而，这一快速发展也带来了新的复杂挑战：放射性药物的创新速度，似乎已超越了行业整体在生物学机制理解、临床验证以及系统化应用方面的能力。尽管已有数百种新型PET示踪剂进入研究阶段，但仅有少数实现了广泛的临床应用，拥有充分对比有效性数据支撑的示踪剂则更少。表2总结了主流PSMA示踪剂的对比特性与监管审批时间线。这一失衡现象并非创新的失败，而是转化研究存在潜在缺口的体现——技术发展的速度，超过了其实现最优、公平应用所需的循证医学证据积累速度。本批判性综述旨在剖析这一现象，分析示踪剂研发激增的驱动因素，评估现有支撑证据的可靠性，并探讨该领域“研发速度超越理解速度”背后的伦理、经济与教育层面的问题。表1展示了PET放射性药物审批进程的加速趋势，汇总了获得FDA和/或EMA批准的主要临床相关PET放射性药物，结合历史背景阐释了近期的审批成果。 表1 截至2025年获得FDA和/或EMA批准的主要临床相关PET放射性药物 放射性示踪剂 主要适应症 作用类别 FDA审批状态 EMA审批状态 正式批准日期 [¹⁸F]Fluorodeoxyglucose（[¹⁸F]FDG） 肿瘤学、神经病学、心脏病学 葡萄糖代谢检测 已批准 已批准 1994年（FDA） [⁸²Rb]Rubidium Chloride 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 已批准 FDA：1989年；EMA：2010年 [¹⁸F]Flurpiridaz 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 审批中 FDA：2024年9月27日（商品名：Flyrcado™） [¹³N]Ammonia 心肌灌注显像 灌注检测 已批准 未批准 20世纪80年代 [¹⁵O]Water 心肌灌注显像 灌注检测 未批准 未批准 未获得FDA批准 [¹⁸F]Florbetapir（商品名：Amyvid） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2012年（FDA）；2013年（EMA） [¹⁸F]Florbetaben（商品名：Neuraceq） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2014年 [¹⁸F]Flutemetamol（商品名：Vizamyl） 淀粉样蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2013年（FDA）；2014年（EMA） [¹⁸F]Flortaucipir（商品名：Tauvid） Tau蛋白神经显像 神经显像 已批准 已批准 2020年（FDA）；2022年（EMA） [¹⁸F]Fluorodopa 运动障碍（多巴胺相关疾病）神经显像 神经显像 已批准 已批准 2019年（FDA，卡比多巴预给药氟多巴适应症） [¹⁸F]Sodium Fluoride 骨转移瘤骨显像 骨显像 已批准 已批准 1972年 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：Prostate-Specific Membrane Antigen Targeted Positron Emission Tomography Imaging Agent） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2020年12月 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：ILLUCCIX，泰利克斯公司） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2021年12月 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11（商品名：Locametz，诺华公司） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2022年3月 [¹⁸F]DCFPyL（商品名：Pylarify） 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 已批准 已批准 2021年5月（FDA）；2024年（EMA） [¹⁸F]PSMA-1007 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 未批准 已批准（欧盟） - [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T 前列腺癌PSMA PET显像 PSMA显像 未批准（仅提交研究性新药申请） 已批准 - [¹⁸F]Fluoroethylcholine（商品名：Axumin） 前列腺癌复发（氨基酸类似物显像） 氨基酸代谢检测 已批准 已批准 2016年（FDA）；2017年（EMA） [¹¹C]Choline（梅奥诊所新药申请） 前列腺癌 胆碱代谢检测 已批准 已批准 21世纪初 [¹⁸F]Fluoroestradiol（商品名：Cerianna） 雌激素受体阳性乳腺癌 乳腺癌显像 已批准 未批准 2020年12月 [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE（商品名：Netspot） 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 已批准 已批准 2016年（FDA）；2017年（EMA） [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 未批准 已批准 - [⁶⁴Cu]Cu-DOTA-TATE（商品名：Detectnet） 神经内分泌肿瘤显像 神经内分泌肿瘤显像 已批准 未批准 2020 [89Zr]Zr-DFO-Crefmirlimab (商品名：CD8 imaging)  免疫PET显像 审批中 审批中 Pending  注：本表仅包含主要获批药物，并非所有PET放射性药物。2020-2023年间PSMA示踪剂的集中获批，是本综述所探讨的示踪剂研发激增现象的典型体现。 研究方法 本研究通过PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库，开展了针对性的叙述性文献检索，检索时间范围为2019年1月至2025年10月。检索策略结合了以下关键词：'PET tracer', 'radiopharmaceutical', 'PSMA', 'FDG', 'FAPI', 'novel radioligand', 'theranostics', 'radiopharmaceutical approval', 'standardization', 'EARL accreditation', 'appropriate use criteria', and 'medical education nuclear medicine' 。文献纳入标准为：与放射性药物创新、临床验证研究、指南制定相关，或对示踪剂研发激增带来的挑战进行批判性评论的文献。最终纳入的文献包括原创研究、系统综述、欧洲核医学协会（EANM）和美国核医学与分子影像学会（SNMMI）发布的共识指南，以及批判性社论，以确保研究视角的全面性与平衡性。 具体纳入标准为：（1）高影响力期刊发表的同行评议文献；（2）经组织病理学验证的前瞻性临床试验；（3）主要专业学会发布的指南；（4）系统综述或荟萃分析。排除标准为：（1）病例报告或小样本病例系列（样本量<10）；（2）无转化研究讨论的纯临床前研究；（3）非英文文献。本研究最终筛选出23篇核心参考文献，并对其进行了批判性分析。作者作为在读医师，其临床视角也为文献解读和整合提供了参考，尤其在教育挑战和临床应用壁垒方面的分析中体现了这一优势。 人工智能工具使用声明：根据《欧洲核医学与分子影像杂志研究版》关于大型语言模型使用的指南，本研究声明：在论文撰写过程中，使用ChatGPT-4（美国加州旧金山开放人工智能公司）协助完成了初稿结构搭建、语法修正和语言润色。研究问题的提出、文献检索策略的设计、证据的批判性分析与整合，以及论文最终的核心学术内容，均由作者独立完成。所有事实性结论均已通过原始文献验证。 正文 一、未被满足临床需求推动新型示踪剂研发：批判性评估 正电子发射断层显像的发展历程，本质上是分子靶向技术不断精细化的过程，其核心目标是在活体状态下更精准、更特异地实现生物学过程的可视化。[¹⁸F]FDG虽在肿瘤显像中具有变革性意义，但其局限性成为推动创新的关键动因。该示踪剂在炎症和感染性病变中存在摄取，会在肿瘤学检查中产生假阳性结果，给治疗后随访和合并炎症性疾病患者的影像解读带来困难。尤其在前列腺癌领域，[¹⁸F]FDG对骨转移和淋巴结病变的检测灵敏度极低，在前列腺特异性抗原（PSA）水平较低或肿瘤分化良好的患者中表现尤为突出。这些临床痛点，迫切需要研发更具特异性的分子探测工具。 然而，本综述提出的核心问题是：当前的创新浪潮是否真正填补了未被满足的临床需求，还是在一定程度上出现了信息膨胀，即研发出大量微小差异化的示踪剂，导致市场碎片化、临床决策复杂化，且超出了行业基于循证医学合理应用这些示踪剂的能力。多款性能特征相似的PSMA示踪剂获批上市（如[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[¹⁸F]DCFPyL、[¹⁸F]PSMA-1007、[¹⁸F]PSMA-7.3），引发了业界思考，这些示踪剂是否针对不同的临床需求，还是主要源于商业竞争和放射化学优化，并未带来实质性的临床获益。 二、传统示踪剂及其局限性：研发新型示踪剂的证据支撑 已有研究充分证实，传统示踪剂存在显著的局限性。[¹⁸F]FDG虽应用广泛，但本质上是一种非特异性的葡萄糖代谢标志物。其在棕色脂肪组织、炎症病变、愈合期骨折以及生理活性较高的器官中存在摄取，这一现象已成为公认的影像解读陷阱，可能导致假阳性结果和诊断不确定性。《放射影像学》杂志关于氟代脱氧葡萄糖影像解读陷阱的系列研究，已归纳出数十种恶性肿瘤的良性模拟病变，凸显了该示踪剂在临床应用中面临的解读挑战。尽管如此，[¹⁸F]FDG PET的广泛应用，已形成一套成熟的集体解读体系，能够识别并应对大部分上述局限性，这也证明了医学教育和学术交流在提升核医学临床实践通用知识水平方面的重要作用。 前列腺癌领域的检测短板更为突出。[¹⁸F]FDG在前列腺癌初始分期和生化复发检测中的应用价值有限，当PSA水平低于2.0 ng/mL时，其检测灵敏度往往不足50%。这一缺陷推动了PSMA靶向示踪剂的研发，此类示踪剂的检测效率显著提升，尤其在传统影像学（包括[¹⁸F]FDG显像）失效的低PSA水平区间表现优异。支撑[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11获得FDA批准的CONDOR试验和OSPREY试验证实，该示踪剂在PSA水平0.2-0.5 ng/mL的患者中检测阳性率达58%，而这一区间正是传统影像学的检测盲区。 同样，第一代PSMA靶向示踪剂虽具有革命性意义，却也并非完美无缺。例如，[¹⁸F]PSMA-1007在高达40%的患者中存在局灶性非特异性骨摄取，这一现象可能模拟或掩盖骨转移病灶，已有研究证实其会影响临床诊疗决策，且部分决策并非合理。这些局限性表明，示踪剂的优化改进具有现实必要性。但核心问题在于每一次微小的技术改进，是否都值得获得新的监管审批并进入市场？还是应将资源更多投入到现有示踪剂的严谨对比研究和标准化应用中？ 三、新一代放射性药物（2019-2025）：创新还是过度研发？ 2019至2025年间，PET示踪剂的审批和临床研究进程显著加快，但不同示踪剂的验证深度存在较大差异。在PSMA领域，FDA于2020年批准[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、2021年批准[¹⁸F]DCFPyL、2023年批准[¹⁸F]rhPSMA-7.3，为临床医生提供了多款前列腺癌显像选择。各类示踪剂具有独特的放射化学特性：[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11需要院内回旋加速器或发生器制备；¹⁸F标记的示踪剂半衰期更长，影像质量可能更优；[¹⁸F]PSMA-1007主要经肝胆系统排泄，理论上能提升盆腔病变的检测效果。 然而，头对头对比研究的数量却少得惊人。表2概述了临床研究最广泛的几款PSMA示踪剂及其已报道的性能特征。Rauscher等人2020年开展的配对对比研究发现，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11和[¹⁸F]PSMA-1007的检测阳性率相近，但影像解读陷阱存在差异，[¹⁸F]PSMA-1007的非特异性骨摄取更为明显。2024年，Huang等人的系统综述得出结论，尽管¹⁸F标记的示踪剂在物流应用中具有优势，但其临床获益更优的证据仍不充分。关键问题在于，目前尚无前瞻性随机对照试验，对比不同示踪剂选择对患者临床结局（如治疗成功率、无进展生存期）的影响。这一证据缺口令人担忧，我们在缺乏明确数据证实示踪剂选择会实质性影响患者结局的情况下，已批准并应用了多款示踪剂。 表2 获FDA批准的PSMA PET示踪剂对比特征：差异化创新还是重复研发？ 特征 [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 [¹⁸F]Piflufolastat ([18F]DCFPyL, Pylarify) [¹⁸F]PSMA-1007 [¹⁸F]Flotufolastat (Posluma) FDA审批状态 2020年批准 2021年批准 未获FDA批准（欧洲已批准） 2023年批准 半衰期 68分钟 110分钟 110分钟 110分钟 制备方式 发生器/回旋加速器 回旋加速器 回旋加速器 回旋加速器 排泄途径 主要经肾脏 主要经肾脏 主要经肝胆系统 主要经肾脏 PSA 0.2-0.5 ng/mL时检测阳性率 58% 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11相近 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11相近 57% 主要影像解读陷阱 尿液放射性活性干扰盆腔病灶观察 尿液放射性活性干扰 非特异性骨摄取（40%） 长期临床数据不足 对比试验 CONDOR/OSPREY试验 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11的头对头研究 与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11的配对研究 LIGHTHOUSE试验 临床结局数据 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 无相关随机对照试验 指南纳入状态 纳入欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会指南 纳入相关指南 纳入相关指南 纳入相关指南 注：尽管多款示踪剂获FDA批准，但目前尚无前瞻性随机对照试验证实，示踪剂的选择会影响患者临床结局（如治疗成功率、生存期）。各类示踪剂的检测阳性率相近，差异主要体现在物流应用和影像解读陷阱方面。 除PSMA示踪剂外，成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）示踪剂的出现，代表了真正全新的生物学靶点，具有潜在的变革性意义。成纤维细胞活化蛋白（FAP）在多种上皮源性恶性肿瘤的癌相关成纤维细胞中高表达，为研发泛肿瘤靶向示踪剂提供了可能，其作用靶点与传统代谢途径完全不同。从诊断到治疗的应用延伸，也推动了诊疗一体化领域的发展，即设计能同时用于显像和靶向治疗的放射性药物。Kratohvil等人2019年的开创性研究证实，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04能在28种不同类型的肿瘤中实现摄取，在胃肠道和肝胆系统恶性肿瘤中，其肿瘤与背景组织的放射性比值往往优于[¹⁸F]FDG。Kratochwil等人2019年和2021年的研究确定了该类示踪剂良好的体内分布和剂量学特征，其血液清除速度快，在大部分器官中的生理性摄取极低。 但FAPI示踪剂的发展历程，也揭示了过度提前乐观带来的挑战。尽管其显像特征优异，但其临床应用价值（即对诊疗决策和患者结局的影响）尚未得到充分证实。2021年的一项头对头对比研究发现，在许多患者中，[⁶⁸Ga]Ga-FAPI和[¹⁸F]FDG检测出的病灶存在差异，但若无组织病理学验证，这些独特的检测结果究竟是隐匿性病变的真阳性，还是良性纤维化病变的假阳性，往往难以判断。利用同一靶点实现显像和治疗的FAPI诊疗一体化应用，虽在理论上具有吸引力，但治疗应用目前仍以实验研究为主，已发表的临床结局数据十分有限。 注：尽管FAPI示踪剂在多种肿瘤类型中展现出更优的显像特征，但其临床应用价值（对诊疗和结局的影响）尚未得到充分验证。业界对FAPI示踪剂的应用热情，可能已超出现有证据支撑的范围。 需要明确区分诊断性PET放射性药物与治疗性放射性药物的差异：诊断性示踪剂以微剂量给药（通常为纳摩尔至皮摩尔浓度），无药理作用，辐射剂量经优化以满足显像需求（通常为2-10 mSv）；而治疗性放射性药物的辐射剂量显著更高（通常每疗程5-10 GBq），旨在消融靶组织，因此对制备标准、剂量学计算和安全监测有更高要求。 这种药物理化性质的差异，导致二者的监管审批路径截然不同：诊断性药物的审批重点为显像效能和示踪剂剂量下的安全性；而治疗性药物需证实量效关系、肿瘤控制效果和生存获益，与传统肿瘤药物的审批要求一致。 四、临床应用与知识缺口：转化研究的短板 尽管示踪剂研发速度迅猛，但其向常规临床实践的转化却往往进展缓慢、地域分布不均，且缺乏完善的教育体系支撑。市场数据显示，尽管PET检查量持续增长，但示踪剂的使用仍以[¹⁸F]FDG为主，新型示踪剂主要集中在学术型医疗中心和医保报销政策友好的地区。这形成了一种双层医疗体系，新型示踪剂的可及性更多由地域和社会经济因素决定，而非临床需求。这一公平性问题，在放射性药物相关文献中却鲜有提及。 注：若能绘制全球热图，用颜色标注各国获批PET示踪剂的数量，将更直观地展现示踪剂可及性和监管审批模式的地域差异，提升本部分内容的说服力。 表3总结了监管审批与充分临床验证之间的转化研究短板，梳理了新型PET示踪剂存在的证据缺口和标准化应用现状。 从核医学科规培医师的视角来看，相关挑战远不止记忆示踪剂名称这么简单：理解每种示踪剂的生物学基础、与同类产品相比的性能特征、合适的患者选择标准、影像解读陷阱，以及其在复杂诊断流程中的定位，都需要大量的教育投入。然而，正式的教学课程往往滞后于创新速度。2023年版《欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会PSMA PET指南》长达20页，引用文献超100篇；2022年发布的免疫治疗期间[¹⁸F]FDGPET联合指南同样内容详实。在缺乏系统化继续医学教育的情况下，要求规培医师甚至在职医师掌握多类快速发展的示踪剂相关知识，已变得越来越不现实。表3汇总了2024年市场数据中报道的全球PET示踪剂使用趋势和地域差异。 表3 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI与[¹⁸F]FDG的性能对比：显像更优还是应用过早？ 指标 [⁶⁸Ga]Ga-FAPI [¹⁸F]FDG 临床意义 生物学靶点 癌相关成纤维细胞中的成纤维细胞活化蛋白（FAP） 葡萄糖代谢（葡萄糖转运体介导的摄取及后续磷酸化） 作用靶点不同，二者互补而非竞争 研究覆盖肿瘤类型 28种不同肿瘤类型 几乎所有实体肿瘤 FAPI具有泛肿瘤应用潜力 肿瘤与背景组织放射性比值 在胃肠道、肝胆、胰腺肿瘤中更优 上述适应症中比值较低 FAPI在传统“氟代脱氧葡萄糖低摄取”肿瘤中具有优势 生理性摄取 极低（脑、肝、肠道摄取量低） 较高（脑、心脏、肠道、棕色脂肪摄取量高） FAPI可减少生理性摄取导致的假阳性 炎症部位摄取 在纤维化/炎症病变中存在摄取 在炎症/感染病变中存在摄取 二者均存在假阳性可能 显像采集时间 注射后10-60分钟 注射后60分钟（需空腹） FAPI更便捷，无需空腹 组织病理学验证 验证数据有限，不一致病灶多未行活检 数十年积累的大量验证数据 FAPI的“独特检测结果”缺乏验证 对临床结局的影响 无相关结局数据 在多种肿瘤中具有明确的预后价值 尚未明确FAPI的检测结果是否能改善患者生存期 指南纳入状态 已发布相关指南（美国核医学与分子影像学会/欧洲核医学协会，2024年） 纳入欧洲核医学协会指南 FAPI缺乏标准化应用体系 诊疗一体化潜力 实验研究阶段（数据有限） 不适用 前景良好但尚未证实 此外，许多新型示踪剂缺乏统一的显像流程和解读标准，这给临床实践和科研工作都带来了困难。[¹⁸F]FDG得益于数十年的标准化研究，最终形成了欧洲核医学协会/欧洲核医学协会研究有限公司（EANM/EARL）认证体系，实现了欧洲200余台PET/CT设备的标准化操作；而新型示踪剂大多缺乏此类体系。2023年版《欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会PSMA PET指南》是一项重要进展，但指南的落地实施和依从性监测仍面临挑战。对于FAPI示踪剂，尽管美国核医学与分子影像学会和欧洲核医学协会已于2024年11月联合发布共识指南，但已发表的研究仍采用异质性的采集流程、重建参数和解读标准，给荟萃分析和证据整合带来了阻碍。 五、讨论：我们的创新速度是否已超越理解能力？ 5.1 证据缺口：仅有创新，缺乏对比验证 FDA对诊断性放射性药物的审批路径不断发展，如今不仅强调药物的安全性和诊断效能（灵敏度、特异度、阳性预测值），还要求申报方证实药物对患者诊疗决策的影响。FDA近期发布的指南明确要求，申报方需提供证据证明显像结果能改变临床决策，新型免疫PET药物的审批路径就是典型例子。例如，用于透明细胞肾细胞癌显像的[⁸⁹Zr]锆-DFO-吉伦替昔单抗，在《柳叶刀·肿瘤学》发表的关键试验中证实，其显像结果能显著改变大量患者的手术规划；目前处于FDA审批阶段的、用于CD8+T细胞显像的[89Zr]Zr-DFO-crefmirlimab berdoxam 也提供了其能指导免疫治疗患者选择的证据。这与早期的审批标准形成了鲜明对比，例如[18F]fluciclovine,的获批，主要依据其在前列腺癌生化复发中的检测阳性率，对其临床应用价值的验证则相对宽松。这一监管体系的发展表明，未来诊断性示踪剂的审批门槛可能进一步提高，甚至可能要求申报方开展干预性研究，证实示踪剂指导的诊疗方案能改善患者结局。 这与治疗性药物的审批标准形成了对比，目前治疗性药物的审批已越来越强调对比有效性和生存终点。支撑[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617获批的VISION试验，为诊疗一体化药物设立了高门槛，该试验证实了药物的总生存获益。那么，诊断性示踪剂是否也应遵循类似标准，要求申报方证实示踪剂选择能影响诊疗决策，并最终改善患者结局？当前的审批范式隐含着一个假设，检测效能提升等同于结局改善，但这一假设并非总能得到证据支持。 5.2 系统性偏倚：学术激励机制重创新、轻验证 与许多学科一样，核医学领域的学术激励机制过度倾向于创新，而忽视了可重复性和验证研究。在高影响力期刊发表新型示踪剂的首次人体研究，对职业发展的推动作用远大于开展严谨的对比研究或重复研究，尽管后者对循证医学实践的价值更高。这导致了发表偏倚，即研究成果多聚焦于创新，而转化发现为可靠临床工具所需的系统化验证研究则相对被忽视。 行业合作虽是放射性药物研发的关键，但也可能带来额外偏倚。许多PSMA和FAPI示踪剂的研究，由持有相关专利或与企业存在合作的学术团队开展，这可能产生潜在的利益冲突，并影响研究设计、结局指标选择和结果解读。尽管此类利益冲突通常会予以披露，但其对整体文献平衡性的影响，却鲜有系统性评估。 5.3 标准化与统一化：专业学会的关键作用 表4列出了当前的标准化体系和教育建议。欧洲核医学协会、美国核医学与分子影像学会等专业学会，在平衡创新热情与证据要求、推动标准化方面发挥着关键作用。2010年启动的欧洲核医学协会/欧洲核医学协会研究有限公司[¹⁸F]FDGPET/CT认证项目，成功实现了欧洲地区定量PET显像的标准化，为多中心试验的开展和检测可重复性的提升奠定了基础。目前，针对PSMA PET和[¹⁷⁷Lu]Lu]-PSMA-617治疗的同类认证项目也在研发中，但进展已落后于临床应用数年。 制定合理使用标准（AUC）是另一项重要的标准化策略。2022年更新的PSMA PET合理使用标准，以及2025年更新的淀粉样蛋白/tau蛋白PET合理使用标准，为患者选择提供了循证指导，有助于确保新型示踪剂应用于最可能获益的人群。但合理使用标准的制定需要大量资源，需多学科达成共识，且往往在示踪剂初步临床应用数年后才能完成，此时临床应用模式可能已趋于固化。 表4 新型PET示踪剂的证据缺口与标准化现状：转化研究的短板 示踪剂类别 FDA审批状态 头对头对比试验 临床结局数据 （生存期、生活质量） 标准化指南 EARL/相关认证 证据成熟度 [¹⁸F]FDG 数十年前已批准 - 大量预后数据 完善 有 成熟 PSMA示踪剂 多款获批（2020-2023） 有限（仅配对研究） 无相关随机对照试验 欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会2.0版指南 研发中 中等 FAPI示踪剂 未获批（临床试验阶段） 与[¹⁸F]FDG的头对头研究 无结局数据 无 无 早期 淀粉样蛋白PET示踪剂 多款获批 对比数据有限 预后数据逐步积累 2025年更新合理使用标准 无 中等 Tau蛋白PET示踪剂 [¹⁸F]氟他西匹（2020年获批） 对比数据有限 与认知功能存在相关性 2025年更新合理使用标准 无 早期-中等 [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 2022年获批 Ⅲ期随机对照试验（VISION） 证实总生存获益 欧洲核医学协会/美国核医学与分子影像学会指南 研发中 成熟 心肌显像剂[¹⁸F]Flurpiridaz 2024年获批 与单光子发射计算机断层显像的Ⅲ期对比研究 证实诊断准确性 审批中 无 中等 缩写说明：QoL（生活质量）、RCT（随机对照试验）、OS（总生存期）、AUC（合理使用标准）、EARL（欧洲核医学协会研究有限公司） 核心发现：尽管多款新型示踪剂获得监管审批并进入临床应用，但多数缺乏临床结局数据（对生存期或生活质量的影响）和标准化应用体系。仅有[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在Ⅲ期试验中证实了生存获益。 5.4 伦理层面：应用过早与公平性问题 在缺乏充分验证的情况下快速应用新型示踪剂，引发了诸多伦理问题。若基于有前景的Ⅰ/Ⅱ期数据将某示踪剂用于临床，却无明确证据证明其临床应用价值，那么患者接受的检查可能仅带来辐射暴露和经济成本，而无明确获益。同时，这也存在较高的机会成本，投入到微小差异化示踪剂研发的资源，本可用于对比有效性研究、标准化项目或公平可及性计划。 公平性问题尤为突出。新型示踪剂通常首先在资源充足的学术型医疗中心落地，导致可及性存在地域差异。如果这些示踪剂确实能改善患者结局，那么医疗资源匮乏地区的患者无法及时获得，将加剧现有的医疗公平性差距；反之，若示踪剂在证据不足的情况下被过早应用，那么早期应用的医疗中心可能让患者接受了未经验证的检查。无论哪种情况，都存在伦理问题。 5.5 教育需求：培养下一代核医学人才 示踪剂的快速激增带来了巨大的教育负担，而目前这一问题尚未得到妥善解决。核医学培训项目需在核物理、放射生物学、传统示踪剂等基础教学，与新型示踪剂的临床实践之间找到平衡。全身PET技术等近期进展进一步加快了数据采集和示踪剂动力学研究的速度，推动了人体分子影像学的规模化发展。这一快速发展凸显了构建适应性教育课程的重要性，此类课程需能高效、系统地整合新型放射性药物知识。当前的风险在于，规培医师可能对多种示踪剂仅有表面了解，却未深入掌握任何一种的核心知识。 更可持续的教育模式，应强调核医学的核心原理，让学员理解示踪剂的设计逻辑、解读体系和证据的批判性评估，而非单纯记忆大量示踪剂相关知识。在职医师的继续医学教育也面临类似挑战：核医学领域知识的半衰期不断缩短，但继续医学教育体系仍以被动形式为主（如学术会议、线上课程），缺乏主动性和适应性。专业学会应考虑构建更动态的教育模式，例如基于能力的考核、新型示踪剂的模拟实训，以及整合到临床工作流程中的即时学习资源。 5.6 行业合作与市场动态：商业激励的作用 VISION试验证实[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617对转移性去势抵抗性前列腺癌具有治疗获益，该药随后获批上市，这是诊疗一体化转化研究的成熟案例。该试验显示，与标准治疗相比，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617能显著改善患者的影像学无进展生存期（8.7个月 vs 3.4个月）和总生存期（15.3个月 vs 11.3个月），并于2022年3月获得FDA批准。这一成功背后，是十余年的临床前研究、多项Ⅰ/Ⅱ期试验，以及最终纳入831例患者的大型国际Ⅲ期试验。这与FAPI诊断示踪剂仅基于Ⅰ/Ⅱ期显像研究就快速进入临床应用形成了鲜明对比。 这一成功案例也凸显了行业合作在放射性药物研发中的关键作用，尤其对于治疗性药物其市场规模足以支撑大量的研发投入。治疗性放射性药物与诊断性药物的市场动态存在本质差异：受单患者治疗成本高、多疗程治疗带来持续收入的驱动，全球放射性配体治疗市场规模预计2030年将突破100亿美元；而诊断性PET示踪剂市场虽在增长，但单次检查的报销金额较低，且面临多款同类产品的竞争。这一经济现实解释了为何制药企业更倾向于投资诊疗一体化和治疗性药物，而诊断性示踪剂的研发则多由学术机构或小型生物技术公司开展，这些机构往往缺乏开展大规模验证试验的资源。 这引发了一个重要问题：放射性药物创新的主导力量应该是谁？是否应由市场力量和企业主导研发，聚焦于具有商业价值的治疗性药物？还是应由学术机构、政府资助机构和医疗体系发挥更大作用，研发并验证那些满足公共卫生需求、但无重磅级商业潜力的诊断性示踪剂？ 一个平衡的生态系统，可能需要公私合作：政府和慈善基金为早期诊断性示踪剂研发和对比有效性研究提供支持，而企业则聚焦于诊断性和治疗性药物的后期研发与商业化。专业学会和监管机构需确保商业激励不会扭曲证据标准，也不会产生不良导向，即鼓励研发微小差异化的仿创药，而非真正的创新药物。 结论 PET示踪剂种类的不断扩充，为分子影像学的发展和精准医疗的实现带来了巨大潜力。2020至2023年间FDA批准的PET示踪剂数量增幅达75%，这既彰显了放射性药物研发领域的卓越创新能力，也表明监管体系正日趋成熟。然而，要将这一潜力转化为实际价值，我们在示踪剂理解、验证体系和临床应用整合方面的发展，必须跟上创新的步伐。 本综述指出了领域内存在的几大核心缺口：（1）指导示踪剂选择的头对头对比研究不足；（2）采集和解读流程的标准化工作滞后；（3）学术激励机制重创新、轻验证；（4）教育体系难以跟上创新速度；（5）新型示踪剂可及性不均带来的公平性问题。要解决这些问题，亟需树立“负责任的创新”理念，在拥抱新发现的同时，坚持严谨的证据要求（见图1）。 本研究提出具体建议如下：（1）当多款示踪剂针对同一适应症时，监管机构应考虑将对比有效性纳入诊断性放射性药物的审批要求；（2）加快新型示踪剂标准化体系和认证项目的研发；（3）建立相关资助机制，鼓励开展验证研究和重复研究；（4）透明披露行业合作关系和潜在利益冲突；（5）制定以公平为导向的实施策略，确保新型示踪剂惠及所有患者，而非仅服务于资源充足地区的人群；（6）打造创新教育模式，强调证据的批判性评估和适应性学习，而非静态的知识记忆。 核医学的未来，不在于我们拥有多少种示踪剂，而在于我们能否以深厚的生物学理解和扎实的临床证据为指导，合理使用这些示踪剂。通过填补发现与理解之间的缺口，我们能确保下一代PET示踪剂真正为精准医疗指明方向，通过改善患者结局带来临床获益，而非仅追求技术层面的创新。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。