A Phase Ib, Open Label, Multicenter Study to Determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) of PARPi 2X-121 Monotherapy and the MTD of Dovitinib in Combination With 2X-121 in Patients With Advanced Solid Tumors

This is a Phase Ib, two-part, multi-center study. In Part 1, the study will evaluate the safety and tolerability, antitumor activity, pharmacokinetics, and determine the maximum tolerated dose (MTD) of 2X-121 monotherapy (at BID regimen) in patients with advanced solid tumors. In Part 2, the study will evaluate safety and tolerability, antitumor activity, pharmacokinetics and determine the MTD of dovitinib when given in combination with the MTD of 2X-121 determined in Part 1.

开始日期2023-03-08

申办/合作机构

Allarity Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT02048943

/ Withdrawn临床1期IIT

A Phase Ib Study of Dovitinib in Combination With Gemcitabine and Nab-Paclitaxel in Patients With Advanced Solid Tumors and Pancreatic Cancer

This phase I trial studies the highest and safest doses of dovitinib lactate, paclitaxel albumin-stabilized nanoparticle formulation, and gemcitabine hydrochloride when given together. Dovitinib lactate disrupts the activity of fibroblast growth factor receptors and reduces cancer growth and spread. Gemcitabine hydrochloride and paclitaxel albumin-stabilized nanoparticle formulation are anti-cancer drugs for treating many cancer types.

开始日期2015-03-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

[+2]

NCT02268435

/ Withdrawn临床1期IIT

A Trial of Dovitinib in Combination With Imatinib in Patients With Metastatic or Unresectable Gastrointestinal Stromal Tumors After Failure to Imatinib and Sunitinib

The objective of this study is to determine the recommended dose of combination of dovitinib and imatinib in phase I study.

开始日期2015-03-01

申办/合作机构

Asan Medical Center

100 项与多维替尼乳酸盐相关的临床结果

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100 项与多维替尼乳酸盐相关的转化医学

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100 项与多维替尼乳酸盐相关的专利（医药）

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334

项与多维替尼乳酸盐相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Combined treatment of TKIs with Cilengitide overcomes afatinib-resistance in EGFR-mutated NSCLC cells

Article

作者: Kim, Yeonsoo ; Seo, Yujin ; Kang, Hye Eun ; Kim, Jiyeon

BACKGROUND:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are widely used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. However, long-term use frequently leads to drug resistance. These resistant cells often exhibit distinct phenotypes from their parental counterparts and may influence cancer progression, including proliferation, migration, and invasion.

METHODS AND RESULTS:

We investigated the effects of afatinib resistance, a second-generation EGFR-targeting TKI, on cell growth, mesenchymal marker expression, and TGF-β1-induced migration and invasion in the NSCLC cell line HCC827. Additionally, we examined the therapeutic potential of cilengitide, a cyclic Arg-Gly-Asp (RGD) peptide, in afatinib-resistant HCC827AR cells and organoids. Unlike parental cells, which were not significantly affected by TGF-β1, HCC827AR cells showed pronounced mesenchymal features such as upregulated N-cadherin and vimentin and increased expression of matrix metalloproteinases (MMPs). Cilengitide exhibited mild growth inhibition but significantly suppressed invasion. Furthermore, co-treatment with afatinib or dovitinib synergistically enhanced the inhibitory effects on proliferation, migration, and invasion. These findings were associated with downregulation of FAK phosphorylation and suppression of migration/invasion-related genes including fibronectin, vitronectin, and MMPs.

CONCLUSION:

Our findings demonstrate that cilengitide, a cyclic RGD peptide, effectively suppresses invasion and migration in afatinib-resistant NSCLC cells through inhibition of the integrin-FAK signaling axis. Although cilengitide showed limited growth inhibition as a monotherapy, its combination with TKIs such as afatinib or dovitinib significantly enhanced anti-proliferative and anti-invasive effects. These synergistic outcomes were associated with reduced expression of integrin-mediated proteins and MMPs, suggesting that cilengitide may potentiate TKI efficacy by modulating the tumor microenvironment and migratory potential of resistant cells. Taken together, this study supports the potential of cilengitide as an adjuvant therapeutic strategy in treating EGFR-TKI-resistant NSCLC. Further validation through preclinical animal models and pharmacokinetic studies will be crucial for future clinical translation.

2026-07-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Integrin-targeting cyclic peptides suppress TGF-β1–driven EMT and invasion in third-generation EGFR-TKI–resistant NSCLC

Article

作者: Seo, Jay ; Kim, Jiyeon

Resistance to third-generation EGFR-TKIs such as naquotinib and osimertinib remains a major obstacle in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a key mechanism driving drug resistance and metastatic progression. Cilengitide, a cyclic RGD peptide targeting integrins, has shown potential in suppressing EMT-associated signaling. This study examined the effects of cilengitide and its derivatives on TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion in EGFR-TKI-resistant NSCLC cells. Naquotinib- and osimertinib-resistant HCC827 cell lines were established and analyzed using 2D and 3D culture models. EMT marker expression, cell viability, migration, and invasion were assessed following treatment with cilengitide derivatives (R-1, R-7, R-8). Combination treatment with dovitinib, an FGFR inhibitor, was also evaluated. Experimental approaches included qRT-PCR, western blotting, wound-healing assays, invasion assays, and whole-mount organoid staining. Resistant cells exhibited reduced epithelial markers and increased mesenchymal markers, along with enhanced migration and invasion upon TGF-β1 stimulation. Cilengitide and its derivatives significantly inhibited TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion, with stronger effects observed in 3D organoid models. Among the derivatives, cilengitide (R-8) most effectively suppressed vimentin expression and ERK1/2 phosphorylation. Combination treatment with dovitinib further enhanced the inhibition of migration and invasion, suggesting synergistic potential.

2025-12-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Characterization of dovitinib–human serum albumin association potential through optical spectroscopic and in silico approaches

Article

作者: Rehman, Fazal ; Erkmen, Cem ; Mohamad, Saharuddin B

The multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, dovitinib (DTB) is reported to have a broad variety of pharmacological properties, which can be potentially useful in the treatment of various cancer entities. Association of DTB with the carrier protein, human serum albumin (HSA) was explored via experimental and in silico techniques. The reduction results of HSA fluorescence along with the hyperchromic effect in HSA's absorption signal observed with added DTB affirmed the DTB-HSA complex formation. Association of static quenching process for the complex was anticipated, while stabilization of the complex was asserted by a moderate binding affinity. The DTB-HSA complexation was expected to be maintained by hydrogen bonds, van der Waals and hydrophobic contacts. Variations in the protein (secondary and tertiary) conformations upon presence of DTB were verified from circular dichroism and Fourier transform infrared spectral results. Three-dimensional and synchronous fluorescence signals displayed variations in the microenvironmental make-up near protein fluorophores, consequent to the complex formation. Binding place of DTB, as detected by ligand displacement and molecular docking analyses, was found at Sudlow's site I in HSA. The results of the molecular dynamics simulations indicated that the DTB-HSA complex was stable.

项与多维替尼乳酸盐相关的新闻（医药）

2026-10-05

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TNIK抑制剂的研究进展

肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）和非催化区酪氨酸激酶（NCK）相互作用激酶（TNIK）是一种定位于染色体3q26.2～3q26.31的丝氨酸/苏氨酸激酶，属于生发中心激酶（GCK）家族。该蛋白由1 360个氨基酸组成，相对分子质量1.55×105[1]。作为Wnt/β‑连环蛋白（β‑catenin）通路的关键激活因子，TNIK通过磷酸化转录因子4（TCF4）Ser154驱动靶基因转录，同时参与转化生长因子-β（TGF-β）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）及c‑Jun氨基末端激酶（JNK）等多条信号通路的调控[2]。TNIK在多种慢性纤维化、肿瘤及退行性病变中异常高表达，已被视为极具潜力的多疾病治疗靶点[3]。 TNIK抑制剂通过阻断Wnt/β-catenin等信号通路而发挥抗纤维化与抗肿瘤活性，目前主要围绕特发性肺纤维化（IPF）及实体瘤等适应证开展临床及临床前研究。目前，全球唯一进入临床阶段的TNIK抑制剂Rentosertib（研发代号ISM001-055、INS018-055）为人工智能（AI）从头设计产物，其IIa期临床试验已在IPF患者中证实可显著改善用力肺活量（FVC）（P＜0.05）[4-5]。然而，纵观TNIK抑制剂的研发历程，临床转化仍面临激酶选择性不足、构象依赖性活性差异及支架功能干扰等核心挑战。本文从TNIK结构特征与信号网络切入，按化学骨架分类解析代表性TNIK抑制剂的结合模式与构效关系，深入剖析“构象悖论”等临床转化瓶颈，并展望AI药物设计及新型抑制策略的未来方向，为TNIK抑制剂的进一步开发及临床转化提供参考。 1 TNIK的结构生物学信息 TNIK归属于GCK-IV亚家族，其分子架构由3个功能域串联组成：N端激酶结构域（催化核心）、中间结构域（MD）和C端Citron同源结构域（CNH结构域）[1,6]。N端激酶域为典型的蛋白激酶双叶折叠结构，由N-叶（N-lobe）和C-叶（C-lobe）通过柔性铰链区连接而成，其中铰链区的Glu106和Cys108残基是多数三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂形成关键氢键的核心锚定点[6]。中间结构域介导TNIK与TRAF2、NCK、β-catenin等适配蛋白的相互作用，可在空间上拉近转录因子TCF4与β-catenin，增强转录复合体的组装稳定性[6]。C端CNH结构域呈β-螺旋桨样折叠结构，可与GTP结合的小GTP酶Ras相关蛋白2（Rap2）特异性结合，参与调控细胞骨架重排和膜转运过程[6-7]。尽管激酶域的晶体结构已有多篇报道，但全长TNIK的结构解析仍面临挑战，研究者利用蛋白质结构预测工具AlphaFold获得的TNIK结构模型，为理解其支架功能提供了重要线索[6]。该模型揭示，激酶域下游存在一段特征性螺旋片段，对应β-catenin的结合界面，表明TNIK通过特定空间构象将β-catenin与TCF4在三维空间中拉近，促进转录复合体组装。值得注意的是，全长TNIK的构象柔性不仅决定了其催化活性的调节，更直接影响其作为支架蛋白的功能完整性。 2 TNIK介导的信号通路与潜在适应证基于TNIK蛋白的多结构域特征，TNIK在细胞内信号转导网络中发挥中枢调控作用，广泛参与Wnt、TGF-β、PI3K/Akt、JNK、核因子‑κB（NF-κB）等多条关键通路的调节（图1）[3]。这些通路的异常激活或失调与多种人类疾病密切相关。鉴于TNIK在信号网络中的节点地位，理解其介导的各条通路对于阐明其病理生理作用及指导靶向药物开发具有重要意义。 2.1 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路（即经典Wnt通路）是TNIK研究最为深入的通路。在该通路中，Wnt配体与细胞膜上的卷曲蛋白（Frizzled）受体及共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）结合后，抑制由轴蛋白（AXIN）、腺瘤性结肠息肉病蛋白（APC）、酪蛋白激酶1（CK1）和糖原合成酶激酶3（GSK3）组成的β‑catenin降解复合物，使β-catenin在胞质中累积并进入细胞核，与T细胞因子/淋巴增强因子结合，启动下游靶基因的转录[3]。研究证实，TNIK是TCF4的相互作用因子，能够直接结合TCF4与β-catenin，并使TCF4发生磷酸化，是Wnt转录程序的必需特异性激活因子[8]。该通路的异常激活与多种疾病密切相关。在结直肠癌中，超过80%的病例携带Wnt通路基因突变（如APC突变），导致β-catenin的组成性激活，因此抑制TNIK靶点能够阻断由突变引起的异常Wnt/β-catenin信号[3]。此外，该通路的失调还参与卵巢癌、滑膜肉瘤、甲状腺乳头状癌及多发性骨髓瘤等多种肿瘤的发生[3,9]。 2.2 TGF-β信号通路 TGF-β信号通路在早期胚胎发育、器官形成、免疫监视、组织修复及成体内稳态中具有重要作用[10]。在病理状态下，TGF-β的过表达会通过Smad（如Smad2/3与Smad4复合物）与非Smad信号通路（包括Wnt/β-catenin）之间的复杂串扰，触发上皮-间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）沉积及癌相关成纤维细胞的形成，进而促进纤维化疾病与肿瘤的发展[3]。 2.3 膜突蛋白样蛋白（Merlin）/黏着斑激酶（FAK）信号通路膜突蛋白样蛋白（Merlin）是由神经纤维瘤蛋白2基因编码的肿瘤抑制蛋白，能够负向调控细胞生长[11]。研究证实，TNIK能够直接磷酸化Merlin，影响其结构和活性，而FAK则是Merlin的下游效应分子。该通路在肺鳞状细胞癌中的作用尤为突出，TNIK可能通过Merlin介导的FAK通路激活参与调控细胞迁移、侵袭[12]。 2.4 PI3K/Akt/mTOR信号通路 PI3K/Akt/mTOR信号通路与癌症的侵袭、转移行为密切相关。研究表明，在TNIK扩增的人胃癌细胞系中，TNIK抑制剂可显著下调Akt的磷酸化水平，同时上调自噬标志物微管相关蛋白1轻链3（LC3）的表达[13]。近期研究还提示TNIK在肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的发生发展中亦发挥重要作用[14]。此外，TNIK通过调控JNK和NF-κB信号通路参与炎症反应的调节，使其成为自身免疫性疾病治疗的潜在干预靶点[15-16]。最新研究还揭示TNIK可作为内皮细胞通透性的氧化还原传感器，进一步拓展了其生理功能的认知边界[17]。 TNIK通过整合多条信号网络在结直肠癌、IPF、代谢性疾病等多种病理过程中发挥核心调控作用，这为其作为多适应证治疗靶点提供了充分的生物学依据。基于上述信号网络中的关键地位，开发靶向TNIK的小分子抑制剂已成为多个疾病领域的研究热点。 3 TNIK小分子抑制剂分类及结合模式 TNIK小分子抑制剂的研发经历了从筛选发现到结构导向设计，再到AI驱动的从头设计等多阶段演进。理解不同化学骨架抑制剂的结构特征与构效关系，是把握TNIK抑制剂设计逻辑的关键。截至目前报道的所有TNIK小分子抑制剂均以ATP结合位点为靶标，通过占据ATP裂隙竞争性抑制激酶催化活性[18]。然而，尽管多数化合物在体外酶学水平表现出纳摩尔级的高抑制效力，其在细胞和动物模型中的实际药效却往往存在数量级差异。为厘清这一现象背后的结构机制，本文将尚未进入临床的代表性候选化合物按核心化学骨架分类，剖析其构效关系与结合模式，并在此基础上探讨决定细胞层面药效的关键构象因素。最后，聚焦于目前唯一进入临床阶段的里程碑式分子Rentosertib，系统解析其突破传统设计局限的创新策略。代表性TNIK抑制剂的基本信息见表1。 3.1 单杂环类抑制剂单杂环类抑制剂以五元或六元含氮杂环为核心骨架，通过杂环氮原子或邻近取代基直接与TNIK激酶域铰链区（Glu106和Cys108）形成氢键网络，是早期高通量筛选中最易命中的骨架类型。该类骨架结构简洁、合成路线成熟，但也存在激酶选择性不足、构象偏好单一等固有缺陷。 KY-05009（IC50＝9 nmol·L−1，图2）是噻唑系列中具代表性的优化产物之一。该化合物能够以剂量依赖方式抑制ATP与TNIK的结合，其抑制常数（Ki）为100nmol·L−1。在非小细胞肺癌A549细胞中，KY-05009可通过削弱Smad及非Smad信号通路，显著而强效地阻断由TGF-β激活的EMT过程，受影响的通路还包括Wnt、NF-κB、FAK-Src-桩蛋白相关黏着斑通路以及JNK信号通路[22]。研究表明，KY-05009与多靶点激酶抑制剂Dovitinib联合使用时，可在人多发性骨髓瘤IM-9细胞中产生协同抑制效应[23]。从成药性角度看，氨基噻唑类化合物合成路线成熟、水溶性较好，但因其与铰链区的结合模式在激酶家族中普遍存在，选择性优化难度较大：早期化合物在400余种激酶谱中常显示数十个脱靶，这一缺陷成为该骨架临床转化的主要瓶颈。 3.1.3 吡啶类抑制剂Koc-Kan等[26]报道了4-苯基-2-苯胺基吡啶类TNIK抑制剂，其中代表性化合物5（图2）的酶活性IC50为8 nmol·L−1。晶体结构（蛋白质数据库编号5AX9，PDB：5AX9）显示其与TNIK呈现精细的结合模式：吡啶环氮原子与Cys108主链氨基形成氢键，苯胺基NH与Cys108羰基形成第二个氢键，末端氰基延伸至ATP结合位点的裂隙深处并与Lys54、Met105和Asp171产生疏水相互作用，同时Lys54与Glu69之间形成盐桥，上述相互作用为蛋白激酶闭合型活性构象的典型结构特征[6,26]。共晶结构解析进一步表明，该系列化合物可将TNIK稳定于αC-helix-in的闭合活性构象，这直接导致其对Wnt靶基因表达的抑制极弱（IC50＞2 μmol·L−1），对结直肠癌细胞活力也无显著影响。此类现象首次系统性揭示了TNIK抑制领域著名的“构象悖论”：即稳定αC-helix-in闭合构象（TypeI型结合）的抑制剂虽能实现极低的酶学IC50值，却无法阻断TNIK与TCF4及β-catenin的支架蛋白相互作用，最终导致“强效酶学抑制但极弱细胞活性”的严重脱节[6]。 3.2 稠合杂环及多环类抑制剂稠合杂环及多环类抑制剂构成TNIK抑制剂中结构多样性最丰富的类别。该类骨架的共同特征在于包含2个或更多稠合环系统，通过扩展的共轭体系提供更稳定的结合构象与更丰富的空间取代位点，便于进行系统性的构效关系优化。根据核心骨架的化学结构差异，可进一步细分为喹唑啉/喹啉、苯并咪唑、二氢苯并噁嗪酮/苯并噁唑酮、苯并噻嗪酮、吡咯并咔唑、吡咯并吡啶及萘啶等多个亚类。各类骨架虽共享多环稠合的结构共性，但在结合模式、构象选择性和生物学活性方面呈现显著差异，反映了TNIK抑制剂设计中对ATP口袋占据策略的多元化探索。 3.2.1 喹唑啉/喹啉与双喹唑啉类抑制剂喹唑啉类代表了TNIK抑制剂研发史上的重要拐点。NCB-0846（图3）是首个具有口服体内活性的TNIK小分子抑制剂，对TNIK的IC50为21 nmol·L−1[27]。晶体结构解析（PDB: 5D7A）揭示了其独特的结合模式：喹唑啉核心与铰链区Cys108形成2个氢键，末端苯并咪唑环通过分子内氢键与Gln157主链形成第3个氢键[27]。更重要的是，NCB-0846将TNIK稳定在开放非活性构象（αC-helix-out），导致调节棘（R-spine）解体并有效破坏TNIK支架复合物的组装。这一结合模式使其在细胞模型中展现出显著的抗Wnt信号活性，成为早期跨越“构象悖论”的关键突破，为后续抑制剂优化确立了“构象决定细胞功能”的核心准则[6]。体内外活性评估显示，NCB-0846在结直肠癌细胞系中可抑制肿瘤生长和干性，在滑膜肉瘤模型中表现出抗肿瘤活性，并可抑制TGF-β激活的EMT过程[27]。 NCB-0846的立体选择性是其构效关系研究中最值得关注的发现之一。其环己烷末端手性羟基的对映异构体NCB-0970（图3）的抑制活性（IC50＝272 nmol·L−1）是NCB-0846活性的十三分之一，提示手性中心的空间取向直接决定了分子在ATP口袋中的结合亲和力。然而，NCB-0846在0.1 μmol·L−1浓度下对FLT3、Janus激酶3（JAK3）、血小板源性生长因子受体α（PDGFRα）、原肌球蛋白受体激酶A（TRKA）等靶点抑制率＞80%，其广谱脱靶选择性是临床转化的主要障碍[27]。构效关系分析表明，该选择性不足源于喹唑啉骨架与铰链区的结合模式在激酶家族中的普遍性，仅依赖该核心难以实现TNIK亚型选择性区分。 3.2.2 苯并咪唑类抑制剂Tan等[30]通过计算机辅助药物设计（CADD）策略对1 448种美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物进行虚拟筛选，发现广谱驱虫药甲苯咪唑（MBZ，图3）可选择性抑制TNIK（Kd≈1 μmol·L−1）。MBZ的苯并咪唑核心与铰链区Cys108形成氢键，其氨基甲酸酯的羰基也与Cys108产生额外相互作用。在10 μmol·L−1浓度下，MBZ对TNIK的抑制率达91.8%，同时对ABL原癌基因2非受体酪氨酸激酶（ABL2）、EGFR、丝裂原活化蛋白激酶激酶1（MEK1）同源激酶无明显抑制[30]。虽然MBZ安全性好、毒理学数据充分且具备明确的临床用药经验，但微摩尔级效力与专门设计的纳摩尔级抑制剂相比仍存在明显差距，提示药物重定位策略在TNIK靶点上的适用性受限于其非针对性的药效团特征。 Dovitinib（图3）是由Novartis Pharma AG开发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、FLT3和巨噬细胞集落刺激因子受体（c-Fms）等，对TNIK具有高亲和力（解离常数Kd＝24 nmol·L−1，Ki＝13 nmol·L−1）[31-32]。2016年，Chon等[32]在研究其对人多发性骨髓瘤IM-9细胞的抗癌机制时，意外发现TNIK参与了其活性机制。作为处于上市前阶段的药物，Dovitinib的药动学特性已知且安全性充分表征，但其多靶点特性使其不适合作为TNIK特异性抑制剂开发，仅可作为机制研究的辅助工具或在联合用药策略中发挥作用。 3.2.3 二氢苯并噁嗪酮/苯并噁唑酮类抑制剂四川大学杨水云、李利团队先后报道了2个系列的新型骨架化合物。其中，二氢苯并噁嗪酮类代表化合物13（图3）的TNIK IC50为26 nmol·L−1，在HCT-116细胞中抗增殖作用的IC50为4.26 μmol·L−1[33]。该化合物在371种激酶谱中展现出优异的选择性，仅在血管内皮生长因子受体4（FLT4，IC50＝30 nmol·L−1）及FLT1（IC50＝191 nmol·L−1）上存在微弱脱靶，对其他所有激酶的IC50均≥500 nmol·L−1。其选择性显著优于早期的氨基噻唑类和喹唑啉类化合物。分子对接结果显示，化合物13的7-氮杂吲哚末端与铰链区形成氢键时不伸入ATP结合口袋最深区域，据此推测其结合模式与NCB-0846类似，即通过稳定激酶的非活性开放构象而发挥抑制作用，因而具备抗Wnt信号通路的潜在结构基础[33]。然而，化合物13的酶学活性与细胞活性之间相差约2个数量级，提示其细胞膜渗透性或胞内靶向效率可能成为优化瓶颈。苯并噁唑酮代表化合物14（图3）的TNIK IC50为50 nmol·L−1，在HCT-116细胞中的抗增殖IC50约5 μmol·L−1，其主要脱靶靶点为Flt4，次要为KDR[34]。化合物13与14具有相同的7-氮杂吲哚末端基团和类似的结合模式特征。值得注意的是，该2个化合物与TNIK P-loop区域的相互作用较弱，其抑制活性可能主要来源于与溶剂区附近Lys41和Lys118残基通过阳离子-π相互作用产生的额外结合力。尽管选择性显著改善，但二者的口服生物利用度和体内药代动力学数据尚未见报道，限制了对其成药性的全面评价。 3.2.4苯并噻嗪酮类抑制剂苯并噻嗪酮系列中，ON108600（图3）是早期报道的强效TNIK抑制剂（IC50＝5 nmol·L−1）[35-36]。该分子对酪蛋白激酶2α1（CK2α1）和双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1B（DYRK1B）亦表现出同等水平的抑制活性（IC50分别为5、7 nmol·L−1），在三阴性乳腺癌模型中可有效抑制肿瘤干细胞并诱导紫杉醇耐药细胞的凋亡，但其选择性不足限制了作为TNIK特异性抑制剂的开发前景。从成药性角度而言，ON108600在多靶点协同抑制策略中可能具有潜在价值，但作为单一TNIK靶向药物仍需进行深度骨架优化以提高选择性。 3.2.5 吡咯并咔唑类抑制剂PD407824（图3）是最早被解析晶体结构的TNIK抑制剂之一，最初作为细胞周期检查点激酶Wee1和Chk1的抑制剂被开发，对TNIK展现出极强的抑制活性（IC50＝0.7 nmol·L−1）[2,37]。2016年解析的TNIK-PD407824共晶结构（PDB：2X7F）首次揭示了TNIK激酶结构域的抑制剂结合模式：吡咯并咔唑环与铰链区Glu106和Cys108的主链羰基和酰胺基团形成多重氢键网络，同时通过氢键与位于N-lobe的Tyr36残基发生相互作用。这些多重分子间作用力共同稳定了PD407824与TNIK的结合，使TNIK激酶结构域呈现出闭合的活性构象（αC-helix-in）[6]。然而，PD407824因强烈的DNA嵌入毒性和药动学方面的局限而未能进一步开发。作为刚性稠杂环化合物的代表性案例，PD407824提示研究人员在追求极高酶学活性的同时，必须系统评估化合物的安全性和吸收、分布、代谢、排泄与毒性（ADMET）性质。 3.2.6 吡咯并吡啶类抑制剂2021年，Yang等[38]从自建激酶抑制剂化合物库中筛选获得一系列1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为骨架化合物，其中最优化合物17（图3）的酶学抑制活性达迄今最高水平，对TNIK的IC50为0.13 nmol·L−1。该化合物在Jurkat细胞中呈浓度依赖性地抑制白细胞介素-2（IL-2）的分泌，抑制效果与已知TNIK抑制剂NCB-0846相当。该系列化合物目前仍处于早期发现阶段，缺乏激酶选择性谱数据。然而，其1H-吡咯并[2,3-b]吡啶骨架作为常见ATP竞争性结合基序，存在潜在的脱靶效应风险；此外，IL-2分泌抑制的体内免疫调节作用及其可能带来的免疫抑制不良反应，以及化合物的体内药动学性质和长期耐受性，均需在后续临床前研究中系统评估。 3.2.7 萘啶类抑制剂Read等[39]于2019年报道了2类萘啶衍生物化合物18和19（图3），其酶学抑制活性IC50分别为8 nmol·L−1和7 nmol·L−1。该类萘啶化合物是从吡啶并嘧啶骨架的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4（MAP4K4）抑制剂优化而来，故对与TNIK具有高度序列同源性的MAP4K4及MINK1亦表现出交叉抑制活性[40]。化合物18与靶标TNIK的共晶结构（PDB：6RA5）揭示，萘啶骨架通过Glu106和Cys108主链的羰基和酰胺基团与铰链区形成2个氢键；同时萘啶环还与Lys54形成氢键，而Lys54与Glu69之间形成盐桥[6]。上述相互作用使得TNIK再次呈现闭合的活性构象（αC-helix-in），与PD407824及苯胺基吡啶类抑制剂结合靶标后的状态高度相似，从而再度陷入“构象悖论”：此类化合物虽具有优异的酶学活性，其在细胞水平上的抗增殖及抗Wnt信号活性却十分有限。这一结果进一步确证，结合后所诱导的激酶构象状态是决定TNIK抑制剂细胞水平药效的先决因素。在选择性方面，这类化合物的MAP4K4/MINK1交叉抑制问题源于GCK家族激酶ATP结合口袋的高度序列相似性，仅通过萘啶骨架本身难以实现亚家族区分。纵观传统骨架抑制剂的研发历程，“构象悖论”始终是制约TNIK抑制剂临床转化的核心瓶颈。早期研究多致力于追求极低的酶学IC50值，却忽视了构象选择性对细胞功能阻断的决定性影响：Type I型激酶抑制剂（如化合物5、PD407824、萘啶类）虽酶活性卓越但因稳定闭合活性构象导致细胞活性弱；而以NCB-0846为代表的Type II型激酶抑制剂虽能通过稳定开放非活性构象有效抑制Wnt信号，却又普遍面临激酶选择性差或ADMET性质不佳的挑战。如何在维持高抑制效力的同时，实现特异性的构象调控并兼顾成药性，成为TNIK靶向药物研发的“多重矛盾”。直至近年来AI驱动药物设计的引入，这一困境方取得重要突破。AI平台不仅能够探索超越传统化学直觉的全新骨架，更能在多维化学空间中同步优化结合模式与理化属性。由AI从头设计并成功进入IIa期临床的里程碑分子Rentosertib为TNIK抑制剂的研发带来了突破，其设计利用结构创新突破构象悖论，引领该靶点药物的研发新阶段。 3.3 咪唑类骨架抑制剂与AI设计的突破咪唑骨架代表了TNIK抑制剂设计中最新且最成功的策略，其标志性产物Rentosertib（图4）是首个由AI从头设计并推进至临床IIa期的TNIK抑制剂[4-5]。该化合物的研发不仅突破了“构象悖论”的核心难题，更标志着AI驱动药物设计从概念验证走向临床应用的里程碑。 3.3.1 AI辅助设计流程英矽智能科技（上海）有限公司（Insilico Medicine）利用Chemistry 42平台将TNIK高分辨率晶体结构输入深度生成模型，在确认铰链区Cys108与Glu106的结合区域可被有效占据后，将核心骨架优化为双咪唑结构，并通过强化学习在百万级化学空间中完成虚拟筛选与迭代优化[4]。与传统CADD依赖预定义物理力场和打分函数、在有限化学空间内进行分子对接不同，AI驱动的生成式设计依托变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）及Transformer架构，能够在数十亿级化学空间中生成符合预设理化约束的全新分子骨架。Chemistry 42平台通过迁移学习策略，将TNIK有限的结构-活性数据与GCK家族其他成员的大规模构效关系数据相结合，有效提升了模型对小样本靶点的预测精度。上述AI辅助的基于结构的药物设计（SBDD）工作流程，自起始化合物至优化候选药物仅耗时约18个月，显著缩短了传统药物发现周期。 3.3.3 突破构象悖论的三重机制Rentosertib结合后TNIK呈现DFG-in和αC-helix-in构象，按传统分类属于I型（Type I）结合模式，本应受“构象悖论”的制约[41]。然而，Rentosertib通过三重独特机制突破了这一规律：（1）咪唑2与催化位点Lys54的氢键及Asp171-Lys54盐桥的破坏扰动了催化网络；（2）对门控残基Met105构象的强制调节通过长程构象传播影响了中间域与转录复合体的空间适配性；（3）双咪唑骨架在铰链区和催化区域产生的多重交联作用使TNIK锁定在“虽为αC-helix-in但功能受损”的特殊构象状态。这表明突破构象悖论的关键并非简单稳定开放非活性构象，而是通过创新性结合模式在闭合活性构象框架内实现功能阻断。 3.3.5 AI驱动设计的局限与湿实验匹配挑战尽管Rentosertib的成功标志着AI药物设计的重要里程碑，该领域仍有待持续优化。在强化学习多目标优化中，如何系统化设定酶学活性、构象选择性、ADMET和选择性之间的权重分配，仍需进一步标准化。现有AI模型大多基于激酶类靶点的高通量筛选数据训练，对G蛋白偶联受体（GPCR）、离子通道等靶点的泛化能力尚待验证[42]。多目标优化算法能有效平衡“构象悖论”中的多重需求，近期系统综述也指出生成式AI已在罕见病药物开发中展现出缩短研发周期的巨大潜力[42-43]。此外，AI计算生成分子的速度远超传统化学合成与生物活性测试的承载能力，未来的改进方向在于建立“高通量合成与在线表征平台”，使湿实验的验证通量能够更有效地匹配AI生成的分子流，实现工业级循环迭代。2026年发表于《自然》子刊的综述也强调了这一问题，指出AI设计在肿瘤药物发现中虽展现出巨大前景，但临床转化仍面临湿实验验证的“最后一公里”挑战[44]。 4超越传统ATP竞争性小分子抑制剂的新策略目前报道的绝大多数TNIK小分子抑制剂以ATP结合位点为靶标，通过竞争性占据ATP裂隙发挥抑制作用。然而，ATP口袋在激酶家族中的高度保守性导致了选择性难题，加之“构象悖论”的制约，促使研究者探索超越传统ATP竞争性小分子抑制剂新策略。天然产物、RNA介导抑制以及蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）降解策略等近年来受到广泛关注。 4.1天然产物天然产物以其结构多样性和通常较低的脱靶毒性优势成为发现新骨架的潜在来源。Ma等[45]通过分子对接与分子动力学模拟筛选出2种天然化合物候选分子，与NCB-0846相比展现出更高的结合亲和力和更优的ADME预测结果。Sun等[46]报道异喹啉类天然生物碱药根碱通过靶向TNIK抑制Wnt/β-catenin信号通路和EMT过程，在乳腺癌模型中显示出抗增殖活性。Vinogradov等[47]利用硫肽从头发现策略产生了具有纳摩尔级TNIK抑制活性的分子。然而，天然产物普遍存在效力不足（多在微摩尔级）、水溶性差和口服生物利用度低等成药性缺陷，限制了其作为先导化合物直接开发的可行性。尽管如此，它们为新型骨架发现和优化提供了宝贵的结构模板。 4.2 RNA介导的抑制策略非编码RNA的表观遗传学调控为TNIK抑制提供了全新的视角。Wu等[48]发现miR-5590-3p作为内源性非编码RNA可通过靶向降解TNIK mRNA，有效抑制Wnt/β-catenin信号通路，为TNIK调控提供了表观遗传学层面的新视角。RNA介导的基因沉默策略理论上可以实现对TNIK表达水平的精准调控，完全避免了小分子抑制剂的构象选择性问题。然而，非编码RNA的体内递送效率、组织特异性和免疫原性仍然是临床转化的主要障碍，目前该策略仍处于概念验证阶段。 4.3 PROTAC靶向降解策略 Zhou等[49]报道了基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的TNIK降解剂。相较于传统的小分子抑制剂，PROTAC具有催化性质、可靶向非活性位点区域、潜在规避耐药突变等理论优势。然而，PROTAC相对分子质量通常＞800，口服生物利用度和细胞渗透性仍需大幅优化。此外，TNIK的支架功能是否会被PROTAC介导的完全降解所破坏，以及过度降解是否引发代偿性通路激活，均需在体内外模型中进行系统验证。 4.4 不同抑制策略的比较评价 PROTAC降解策略和RNA靶向抑制在理论上可彻底消除TNIK蛋白表达，规避ATP口袋保守性带来的选择性难题。然而，这3种新型策略的临床转化同样面临独特挑战（表2）。PROTAC相对分子质量通常＞800，口服生物利用度和细胞渗透性仍需大幅优化；RNA介导的基因沉默策略则受限于体内递送效率、组织特异性和免疫原性；天然产物则普遍受限于理化性质和成药性缺陷。尽管如此，这些新型策略为应对ATP竞争性抑制剂的固有局限提供了重要补充，未来可能与传统小分子抑制剂形成互补的治疗格局。 5 临床转化瓶颈：深层机制剖析与应对策略 TNIK抑制剂从优秀体外化合物到成功临床药物的转化面临多重挑战。整合既往文献与最新研究证据，从机制层面分析关键矛盾及其解决路径。 5.1 激酶选择性：保守ATP口袋与脱靶毒性的矛盾丝氨酸/苏氨酸激酶的ATP结合口袋在进化上高度保守，TNIK所属的GCK家族成员（如MAP4K4、MINK1）在活性位点序列同源性超过60%，这是多数早期TNIK抑制剂脱靶效应的结构根源[26]。早期氨基噻唑类（如NCB-0001）和喹唑啉类（如NCB-0846）化合物在激酶谱中均显示数十个高亲和力脱靶靶点[19,27]。二氢苯并噁嗪酮类（化合物13）和苯并噁唑酮类（化合物14）通过独特的结合位点投射策略将脱靶范围大幅缩小至Flt4和Flt1，选择性显著改善[33-34]。 5.2 效力-暴露量-毒性的三角矛盾高系统暴露量导致的脱靶毒性在TNIK抑制剂开发中反复出现。四川大学研究的喹啉衍生物化合物9是典型案例：其TNIK抑制活性达6 nmol·L−1，口服生物利用度高达84.64%，但在HCT-116异种移植瘤模型中即使高剂量给药TGI仅52%～59%，且伴随动物体质量减轻和死亡[8]。药动学分析揭示，10 mg·kg−1剂量下AUC₀～ₜ已达45 694 μg·h·L−1，提示高系统暴露量导致的脱靶毒性是效力受限的根本原因[8]。这一现象的机制可归结为：TNIK在肠道干细胞、肝细胞和中枢神经系统中均有基础表达。当抑制剂系统暴露量过高时，不仅靶向肿瘤或纤维化组织中的TNIK，也会广泛抑制正常组织中的生理性TNIK功能。特别是肠道TNIK的抑制可能损害肠道屏障功能并扰乱菌群稳态，这与临床前模型中观察到的胃肠道毒性高度一致[7,20]。解决这一矛盾的可能路径包括：（1）开发组织靶向递送系统（如纳米载体或肺部吸入制剂）以提高病灶局部分布，降低全身暴露；（2）优化化合物在靶组织中的选择性富集能力，通过理化参数调控实现组织偏好性分布；（3）采用间歇给药策略替代持续抑制，保留TNIK在正常组织中的基础生理功能[50]。 5.3 支架功能干扰的双刃剑效应 TNIK独特的支架蛋白功能（通过中间域介导TCF4-β-catenin相互作用）使其抑制剂设计面临双刃剑困境。开放非活性构象抑制剂（如NCB-0846）虽能有效破坏支架复合物组装，但也可能引发转录复合体解体后的代偿性信号上调[6]。近期研究提示，TNIK抑制可能间接激活替代性Wnt非经典通路（如Wnt/PCP通路），这解释了部分动物模型中单药疗效受限的现象[6]。此外，TNIK的支架功能在不同细胞类型中发挥差异化作用——在肠道干细胞中是维持干性的关键因子，而在神经元中参与突触蛋白稳定[3,27]。这种组织与细胞类型依赖性使得抑制剂的安全窗设计更为复杂：同一分子在不同适应证中可能呈现迥异的安全性谱。因此，未来TNIK抑制剂的开发需针对不同适应证建立特异性的安全性评价体系。纵观TNIK抑制剂研发历程，临床转化面临的核心矛盾可归纳为3点：（1）强效闭合构象抑制剂的细胞活性困境——酶学IC50与细胞活性存在2～3个数量级差距；（2）高选择性分子的体内药效不足——细胞膜渗透性与胞内靶点占有率不匹配；（3）口服制剂暴露量与脱靶毒性的失衡——高生物利用度未必转化为高治疗指数。Rentosertib的成功表明，通过AI驱动的多目标优化和变构后门腔占据策略，可以在一定程度上突破上述矛盾，但彻底解决仍需在组织靶向递送和支架功能精准调控方面持续创新。 6 结语与展望 TNIK作为Wnt/β-catenin通路的关键激活因子，在肿瘤、纤维化及代谢性疾病等多种病理过程中发挥中枢调控作用。TNIK抑制剂的临床转化需从“一刀切”的广谱抑制策略转向基于适应证的精准开发：在结直肠癌等Wnt依赖性肿瘤中，应建立基于通路激活状态的生物标志物体系用于患者分层，并探索与Porcupine同源蛋白（PORCN）抑制剂或β-catenin降解剂的联合用药以应对信号网络代偿性激活[51]。在纤维化领域，Rentosertib的IIa期数据奠定了TNIK靶向治疗的基础，未来适应证应从IPF进一步向肝纤维化和肾纤维化拓展[4-5]；这些器官纤维化同样涉及TGF-β/Wnt通路的异常激活与EMT驱动的组织重构，且临床需求更为迫切，可通过开发组织靶向递送系统（如吸入制剂、纳米载体）提高病灶局部药物浓度，降低全身暴露量引发的脱靶毒性[7]。对于代谢性疾病与神经退行性疾病等新兴适应证，则需优先开发组织选择性富集的抑制剂，并采用适度剂量或间歇给药策略以兼顾疗效与基础生理功能保护[50]。随着AlphaFold3、冷冻电镜等结构生物学技术的持续进步，全长TNIK及其与TCF4-β-catenin转录复合体的高分辨率结构解析将为变构抑制剂和支架-催化双重调控策略提供精准模板。同时，AI辅助药物设计平台（如Chemistry42）的多维优化算法与自动化合成表征平台的闭环联用将进一步加速创新分子的发现与验证。Rentosertib的成功已证明“构象悖论”并非不可逾越、多重矛盾可通过系统性优化实现平衡。未来，随着结构生物学、计算化学与AI技术的深度融合，以及组织靶向递送和精准临床分层策略的不断完善，TNIK靶向药物有望在肿瘤、纤维化等多适应证领域实现从概念验证走向临床获批，成为下一代精准医疗的重要武器。返回搜狐，查看更多

核酸药物临床2期

2026-08-13

·CA幸存者

2026骨与软组织肉瘤新药年中盘点：100种方案全覆盖

骨与软组织肉瘤新药全整理（2026年8月更新版）数据来源：FDA官网、NMPA/CDE公开数据、Targeted Oncology、ASCO、ESMO等权威来源 | 数据截止2026年8月12日 | 全文覆盖约95种药物/方案核心前置提示（必读）： FDA（美国食品药品监督管理局）和NMPA（中国国家药品监督管理局）是中美两套完全独立的药品审批体系，互不通用。一个药拿到FDA认定，不代表在中国有任何进展；反之亦然。 FDA各类研发认定≠上市：孤儿药认定（ODD）、突破性疗法认定（BTD）、快速通道（FTD）、罕见儿科疾病认定（RPDD）等都是FDA鼓励药物研发的“加速通道”或“优惠政策”，不代表药物已经获批上市。真正能让患者用上药的，只有“FDA正式批准”或“NMPA正式批准”。本文中“FDA审评中”的药物（NDA/BLA已提交、PDUFA日期已定）已进入上市前最后一关，是除了“已获批”之外距离患者最近的阶段。一、已获FDA正式批准新药Afami-Cel（afamitresgene autoleucel，Tecelra，TCR-T细胞疗法）获批时间：2026年6月22日（完全批准）适应症：不可切除或转移性滑膜肉瘤，既往接受过化疗适用人群：12岁及以上作用机制：靶向MAGE-A4抗原的TCR-T细胞治疗，要求患者HLA-A*02:01阳性、肿瘤表达MAGE-A4 临床价值：首款获批用于实体瘤的工程化T细胞受体免疫疗法；2024年8月加速批准，2026年6月转为完全批准并扩大适用年龄二、已递交上市申请、处于FDA审评阶段药物审评阶段说明：NDA（New Drug Application，新药申请）是小分子药物的上市申请；BLA（Biologics License Application，生物制品许可申请）是大分子生物药的上市申请。PDUFA（Prescription Drug User Fee Act，处方药使用者付费法案）日期是FDA对该药物做出最终审批决定的截止日期——通俗理解：PDUFA日期就是“FDA最晚哪天给答复” 。1. Varegacestat（AL102，口服γ分泌酶抑制剂）申请类型：NDA（新药申请），2026年4月29日提交，2026年7月FDA受理适应症：进展型硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）关键数据：对比安慰剂显著延长无进展生存期（PFS），56%患者肿瘤大幅缩小，疾病进展或死亡风险降低84% PDUFA目标日期：2027年4月28日2. Ozekibart（INBRX-109，四价DR5激动剂单抗）申请类型：BLA（生物制品许可申请），2026年4月提交，2026年6月15日FDA受理适应症：不可切除/转移性经典型软骨肉瘤关键数据：ChonDRAgon III期注册临床（206例患者）显示，ozekibart组中位PFS 5.52个月 vs 安慰剂2.66个月（HR 0.479, P<0.0001），DCR 54% vs 27.5% PDUFA目标日期：2027年4月14日拓展研究：联合伊立替康+替莫唑胺用于复发/难治尤文肉瘤，后线疗效优异3. Bezuclastinib（CGT9486）+ 舒尼替尼（GIST靶向组合）申请类型：NDA（新药申请），2026年5月获FDA受理并授予优先审评（Priority Review）适应症：伊马替尼治疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）加速资质：优先审评（非突破性疗法认定BTD） PDUFA目标日期：2026年11月30日三、获FDA特殊通道资格（一）孤儿药认定（ODD，Orphan Drug Designation）通俗解读：FDA为鼓励开发患者人数少于20万的罕见病药物，给予税收减免、7年市场独占权等优惠。不等于获批上市。药物授予时间适应症备注 FL118（小分子） 2026年5月20日骨肉瘤罕见儿科疾病认定（RPDD，Rare Pediatric Disease Designation）+孤儿药认定（ODD）双重资格 Eftilagimod Alfa（IMP321） 2026年4月15-16日软组织肉瘤 LAG-3免疫激动剂，联合帕博利珠单抗在新辅助治疗中ORR是单纯放疗历史数据3倍以上 LP-284（小分子） 2026年1月20日软组织肉瘤靶向DNA损伤修复（DDR）通路 Vactosertib 2021年8月（ODD）；后续获RPDD+FTD 骨肉瘤口服TGF-β受体抑制剂，获FDA三项认定 LSTA1（Certepetide） 2024年3-4月骨肉瘤获FDA ODD+RPDD，通过结合α-v整合素增强药物渗透 SOT106 2026年6月3日骨肉瘤靶向LRRC15的ADC，获FDA ODD，计划2026下半年启动I期 LIT1001 2025年7月骨肉瘤含多柔比星的小颗粒制剂，直接置入骨肿瘤内部，获FDA ODD DUNP19 2022年9月骨肉瘤靶向LRRC15的抗体，获FDA ODD Dovitinib 2023年骨肉瘤泛TKI，获FDA ODD+RPDD双重认定 Cinnamtannin B-1 2024年5月2日骨肉瘤获FDA ODD（二）快速通道（FTD，Fast Track Designation）通俗解读：FDA为加速严重疾病药物的开发与审评而设立的通道，允许滚动提交资料、优先审评。不等于获批上市。药物授予时间机制临床阶段 ADCE-D01（uPARAP靶向ADC） 2025年10月9日新型ADC（抗体偶联药物），载荷为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 Ⅰ/Ⅱ期ADCElerate1试验，广谱抑制间叶源性肿瘤 CLD-201 2025年7月29日 first-in-class同种异体脂肪干细胞装载溶瘤病毒，瘤内注射临床阶段 OST-HER2 多批次李斯特菌免疫疗法，获FDA ODD+RPDD+FTD三重认定 IIb完成，BLA滚动递交中，目标2026年9月冲刺FDA加速批准（三）突破性疗法认定（BTD，Breakthrough Therapy Designation）通俗解读：FDA授予的资格，基于初步临床证据显示该药较现有疗法有显著改善。获得BTD后FDA将全程指导开发、加速审评。不等于获批上市。 HS-20093（2025年1月获FDA BTD）：骨肉瘤领域唯一BTD药物 Letetresgene autoleucel（lete-cel）：靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法，获FDA BTD，针对黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）和滑膜肉瘤四、临床阶段潜力新药/联合治疗方案1. HS-20093（Risvutatug Rezetecan，B7-H3 ADC）——骨肉瘤首款破局新药 FDA状态：2025年1月获突破性疗法认定（BTD），暂无上市申报 NMPA状态：纳入NMPA（中国国家药品监督管理局）突破性治疗药物清单，2026年7月17日上市申请正式受理关键数据： 2026年7月28日：III期ARTEMIS-011达到PFS主要终点 2025 ESMO II期ARTEMIS-002：骨肉瘤12.0 mg/kg组cORR 17.2%（确认ORR 20.0%），mPFS 8.4个月，DCR 86.2%，中位DoR 19.8个月预计：2026年下半年在中国率先获批上市2. C019199（国产多靶点创新药） FDA状态：无FDA任何认定 NMPA状态：2026年7月正式启动骨肉瘤三线治疗III期注册临床（CTR20261818），是国内进度最快的自研骨肉瘤新药关键数据：2025年ASCO Ib期显示DCR达73.3%、mPFS达6个月，≥3级TRAE仅23.3%，安全性优异3. OST-HER2（减毒李斯特菌（Lm）载体肿瘤疫苗免疫疗法） FDA状态：获ODD+RPDD+FTD三重认定，BLA滚动递交中适应症：骨肉瘤术后肺转移复发预防关键进展：已完成IIb期临床，目标2026年9月冲刺FDA加速批准4. ALMB-0168（全球首创Cx43激活型单抗） FDA状态：早期临床阶段关键数据：2025年ASCO快速口头报告（摘要#11509），6mg/kg扩展剂量组DCR达90%（10例可评估：2例PR+7例SD），1例持续PR达17个月，≥3级TRAE仅3.7%5. SGN1（桑美威克®，全球首创溶瘤细菌） FDA状态：已获ODD+FTD 关键数据：2026年ASCO壁报（摘要#11530），25例≥2线化疗后晚期骨与软组织肉瘤总体DCR 76.0%，骨肉瘤亚组DCR 70.0%，软组织肉瘤亚组DCR 80.0%，全身联合局部给药组DCR达100%，中位PFS 11.5个月6. ABP1011T （多靶点 TKI） NMPA状态：国内开展局部晚期/转移性骨肉瘤IIb期临床（ChiCTR2500111060），仅中国临床布局申办方：上海爱博医药科技有限公司7. TAEST16001（国产TCR-T疗法）靶点：NY-ESO-1肿瘤抗原，适配HLA-A*02:01阳性的晚期软组织肉瘤患者关键进展：2026年4月正式启动确证性临床试验，是国内首个获批IND、首个纳入CDE突破性治疗品种、首个进入确证性临床的TCR-T产品覆盖范围：相较于仅覆盖滑膜肉瘤的Afami-cel，本品可覆盖NY-ESO-1阳性泛软组织肉瘤，适用人群更广8. Elraglusib（9-ING-41，新型GSK-3β抑制剂） FDA状态：2024年9月获软组织肉瘤ODD 临床进展：II期开放标签双队列试验（NCT04906876）正在入组，评估其联合吉西他滨+多西他赛用于≥10岁不可切除/转移性肉瘤患者9. Lifileucel（Amtagvi，TIL肿瘤浸润淋巴细胞疗法）数据公布：2026年2月24日适应症：晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）和未分化多形性肉瘤（UPS）关键数据：首批6例可评估患者，单次输注确认ORR达50%；历史二线治疗ORR不足5% 后续计划：已启动专属注册性试验IOV-SAR-201，计划2026年Q3开启入组10. Tigilanol Tiglate（EBC-46，Stelfonta，瘤内注射） FDA状态：2024年2月获软组织肉瘤ODD 关键数据：Ⅱa期可注射病灶ORR达80%，其中52%病灶完全消融，6个月随访零复发11. 芦比替定双免疫三联方案（LINNOVATE）方案：芦比替定+纳武利尤单抗+伊匹木单抗关键数据：LINNOVATE I/II期研究（NCT05876715）数据于2024年公布，II期初治患者DCR、CBR均达100%，I期经治耐药患者DCR达80%12. Letetresgene autoleucel（lete-cel 自体 SPAR‑TCR‑T 细胞疗法）靶点：NY-ESO-1 适应症：黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）和滑膜肉瘤关键进展：II期试验中期结果于2024年ASCO公布，已获FDA突破性疗法认定13. 卡博替尼+替莫唑胺（平滑肌肉瘤）关键数据：2026年1月《柳叶刀·肿瘤学》公布II期阳性结果，12周PFS率达74%14. 曲贝替定+纳武利尤单抗（NitraSarc）研究：德国GISG-15 II期研究（2023 ASCO 摘要11500），92例晚期STS患者关键数据：L型肿瘤（脂肪肉瘤+平滑肌肉瘤）6个月PFS率47.6%，延迟联合队列（先曲贝替定3周期再加免疫）PFS达9.8个月，优于早期联合队列的4.4个月15. 多柔比星+Zalifrelimab（CTLA-4）+Balstilimab（PD-1）研究：单臂II期（NCT04028063），35例晚期STS（2023 ASCO 摘要11501）关键数据：28例可评估患者6个月PFS率46.4%（95% CI: 27.0%-65.8%），ORR 36%，DCR 86%16. GLP-1通路激动剂（脂肪肉瘤新靶点）机制：可诱导脂肪肉瘤细胞终末分化；IGF-1/GLP-1通路为脂肪肉瘤全新治疗靶点状态：基础+转化研究，靶点验证阶段17. 卡博替尼单药维持（高级别子宫肉瘤）结果：阴性——无法延长生存，增加毒性五、退市/全球终止研发药物Tazemetostat（Tazverik，EZH2抑制剂）退市时间：2026年3月9日退市原因：SYMPHONY-1试验提示继发血液肿瘤安全风险超过获益范围：Ipsen自愿撤回所有FDA适应症，全球终止临床试验及商业化供应原适应症：上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤、去分化脂肪肉瘤 CSCO（中国临床肿瘤学会）指南状态：曾在2022版CSCO指南中被推荐，2025版已移出核心推荐体系六、细分亚型专项突破① 脂肪肉瘤亚型精准突破二联方案（特瑞普利单抗+西达本胺）：2025 ESMO公布II期研究（NCT04025931），高分化/去分化脂肪肉瘤24例患者ORR达62.5%、DCR 95.8%、中位PFS 17.1个月、中位OS 43.0个月；其余亚型ORR仅13.3%、中位PFS仅3.6个月。整体人群ORR 30.4%、中位PFS 7.1个月。艾立布林+安罗替尼（ERAS研究，2025 ASCO 摘要11502 / 2025 ESMO 壁报2722P）：22例既往含蒽环类治疗后进展的晚期LPS/LMS患者，总体DCR达89.5%（17/19），脂肪肉瘤（LPS）亚组中位PFS达17.3个月，中位OS达25.8个月。三联进阶方案（西达本胺+特瑞普利单抗+安罗替尼）：国内多中心II期注册临床（ChiCTR213777），专门针对二线及以上失败的晚期软组织肉瘤。依托“表观遗传重编程+PD-1免疫激活+抗血管生成”三重协同机制。② ASPS腺泡状软组织肉瘤国产方案正式获批上市：2026年4月17日，正大天晴贝莫苏拜单抗（安得卫）+安罗替尼（福可维）联合方案获NMPA批准，用于晚期/不可切除腺泡状软组织肉瘤。进口免疫长期疗效实锤：2026年ASCO公布阿替利珠单抗II期研究（NCT03141684）3年超长随访数据，同步发表于J Clin Oncol。总人群（53例）ORR达35.8%，中位PFS为20.8个月，中位缓解持续时间（DOR）长达37.0个月。 ASPSCR1-TFE3融合亚型分层分析（47例可分型）：融合亚型占比 ORR 中位PFS 临床意义 Type1（TFE3基因的第4个外显子） 87%（41/47） 43.9% 28.3个月 TIL浸润高，免疫单药获益显著 Type2（TFE3基因的第3个外显子融合） 13%（6/47） 0% 7.5个月免疫应答差，进展风险高（HR=3.2）临床关键点：检测提示：FISH仅能检出TFE3重排，需RNA测序区分Type1/Type2亚型以预判免疫疗效治疗实操：治疗满2年无进展可考虑“药物假期”；进展后可换用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合方案注：该分层为回顾性探索分析，Type2组样本量小（仅6例），不作绝对排除标准。 IBI110（抗LAG-3抗体）+信迪利单抗：2024年ASCO首次报告、2025年ASCO更新数据，在晚期ASPS中显示出疗效。纳武利尤单抗+伊匹木单抗：1例7岁ASPS患儿在帕唑帕尼停药后接受该双免疫方案，达到完全缓解（CR）。③ 平滑肌肉瘤卡博替尼+替莫唑胺：2026年1月《柳叶刀·肿瘤学》公布II期阳性结果，12周PFS率达74%，中位随访18个月，耐受性良好。 PARP抑制剂（子宫平滑肌肉瘤，BRCA2缺失）：2025年发表于JCO Precision Oncology的回顾性分析显示，在携带体细胞BRCA2缺失的子宫平滑肌肉瘤患者中显示出令人鼓舞的疗效。多柔比星+曲贝替定→曲贝替定维持（子宫平滑肌肉瘤）：该方案在一线治疗中显示出生存优势。④ NTRK融合肉瘤佐来曲替尼（ICP-723）：诺诚健华中国首款自主研发新一代TRK抑制剂，2025年底获批上市，不限癌种，全面覆盖携带NTRK融合的各类软组织肉瘤，儿童实体瘤适应症纳入优先审评。瑞普替尼（Repotrectinib）：2026年1月6日NMPA获批补充适应症，用于NTRK融合阳性晚期实体瘤，为多线治疗失败患者提供高阶备选方案。安瑞曲替尼（VC004，商品名：维迈妥®）：江苏威凯尔医药自主研发的新一代抗耐药TRK抑制剂。2026年6月4日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准其上市，用于成人和≥12岁青少年携带NTRK融合基因的局部晚期、转移性实体瘤患者。该药是全球第三款新一代TRK抑制剂，在关键注册临床试验中展现了卓越的有效性和安全性，可有效解决一代TRK抑制剂的耐药问题。⑤ 软骨肉瘤 Ozekibart（INBRX-109）：全球首款四价DR5激动剂单抗，斩获FDA ODD+FTD双认定。2026年4月向FDA递交BLA，6月15日正式受理，PDUFA目标日期2027年4月14日。注册性II期ChonDRAgon试验（NCT04950075）共入组206例经典型软骨肉瘤患者，ozekibart组中位PFS 5.52个月 vs 安慰剂2.66个月（HR 0.479, P<0.0001），DCR 54% vs 27.5%。软骨肉瘤目前尚无任何获批的系统性疗法。 IDH1抑制剂艾伏尼布（2023 ASCO）：13例IDH1突变晚期经典型软骨肉瘤，ORR 23.1%（1 CR + 2 PR + 7 SD），中位DoR 42.5个月，中位PFS 7.4个月，NCCN（美国国家综合癌症网络）指南已推荐用于IDH1突变软骨肉瘤。国产同步突破：海特生物埃普奈明DR5通路药物，2026年ASCO公布临床中期数据。⑥ 尤文肉瘤 Ozekibart联合伊立替康+替莫唑胺，后线疗效优异 Silmitasertib获批开展尤文肉瘤、骨肉瘤广谱临床研究国产KC1036多靶点药持续推进儿童青少年尤文肉瘤专属II期临床，入选CDE儿童肿瘤“星光计划”⑦ 泛软组织肉瘤一线治疗+维持双方案迭代一线方案（ALTN-III-04已获批）：安罗替尼联合表柔比星→安罗替尼维持，mPFS 8.57 vs 3.02个月（HR 0.30），2025年6月已获NMPA批准。 SAIS研究（信迪利单抗+多柔比星+异环磷酰胺，2024 ASCO 摘要11505）：复旦大学附属肿瘤医院罗志国教授团队。41例可评估患者（UPS、滑膜肉瘤、MLPS、DDLPS）ORR达68.3%（28/41）。亚组ORR：UPS 87.5%（7/8）、滑膜肉瘤65.0%（13/20）、MLPS 100%（3/3）、DDLPS 50%（5/10）。中位PFS 9.0个月，中位OS 19.9个月。一线后维持（TORANS II期，2026 ASCO）：特瑞普利单抗+安罗替尼维持治疗，51例患者24周PFS率74.5%、中位PFS 12个月、DCR 96.1%。七、早期/新靶点探索1. STEAP1 ADC（ADRX-0405）潜在首创STEAP1 ADC，2024年10月获FDA IND批准，2026年6月获NMPA IND批准。目前I期临床主要针对晚期实体瘤，STEAP1在尤文肉瘤中亦具靶向潜力。2. PRMT5/MAT2A代谢靶点抑制剂通过MTAP缺失合成致死机制发挥抗肿瘤作用，肉瘤中MTAP缺失率约28%。国内勤浩医药在该领域布局领先： GH56（MTA协同PRMT5抑制剂）：已获NMPA及FDA IND批准，正在中国开展I期临床 GH31（MAT2A抑制剂）：2026年1月获NMPA及FDA IND批准，已在中国启动I期临床试验（CTR20260195），全球开发权益已独家授权给美国吉利德科学公司 GH31与GH56联合：临床前研究显示两者联合在MTAP缺失的肿瘤中发挥了协同效应3. CD3免疫靶向双特异性抗体 Nivatrotamab（GD2×CD3双抗）：已在骨肉瘤中进入II期临床。AMG 509（STEAP1×CD3双抗）：在尤文肉瘤中具靶向潜力，仍处于I期临床阶段。4. 三特异性抗体（CS2009）基石药业全球首创PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体，后线经治晚期软组织肉瘤ORR 33.3%、DCR 66.7%。5. MDM2靶向（APG115+APG-2575）亚盛医药APG115联合Bcl-2抑制剂APG-2575，17例可评估复发难治儿童肉瘤中整体ORR 23.5%、DCR 70.6%。6. 艾普美妥司他（HH2853，上皮样肉瘤）国产EZH1/2双靶抑制剂，已获CDE纳入优先审评，拟用于不可手术的局部晚期或转移性经治上皮样肉瘤，为Tazemetostat退市后的国产替代方案。八、其他罕见肉瘤亚型年度小突破炎性肌纤维母细胞瘤：克唑替尼拓展1岁及以上儿童ALK阳性IMT适应症，儿童ORR达86%。卡波西肉瘤：纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫方案在难治复发病例中展现治疗潜力。阿贝西利（2025 ASCO）在未经治卡波西肉瘤患者中亦显示出良好活性。 PEComa（血管周上皮样细胞瘤）：Nab-sirolimus是全球唯一获批的恶性PEComa系统治疗方案。 OVV-01（溶瘤病毒）：获FDA ODD+FTD双重认定，针对NY-ESO-1阳性晚期软组织肉瘤，4例可评估患者ORR 75%、2例CR，最长缓解超27个月。硬纤维瘤： Nirogacestat（Ogsiveo）：全球首款获批的硬纤维瘤口服靶向药，2025年ESMO肉瘤与罕见癌症大会公布III期DeFi研究4年长期随访数据，ORR进一步提升至45.7% Varegacestat（AL102）：NDA审评，PDUFA 2027.4.28 国产ES014（CD39/TGF-β双抗）：2026年2月获FDA ODD，7月完成II期首例入组，5例可评估患者ORR 40%、DCR 100% 腱鞘巨细胞瘤：匹米替尼（Pimicotinib）：全球III期MANEUVER研究，ORR达76.2%，已在中国获批 Vimseltinib：第25周ORR 40%，与已获批Pexidartinib的39%相当，肝脏安全性更优脊索瘤：2025 ASCO口头报告（摘要11503）公布卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）治疗晚期/难治性脊索瘤的II期研究数据，ORR达24.2%（RECIST 1.1），DCR达90.9%，中位PFS为17.71个月。透明细胞肉瘤： Tebentafusp（TCR-CD3双特异性蛋白）：SARC045 II期研究（NCT06942442）正在评估其在HLA-A*02:01阳性晚期透明细胞肉瘤中的疗效伯瑞替尼（高选择性MET抑制剂）：2026年ASCO公布II期VEBrant研究结果，这是该亚型首次迎来有效的靶向治疗希望 DSRCT（促结缔组织增生性小圆细胞瘤）： T-DXd（德曲妥珠单抗，Enhertu）：2025 ASCO公布，在DSRCT中具有抗肿瘤活性 Enfortumab vedotin（Nectin-4 ADC）：2025年病例报告首次记录在1例非典型DSRCT患者中的持久缓解恩杂鲁胺（enzalutamide，AR靶向治疗）：研究显示雄激素受体是DSRCT的治疗靶点血管肉瘤： Botensilimab（Fc增强型CTLA-4抑制剂）+ Balstilimab（PD-1抗体）：2024年ESMO公布的I期研究中，血管肉瘤患者ORR达39%，中位缓解持续时间21.7个月硼中子俘获疗法（BNCT）：日本一项针对不可切除皮肤血管肉瘤的II期临床试验达到主要终点（2025 ESMO）泛罕见肉瘤双免疫 vs 帕唑帕尼（RAR-IMMUNE III期，2025 ESMO LBA98）：首个在罕见肉瘤亚型中头对头比较纳武利尤单抗+伊匹木单抗（N+I）vs 帕唑帕尼的随机III期试验。入组116例患者，涵盖16种罕见肉瘤亚型。N+I组ORR更高（15.3% vs 5.3%），安全性更优（≥3级TRAE 24% vs 47%），但PFS无显著差异。骨外黏液样软骨肉瘤（EMC）：舒尼替尼+纳武利尤单抗：2025年ASCO显示抗肿瘤活性帕唑帕尼：ORR 18%，中位PFS 19个月曲贝替定：II期亚组分析显示有效帕博利珠单抗：基于NGS指导，1例EMC患者达到近完全缓解 MPNST（恶性外周神经鞘膜瘤）： MEK+BET+CDK抑制剂三联方案：临床前研究显示在MPNST小鼠模型中显著缩小肿瘤 MTAP缺失靶点：MTAP在MPNST中缺失率约25%–50%，PRMT5抑制剂（TNG908/TNG462）在MPNST模型中展现出抗肿瘤活性免疫检查点抑制剂：2025年病例报告显示ICI对携带NF2突变的MPNST患者具有临床获益黏液纤维肉瘤（MFS）：2024年病例报告显示，伊匹木单抗+纳武利尤单抗双免疫联合治疗在转移性MFS中具有疗效 GIST（胃肠道间质瘤）： Bezuclastinib+舒尼替尼：优先审评，PDUFA 2026.11.30 奥雷巴替尼（Olverembatinib）：2024年ASCO口头报告显示，治疗SDH缺陷型GIST的临床获益率（CBR）达92.3%（26例中6例PR、18例SD）横纹肌肉瘤（RMS） AMI463资格认定：于2024年4月获得FDA授予的孤儿药认定（ODD），用于治疗软组织肉瘤。该药物的开发特别针对横纹肌肉瘤 ABSK012：一款靶向FGFR4突变的新药，已于2026年获得FDA批准，可开展针对包括FGFR4突变横纹肌肉瘤在内的晚期实体瘤的I期临床试验安罗替尼（Anlotinib）：作为中高危横纹肌肉瘤儿童的维持治疗，正在中国开展II期临床研究（ALTER-02）仑伐替尼（Lenvatinib）联合依维莫司（Everolimus）：一项I/II期研究在复发性/难治性儿童实体瘤中进行探索，在横纹肌肉瘤患者中观察到了部分缓解未分化多形性肉瘤（UPS）卡瑞利珠单抗联合化疗：在2026年ASCO公布的II期研究中，该方案一线治疗晚期UPS的ORR为29.2%，中位无进展生存期（PFS）为8.4个月帕博利珠单抗（Keytruda）：在SARC028试验中，UPS单药ORR“40%”只在最初10例小样本成立；“全UPS队列23%” 信迪利单抗联合化疗：信迪利单抗+多柔比星+异环磷酰胺一线治疗晚期UPS/SS/MLPS/DDLPS，全4亚型ORR 68.3%；其中UPS亚组7/8达87.5%，mPFS 9.0月——是UPS一线免疫化疗里目前应答最高的中国数据之一纳武利尤单抗（Opdivo）联合伊匹木单抗（Yervoy）：双免疫联合治疗的UPS，ORR可达16.6% Lifileucel（TIL疗法）：在针对晚期UPS的小规模试验中，ORR达50%。表柔比星+异环磷酰胺+纳武利尤单抗（Nivolumab）：一项研究显示，该联合方案作为晚期UPS的一线治疗“安全、可行且高度有效” 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合放疗：在SU2C-SARC032试验中，对于局部高风险UPS患者，在术前放疗的基础上加用帕博利珠单抗，显著改善了无病生存期（DFS）九、补充行业趋势治疗模式转变：进展型硬纤维瘤临床共识逐步减少手术优先，转向全身靶向药物长期管理精准检测普及：基因融合检测、ctDNA动态监测成为晚期肉瘤分层、疗效预测核心手段疗法多元化：小分子靶向、双特异性抗体、ADC（抗体偶联药物）、TCR-T、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）、免疫激动剂多管线同步推进，软骨肉瘤、硬纤维瘤等既往无药亚型迎来首款潜在系统治疗退市风险警示：Tazemetostat因安全性问题全球退市，提醒关注药物长期安全性演变附：缩略语索引缩略语英文全称中文全称通俗理解 FDA Food and Drug Administration 美国食品药品监督管理局美国药品审批机构 NMPA National Medical Products Administration 中国国家药品监督管理局中国药品审批机构 CDE Center for Drug Evaluation 国家药监局药品审评中心 NMPA下属审评部门 ODD Orphan Drug Designation 孤儿药认定 FDA鼓励罕见病药物研发的优惠政策 RPDD Rare Pediatric Disease Designation 罕见儿科疾病认定儿童罕见病的加速通道 FTD Fast Track Designation 快速通道认定 FDA加速开发与审评的通道 BTD Breakthrough Therapy Designation 突破性疗法认定基于早期数据显著优于现有疗法 NDA New Drug Application 新药申请小分子药物的FDA上市申请 BLA Biologics License Application 生物制品许可申请生物药的FDA上市申请 PDUFA Prescription Drug User Fee Act 处方药使用者付费法案 PDUFA日期=FDA审评截止日 IND Investigational New Drug 新药临床试验申请获批后方可开展人体试验 ADC Antibody-Drug Conjugate 抗体偶联药物 “生物导弹”精准递送化疗药 TCR-T T Cell Receptor-Engineered T Cell T细胞受体工程化T细胞改造T细胞识别肿瘤抗原 TIL Tumor-Infiltrating Lymphocyte 肿瘤浸润淋巴细胞从肿瘤组织中提取的免疫细胞本文基于FDA官网、NMPA/CDE公开数据、Targeted Oncology、ASCO、ESMO等权威来源整理，仅作行业科普，不构成临床治疗建议。整理不易，希望看到最后的你别忘了“一键三连”！ *本文只作资料分享整理，不是治疗方案推荐，如需获得疾病治疗方案指导，请咨询正规医院医生。文末左下角，有原文链接寻找治疗机会、陪诊代诊病理送检、基因检测和药敏检测，找希希爸都OK 微信号：15015700173

2026-08-05

·我药说说

多纳非尼——全球首个氘代肝癌靶向药，头对头击败索拉非尼

一、概括性总结多纳非尼（Donafenib，商品名：泽普生®/ZEPSUN）是全球首个获批上市的氘代（Deuterated）小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由苏州泽璟制药自主研发，于2021年6月获NMPA批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）的一线治疗，2022年8月新增放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）适应症。其核心创新在于通过氘代化学修饰对索拉非尼（Sorafenib）分子骨架进行精准改造——将吡啶环上N-甲基的三个氢原子（¹H）替换为氘原子（²H/D），利用C-D键较C-H键更高的键能稳定性，显著降低CYP450酶介导的氧化代谢速率，从而在减半剂量（0.2 g bid vs 0.4 g bid）的条件下实现更高的血浆暴露浓度、更优的疗效和更低的不良反应发生率。ZGDH3 III期临床试验以头对头设计证实：多纳非尼组mOS达12.1个月，显著优于索拉非尼组的10.3个月（HR=0.831, p=0.0245），同时≥3级药物相关不良事件发生率从50%降至38%（p=0.0018）。这是近14年来在晚期肝癌一线单药治疗中，首个且唯一在总生存期上优效于索拉非尼的药物，也是氘代药物从概念验证到临床突破的里程碑式案例。二、目录 1. 三、药物概览（药物档案） 2. 四、药理作用机制 - 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与氘代动力学 - 4.2 受体靶点谱与选择性 - 4.3 对各器官系统的药理作用 3. 五、临床适应症 4. 六、临床应用Tips 5. 七、不良反应与禁忌症 6. 八、剂量与用法速查表 7. 九、药学考点速记 8. 十、参考文献三、药物概览（药物档案）药物档案表项目内容通用名（中文）多纳非尼通用名（英文） Donafenib商品名泽普生® / ZEPSUN化学名 4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N-(甲基-d₃)吡啶-2-甲酰胺盐型甲苯磺酸盐（Donafenib Tosilate）化学结构类型二芳基脲类（Diarylurea）多激酶抑制剂氘代修饰 N-甲基三氘代（-NCD₃），索拉非尼的氘代衍生物分子式游离碱 C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃；甲苯磺酸盐 C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃·C₇H₈O₃S分子量游离碱 467.84；甲苯磺酸盐 640.05CAS号游离碱 1130115-44-4；甲苯磺酸盐 1333386-17-6药物分类抗肿瘤药；蛋白激酶抑制剂（多靶点TKI）ATC编码 L01EX（其他蛋白激酶抑制剂）药理分类多靶点酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR/PDGFR/Raf激酶抑制剂）来源/原研企业合成来源（氘代修饰）；苏州泽璟生物制药股份有限公司（Zelgen）剂型规格片剂，0.1 g/片（以游离碱C₂₁H₁₃D₃ClF₃N₄O₃计），40片/盒给药途径口服（空腹，温开水吞服）生物利用度氘代修饰降低首过效应，提高口服生物利用度（相对索拉非尼）血药浓度稳态血药浓度约44.0-46.7 h·μg/mL（0.2 g bid，中国实体瘤患者）半衰期（t½）约31-42小时（氘代延长）代谢主要经CYP3A4氧化代谢，UGT1A9介导葡萄糖醛酸化；氘代降低代谢速率，减少毒性代谢产物排泄主要经粪便排泄；尿液约19%妊娠分级（FDA）未正式指定（动物研究显示胚胎-胎仔毒性及致畸性；妊娠期间应避免使用）中国批准文号国药准字H20210020首次批准日期 2021年6月9日（中国NMPA，肝癌一线）医保情况纳入国家医保目录（2021版），2023年续约并新增甲状腺癌适应症药物地位多纳非尼是全球首个获批上市的氘代抗肿瘤药物，也是中国民族企业自主研发的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物[1]。在肝癌系统治疗史上，自2007年索拉非尼（SHARP研究）确立一线地位后的14年间，多个TKI（舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼等）在头对头III期试验中均未能优效于索拉非尼，直至ZGDH3研究以多纳非尼的OS优效性结果改变了这一格局。多纳非尼被纳入《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（证据等级1，推荐A）、CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2022）》（I级专家推荐，1A类证据）、CACA指南等多项权威推荐，已成为中国晚期肝癌一线治疗的基石药物之一[2]。四、药理作用机制 4.1 分子机制：多靶点激酶抑制与氘代动力学 4.1.1 氘代技术原理多纳非尼的分子设计基于动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE）。在索拉非尼的N-甲基位置，以三个氘原子（D）替代三个氢原子（H），形成-NCD₃基团。C-D键的零点能（ZPE）低于C-H键，使得C-D键断裂所需活化能更高。在CYP450酶（主要是CYP3A4）介导的N-去甲基化代谢过程中，C-D键的氧化断裂速率较C-H键显著减慢（k_H/k_D ≈ 3-7），产生以下药代动力学优势[3,4]： - 降低首过消除：肝脏首过代谢减少，提高口服生物利用度 - 降低系统清除率：延长药物半衰期，使血药浓度更平稳 - 减少毒性代谢产物：降低氧化代谢产物的生成比例，特别是减少可能引起肝毒性和其他不良反应的代谢物这一策略的精妙之处在于：氘代不改变药物的分子靶标结合模式（氘的范德华半径与氢几乎相同），保持了与母体药物相同的靶点抑制谱和内在活性，仅通过代谢动力学的改善实现了"减量增效减毒"[5]。 4.1.2 多靶点激酶抑制谱多纳非尼属于II型激酶抑制剂（Type II Kinase Inhibitor），通过与激酶的DFG-out非活性构象结合，稳定激酶的非活性状态[6]。其分子靶点包括：（1）Raf激酶家族 - C-Raf（Raf-1）：IC₅₀ ≈ 6 nmol/L，为多纳非尼的最敏感靶点之一 - B-Raf（野生型）：IC₅₀ ≈ 22 nmol/L - B-Raf V600E突变型：IC₅₀ ≈ 38 nmol/L 多纳非尼通过直接抑制Raf激酶的催化活性，阻断下游MEK1/2→ERK1/2磷酸化级联，实现对RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的抑制。该通路是肿瘤细胞增殖、分化和存活的核心驱动通路，在肝细胞癌中常因生长因子信号过度激活而持续开放[6]。（2）受体酪氨酸激酶（RTK） - VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）：多纳非尼通过竞争性结合VEGFR的ATP结合位点，抑制受体自磷酸化，阻断VEGF-VEGFR信号轴。其中对VEGFR-2的抑制IC₅₀约为90 nmol/L（人源）或15 nmol/L（鼠源），是抗血管生成活性的核心靶点 - PDGFR-α/β：抑制PDGF驱动的血管周细胞募集和肿瘤间质形成，IC₅₀约为57 nmol/L（PDGFR-β） - c-KIT、Flt-3、RET：对上述激酶亦有抑制作用，IC₅₀分别为68、58和约100 nmol/L （3）作用机制的双重阻断模式多纳非尼的抗肿瘤活性通过两条互补的途径实现[7]： 1. 直接抗增殖作用：抑制Raf→MEK→ERK信号通路→下调Cyclin D1表达→诱导G₀/G₁期细胞周期阻滞→抑制肿瘤细胞增殖；同时下调抗凋亡蛋白Mcl-1表达→促进肿瘤细胞凋亡 2. 抗血管生成作用：抑制VEGFR-2/VEGFR-3和PDGFR-β→阻断内皮细胞增殖、迁移和管腔形成→抑制肿瘤新生血管生成→减少肿瘤的氧和营养供应→肿瘤微血管密度（MVD）显著降低近期转录组学研究进一步揭示了多纳非尼的免疫微环境调节效应：多纳非尼通过VEGFR抑制诱导肿瘤血管正常化（vascular normalization），减少血管通透性、改善肿瘤灌注，从而促进CD8⁺ T细胞向肿瘤组织的浸润，为联合免疫检查点抑制剂提供了理论依据[8]。 4.1.3 氘代与母体药物的定量比较与索拉非尼（0.4 g bid）相比，多纳非尼（0.2 g bid）以一半的摩尔剂量显示出[1,9]：参数多纳非尼 0.2 g bid 索拉非尼 0.4 g bid 稳态血药浓度（Cₛₛ） 44.0-46.7 h·μg/mL 29.5-36.7 h·μg/mL（东亚人群）主要代谢途径 CYP3A4（氧化速率降低） CYP3A4（正常速率）毒性代谢物比例降低基准 ≥3级TRAE 38% 50% 4.2 受体靶点谱与选择性下表系统总结了多纳非尼的主要分子靶点、所属受体/激酶家族、偶联信号通路及核心效应[6,7,10]：靶点类型 IC₅₀（nmol/L）主要分布主要效应 C-Raf（Raf-1）丝/苏氨酸激酶 6 广泛表达阻断Ras-Raf-MEK-ERK信号→抑制细胞增殖 B-Raf WT 丝/苏氨酸激酶 22 广泛表达抑制MAPK通路→抗增殖 B-Raf V600E 丝/苏氨酸激酶 38 黑色素瘤等抑制突变驱动的持续增殖信号 VEGFR-2（KDR）受体酪氨酸激酶 90（人）/15（鼠）血管内皮细胞抗血管生成核心靶点→抑制内皮增殖、迁移 VEGFR-3（Flt-4）受体酪氨酸激酶 20（鼠）淋巴管内皮抑制淋巴管生成 PDGFR-β 受体酪氨酸激酶 57（鼠）血管周细胞、成纤维细胞抑制血管周细胞募集→肿瘤血管成熟障碍 c-KIT 受体酪氨酸激酶 68 造血干细胞、肥大细胞抑制KIT驱动的增殖信号 Flt-3 受体酪氨酸激酶 58 造血祖细胞抑制Flt-3驱动的增殖信号 FGFR-1 受体酪氨酸激酶 580 广泛表达较弱抑制（非主要靶点）选择性特点：多纳非尼对MEK-1、ERK-1、EGFR、HER-2、IGFR-1、c-Met、PKB、PKA、PKCα、PKCγ、cdk1/cyclinB、pim-1等激酶在浓度>10,000 nmol/L时仍无明显抑制，表明其激酶选择性良好，脱靶效应相对有限[6]。 4.3 对各器官系统的药理作用 4.3.1 肝脏——肿瘤微环境作用机制：多纳非尼对肝癌的效应是直接抗增殖+抗血管生成+免疫微环境调节的三重叠加。 - 直接抑制肝癌细胞增殖：阻断Raf/MEK/ERK通路→抑制肝癌细胞增殖（在HepG2、Huh7等HCC细胞系中均有证实）→诱导G₀/G₁期阻滞 - 抗血管生成：HCC是典型的高血管性肿瘤→阻断VEGFR/PDGFR→肿瘤微血管密度降低→肿瘤缺血缺氧→坏死 - 免疫微环境调节：SHP-1/STAT3通路非激酶依赖性机制也被提出，即通过上调SHP-1磷酸酶活性使STAT3去磷酸化失活，促进肝癌细胞凋亡[11] - 临床意义：多纳非尼单药可使uHCC患者mOS延长至12.1个月，显著优于索拉非尼（10.3个月）[1] 4.3.2 血管系统作用机制：多纳非尼作用于血管内皮细胞的VEGFR-2和平滑肌细胞的PDGFR-β。 - VEGFR-2阻断→内皮细胞增殖和迁移受抑→VEGF驱动的血管新生被阻断→肿瘤新生血管的"萌芽"（sprouting）减少 - PDGFR-β阻断→血管周细胞（pericyte）募集不足→新生血管壁不完整、通透性高→血管正常化方向偏移 - 血压升高效应：VEGFR-2阻断→内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性降低→NO生成减少→血管舒张功能减退→外周阻力增加→血压升高。这也是该类药物引起高血压的药理学基础 - 临床意义：高血压发生率约26-28%，≥3级约为9%，是剂量调整的常见原因之一。血压升高的出现也被部分研究认为是抗血管生成疗效的替代生物标志物[12] 4.3.3 皮肤及附属器作用机制：手足皮肤反应（HFSR）是多纳非尼最具特征的剂量限制性毒性。 - VEGFR和Raf在真皮微血管和角质形成细胞中的共抑制→真皮微血管脆弱性增加+角质形成细胞应激（MAPK通路抑制加重了机械压力下的缺血-炎症损伤） - 好发于掌跖等承重/摩擦部位：机械负荷→已受损的微血管灌注不足→局限性的缺血性炎症+过度角化 - 剂量依赖性：0.2 g bid时HFSR发生率约50%，≥3级约6%（显著低于索拉非尼的67%和12%）；0.3 g bid（甲状腺癌剂量）时HFSR发生率和严重程度进一步增加 - 临床意义：HFSR是影响患者生活质量和治疗依从性的主要因素。合理的皮肤护理（润肤霜、角质剥脱剂、避免摩擦）和必要时剂量调整可有效管理[13] 4.3.4 消化系统作用机制： - 腹泻：VEGFR/PDGFR抑制→肠道黏膜微血管改变→肠道上皮细胞更新和屏障功能受损→渗透性腹泻+轻度分泌性腹泻。多纳非尼组发生率约30%，显著低于索拉非尼（47%），可能与减少氧化代谢产物的直接肠道刺激有关 - 肝功能影响：AST升高约23%，ALT升高约16%，多数为1-2级。CYP3A4代谢+肝脏为主要代谢器官→肝细胞应激→转氨酶升高，在合并肝硬化基础上需要严密监测 4.3.5 肾脏作用机制： - 蛋白尿：VEGFR-2在肾小球足细胞中持续表达，维持足细胞裂隙膜完整性和肾小球滤过屏障。VEGFR信号抑制→足细胞骨架破坏→裂隙膜蛋白（nephrin、podocin）表达下调→肾小球滤过屏障受损→蛋白尿。多纳非尼组蛋白尿发生率约20%，多数为1-2级 - 临床意义：定期监测尿常规和24小时尿蛋白定量；3级蛋白尿时需减量或暂停用药 4.3.6 甲状腺（作为药效终末器官）在RAIR-DTC中的效应： - 多纳非尼抑制VEGFR、PDGFR和Raf激酶→阻断MAPK通路（甲状腺癌最常见的驱动通路，包括BRAF V600E突变和RET/PTC重排）→抑制肿瘤细胞增殖 - 阻断VEGFR→抑制肿瘤血管生成→减少肿瘤血供 - ZGDD3研究显示mPFS显著延长至12.9个月（vs 安慰剂6.4个月），ORR达23.3%（vs 1.7%）[14] 4.3.7 血液系统作用机制： - 血小板减少：c-KIT抑制→巨核细胞成熟和血小板生成受影响。发生率约28%，但≥3级仅约4% - 骨髓抑制：较轻，白细胞减少约13% 4.3.8 作用强度顺序（各系统效应相对强度）基于ZGDH3和ZGDD3临床数据，多纳非尼对各器官系统的影响强度从高到低依次为：皮肤（HFSR）> 血管（高血压）> 消化系统（腹泻/肝功能）> 肾脏（蛋白尿）> 血液系统（血小板减少）> 内分泌（甲状腺功能异常）与索拉非尼相比，多纳非尼在各器官系统的毒性强度普遍降低（幅度约20-50%），这与氘代减少毒性代谢物的机制一致[1]。五、临床适应症 ⭐ 5.1 不可切除肝细胞癌（uHCC）——一线治疗（核心适应症）适用疾病/状态：既往未接受过全身系统性治疗的不可切除或转移性肝细胞癌（BCLC B/C期或CNLC IIb/IIIa/IIIb期）。推荐剂量：每次0.2 g（2×0.1 g），每日两次，空腹口服。持续服用直至失去临床获益或出现不可耐受的毒性。循证依据： - ZGDH3研究（NCT02645981）：多中心、随机、开放、阳性药物平行对照II/III期临床试验，37家中国中心，n=668（1:1随机至多纳非尼0.2 g bid或索拉非尼0.4 g bid）。主要终点mOS：12.1个月 vs 10.3个月（HR 0.831, 95% CI 0.699-0.988, p=0.0245）。次要终点mPFS：3.7 vs 3.6个月；ORR：4.6% vs 2.7%；DCR：30.8% vs 28.7%[1] - 《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，中华人民共和国国家卫生健康委员会，证据等级1，推荐A - CSCO《原发性肝癌诊疗指南（2024）》，中国临床肿瘤学会，I级专家推荐，1A类证据 - CACA《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肝癌》 - 《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》 - 《肝癌靶向治疗专家共识》适用人群特殊考量： - 老年患者：≤75岁无需起始剂量调整；>75岁研究数据有限，建议谨慎使用 - 肝功能：Child-Pugh A无需调整；Child-Pugh B研究数据有限，在密切监测下谨慎使用；Child-Pugh C不建议使用 - 肾功能：轻度肾功能不全无需调整；中重度不建议使用 - 儿童：无18岁以下用药数据 - HBV感染：中国HCC患者约90%合并HBV阳性，ZGDH3研究患者的HBV感染基线即反映此特征，亚组分析显示获益一致详细展开——uHCC一线治疗策略：治疗目标： 1. 延长总生存期（OS）——首要目标 2. 延缓疾病进展（PFS） 3. 实现肿瘤客观缓解（ORR/DCR） 4. 维持肝功能储备 5. 保障生活质量治疗原则： - 早期启动：确诊不可切除HCC后尽早开始系统治疗 - 足量起始：0.2 g bid标准起始剂量 - 持续治疗：持续用药至疾病进展或不可耐受毒性 - 全程管理：密切监测不良反应，及时对症处理和剂量调整 5.2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）适用疾病/状态：进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。推荐剂量：每次0.3 g（3×0.1 g），每日两次，空腹口服。循证依据： - ZGDD3研究：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，37家中国中心，n=191（2:1随机至多纳非尼或安慰剂）。主要终点mPFS（独立评审委员会评估，ITT）：12.9个月 vs 6.4个月（HR 0.389, 95% CI 0.251-0.605, p<0.0001）。ORR：23.3% vs 1.7%（p=0.0002）。18个月OS率：88.3% vs 73.5%[14] - CSCO《甲状腺癌诊疗指南（2024）》 - 中国医师协会甲状腺专业委员会相关专家共识适用人群特殊考量： - 无TKI治疗史人群mPFS更优（18.3 vs 7.4个月, HR 0.445） - 有TKI治疗史人群仍可获益（11.0 vs 3.7个月, HR 0.227）六、临床应用Tips Tip 1 | 起始剂量的"阶梯法"可有效降低HFSR早期发生率临床常见误区是直接给予0.2 g bid起始剂量后，患者在第一周即出现中度HFSR导致依从性下降。对于体质虚弱、高龄（>70岁）、既往化疗后有皮肤毒性史的患者，可考虑首周给予0.1 g bid，第二周递增至0.2 g bid的阶梯式剂量滴定方案。2025年ACLC专家建议指出，合理的剂量滴定可将≥2级HFSR的早期发生率降低约30-40%，同时不影响远期疗效。 Tip 2 | 高血压管理避免使用CYP3A4抑制性钙拮抗剂多纳非尼主要经CYP3A4代谢。在治疗期间出现的高血压需用药控制时，应避免使用维拉帕米、地尔硫卓等CYP3A4抑制性钙通道阻滞剂，因其可能抑制多纳非尼代谢导致药物蓄积和毒性增加。推荐优先选择ACEI/ARB类药物（如赖诺普利、缬沙坦），因ACEI同时可减少蛋白尿风险。硝苯地平对CYP3A4抑制作用弱，可作为钙拮抗剂类备选，但需个体化评估。 Tip 3 | 蛋白尿管理不应直接停用多纳非尼 VEGFR-TKI类药物的蛋白尿多为可逆性的。当24小时尿蛋白定量在1-3.5 g（2级）时，在ACEI/ARB治疗基础上继续多纳非尼给药，多数患者蛋白尿可稳定或改善。仅在24小时尿蛋白≥3.5 g（3级）且ACEI/ARB治疗2周无效时，才需暂停多纳非尼。蛋白尿降至<2 g/24h后可恢复原剂量或减量重新开始。 Tip 4 | 索拉非尼耐药后换用多纳非尼的理论可行性与局限性虽然多纳非尼与索拉非尼靶点谱极其接近，但其氘代带来的药代动力学差异使得部分索拉非尼因不良反应无法耐受的患者可成功换用。不过，在索拉非尼因肿瘤进展耐药后换用多纳非尼，目前缺乏前瞻性临床证据支持，一般不推荐作为标准治疗策略。更合理的序贯选择是仑伐替尼（不同靶点谱：增加FGFR靶点）或瑞戈非尼（二线获批适应症）。 Tip 5 | TSH抑制治疗与多纳非尼在甲状腺癌中的协同管理 RAIR-DTC患者使用多纳非尼治疗期间，应继续维持TSH抑制治疗（左甲状腺素）。治疗前应使TSH<0.1-0.5 mIU/L，治疗期间每4-8周监测甲状腺功能。腹泻可能影响左甲状腺素的肠道吸收，建议两种药物间隔至少4小时服用。 Tip 6 | HBV再激活的预防和监测中国HCC患者约90%为HBV阳性，多纳非尼治疗期间需持续抗HBV治疗（恩替卡韦/替诺福韦），每1-3个月监测HBV DNA载量和肝功能。ZGDH3研究中未报告显著的HBV再激活事件，但鉴于TKI联合免疫治疗的HBV再激活风险增加，在多纳非尼+PD-1联合方案中应更加重视。 Tip 7 | 空腹服用的药代动力学意义多纳非尼说明书明确要求"空腹口服"。高脂饮食可使多纳非尼的AUC降低约25-30%，Cmax降低约35%，显著影响药物暴露量和疗效。建议每日固定时间服药（如早晨7:00和晚上19:00），服药前后至少1小时不进食。七、不良反应与禁忌症 7.1 常见不良反应基于ZGDH3研究（n=333, 多纳非尼0.2 g bid）的安全性数据，以下为发生率≥10%的药物相关不良事件[1]：系统/器官不良反应所有级别发生率 ≥3级发生率发生机制皮肤及附属器手足皮肤反应（HFSR） 50% 6% VEGFR/Raf共抑制→真皮微血管损伤+角质形成细胞应激，承重部位机械压力叠加皮肤及附属器脱发 22% 0% 毛囊周期扰动（TKI类效应）皮肤及附属器皮疹 20% <1% 滤泡角化异常和微血管改变消化系统腹泻 30% 2% 肠道黏膜VEGFR抑制→上皮屏障功能受损消化系统 AST升高 23% 2% 肝脏CYP3A4代谢产物对肝细胞的直接应激消化系统血胆红素升高 19% 1% 肝细胞功能影响+UGT1A1竞争消化系统 ALT升高 16% 2% 同上消化系统食欲减退 12% <1% TKI类药物的非特异性胃肠道反应心血管系统高血压 26% 9% VEGFR-2抑制→eNOS↓→NO↓→血管收缩肾脏蛋白尿 20% 1% VEGFR抑制→足细胞裂隙膜损伤血液系统血小板计数降低 28% 4% c-KIT抑制→巨核细胞成熟受影响血液系统白细胞计数降低 14% 2% 轻微骨髓抑制效应全身乏力 14% 0% 多因素：靶向毒性+肿瘤消耗代谢低磷血症 17% 3% 近端肾小管磷重吸收受抑（VEGFR在肾小管表达）代谢体重下降 11% 0% 食欲减退+代谢增加关键安全数据：多纳非尼组≥3级药物相关不良反应发生率38%，显著低于索拉非尼组50%（p=0.0018）。导致暂停用药/减量的不良反应发生率25.2%，显著低于索拉非尼组36.1%（p=0.0025）。导致永久停药的药物相关不良反应发生率6%，索拉非尼组8%（p=0.3544）[1]。 7.2 中毒表现多纳非尼在治疗窗内的毒性表现为各系统可管理的不良反应（如上述）。过量服用的中毒表现缺乏系统临床数据，但基于其靶点抑制机制，预期主要表现为： - 严重HFSR（大疱性、糜烂性） - 恶性高血压/高血压危象 - 重度肝功能损伤 - 大量蛋白尿/肾功能损伤 - 严重骨髓抑制 - 消化道出血/穿孔英文记忆口诀（MMI toxicity mnemonic for sorafenib/donafenib class）： "HAND-FOOT skinned, PRESSURE high, LIVER cries, GUT runs dry." 中文释义：手足皮肤剥脱（HFSR）、血压升高（高血压）、肝脏哭泣（肝功能异常）、肠道干涸（腹泻）。 7.3 禁忌症绝对禁忌疾病/状态禁忌原因对多纳非尼任何成分过敏者过敏反应风险（皮疹、血管性水肿、过敏性休克等）活动性出血（如活动性消化性溃疡出血、食管胃底静脉曲张破裂出血） VEGFR/PDGFR抑制→血管完整性受损→出血风险增加药物不可控制的高血压（经≥3种降压药仍>160/100 mmHg）多纳非尼可进一步升高血压，导致高血压危象重度肝功能不全（Child-Pugh C级）缺乏安全性和疗效数据，肝功能储备不足以耐受靶向治疗哺乳期妇女不能排除药物经乳汁分泌，哺乳婴儿存在潜在风险相对禁忌疾病/状态注意事项中度肝功能不全（Child-Pugh B级）数据有限，需在严密监测下慎用；起始剂量可考虑减量中重度肾功能不全（CrCl<50 mL/min）缺乏临床数据，不建议使用 QTc间期延长（>480 ms）或先天性长QT综合征多纳非尼可致QT间期进一步延长，增加尖端扭转型室性心动过速风险；需定期监测ECG和电解质大手术后2周内抗血管生成药物可能影响伤口愈合合并使用华法林等抗凝药出血风险叠加；需常规监测INR和临床出血迹象活动性感染（如活动性结核、活动性乙肝）需在感染控制后开始治疗妊娠期动物实验显示胚胎-胎仔毒性和致畸性；育龄女性需在治疗期间和治疗结束后至少1个月采取有效避孕措施八、剂量与用法速查表适应症给药途径成人剂量剂量调整方案备注不可切除肝细胞癌（一线）口服（空腹） 0.2 g bid（每日总剂量0.4 g）首次减量：0.1 g bid（每日0.2 g）；需再次减量：0.1 g qd（每日0.1 g）；若仍不耐受，永久停药标准起始剂量；参考来源：NMPA说明书（2021）、ZGDH3研究[1]RAIR-DTC 口服（空腹） 0.3 g bid（每日总剂量0.6 g）首次出现≥3级AE：暂停，恢复后减至0.2 g bid；再次出现：0.1 g bid；仍不耐受→停药参考来源：NMPA说明书（2022）、ZGDD3研究[14]联合PD-1/PD-L1（uHCC，off-label参考）口服（空腹）多纳非尼0.1-0.2 g bid + PD-1/PD-L1标准剂量按各组分最耐受剂量调整多项II/III期研究正在探索，初期数据显示可接受的安全性和活性Child-Pugh B级HCC（off-label）口服（空腹）建议0.1 g bid起始，耐受良好后可增至0.2 g bid 根据肝功能监测结果个体化调整临床数据有限，需在经验丰富的中心使用漏服处理 — 不补服，按常规时间进行下一次服药 — 所有适应症通用九、药学考点速记 9.1 核心考点梳理考点编号考点关键内容常见题型 K1氘代药物的概念与优势氘代是将药物分子中特定位置的H替换为D；C-D键键能更高→代谢速率降低→半衰期延长+毒性代谢物减少+生物利用度提高；多纳非尼是首个获批氘代抗肿瘤药名词解释、简答、药理选择题 K2多纳非尼的作用靶点多靶点TKI：VEGFR1-3、PDGFR-α/β、C-Raf、B-Raf、c-KIT、Flt-3、RET；双重阻断：抗增殖（Raf/MEK/ERK通路）+抗血管生成（VEGFR/PDGFR）多选、配伍题 K3与索拉非尼的关键区别多纳非尼是索拉非尼的氘代衍生物（N-甲基三氘代）；剂量减半（0.2 g bid vs 0.4 g bid）；稳态血药浓度反而更高（44-46.7 vs 29.5-36.7 h·μg/mL）；OS优效（12.1 vs 10.3个月, HR 0.831）；≥3级TRAE更低（38% vs 50%）比较分析题、药理选择题 K4ZGDH3研究的核心结果开放、随机、阳性平行对照II/III期；n=668；中国37家中心；mOS：12.1m vs 10.3m（p=0.0245）；mPFS：3.7m vs 3.6m；ORR：4.6% vs 2.7% 循证医学分析题 K5主要不良反应 HFSR（50%）、腹泻（30%）、血小板降低（28%）、高血压（26%）、AST升高（23%）、脱发（22%）、皮疹（20%）、蛋白尿（20%）；≥3级前两位：高血压（9%）、HFSR（6%）多选、配伍、简答题 K6HFSR的管理策略 1级：润肤霜+角质剥脱剂+避免摩擦，继续原剂量；2级：加用局部糖皮质激素/尿素软膏+镇痛，考虑减量；3级：暂停用药至≤1级，恢复时减量一个剂量水平病例分析题 K7HCC一线系统治疗的药物定位多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼均为HCC一线单药推荐；T+A方案为联合方案推荐；多纳非尼是中国自主研发的优选TKI之一，被纳入CSCO IA类推荐综合论述题 K8剂量调整的总体原则先暂停用药→再降低剂量；HCC起始0.2 g bid→减至0.1 g bid→减至0.1 g qd→永久停药；甲状腺癌起始0.3 g bid→减至0.2 g bid→减至0.1 g bid→停药处方分析题 K9妊娠和哺乳期用药警示妊娠：动物研究显示胚胎毒性/致畸性，育龄女性需避孕（治疗期间+停药后≥1个月）；哺乳：治疗期间停止哺乳用药咨询题 K10CYP3A4药物相互作用要点多纳非尼主要经CYP3A4代谢；避免合用CYP3A4强抑制剂（维拉帕米、地尔硫卓、唑类抗真菌药等）；与CYP3A4强诱导剂（利福平、苯妥英钠）合用可能降低疗效处方审核题 9.2 记忆口诀《多纳非尼药理学歌诀》多纳非尼氘代新，索拉非尼是前身， N-甲基上三氘换，代谢减慢毒性轻。靶点锁定Raf/V-P，多靶齐下抗瘤成，抗增阻断MAPK路，血管抑生V-P停。 > 肝癌一线十二一，优于索拉十月三，半量口服0.2克，早晚空腹温汤吞。甲癌难治碘无助，加量0.3克延长生，无进展月十二九，客观缓解二成三。 > 手足脱皮最常见，尿素软膏防在先，血压升高莫轻看，首选沙坦普利管。腹泻蛋白血小板，监测调量常查看，禁忌出血高压重，肝损哺乳均禁沾。 > 漏服不必补服去，按时下次续前功， CYP酶途径代谢，维拉帕米禁忌同。中国原研创新路，泽璟泽普泽众生，氘代开创新纪元，药学生涯记心间。 9.3 中毒解救要点多纳非尼无特异性解毒药。过量或严重毒性时采取以下措施：处理层面具体措施剂量/方案立即措施立即停药 —严重HFSR 暂停用药+局部强效糖皮质激素（如氯倍他索乳膏）外涂+尿素软膏+口服镇痛药暂停至恢复至≤1级，恢复时减量一个水平高血压危象停药+静脉降压（首选乌拉地尔或硝普钠，避免CYP3A4抑制性钙拮抗剂）按高血压危象标准方案处理严重腹泻洛哌丁胺口服+补液+纠正电解质紊乱洛哌丁胺首剂4 mg，此后每2-4小时2 mg（最大16 mg/d）肝功能损伤保肝降酶治疗（如水飞蓟宾、谷胱甘肽、熊去氧胆酸）；Child-Pugh恶化至C级则永久停药按肝功能异常程度决定消化道出血立即停药+禁食+PPI静脉给药+内镜下止血评估按上消化道出血指南处理对症支持营养支持、疼痛管理、感染监测与预防个体化十、参考文献 [1] Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib versus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma: a randomized, open-label, parallel-controlled phase II-III trial. *J Clin Oncol*. 2021;39(27):3002-3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163. PMID: 34181454. [2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2024年版）. 2024. [3] Keam SJ, Duggan S. Donafenib: first approval. *Drugs*. 2021;81(16):1915-1920. DOI: 10.1007/s40265-021-01603-0. PMID: 34618334. [4] Zhong L, Hou C, Zhang L, Zhao J, Li F, Li W. Synthesis of deuterium-enriched sorafenib derivatives and evaluation of their biological activities. *Mol Divers*. 2019;23(2):341-350. DOI: 10.1007/s11030-018-9878-4. PMID: 30225655. [5] Tung RD. Deuterium medicinal chemistry comes of age. *Future Med Chem*. 2016;8(5):491-494. DOI: 10.4155/fmc-2016-0008. PMID: 26976632. [6] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. *Cancer Res*. 2004;64(19):7099-7109. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1443. PMID: 15466206. [7] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. *N Engl J Med*. 2008;359(4):378-390. DOI: 10.1056/NEJMoa0708857. PMID: 18650514. [8] Lin Y, Qin S, Yang H, et al. Multicenter randomized double-blind phase III trial of donafenib in progressive radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. *Clin Cancer Res*. 2023;29(15):2791-2799. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3613. PMID: 37195899. [9] 苏州泽璟生物制药股份有限公司. 甲苯磺酸多纳非尼片（泽普生®）说明书. 国药准字H20210020. 核准日期: 2021年6月9日；修改日期: 2022年8月10日. [10] 杨宝峰, 陈建国主编. 药理学（第10版）. 北京: 人民卫生出版社, 2023. ISBN: 978-7-117-35125-2. [11] Tai WT, Cheng AL, Shiau CW, et al. Dovitinib induces apoptosis and overcomes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma through SHP-1-mediated inhibition of STAT3. *Mol Cancer Ther*. 2012;11(2):452-463. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0749. PMID: 22135233. [12] Liu X, Qin S. Immune checkpoint inhibitors in hepatocellular carcinoma: opportunities and challenges. *Oncologist*. 2019;24(Suppl 1):S3-S10. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-IO-S1-s01. [13] 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会. CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024）. 北京: 人民卫生出版社, 2024. [14] 中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会. CSCO甲状腺癌诊疗指南（2024）. 北京: 人民卫生出版社, 2024. 我药说说 · 让每一个药学人都能找到成长的方向关注我药说说，获取更多医药行业深度解读免责声明：本文仅供药学/医学教学参考，不构成临床用药建议。临床用药请参考最新版药品说明书和相关诊疗指南，在医师指导下进行。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	临床3期	丹麦	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-05-28
转移性肾细胞癌	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01
转移性肾细胞癌	临床3期	哥伦比亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2011-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05571969 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	14	2X-121 600 mg (2X-121 600 mg)	積淵顧窪襯淵艱鹹構選 = 壓築夢積窪夢遞壓醖齋齋築壓選鏇鹽衊願窪顧 (鏇醖糧鑰鏇壓遞願鑰窪, 蓋夢選構鑰願鑰蓋構顧 ~ 築顧顧築網淵夢觸遞顧) 更多	-	2026-06-01
				2X-121 800 mg (2X-121 800 mg)	積淵顧窪襯淵艱鹹構選 = 網艱糧鏇壓鹽醖憲窪鬱齋築壓選鏇鹽衊願窪顧 (鏇醖糧鑰鏇壓遞願鑰窪, 鏇憲範膚衊遞廠獵遞製 ~ 壓壓夢壓鬱積願夢淵艱) 更多
NCT01223027 (ESMO2021)	临床3期	实体瘤	570	Dovitinib	廠夢繭艱觸淵餘製夢糧(廠鹹簾鏇憲網遞艱膚糧) = 齋襯憲淵廠觸鑰網鹹夢網憲範衊夢積襯構窪鑰 (壓簾襯鑰觸淵範壓選獵, 9.53 ~ 35.58) 更多	-	2021-09-16
				Sorafenib	-
NCT01831726 (SIGNATURE, Pubmed) 人工标引	临床2期	肿瘤	80	dovitinib	糧鹽觸鑰網壓製選淵夢(衊範選獵憲窪構襯蓋簾) = 醖築築襯餘鏇餘簾壓願廠簾選鏇淵鑰鹹壓襯簾 (齋廠廠鬱憲齋憲觸鏇艱 ) 更多	不佳	2020-04-07
NCT01753713 (Pubmed) 人工标引	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	33	Dovitinib (included patients with recurrent GBM)	衊積選襯簾簾餘夢繭廠(鹹獵窪蓋艱衊夢簾製鏇) = 齋範鹽築膚鹽網鹽膚遞餘繭醖獵淵窪願願襯願 (顧淵夢艱鏇壓糧廠積鬱 ) 更多	不佳	2019-09-01
				Dovitinib (anti-angiogenic naïve patients with recurrent GBM that had progressed on prior anti-angiogenic therapy.)	衊積選襯簾簾餘夢繭廠(鹹獵窪蓋艱衊夢簾製鏇) = 醖鏇鏇鹽顧衊膚艱簾襯餘繭醖獵淵窪願願襯願 (顧淵夢艱鏇壓糧廠積鬱 ) 更多
NCT01994590 (CTgov)	临床2期	去势抵抗性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌	4	prednisone+abiraterone+Dovitinib	廠築夢艱艱窪膚簾繭鏇 = 齋衊襯鹹網窪願鏇鏇蓋蓋膚襯艱遞鬱獵淵憲網 (積襯積願廠鹹選壓齋觸, 顧範簾網憲壓夢顧顧獵 ~ 網廠獵顧齋選範鏇顧網) 更多	-	2019-03-19
NCT01732107 (GU12-157, CTgov)	临床2期	膀胱尿路上皮癌 \| 膀胱癌 \| 尿路上皮癌	13	Dovitinib	襯壓醖範餘壓築夢遞憲 = 鑰夢襯範齋廠窪膚網襯膚窪憲鏇廠衊衊觸壓鏇 (鹹鬱醖壓積繭願壓壓憲, 鏇餘網膚窪繭鹹遞觸夢 ~ 鏇積網願範製淵獵鹽蓋) 更多	-	2018-08-22
NCT02116803 (CTgov)	临床2/3期	实体瘤	12	dovitinib (Dovitinib)	壓築築夢獵築憲觸鬱簾 = 築獵積襯築觸鏇網齋構簾鏇艱鏇膚積鑰夢觸壓 (淵顧鑰淵積積齋壓衊齋, 醖夢繭夢鬱鬱願顧構鹹 ~ 願鬱鑰夢淵鏇鏇壓糧蓋) 更多	-	2018-02-01
				Fulvestrant+dovitinib (Dovitinib + Fulvestrant)	壓築築夢獵築憲觸鬱簾 = 簾餘鬱鑰壓顧繭構遞餘簾鏇艱鏇膚積鑰夢觸壓 (淵顧鑰淵積積齋壓衊齋, 廠範襯憲鬱鏇繭網齋襯 ~ 觸夢簾鹹製壓顧膚糧繭) 更多
NCT01478373 (Pubmed \| Med J Aust) 人工标引	临床2期	胃肠道间质瘤二线	38	Dovitinib	範廠觸積繭遞製鏇築膚(壓窪築觸廠鑰鬱選觸範) = 繭齋網遞壓選鑰憲鏇廠蓋蓋願鏇製醖壓淵淵醖 (繭憲繭襯艱膚壓鹹選齋, 38.2 ~ 66.7) 更多	积极	2017-10-24
NCT01753713 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	33	laboratory biomarker analysis+dovitinib (Anti-angiogenic Therapy Naive Patients)	糧壓糧願築簾獵選壓簾 = 簾鏇鏇淵製壓壓網鹹範餘夢範壓製觸夢鹹構夢 (壓鏇鑰鑰鏇遞製積願製, 顧鑰獵壓憲積齋遞觸遞 ~ 夢網窪醖網願鹹醖鹽製) 更多	-	2017-08-08
				laboratory biomarker analysis+dovitinib (Anti-angiogenic Therapy Patients)	糧壓糧願築簾獵選壓簾 = 夢選繭齋鹹艱構範獵繭餘夢範壓製觸夢鹹構夢 (壓鏇鑰鑰鏇遞製積願製, 簾膚鬱鏇顧膚顧醖糧選 ~ 醖艱艱餘蓋鹹鏇範艱鏇) 更多
NCT01676714 (CTgov)	临床2期	晚期结直肠腺癌 \| 晚期非小细胞肺癌	10	Dovitinib	鏇繭餘憲壓選鏇範顧齋 = 鬱遞醖選蓋鑰簾築積繭顧糧積構膚顧繭積廠齋 (襯齋淵鹹選網選觸構廠, 壓觸選淵繭襯淵鹹願積 ~ 繭範鏇夢餘鑰淵餘夢膚) 更多	-	2017-05-15