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历来以敏锐嗅觉著称的复星医药，在过去的一年里，因代理阿兹夫定的商业化又再一次赚足了眼球。但时过境迁，对新冠相关的炒作早已偃旗息鼓，复星医药也大受影响。不仅mRNA新冠疫苗后续收入堪忧，就连所持有的BioNTech股价持续下跌，也直接影响了复星医药的全年净利润。然而，在一片看空的氛围下，大家似乎忽略了复星医药作为一家外延式发展Bigpharma的韧性。来源：官网百亿创新营收3月28日，复星医药发布最新年报，2022年，其总营收达439.52亿元，同比增长12.66%；净利润37.31亿元，下降21.1%；归母扣非净利润38.73亿元，增长18.17%。与年报发布同步举行的媒体沟通会上，复星医药董事长吴以芳介绍：从2019年“汉利康”上市到2022年底，短短4年间，复星医药的创新药、生物类似药收入首次突破100亿元，已占其制药业务总营收的30%以上。这对复星医药来说，是个十分关键的里程碑，预示着其创新转型已经实现大象转身。复星医药2022年营收情况来源：2022年年报复星医药直接运营的业务包括制药、医疗器械、医学诊断、医疗健康服务，并通过参股国药控股覆盖到医药商业领域，是家名副其实的Bigpharma。由于业务涉及面太广，我们在此主要讨论其制药业务的进展。制药业务为复星医药的核心业务，2022年收入308.12亿元，占总营收比重70.1%，包括三大业务：创新药业务、成熟产品及制造业务和疫苗业务。在过去的一年里，复星医药制药业务最耀眼的成绩莫过于新冠相关产品，销售额超10亿的单品中就包含了两个新冠相关产品：复必泰（mRNA新冠疫苗）和捷倍安（阿兹夫定片）。虽然复星医药的mRNA新冠疫苗未能在中国大陆地区顺利获批，但在港澳台地区的收入就已经相当可观。复必泰BNT162b2、复必泰二价疫苗（即mRNA新冠疫苗原始株／Omicron变异株BA.4-5二价疫苗）均已于在港澳台地区获正式注册为药品/制品。2022年，复必泰于港澳台地区实现销售1500余万剂，自上市以来至2023年2月末，港澳台地区已累计接种超3100万剂。2022年7月，复星医药与真实生物达成战略合作，双方联合开发并由复星医药独家商业化阿兹夫定，合作领域包括新冠病毒、艾滋病治疗及预防领域。作为我国首款国产治疗新冠小分子药物，阿兹夫定相继被纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案第九版、第十版中，并在2022年年底新冠疫情管控放开后，收获了爆炸性收入。目前，阿兹夫定片已在全国31个省、自治区、直辖市完成医保挂网，并已覆盖全国各地近5万家医疗机构。来源：复星医药官微而2022年新晋10亿元单品系列的还有汉曲优（注射用曲妥珠单抗），来自于子公司复宏汉霖。复宏汉霖承担着复星医药创新转型的先锋官，从商业战略上讲，复宏汉霖可以说是目前国内最成功的Biotech之一。复宏汉霖率先专注生物类似药的策略已开始显现出先发优势，汉利康（利妥昔单抗生物类似药）作为国产首款生物类似药销售额已经在2021年突破10亿元。今年10亿单品俱乐部又新添汉曲优，再度证明复宏汉霖生物类似药先发策略的有效性，后续的汉达远（阿达木单抗生物类似药）、汉贝泰（贝伐珠单抗生物类似药）也非常值得期待。而PD-1斯鲁利单抗是复宏汉霖进军全球市场的主要载体。目前斯鲁利单抗在国内已获批三个适应症（即微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC））。在全球范围内，以汉斯状为核心的11项联合疗法正在全球开展临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈鳞癌和胃癌等适应症。其中，斯鲁利单抗用于治疗小细胞肺癌（SCLC）于2022年先后获美国FDA和欧盟的孤儿药资格认定。来源：官微国内首款获批的CAR-T细胞治疗产品的奕凯达（阿基仑赛注射液）也在2022年取得了不错的进展。截至2022年末，阿基仑赛已被纳入70个省市的城市惠民保和超过60项商业保险，备案的治疗中心超过130家。目前阿基仑赛已治疗近300位复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。奕凯达的第二项适应症（治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤）已被纳入突破性治疗药物程序，正在中国境内处于桥接临床试验阶段；第三项适应症（治疗一线免疫化疗无效的成人大B细胞淋巴瘤）的药品注册申请已获国家药监局审评受理，并被纳入优先审评品种名单。来源：官微其他重磅的已获批产品还包括盐酸凯普拉生、马来酸阿伐曲泊帕、青蒿琥酯等抗疟系列和非布司他等。其中，盐酸凯普拉生（倍稳）是复星医药与柯菲平联合开发并由其独家商业化的我国自主研发的首款钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的治疗，于2023年2月获批于中国境内上市。作为替代“拉唑”质子泵抑制剂（PPI）类的新一代药物，P-CAB抑酸药物具备首剂全效、强效快速抑酸、半衰期较长、方便服用、不受进餐影响等自身优势，市场前景十分广阔。2022年复星医药获批上市的创新药（适应症）来源：2022年年报事实上，从上述已获批的产品中我们看到，这些产品取得耀眼的销售业绩，很大一部分功劳要归功于复星医药的商业化能力。那么，在后续的在研管线中，复星医药还有哪些拿得出手的重磅在研产品？新的起点2022年，复星医药的制药业务研发投入50.97亿元，同比增长13.62%，制药业务研发投入占制药业务收入的16.54%；其中，研发费用为35.52亿元，占制药业务收入的11.53%。通过自主研发、合作开发、许可引进、深度孵化的方式，复星医药在肿瘤、免疫、中枢神经、慢病等核心治疗领域，重点强化小分子、抗体/ADC、细胞治疗、RNA等核心技术平台，并积极探索RNA、靶向蛋白降解、AI辅助治疗等技术的布局。截至目前，复星医药在研创新药、生物类似药、仿制药、一致性评价等项目超260项。其中，自研小分子创新药17项、自研生物创新药27项、许可引进创新药19项、自研生物类似药14项。复星医药主要在研药品项目来源：2022年年报其中，自研小分子创新药进展较为迅速的有SAF-189和FCN-437c。SAF-189（丁二酸复瑞替尼）是由复星医药成员企业江苏万邦开发的新一代ALK和ROS1抑制剂，主要针对ALK或ROS1阳性的非小细胞肺癌。在2022年12月新加坡举办的ESMO ASIA会议上，复星医药公布了SAF-189的1/2期试验结果，其针对ROS1阳性、未经ROS1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者ORR高达85.7%，颅内ORR高达87.5%，展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。目前非小细胞肺癌（ALK+）适应症在中国已处于III期阶段，并在美国获临床试验批准。FCN-437c是一种口服、强效、高选择性、全新结构的CDK4/6抑制剂，数据显示，FCN-437c联合来曲唑客观缓解率（ORR）达到53.6%，且初步安全性数据良好。目前FCN-437c已在国内处于临床III期阶段，在美国处于临床I期。复星医药自研小分子创新药管线来源：2022年年报自研生物创新药多数在研产品还处于早期阶段，但有些潜力产品十分值得关注。复星医药继续推进LAG-3、TIGIT、4-1BB、GARP等多个创新靶点产品进入临床研究阶段。其中，两款潜在First-in-class双抗HLX301（创新抗PD-L1×TIGIT双抗）和HLX35（创新抗EGFR×4-1BB双抗）在中国和澳大利亚分别完成I期临床研究首例受试者给药；自主开发的抗TIGIT的Fc融合蛋白HLX53和H药联合HLX26（创新抗LAG-3单抗）用于治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤的I期临床试验也已在中国开始。另外，复星凯特的第二款CAR-T细胞治疗产品FKC889的第一项适应症（用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤成人患者）和第二项适应症（复发或难治性成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病）分别于2022年3月和2022年12月于中国境内获批开展临床试验。复宏汉霖临床II/III期部分管线进展来源：复宏汉霖官网License-in项目一直是复星医药创新转型弯道超车的利器。其中进展较为迅速的包括治疗慢性免疫性血小板减少症的马来酸阿伐曲泊帕片、治疗帕金森综合征的奥吡卡朋胶囊已提交上市申请；治疗终末期肾脏病－血液透析患者高磷血症的Tenapanor片、治疗孤立性颈部肌张力障碍的注射用DaxibotulinumtoxinA、治疗早泄的利多卡因丙胺卡因喷雾剂和透析患者铁替代药的枸橼酸焦磷酸铁溶液已处于临床III期阶段。虽然目前复星医药的创新药营收超过100亿元，但如果从后续管线的研发进展看，100亿或许只是刚刚开始。结语作为老牌Bigpharma，积极创新转型的同时，复星医药不满足于制药业务，仍在四处出击。与国内大部分药企专注于制药业务不同的是，复星医药还布局了医疗器械、医学诊断、医疗美容、医疗健康服务等赛道，是外延式发展的典型案例。不过，这种外延式的发展并不是人人都能玩得来，毕竟背后如果没有郭广昌财大气粗的支持，恐怕靠着一路“买买买”也坚持不了多久。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1. 复星医药公告、年报、官网等2. 《四处出击，复星医药的野心不止于医药》，美柏医健，2022-4-28END👇关注药渡数据媒体矩阵

关注并星标CPHI制药在线来源：药渡撰文：江湖之远    编辑：丸子ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因。1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%。虽然ROS1基因融合在非小细胞肺癌患者中占比仅为1％-2％，但肺癌的高发病率意味着，受ROS1融合影响的该类患者数量更多，因此ROS1融合最常见于非小细胞肺癌。ROS1作为肺癌驱动基因，已经被证实为非常有潜力的非小细胞肺癌治疗靶点，吸引了国内外众多药企入局，如辉瑞、施贵宝、罗氏等MNC和正大天晴、信达、再鼎等国内企业。1ROS1市场潜力释放目前至少有55种ROS1融合形式在成人和儿童的多种癌症类型中被发现，如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。不同肿瘤中的ROS1融合蛋白ROS1融合基因在NSCLC中的发生率大约为2%-3%，多以染色体间重排为主，常见于年轻人、不吸烟的肺腺癌患者。2020年全球最新数据显示，中国约有82万新发肺癌患者，其中85%为非小细胞癌。以2%-3%患病率计，国内每年ROS1基因重排患者规模在2万人左右，再加上其他肿瘤ROSI重排患者，预计未来市场规模大概率会高于10亿元。市场规模巨大，而当前国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有克唑替尼和恩曲替尼这两款。虽然疗效确切，但大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性，因此针对ROS1突变的新药物研发已经迫在眉睫。2ALK-ROS1抑制剂在ROS1赛道分得一杯羹ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，这两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床，而其对ROS1的疗效则是在开发过程中慢慢才发现的。克唑替尼在临床上最先使用于ALK突变的NSCLC。后来的临床试验发现：对于ROS1阳性NSCLC患者，克唑替尼无论在客观缓解率、无进展生存期、总生存期还是持续缓解时间上都展现出不俗的疗效。FDA在2016年批准克唑替尼用于ROS1突变的NSCLC，也是首次获批上市的ROS1-TKI。但克唑替尼也有不足：难以穿透血脑屏障，颅内疗效有限。由辉瑞和基石药业共同研发的洛拉替尼是针对ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），能够很好的透过血脑屏障。洛拉替尼已于去年7月正式登录中国，获批的适应症为ALK突变的NSCLC。临床前研究显示，洛拉替尼也能够很好地抑制ROS1及常见耐药突变。正在进行的Ι/Ⅱ期临床期临床研究部分结果初步表明，洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。目前其针对晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的关键Ⅱ期临床研究已经在国内启动。国内药企中，众多药企围绕ALK-ROS1靶点展开了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前处于领先位置，已于去年6月向NMPA提出上市申请，用于治疗ROS1阳性NSCLC。试验表明，在提高整体缓解率的基础上，TQ-B3101能够很好的透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况非常好。齐鲁的伊鲁阿克也是一款高选择性的ALK-ROS1抑制剂，已经于2021年7月向NMPA递交了上市申请，不过申报的适应症为ALK突变的NSCLC治疗，其针对ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究还在进行中，目前已经取得积极结果。目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟医药的奥卡替尼等，大都处于Ι期临床阶段，适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。3NTRK-ROS1抑制剂为ROS1赛道再添一把火NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关，NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。由于ROS1和TRK结构相似，多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。罗氏的恩曲替尼，是国内唯一获批针对ROS1阳性NSCLC的NTRK /ROS1靶向药，目前恩曲替尼已经在NTRK 和ROS1靶点上各斩获了一个适应症。在国内市场，一场围绕NTRK/ALK/ROS1抑制剂的没有硝烟的争夺战已经打响。他雷替尼（Taletrectinib）是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高选择性、强效TKI，可穿越血脑屏障。它最初由第一三共开发，葆元医药于2018年12月获得了该药全球独家权益。2021年6月，信达生物获得与葆元医药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）共同开发和商业化该药的权益。去年2月，他雷替尼被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗ROS1阳性NSCLC。临床前研究结果显示：他雷替尼对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，而且同时具有较好的入脑性，具有治疗克唑替尼耐药患者的潜力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的多中心2期临床试验正在进行中。瑞波替尼（Repotrectinib）是Turning Point研发的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。去年5月10日，Turning Point宣布瑞波替尼获得FDA授予的第三个突破性治疗认证，被授予用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者，这些患者之前曾接受过一种ROS1靶点抑制剂治疗且未接受过铂类化疗。2020年7月，再鼎医药与Turning Point 达成授权许可协议，再鼎医药将获得瑞波替尼在大中华区的独家开发和商业化权利。再鼎通过与Turning Point合作获得瑞波替尼这个明星产品，可以快速切入ROS1靶点赛道。去年6月3日，BMS宣布计划耗资41亿美元收购美股上市公司Turning Point医疗，也获得一张宝贵的ROS1靶点“门票”。令人兴奋的是，瑞波替尼Ι/Ⅱ期临床TRIDENT-1研究的数据显示，在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R突变的患者中，瑞波替尼的cORR依然能够达到59%，而且在应答的患者在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这也就意味着瑞波替尼对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。4高选择性ROS1抑制剂给ROS1赛道指明一条路ROS1抑制剂大都为非选择性药物，而真正的ROS1选择性药物，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步，因此高选择性ROS1抑制剂的研发任重而道远。下面介绍一款十分有潜力的高选择性ROS1抑制剂——NVL-520。肿瘤精准医疗公司Nuvalent研发的NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，不仅可以克服ROS1耐药突变，而且具备高血脑屏障穿透能力，同时因其ROS1靶点对NTRK的选择性非常高，避免了抑制NTRK带来的中枢神经毒性。初期数据表明，NVL-520对ROS1耐药突变具有较强的活性，包括常见的耐药突变ROS1 G2032R ，且安全性良好。5结语坦率而言，目前的ROS1靶点市场远远没有达到最终的天花板。受耐药性和专一性等因素影响，ROS1靶向药的应用范围被大幅缩减，这也导致目前药物的市场规模并不能代表最终的天花板。如果潜力逐步释放，那么ROS1靶点市场可能会出现数倍的增长。虽然ROS1市场水涨船高，但竞争也愈发激烈。后面参赛的药企需要更加重视差异化创新，在克服耐药突变、选择专一性、血脑屏障穿透性和低毒性等多方面下足功夫，方能从ROS1 赛道突围成功。智药研习社3月28日直播讲座报名智药研习社3月线下研习会报名来源：药渡网声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~