主要研究目的：评价伊曲康唑胶囊、利福平胶囊分别对中国健康受试者口服丁二酸复瑞替尼胶囊后丁二酸复瑞替尼主要药代动力学参数的影响；次要研究目的：1）评价伊曲康唑胶囊、利福平胶囊分别对中国健康受试者口服丁二酸复瑞替尼胶囊后丁二酸复瑞替尼其他药代动力学参数的影响；2）评价中国健康受试者单剂量口服丁二酸复瑞替尼胶囊及分别与伊曲康唑胶囊、利福平胶囊联合用药的安全性；探索性目的：定性分析中国健康受试者单剂量口服丁二酸复瑞替尼胶囊及分别与伊曲康唑胶囊、利福平胶囊联合用药后粪便中的代谢物。

开始日期2024-06-09

申办/合作机构

重庆复创医药研究有限公司

[+1]

CTR20213144 / Active, not recruiting临床3期

一项多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究：对比丁二酸复瑞替尼和克唑替尼在初治 ALK 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性

主要目的：根据 RECIST 1.1 标准，由中心影像（ Independent review committee ， IRC ）评估的无进展生存期（ Progression-free survival ，PFS），评估和比较丁二酸复瑞替尼和克唑替尼对 ALK阳性的初治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。

开始日期2021-12-23

申办/合作机构

重庆复创医药研究有限公司

[+1]

CTR20160340 / Recruiting临床1/2期

丁二酸复瑞替尼在ALK阳性晚期恶性实体瘤患者的剂量探索I期研究，及在ALK阳性非小细胞肺癌患者的II期研究

I期：丁二复瑞替尼酸在ALK阳性晚期实体瘤患者中应用的安全性、耐受性；确定II期临床试验的推荐剂量 II期：丁二酸复瑞替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中应用的安全性、耐受性和疗效

开始日期2016-11-28

申办/合作机构

重庆复创医药研究有限公司

[+1]

100 项与丁二酸复瑞替尼相关的临床结果

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100 项与丁二酸复瑞替尼相关的转化医学

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100 项与丁二酸复瑞替尼相关的专利（医药）

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项与丁二酸复瑞替尼相关的文献（医药）

2023-12-01·Drugs in R&D

Effect of High-Fat Food on the Pharmacokinetic Profile and Safety of SAF-189s, an ALK/ROS1 Inhibitor, in Healthy Chinese Adults

Article

作者: Sun, Juan ; Hui, Ai-Min ; Qiu, Jingjun ; Tan, Yan ; Xiang, Xiao ; Hu, Wei ; Qin, Huiling ; Wu, Zhuli ; Zhou, Yongchun ; Diao, Lei

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

This study was conducted to investigate the effect of high-fat meals on the pharmacokinetics (PK) and safety profile of SAF-189s, a novel ALK/ROS1 inhibitor.

METHODS:

This was a single-center, phase I, open-label, crossover study in which healthy adults (≥18 years) were randomized (1:1) to two sequences of SAF-189s administration (fasted-fed or fed-fasted) separated by a 14-day washout. After a ≥10-h overnight fast, volunteers received SAF-189s 160 mg orally in a fasted state or 30 min after a high-fat, high-calorie meal. Similarity of pharmacokinetic parameters was concluded if the 90% CI for the geometric mean ratio (GMR) between the fed and fasted group fell within the predefined range of 0.80-1.25.

RESULTS:

In total, 24 subjects were enrolled and 23 completed the study. SAF-189s maximum plasma concentration (C_max; GMR: 109.1% [90% CI 103.1-115.4]) was comparable under fed (high-fat meal, n = 24) versus fasted (n = 23) conditions, with no effect on area under the plasma concentration-time curve from time 0 to t (AUC_0-t; GMR: 105.1% [90% CI 100.3-110.2]) and AUC from time 0 to infinity (AUC_0-∞; GMR: 105.5% [90% CI, 100.6-110.6]). In both groups, the median time to maximum plasma concentration (t_max) was around 6 h and mean plasma half-life (t_½) was around 35 h. Fed administration led to a lower incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs; 29.2% vs 54.2%), including gastrointestinal disorders (4.2% vs 41.7%) and headache (0.0% vs 12.5%), versus fasted administration.

CONCLUSIONS:

A high-fat meal had minimal effect on the pharmacokinetic profile of SAF-189s compared with a fasted state following a single dose of 160 mg. Administration with a high-fat meal led to a lower incidence of TEAEs.

2021-06-01·Acta pharmacologica Sinica1区 · 医学

SAF-189s, a potent new-generation ROS1 inhibitor, is active against crizotinib-resistant ROS1 mutant-driven tumors

1区 · 医学

Article

作者: Fang, Yan-Fen ; Gao, Ying-Lei ; Ai, Jing ; Sun, De-Qiao ; Zhao, Xing-Dong ; Wang, Wei-Bo ; Geng, Mei-Yu ; Ji, Yin-Chun ; Ding, Jian ; Xia, Zong-Jun ; Peng, Xia

The ROS1 fusion kinase is an attractive antitumor target. Though with significant clinical efficacy, the well-known first-generation ROS1 inhibitor (ROS1i) crizotinib inevitably developed acquired resistance due to secondary point mutations in the ROS1 kinase. Novel ROS1is effective against mutations conferring secondary crizotinib resistance, especially G2032R, are urgently needed. In the present study, we evaluated the antitumor efficacy of SAF-189s, the new-generation ROS1/ALK inhibitor, against ROS1 fusion wild-type and crizotinib-resistant mutants. We showed that SAF-189s potently inhibited ROS1 kinase and its known acquired clinically resistant mutants, including the highly resistant G2032R mutant. SAF-189s displayed subnanomolar to nanomolar IC₅₀ values against ROS1 wild-type and mutant kinase activity and a selectivity vs. other 288 protein kinases tested. SAF-189s blocked cellular ROS1 signaling, and in turn potently inhibited the cell proliferation in HCC78 cells and BaF3 cells expressing ROS1 fusion wild-type and resistance mutants. In nude mice bearing BaF3/CD74-ROS1 or BaF3/CD74-ROS1^G2032R xenografts, oral administration of SAF-189s dose dependently suppressed the growth of both ROS1 wild-type- and G2032R mutant-driven tumors. In a patient-derived xenograft model of SDC4-ROS1 fusion NSCLC, oral administration of SAF-189s (20 mg/kg every day) induced tumor regression and exhibited notable prolonged and durable efficacy. In addition, SAF-189s was more potent than crizotinib and comparable to lorlatinib, the most advanced ROS1i known against the ROS1^G2032R. Collectively, these results suggest the promising potential of SAF-189s for the treatment of patients with the ROS1 fusion G2032R mutation who relapse on crizotinib. It is now recruiting both crizotinib-relapsed and naive ROS1-positive NSCLC patients in a multicenter phase II trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04237805).

Frontiers in pharmacology

Case report: SAF-189s is a potent inhibitor in a lorlatinib-resistant NSCLC patient with acquired compound mutations ALK L1196M and D1203N

作者: Wang, Ding ; Li, Huihui ; Xu, Xiaoling ; Li, Na

Acquired anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation is the major resistant mechanism to ALK tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. At present, treatment options after acquiring secondary ALK mutations are still limited. Here, we report on a patient with metastatic ALK-rearranged NSCLC who was sequentially treated with ALK TKIs, from crizotinib to lorlatinib, and developed rare acquired compound ALK mutations (L1196M and D1203N) that confer resistance to lorlatinib. Moreover, our report describes the clinical response of an NSCLC patient with these compound mutations to multiple anti-tumor therapies. Among them, the patient was treated with SAF-189s 120 mg daily and had a stable disease lasting 3 months. Chemotherapy (pemetrexed-carboplatin) combined with bevacizumab was then administered. She achieved a partial response, which was maintained for 7 months as the best response. Since both SAF-189s and chemotherapy have shown a clear antitumor effect, they may be viable therapeutic options for these patients. Thus, our study can provide some reference in the treatment of NSCLC patients with ALK L1196M/D1203N compound mutations.

项与丁二酸复瑞替尼相关的新闻（医药）

2024-09-10

·复星医药

2024 WCLC LBA口头汇报|复星医药自研创新药复瑞替尼III期研究中期结果重磅发布

近日，复星医药自主研发的治疗ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药复瑞替尼（Foritinib，SAF-189s）III期研究期中分析结果于2024年世界肺癌大会（WCLC）期间重磅发布。由上海同济大学附属东方医院周彩存教授牵头开展的复瑞替尼III期REMARK研究荣幸入选此次大会的最新突破性摘要（LBA，编号：OA09.03），并由主要研究者上海同济大学附属东方医院熊安稳教授口头汇报了其治疗ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要期中分析结果1，再次表明复瑞替尼是极具前景的治疗非小细胞肺癌的创新药物。肺癌位居全球及中国癌症的发生率和死亡率首位2-3。2022年，中国肺癌新发患者高达约106万，肺癌死亡人数亦超过73万4。肺癌患者中约80%-85%为非小细胞肺癌，而我国NSCLC患者中约5.6%呈现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变4-5。目前多项研究表明了二代或三代ALK抑制剂的疗效，ALK阳性患者治疗进入“慢病化”管理模式。但耐药、疾病复发和中枢神经系统进展、以及各种安全性等问题仍然存在。因此，临床上亟需一款兼顾安全性和疗效的可及性药物。复瑞替尼（Foritinib）是一种在研的高效、具有CNS高渗透性的ALK/ROS1抑制剂，且具有非常好的安全性6。研究方法 REMARK研究是一项开放标签、随机、III期临床研究，纳入了既往未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。患者根据基线ECOG评分（0/1 vs 2）和是否发生CNS转移进行分层分析，并按1:1比例随机分为接受复瑞替尼治疗（160 mg，每日一次）或克唑替尼治疗（250 mg，每日两次）。研究主要终点为由独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括由研究者（INV）评估的PFS和客观应答率（ORR）；由IRC和INV评估的应答时间（TTR）和应答持续时间（DOR）；由IRC评估的颅内 ORR（C-ORR）、颅内TTR（C-TTR）、颅内DOR（C-DOR）和所有受试者至CNS进展时间（CNS-TTP）；以及总生存期（OS）和安全性（图1）。图1. 研究设计研究结果从2020年12月至2022年3月，该研究共招募275例患者，其中139例接受复瑞替尼治疗，136接受克唑替尼治疗（图2）。截至2024年3月，中位随访时间为16.7个月。图2. 患者入组情况研究发现，复瑞替尼治疗组的PFS相较于克唑替尼治疗组具有显著改善，克唑替尼治疗组的中位PFS为13.93个月，而复瑞替尼治疗组尚未达到（HR 0.23, 95% CI 0.14-0.38, 图3）。图3. 两组患者治疗后IRC-PFS 此外，相比于克唑替尼，复瑞替尼显著降低CNS进展风险。克唑替尼治疗组中位CNS-TTP为19.32个月，而复瑞替尼组尚未达到（HR 0.04, 95% CI 0.01-0.14, 图4）。另外，复瑞替尼有改善OS的趋势（HR 0.60, 95% CI 0.30-1.20, 图5）。图4. 两组患者治疗后CNS-TTP 图5. 两组患者治疗后OS 同时，研究结果显示复瑞替尼治疗组的ORR达到92.8%，相较于克唑替尼治疗组提高12%（P=0.0035）；且对于基线脑转移的患者，复瑞替尼治疗组的颅内ORR可达到100%，而克唑替尼治疗组为50%（表1）。表1. 两组患者治疗后客观缓解情况安全性方面，复瑞替尼治疗组患者3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为37.7%，克唑替尼治疗组为55.6%。复瑞替尼治疗后最常见的3/4级TRAEs为高血糖、高血压和QT间期延长。复瑞替尼治疗组未观察到间质性肺病或视力下降。两组患者治疗后均未报告致死性TRAE（表2&图6）。表2. 治疗后不良事件情况图6. 在≥20%患者中发生的TRAE 综上，该研究结果表明复瑞替尼整体疗效良好，相比于克唑替尼治疗可使PFS显著改善，使CNS进展风险降低，且其安全性可控，治疗后未出现新的安全性信号。复瑞替尼的出现有望突破目前ALK阳性NSCLC治疗所面临的临床困难，为NSCLC患者带来新的治疗选择。参考文献： 1. Xiong A. Randomized, Open-label, Phase III Study of SAF-189s Versus Crizotinib in First-Line ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC 2024. 2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834 3. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006. 4. Bareschino MA, Schettino C, Rossi A, et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2011;3(2):122-133. doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2010.12.08. 5. Gou LY, Wu YL. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People's Republic of China. Lung Cancer (Auckl). 2014;5:1-9. Published 2014 Feb 12. doi:10.2147/LCTT.S40817. 6. Yang JJ, Zhou J, Liu SM, et al. Foritinib in advanced ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2024;12(9):671-680. doi:10.1016/S2213-2600(24)00171-1.

临床结果临床3期临床成功

2024-08-26

·复星医药

2024 WCLC LBA口头汇报| SAF-189s治疗非小细胞肺癌的三期研究中期结果即将揭晓

2024年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）将于当地时间9月7日至10日在美国圣地亚哥举行。WCLC会议由国际肺癌研究协会(IASLC)主办，是全球肺癌领域最高级别的学术会议之一。来自世界各地的顶尖肺癌研究者、临床医生、科学家和健康专业人士将在此共同分享和讨论肺癌研究的最新进展、治疗方法和政策指导等。在本次大会中，一项SAF-189s对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、开放标签、III期研究荣幸入选最新突破性摘要（Late Breaking Abstract，LBA)并将在OA09-Trailblazing Targets：New Insights环节进行口头汇报。肺癌死亡率居世界恶性肿瘤的首位 1。我国肺癌的年发病数为106.06万，死亡73.33万 2，严重威胁着人民的健康。非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌患者的80%～85%，间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6% 3。在ALK阳性的晚期NSCLC适应症中，全球已批准了多个ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），我国已批准了 8个ALK-TKIs。尽管多项研究表明了二代或三代ALK抑制剂的疗效，耐药、疾病复发和中枢神经系统进展等问题仍然存在。文章摘要丁二酸复瑞替尼（SAF-189s）为复星医药研发的创新型小分子化学药物，是新一代高效、具有中枢神经系统（CNS）渗透性的ALK/ROS1 抑制剂，且具有较强的血脑屏障透过能力。此前，SAF-189s在ROS1重排NSCLC患者中的2期临床研究成果发表在The Lancet Respiratory Medicine（2023年杂志影响因子38.7），表现出较高的全身和颅内抗肿瘤活性 4。本次将以LBA形式在2024 WCLC大会上报道在ALK阳性晚期NSCLC患者中的期中分析数据。该研究具体汇报信息如下： REMARK研究: SAF-189s对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、开放标签、III期研究编号：OA09.03. 主要研究者：周彩存（同济大学附属东方医院）研究汇报者：熊安稳（同济大学附属东方医院）汇报环节：OA09 -开拓性目标:新洞见（Trailblazing Targets: New Insights）汇报环节时间：太平洋夏令时2024年9月9日（星期一）10:45 AM -12:00 PM 此次汇报首次公布了该研究的主要研究终点，即由独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存时间（PFS），及次要研究终点，包括研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（C-ORR）、总生存期（OS）和安全性等数据，展示了SAF-189s在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。复星医药将持续创新，为更广泛的患者群体带来更多获益！参考资料： 1. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021 Jan;71(1):7-33. 2. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024; 4(1):47-53. 3. Prevalence of driver mutations in non-small-cell lung cancers in the People′s Republic of China. Lung Cancer (Auckl), 2014,5:1-9. 4. Foritinib in advanced ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer in China: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Respir Med. Published online July 23, 2024.

临床结果临床3期临床2期

2024-05-14

·药渡Daily

ROS1抑制剂迎来“四国杀”时代

4月底以来，两款ROS1抑制剂先后获批上市。虽然在非小细胞肺癌患者中，ROS1融合的发生率平均为1%至2%，东亚人群中略高，为2%至3%，但由于我国肺癌患者的基数庞大，因此存在ROS1变异的患者实际上也为数不少。ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗仍存在巨大的临床未满足需求。随着近期两款ROS1抑制剂新药的上市，国产与进口齐飞，市场格局发生巨变。两款新药4月30日，正大天晴宣布，其1类新药富马酸安奈克替尼胶囊（TQ-B3101，安柏尼）获国家药监局批准上市，成为首个获批用于ROS1阳性非小细胞肺癌的国产靶向药。一项针对安奈克替尼单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的II期单臂、多中心临床研究显示，截至2022年6月20日，111例受试患者中，基于IRC（独立评审委员会）评估的客观缓解率（ORR）达到81.08%，缓解持续时间（DOR）中位数达到20.3个月。针对存在脑转移的受试者，IRC评估安奈克替尼治疗的颅内客观缓解率（CNS-ORR）、中位颅内缓解持续时间（CNS-mDOR）和中位颅内疾病进展时间（CNS-mTTP）分别为72.73%、9.36个月和17.25个月。安奈克替尼治疗总人群的PFS来源：正大天晴官网5月11日，瑞普替尼获国家药监局批准上市，该药由百时美施贵宝（BMS）和再鼎医药共同申报，再鼎医药拥有该产品在大中华区的独家开发及商业化权。瑞普替尼（Repotrectinib）是新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有效靶向ROS1及TRKA/B/C，用于未接受TKI治疗或接受过预处理的癌症患者，其特性是能够通过血脑屏障。2023年11月，瑞普替尼获得美国FDA批准上市。此番瑞普替尼在中国获批，是基于TRIDENT-1关键研究。这是一项开放标签、单臂的I/II期研究，在TKI初治患者和接受过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中评估瑞普替尼。根据TRIDENT-1研究结果，79%的TKI初治患者对治疗有反应，6%的患者实现了完全缓解，73%的患者实现了部分缓解，中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。在既往接受过TKI治疗的患者（n=56）中，ORR为38%，其中5%实现了完全缓解，32%实现了部分缓解，mDOR为14.8个月。在基线时可测量的脑转移患者中，在8名TKI初治患者中，有7名观察到了颅内应答；在12名接受过TKI治疗的患者中，有5名观察到了颅内应答。瑞普替尼在TKI初治ROS1阳性NSCLC患者中的疗效结果来源：再鼎医药官网肺癌适应症素来是药企的必争之地，我们看到诸多治疗肺癌的药物在庞大的市场需求下都迅速地成了“爆款”大单品。在ROS1抑制剂这一细分领域，随着国内各大药企加入战场，一场没有硝烟的争夺战已经打响。先行者ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因，最早在1987年于胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在NSCLC患者样本和细胞系中发现ROS1融合。ROS1属于胰岛素受体家族的成员，其在人类中的生物学作用尚未被完全阐明，未发现已知的配体。在人类中，ROS1基因位于6q21染色体上，由3部分组成，分别是胞内酪氨酸激酶活性区、胞外区以及跨膜区。ROS1基因出现重排时，会导致细胞外区域丢失，而跨膜区、胞内酪氨酸激酶区域得以保留，ROS1基因的32-36外显子是发生重排的主要位点。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，进而引起肿瘤的发生。ROS1基因的重排是NSCLC的致癌驱动因素之一，发生于2%-3%的晚期NSCLC患者。ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，这两者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK的身份用于临床，而其对ROS1的疗效则是在开发过程中被慢慢才发现。作为肺癌驱动基因，ROS1已经被证实为非常有潜力的NSCLC治疗靶点。在上述两款新药获批以前，国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有辉瑞的克唑替尼和罗氏的恩曲替尼。克唑替尼于2016年3月被美国FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者。基于PROFILE 1001的研究结果，克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中客观缓解率（ORR）为72%，疾病控制率（DCR）为90%，中位反应持续时间（(DoR）为24.7个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为19.3和51.4个月。在中国，克唑替尼于2017年9月批准用于ROS1融合阳性晚期NSCLC患者适应症。获批主要基于OO12-01研究，该研究证实了克唑替尼在ROS1阳性亚洲晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究结果显示，独立放射学审查（IRR）的ORR为71.7%，其中17例完全缓解，74例部分缓解；IRR的中位PFS为15.9个月。克唑替尼PROFILE 1001的研究结果来源：参考资料2恩曲替尼是一种靶向ROS1、ALK或原肌球蛋白受体激酶（TRK）的多激酶抑制剂，可穿透血脑屏障，因此对脑转移特别有效。在体外，其抗ROS1活性比克唑替尼强40倍。2022年7月，国家药监局批准恩曲替尼用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。获批是基于STARTRK-2研究数据，STARTRK-2的结果证实了恩曲替尼在161例ROS1阳性NSCLC初治患者中的疗效，其中34.8%的患者在诊断时有脑转移。对整体人群的最新分析发现，ORR为67.1%，中位PFS为15.7个月，中位1年OS率为81%；对于24例诊断时可测量的脑转移患者，集中评估脑部结局ORR为79.2%，中位PFS为12个月。在2023年WCLC的会议上，公布了恩曲替尼与克唑替尼的比较研究。这项MAIC研究纳入恩曲替尼试验的IPD数据和克唑替尼的AgD数据，比较两种药物治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的疗效。恩曲替尼组患者的中位PFS达39.4个月，优于克唑替尼组的15.9个月。同时，与克唑替尼相比，恩曲替尼可降低31.2%的疾病进展风险和33.2%的死亡风险。对于亚洲ROS1融合阳性NSCLC患者，与克唑替尼相比，恩曲替尼显示出更好的生存结局趋势，支持其在临床实践中的使用。恩曲替尼组与克唑替尼组的PFS(a)和OS(b)来源：参考资料4根据药渡数据，2023年前三季度，克唑替尼在中国市场的销售额5.68亿元，恩曲替尼尚未产生较大额度的销售额。靶向治疗必然面对耐药问题，ROS1靶向药也一样，克唑替尼、恩曲替尼耐药后，怎么办？这个问题在上述两款新药上市以后就迎刃而解，不仅如此，在后续研发管线中，还有多款国产ROS1抑制剂正在快马加鞭地赶来。后续梯队由于ROS1与ALK两者高度同源，因此开发ALK突变适应症之后，这些新药也基本会开发靶向ROS1适应症。洛拉替尼已于2022年7月在中国获批，获批的适应症为ALK突变的NSCLC。正在进行的临床研究部分结果初步表明，洛拉替尼对ROS1阳性NSCLC患者显示出了很好的整体性和颅内活性。国内药企中，也有众多药企围绕ALK/ROS1靶点展开了激烈的角逐。齐鲁制药的伊鲁阿克是一款高选择性的ALK/ROS1抑制剂，已经于2023年7月获批ALK突变适应症，针对ROS1阳性NSCLC的临床研究正在进行中，目前已经取得积极结果。目前国内布局ALK/ROSI靶点的药企还有复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟制药的奥卡替尼等，大都处于早期临床阶段，适应症普遍集中在ALK/ROS1阳性的NSCLC上。全球部分在研ALK-ROS1抑制剂情况来源：参考资料5NTRK是近年来一个非常火热的靶点。NTRK即神经营养因子受体酪氨酸激酶，TRK激酶与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关，NTRK基因融合是多种实体瘤的致癌驱动因素。由于ROS1和TRK结构相似，多个已上市及在研药物已经把NTRK/ALK/ROS1列为一个整体，是众多药企和科研院所选择的热门研发方向。他雷替尼是一种强效、新型、高选择性的新一代ROS1/NTRK抑制剂，可以克服克唑替尼耐药（包括携带G2032R突变的NSCLC），并穿透血脑屏障。他雷替尼的首个NDA于2023年11月获受理，用于治疗既往接受过ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的成人患者；第二个适应症用于未经ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的一线治疗也于2024年3月提交NDA。此外，还包括丽珠医药、先声药业、石药集团、成都先导都布局了ROS1/NTRK抑制剂，目前均处于早期临床阶段。结语从当前ROS1抑制剂格局来看，虽然又上市了两款新药，但实际上市场仍远未饱和。但是肉眼可见地，竞争也越来越激烈，后续梯队的参赛者针对ROS1重排NSCLC治疗方案中需权衡CNS活性、耐药机制和耐受性等多个因素，进行差异化布局，才更有希望突围成功。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料1.各大公司官网、年报、公告等2.《年终盘点｜肺癌捣蛋基因那些事儿——ROS1抑制剂》，ONCO前沿，2023-01-193.《如何看信达引进ROS1/NTRK双靶点抑制剂Taletrectinib？》，丰硕创投，2021-06-084.《MAIC研究揭示恩曲替尼PFS 39.4个月，谈少见靶点研究数据再利用》，ioncology，2023-09-155.《正大天晴、信达、再鼎纷纷入局！ROS1赛道持续升温》，药渡，2023-3-2

上市批准临床2期临床结果申请上市

100 项与丁二酸复瑞替尼相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ALK阳性肺癌	临床3期	中国	上海复星医药产业发展有限公司	2021-12-31
ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤	临床3期	中国	上海复星医药产业发展有限公司	2021-12-31
ALK阳性非小细胞肺癌	临床3期	中国	中国科学院上海药物研究所	2021-12-23
晚期癌症	临床2期	中国	上海复星医药产业发展有限公司	2016-11-14
晚期恶性实体瘤	临床2期	中国	上海复星医药产业发展有限公司	2016-11-14
ROS1阳性非小细胞肺癌	临床1期	中国	重庆复创医药研究有限公司	2024-06-09
ROS1阳性非小细胞肺癌	临床1期	中国	中国科学院上海药物研究所	2024-06-09
非小细胞肺癌	临床1期	中国	中国科学院上海药物研究所	2022-10-21
非小细胞肺癌	临床1期	中国	重庆复创医药研究有限公司	2022-10-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


CTR20213144 (REMARK, WCLC2024) 人工标引	临床3期	ALK阳性非小细胞肺癌 ALK Positive	275	SAF-189s	鏇壓餘蓋鹹網簾顧顧簾(廠簾顧醖觸襯願範鏇觸) = 鬱餘糧鑰淵構蓋觸積襯鹽壓願艱糧製積積夢遞 (鑰膚鹹窪網構壓鹽廠夢 ) 更多	积极	2024-09-09
CTR20213144 (REMARK, WCLC2024) 人工标引	临床3期	ALK阳性非小细胞肺癌 ALK Positive	275	Crizotinib	鏇壓餘蓋鹹網簾顧顧簾(廠簾顧醖觸襯願範鏇觸) = 壓繭襯製餘廠淵蓋繭鹹鹽壓願艱糧製積積夢遞 (鑰膚鹹窪網構壓鹽廠夢 ) 更多	积极	2024-09-09
NCT04237805 (not provided, Pubmed)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	104	Foritinib 80 mg	觸壓簾淵壓鏇膚繭淵餘(簾鹹簾積選夢餘築糧顧) = 膚鑰積網網醖衊鬱構選廠齋襯衊憲襯鹽壓夢鹽 (鏇夢艱衊齋獵糧夢糧夢, 71 ~ 100)	积极	2024-07-01
NCT04237805 (not provided, Pubmed)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	104	Foritinib 120 mg	觸壓簾淵壓鏇膚繭淵餘(簾鹹簾積選夢餘築糧顧) = 蓋繭窪獵鑰廠鬱網築選廠齋襯衊憲襯鹽壓夢鹽 (鏇夢艱衊齋獵糧夢糧夢, 21 ~ 61)	积极	2024-07-01
NCT04237805 (ESMO_ASIA2022)	临床2期	ROS1阳性非小细胞肺癌	-	SAF-189s	願製衊糧構鬱鑰網艱選(範遞淵餘簾製糧艱壓積) = 鏇鹽廠廠鬱獵廠鹽襯糧鬱顧繭鏇餘鹹築願蓋廠 (蓋壓積窪顧蓋簾製壓鑰 ) 更多	-	2022-12-03
NCT04237805 (ASCO2022)	临床1/2期	ALK阳性非小细胞肺癌 \| ROS1阳性非小细胞肺癌	-	SAF-189s	夢願積襯衊觸蓋範鬱齋(膚蓋繭網簾餘襯鏇壓窪) = 3% 襯夢選艱製壓衊憲觸鹹 (夢夢構糧鏇鑰觸觸顧願 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT04237805 (ASCO2022)	临床1/2期	ALK阳性非小细胞肺癌 \| ROS1阳性非小细胞肺癌	-	SAF-189s (Crizotinib-pretreated)	夢願積襯衊觸蓋範鬱齋(膚蓋繭網簾餘襯鏇壓窪) = 3% 襯夢選艱製壓衊憲觸鹹 (夢夢構糧鏇鑰觸觸顧願 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT04237805 (CSCO2020)	临床1/2期	肿瘤转移 \| ALK阳性非小细胞肺癌	45	SAF-189s	膚願製範齋網壓衊構齋(簾襯膚鹽鬱願鑰鏇願鏇) = 衊壓齋觸築觸簾糧簾襯願築構蓋選鑰網艱選廠 (製齋醖醖襯夢鹽遞鏇糧, 49.1 ~ 79.0) 更多	-	2020-09-19
NCT04237805 (SAF-189s, Pubmed \| Acta Pharmacol Sin)	临床2期	ROS1融合阳性肿瘤	-	SAF-189s	襯鹹鏇願選繭夢餘艱壓(簾鹽膚觸鬱遞遞廠醖醖) = 夢蓋糧廠壓餘齋鹽願醖獵廠艱蓋築製鏇醖鏇艱 (願衊觸衊鬱襯鏇積蓋齋 )	-	2020-09-11
NCT04237805 (ASCO2020)	临床1/2期	非小细胞肺癌	36	SAF-189s	積齋鬱觸繭獵繭築遞觸(簾獵獵窪窪壓積鬱鏇衊) = 10 [27.8%] of 36 pts 艱簾積廠鹹餘窪鹹構淵 (鹹網淵艱鹹獵觸膚網願 ) 更多	积极	2020-05-25