Siremadlin

其实有时候，肿瘤治疗的原则挺像人与人之间的互动关系。欲抑制一个通路，阻挡一种行为，方法还是有的。可以用大分子单抗、小分子抑制剂或者可以没收小天才电话手表和ipad还可以拉黑微信。但是想激活一个抑癌因素，想建立一个孩子的内驱力，想塑造两个人之间正向积极的关系的确不是容易的事情。我一度以为，TP53突变占了这么大的比例，如果能解决这个问题，是不是肿瘤就被攻克了？但抑制一个原癌基因手段多方法多，抑癌基因的激活的确是个漫长而曲折的道路。以至于我看到NEJM发表了Rezatapopt的I期研究的时候，还是觉得，这一小步真是人类历史上抗癌历史的一大步。说不定的，我们又见证了一段历史的开端。 这篇长文分为三个部分，1-NEJM发表的Rezatapopt的I期研究的内容解读。2-NEJM同刊对这篇文章的社论。3-TP53通路研发的困境和目前的进展。 2026年02月25日《The New England Journal of Medicine》杂志在线发表了文章《Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors（Rezatapopt——一种p53激活剂治疗TP53 Y220C突变肿瘤的1期研究）》，该研究为针对经多线治疗的局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者开展的1期单组剂量递增与剂量优化研究，旨在确定首款口服选择性p53激活剂Rezatapopt的最大耐受剂量和2期推荐剂量，同时评估其安全性、初步疗效及药代动力学特征。 研究共纳入77例患者接受8个递增剂量的Rezatapopt治疗，最终确定最大耐受剂量为1500mg每日两次，2期推荐剂量为随餐2000mg每日一次；研究发现该药物相关最常见不良事件为恶心、呕吐，多数胃肠道不良反应对症治疗后可缓解且随餐服用发生率更低，3级及以上最常见不良事件为贫血，仅3%患者因治疗相关不良事件停药；疗效方面，所有患者总体缓解率为20%，而KRAS野生型且接受每日一次至少1150mg剂量治疗的患者缓解率达30%，卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤类型均观察到经确认的缓解，且所有获得缓解的患者均为TP53 Y220C突变合并KRAS野生型。该研究证实Rezatapopt在多种TP53 Y220C突变实体瘤中具有抗肿瘤活性，为p53激活疗法的临床应用提供了概念验证，也为该类突变肿瘤的靶向治疗提供了新的口服药物选择和研究方向。 首款p53激活剂Rezatapopt治疗TP53 Y220C突变肿瘤1期研究 p53作为经典的肿瘤抑制基因，其突变在肿瘤发生发展中扮演核心角色，而TP53 Y220C作为特征性突变类型，为靶向治疗提供了独特靶点。Rezatapopt作为首款靶向该突变的口服选择性p53激活剂，其1期临床研究为p53靶向治疗带来了新的突破。摘要 研究背景Rezatapopt 是一款研究性的首款口服选择性 p53 激活剂，可特异性结合 Y220C 突变型 p53 蛋白，使其稳定在野生型构象并恢复其正常功能。研究方法本研究为 1 期单组剂量递增与剂量优化临床试验，纳入经多线治疗的局部晚期或转移性 TP53 Y220C 突变实体瘤患者，予 Rezatapopt 治疗，以 21 天为一个持续治疗周期。研究主要目的为确定该药物的最大耐受剂量和 2 期推荐剂量，主要研究终点包括剂量限制性毒性反应和不良事件；次要研究终点为初步疗效和药代动力学特征。研究结果本研究共纳入 77 例患者，分别接受 8 个递增剂量的 Rezatapopt 治疗，给药方案包括每日一次 150mg、300mg、600mg、1150mg、1500mg、2000mg、2500mg，或每日两次 1500mg。研究确定每日两次 1500mg为最大耐受剂量；综合安全性、疗效及药代动力学数据，选定随餐每日一次 2000mg作为 2 期推荐剂量。 治疗期间，76 例患者（99%）发生至少 1 次不良事件，29 例患者（38%）发生 1-2 级不良事件。最常见的不良事件为恶心（58%）、呕吐（44%）、血肌酐水平升高（39%）、乏力（39%）和贫血（36%）。67 例患者（87%）发生治疗相关不良事件，其中 48 例（62%）为 1-2 级；仅 2 例患者（3%）因治疗相关不良事件停药。多数胃肠道不良事件经对症治疗后缓解，且随餐服用 Rezatapopt 时，胃肠道不良事件的发生率更低。治疗期间 3 级及以上最常见的不良事件为贫血，发生率为 16%。所有患者的总体缓解率（完全缓解 + 部分缓解）为 20%；在肿瘤为 KRAS 野生型且接受每日一次至少 1150mg 剂量治疗的患者中，总体缓解率达 30%。多种肿瘤类型均观察到经确认的治疗缓解，包括卵巢癌和乳腺癌。所有获得治疗缓解的患者，其肿瘤均同时存在 TP53 Y220C 突变且为 KRAS 野生型。研究结论在这项针对经多线治疗患者的 1 期研究中，Rezatapopt 相关的最常见不良事件为恶心和呕吐；该药物在多种肿瘤类型中均表现出抗肿瘤活性，为 p53 蛋白激活疗法的临床应用提供了概念验证。（本研究由 PMV 制药公司资助；PYNNACLE 临床试验注册号：NCT04585750。）研究背景 p53是人类癌症中突变率最高的肿瘤抑制基因，其编码的p53蛋白通过转录激活肿瘤生长抑制基因和促凋亡蛋白，在细胞抗癌防御体系中发挥核心调控作用，参与细胞周期阻滞、凋亡诱导、DNA损伤修复等多个关键生理过程。研究证实，超过50%的实体瘤存在TP53基因的突变或变异，在高级别浆液性卵巢癌等特定肿瘤类型中，该突变率甚至高达95%，且TP53基因突变与多种癌症的不良预后密切相关，在恶性程度更高、侵袭性更强的肿瘤亚型中，其突变频率显著升高，是肿瘤进展和治疗耐药的重要分子机制之一。 TP53 Y220C突变是人类癌症中第九大最常见的TP53突变类型，约占所有实体瘤突变的1%，该突变具有独特的分子特征：与其他常见TP53突变（直接影响DNA结合结构域、降低锌离子亲和力或破坏蛋白整体结构）不同，TP53 Y220C突变会使p53蛋白的解链温度降低，导致蛋白热力学稳定性下降，进而丧失肿瘤抑制功能，同时该突变会在p53蛋白上形成一个可被小分子化合物结合的独特口袋，为靶向药物研发提供了结构基础，这也是该突变成为靶向治疗突破口的关键原因。 在Rezatapopt研发之前，p53靶向治疗的研究历经了诸多挑战。早期研究曾探索非选择性p53抑制剂前药，其代谢产物可结合所有突变型p53及野生型p53蛋白，但两项临床试验均显示该类药物单药治疗的抗肿瘤活性有限，且因靶向特异性不足导致毒副作用控制难度大，最终该药物研发被迫终止。此外，p53蛋白的结构复杂性、突变类型的多样性，以及野生型p53的正常生理功能保护需求，均使得靶向p53的药物研发进展缓慢，长期以来针对TP53基因突变的靶向治疗处于临床空白状态。 Rezatapopt（PC14586）是一款研究性的首款口服选择性p53激活剂，可特异性结合Y220C突变型p53蛋白。其作用机制为通过非共价氢键紧密结合于TP53 Y220C突变导致的蛋白独特结合口袋，增强疏水性相互作用和范德华力，选择性地使Y220C突变型p53蛋白稳定在野生型构象，进而恢复p53蛋白的野生型转录活性和肿瘤抑制功能。临床前研究数据证实，Rezatapopt对TP53 Y220C突变具有高度选择性，不会激活野生型p53或其他突变型p53蛋白，且能在实验体系中呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，实现显著的肿瘤消退。基于上述临床前证据，研究团队开展了PYNNACLE 1期临床试验，旨在探索Rezatapopt在局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者中的最大耐受剂量、2期推荐剂量，同时评估其安全性和初步抗肿瘤活性，为p53靶向治疗的临床应用提供概念验证。 该研究的开展具有重要的临床和学术价值：一方面，首次针对TP53 Y220C突变的结构特征开发高选择性靶向药物，填补了p53靶向治疗的空白；另一方面，为后续其他p53突变类型的靶向药物研发提供了新的思路和方法，也为实体瘤的精准治疗增添了新的靶点方向。研究方法 本研究为PYNNACLE 1-2期单组多中心临床研究的1期部分，包含剂量递增、剂量优化两个核心阶段，同时同步评估药物的安全性、药代动力学和初步疗效，研究方法严格遵循国际临床试验规范，具体结构和内容如下：（一）研究设计与监查 1. 研究类型：1期单组、开放标签、剂量递增联合剂量优化临床试验，为后续2期扩展试验提供剂量和安全性依据； 2. 伦理规范：遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会伦理准则、国际人用药品注册技术协调会（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）及相关法律法规； 3. 研究监查：由研究作者设计并实施，所有作者对数据准确性、完整性及试验方案依从性负责；各研究中心机构审查委员会/独立伦理委员会审核批准研究方案；所有患者均签署书面知情同意书； 4. 外部支持：研究初稿的医学撰写和编辑由Nucleus Global公司完成，经费由研究资助方PMV制药公司提供，符合良好出版规范（GPP）。（二）研究对象 1. 入组标准：年龄≥18岁；经病理证实为局部晚期或转移性实体瘤，且存在TP53 Y220C突变（经预设标准测序检测或中心实验室测序确认）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；经至少一线系统抗肿瘤治疗后疾病进展；为经多线治疗人群，既往系统治疗中位线数3线（范围1-9线）。 2. 排除标准：原发性中枢神经系统肿瘤；不稳定的脑转移瘤；筛查前6个月内有临床意义的心脏疾病；Rezatapopt给药前2周内接受大手术；给药前21天内接受过抗肿瘤治疗；其他经研究者判定不适合入组的情况（完整排除标准见研究补充附录）。 3. 研究人群：最终入组77例患者，纳入安全性人群分析，其中71例基线有可测量病灶的患者纳入疗效可评估人群。（三）治疗方案 1. 给药方式：口服Rezatapopt，以21天为一个持续治疗周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒副作用或患者撤回知情同意； 2. 剂量递增设计：采用加速剂量调整设计，初始1-2例患者接受最低剂量（150mg每日一次），至少观察1个治疗周期评估安全性和剂量限制性毒性（DLT），下一个剂量队列入组前需至少1例患者完成1周期治疗及安全性评估；当出现首例2级及以上治疗相关不良事件时，采用改良毒性概率区间法确定最大耐受剂量（MTD）；DLT观察期为各剂量队列的首个治疗周期； 3. 剂量优化设计：确定MTD后，遵循美国FDA肿瘤卓越中心“Project Optimus”原则，在有效剂量范围内为多个剂量队列纳入更多患者；初期患者空腹服药，后基于生理药代动力学模型和健康志愿者食物效应研究结果，新增2000mg每日一次随餐服用队列； 4. 剂量选择依据：综合非临床、转化医学、临床和药代动力学证据，基于小鼠药代动力学和肿瘤异种移植模型建立的肿瘤生长抑制药代动力学-药效动力学（PK-PD）模型，估算人体有效靶暴露量并指导有效剂量范围预测； 5. 剂量调整原则：若患者当前剂量的不良反应特征可接受，治疗2个周期后可进行剂量递增；不良事件可通过暂停治疗、降低剂量或联合支持治疗进行管理。（四）研究目的与终点 1. 主要目的：确定Rezatapopt的MTD、明确2期推荐剂量（RP2D）、评估药物的安全性和不良反应特征； 2. 主要终点：剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）；不良事件按《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》（NCI CTCAE）5.0版分级，分析人群为安全性人群（所有至少接受一剂药物的患者）； 3. 次要目的：评估Rezatapopt的初步抗肿瘤疗效、描述药代动力学特征； 4. 次要终点：疗效终点包括总体缓解率（ORR，完全缓解CR+部分缓解PR）、缓解时间、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；药代动力学终点包括单治疗周期内的血浆峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）；疗效分析人群为疗效可评估人群（基线有可测量病灶且至少完成一次基线后疾病评估的患者）。（五）疗效与疾病评估 1. 疗效评估标准：由设盲的独立中心审查委员会（BICR）和研究者共同评估，依据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版；去势抵抗性前列腺癌采用前列腺癌工作组3（PCWG3）修订的RECIST 1.1版； 2. 疗效定义：CR为所有靶病灶和非靶病灶消失，无新病灶出现；PR为靶病灶直径之和较基线至少减少30%，非靶病灶无进展、无新病灶出现；疾病稳定（SD）为未达到PR或疾病进展（PD）；PD为靶病灶直径之和较基线增加≥20%且绝对值增加≥5mm，或出现新病灶； 3. 疾病评估方法：采用影像学技术，基线评估在首次给药前28天内完成，首次给药后6、12、18、24周各评估一次，此后每9周评估一次，直至疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗； 4. 基因组分析：对筛查期间收集的肿瘤存档样本或新鲜活检样本进行二代测序（FoundationOne CDx），完成基因组谱分析，检测TP53 Y220C突变及共突变（如KRAS）情况。（六）统计学分析 1. 样本量估算：计划入组约80例患者进行改良毒性概率区间评估，依据DLT目标发生率30%、等效区间±5%、剂量递增阶段每队列3-4例患者、剂量优化阶段每队列最多12例患者确定； 2. 统计方法：采用Kaplan-Meier法对时间相关终点（PFS、OS、缓解持续时间等）进行描述性分析，采用Blyth-Still-Casella法计算95%置信区间（CI）；采用非房室模型法推导药代动力学数据，并按剂量队列汇总；采用Phoenix WinNonlin 8.3.5软件分析血药浓度-时间数据； 3. 分析人群：安全性人群、疗效可评估人群、药代动力学分析人群分别进行针对性统计分析。三、研究结果 本研究数据截止日期为2023年12月15日，共77例患者入组并接受8个剂量水平的Rezatapopt治疗，所有结果均按研究预设的主要目的、主要终点、次要终点分层分析，同时完成了共突变、循环肿瘤DNA（ctDNA）等探索性分析，所有图表均纳入结果解读，具体内容如下：（一）研究对象基线特征（见表1） 77例安全性人群患者的中位年龄62岁（32-84岁），女性占60%（46例）；种族以白种人为主（77%，59例），亚裔、黑种人各占8%（均6例）；。肿瘤类型以卵巢癌为主（30%，23例），其次为胰腺癌（18%，14例）、乳腺癌（13%，10例）、结直肠癌（12%，9例），还包括前列腺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、小细胞肺癌等（合计17%）；ECOG体能状态评分0分占32%（25例），1分占68%（52例）；既往系统治疗中位线数3线（1-9线）；仅3%（2例）患者筛查时发现种系TP53 Y220C变异；29%（22例）患者的肿瘤除TP53 Y220C突变外，还存在KRAS单核苷酸变异，其中多数为胰腺癌或结直肠癌患者。给药剂量方面，150mg、300mg、600mg每日一次各3、3、4例；1150mg、1500mg、2500mg每日一次各5、10、13例；2000mg每日一次29例（18例随餐、11例空腹）；1500mg每日两次10例；其中67例患者接受有效剂量范围治疗，10例接受低剂量治疗。 表1：人口学和临床特征 （二）主要终点结果：MTD与RP2D确定 1. 剂量限制性毒性（DLT）：剂量递增阶段，每日一次150mg至2500mg的剂量范围内均未观察到DLT；10例接受1500mg每日两次的患者中，2例（20%）出现DLT，分别为3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）+天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、3级急性肾损伤； 2. 最大耐受剂量（MTD）：基于上述DLT结果和整体安全性数据，确定1500mg每日两次为Rezatapopt的MTD； 3. 2期推荐剂量（RP2D）：在有效剂量范围内选择1500mg、2000mg、2500mg每日一次三个剂量进行优化，其中2000mg每日一次分为随餐和空腹亚组；综合安全性、疗效、药代动力学数据，且该剂量下胃肠道毒性发生率显著低于其他队列，最终选定2000mg每日一次随餐服用为RP2D。 （三）主要研究终点结果：安全性与不良事件（见表2） 1. 总体不良事件：76例患者（99%）发生至少1次任何级别不良事件，29例（38%）为1-2级，36例（47%）为3级，3例（4%）为4级，8例（10%）为5级； 2. 最常见任何级别不良事件（发生率≥15%）：恶心（58%，45例）、呕吐（44%，34例）、血肌酐水平升高（39%，30例）、乏力（39%，30例）、贫血（36%，28例）、ALT升高（30%，23例）、腹泻（30%，23例）、AST升高（22%，17例）、便秘（17%，13例）、食欲下降（17%，13例）、低钠血症（17%，13例）、头痛（16%，12例）； 3. 3级及以上最常见不良事件：贫血（16%，13例，含1例4级），其余3级及以上不良事件发生率均＜5%； 4. 治疗相关不良事件（TRAE）：67例患者（87%）发生至少1次TRAE，48例（62%）为1-2级，19例（25%）发生3-4级TRAE（共29次），无5级TRAE；最常见TRAE为恶心（49%，38例）、呕吐（38%，29例）、血肌酐水平升高（26%，20例）、乏力（25%，19例）； 5. TRAE缓解情况：截至数据截止日期，仅2次3级TRAE未缓解（空腹2000mg每日一次的3级贫血、随餐2000mg每日一次的3级全身性肌无力），其余均缓解；8例患者发生治疗相关严重不良事件（SAE），且均已缓解； 6. 剂量调整与停药：77例患者中，50例（65%）因不良事件进行剂量调整（暂停治疗/降低剂量）；18例接受RP2D的患者中，12例（67%）进行剂量调整，主要原因为呕吐、斑丘疹、恶心、贫血、ALT升高、乏力；6例（8%）患者因不良事件停药，其中2例（3%）因TRAE停药（2级血肌酐升高、4级免疫性血小板减少症）； 7. 胃肠道不良事件特征：多数胃肠道不良事件经对症治疗或暂停治疗后缓解，随餐服用时胃肠道不良事件的发生率显著低于空腹服用，且RP2D队列的TRAE发生率总体低于其他剂量队列。 表2：治疗期间的不良事件 （四）次要研究终点结果：疗效（见表3、图1） 1. 疗效可评估人群：71例患者基线有可测量病灶，纳入疗效分析，其中8例接受低剂量治疗，63例接受有效剂量范围治疗； 2. 总体缓解率（ORR）：研究者评估ORR为20%（14/71），均为部分缓解（PR），无完全缓解（CR）；设盲独立中心审查委员会（BICR）评估ORR同样为20%（14/71），其中2例（3%）达到CR（1150mg每日一次的小细胞肺癌、1500mg每日两次的卵巢癌）； 3. 剂量与疗效的关系：接受低剂量治疗的8例患者均无缓解；有效剂量范围队列的ORR为22%（14/63）；KRAS野生型+有效剂量≥1150mg每日一次的患者中，ORR达30%（14/46）； 4. 肿瘤类型与疗效的关系：缓解患者分布于多种肿瘤类型，其中卵巢癌7例（35%）、乳腺癌3例（38%）、子宫内膜癌1例（100%）、头颈部肿瘤1例（50%）、前列腺癌1例（20%）、小细胞肺癌1例（50%），胰腺癌及部分其他肿瘤未观察到缓解； 5. RP2D队列疗效：2000mg每日一次随餐队列（18例）ORR为22%（4例），空腹队列（10例）ORR为30%（3例）； 6. 疾病控制情况：所有剂量队列疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）为68%（48/71），有效剂量范围队列DCR为70%（44/63）； 7. 缓解动力学：中位缓解时间为1.4个月，多数缓解在基线后首次肿瘤评估时即被发现；中位缓解持续时间为7.0个月（95%CI：2.8-10.6）； 8. 生存数据：中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95%CI：2.8-5.5，图S4A）；中位总生存期（OS）为11.4个月（95%CI：6.4-14.9，图S4B）； 9. KRAS共突变与疗效：所有14例缓解患者的肿瘤均为TP53 Y220C突变+KRAS野生型；22例存在KRAS单核苷酸变异的患者均无确认缓解，但近60%的患者达到疾病稳定（SD）。 表3：不同剂量组的最佳临床反应 图1肿瘤反应 图A显示的是不同肿瘤类型中靶病灶直径之和的变化。数据来自52名患者，他们接受了在观察到的有效剂量范围内（每日一次1150、1500、2000或2500毫克，或每日两次1500毫克）的rezatapopt治疗，且在基线时患有可测量疾病，并至少进行过一次基线后疾病评估。另有11名在观察到的有效剂量范围内接受治疗的患者被排除，因为他们未接受至少一次基线后评估。其他肿瘤类型包括胆管癌、多形性横纹肌肉瘤、左下肢梭形细胞肉瘤，以及结肠癌、食管癌、肠癌（小肠）、胃食管结合部癌、尿路上皮癌和生殖细胞癌。缓解情况由研究者评估。虚线表示根据实体瘤疗效评价标准1.1版，靶病灶直径之和相对于基线的百分比变化，其分别指示疾病进展（增加≥20%）和部分缓解（减少≥30%）。 （图B中）还显示了在46名携带KRAS野生型、并在观察到的有效剂量范围内接受治疗的患者中观察到的总治疗持续时间和首次缓解时间。其他肿瘤类型包括胆管癌、多形性横纹肌肉瘤、左下肢梭形细胞肉瘤，以及结肠癌、食管癌、肠癌（小肠）、头颈部癌、胰腺癌、胃食管结合部癌、尿路上皮癌和生殖细胞癌。缓解情况由研究者评估；斜体标示的缓解表示这2名患者经研究者评估为部分缓解，但经盲态独立中心审查评估为完全缓解。对于未确认的完全或部分缓解（即在随后的影像学评估中未达到确认缓解标准）的患者，其缓解被重新归类为疾病稳定。 （五）次要研究终点结果：药代动力学（PK） 1. 食物对PK的影响：达稳态时，2000mg每日一次随餐服用的患者，Rezatapopt几何平均Cmax较空腹组高约30%，几何平均AUC较空腹组高约40%； 2. 药物半衰期：在有效剂量范围内，Rezatapopt达稳态后的中位半衰期为20.5小时； 3. 给药特征：随餐服用可提高药物暴露量，同时降低患者个体的PK数据变异性，与安全性结果一致，为RP2D的选择提供了PK依据。（六）探索性分析：共突变与ctDNA检测 1. 合并TP53基因突变：57例患者的基线肿瘤活检样本完成测序，7例（12%）存在第二种TP53基因突变，其中2例为癌症热点错义突变（TP53 R273H、TP53 S215I），均达到SD，且治疗持续时间分别为335天、303天；4例患者疾病进展时完成肿瘤活检，1例出现2个获得性TP53基因突变（G245S、G244D），该患者治疗197天，研究者评估SD，BICR评估PR； 2. 循环肿瘤DNA（ctDNA）分析：41例患者有基线和治疗3-6周的ctDNA数据，可评估TP53 Y220C变异等位基因频率（VAF）； • 95%（39/41）患者在第2/3治疗周期开始时，TP53 Y220C VAF较基线降低，提示药物具有靶向活性； • 78%（32/41）患者VAF降低≥50%，39%（16/41）患者VAF降低≥95%； • 所有14例PR患者的VAF均较基线降低，其中71%（10/14）降低≥50%，57%（8/14）降低≥95%； • 疾病进展时，74例患者中22%（16例）的TP53 Y220C VAF较基线升高。四、讨论（一）讨论部分原文 Rezatapopt是一款研究性的首款选择性小分子p53激活剂，可特异性结合Y220C突变型p53蛋白。本项1期临床试验针对经多线治疗的局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者，评估了Rezatapopt的临床价值，结果显示该药物相关的最常见不良事件为恶心和呕吐，且在多种肿瘤类型中均表现出单药临床疗效，卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤和小细胞肺癌等均观察到经确认的治疗缓解。 p53蛋白激活的治疗理念此前已得到探索：一款非选择性p53抑制剂前药，其代谢产物可结合所有突变型p53蛋白和野生型p53蛋白，两项临床试验对该药物进行了评估，但单药治疗的活性有限，该药物后续也停止了研发。而本项1期研究为p53蛋白的直接药物激活治疗实体瘤提供了概念验证，不过由于本研究评估的p53变异具有独特的结构特征，研究结果的普适性可能受限。 综合Rezatapopt的整体安全性、初步疗效和药代动力学分析结果，研究推荐随餐口服2000mg每日一次作为2期临床试验的给药剂量。该药物最常见的治疗相关不良事件为恶心和呕吐，而随餐服用可提高药物暴露量、降低患者个体的药代动力学数据变异性，且胃肠道不良事件的发生率低于空腹服用。Rezatapopt的理化性质和溶解度使其随餐服用时暴露量增加，这可能与进食后胆汁盐增强了药物的增溶作用有关。 肿瘤同时存在TP53 Y220C突变和KRAS单核苷酸变异的患者，接受Rezatapopt治疗后未获得缓解。本研究中29%的患者存在KRAS单核苷酸变异，其中多数为胰腺癌或结直肠癌患者；尽管所有获得缓解的患者均为KRAS野生型，但近60%存在KRAS单核苷酸变异的患者达到了疾病稳定。KRAS是癌症中常见的癌基因，可促进细胞增殖和生长，其突变与多种癌症的不良预后相关，还会影响治疗反应。TP53和KRAS基因突变共存，还可能在多种肿瘤类型中加速癌症进展，导致预后更差。 本研究中14例获得经确认缓解的患者中，7例为卵巢癌患者。几乎所有高级别浆液性卵巢癌均存在TP53基因突变，但与其他肿瘤类型相比，卵巢癌中RAS-RAF-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等常见致癌驱动基因突变的发生率更低。尽管肿瘤类型可能是导致KRAS突变型肿瘤对Rezatapopt无反应的原因，但这一临床现象可能还存在其他生物学机制，有待进一步的机制研究验证。 Rezatapopt未来的临床研究方向包括：用于治疗TP53 Y220C突变的血液系统肿瘤，以及与化疗、KRAS抑制剂联合使用。目前，一项评估Rezatapopt联合阿扎胞苷治疗TP53 Y220C突变急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的临床试验正在开展（临床试验注册号：NCT06616636）。 TP53是人类癌症中突变率最高的基因，长期以来，针对TP53基因突变的靶向治疗一直处于空白状态。而Rezatapopt可有效激活实体瘤中特定的p53突变体，这款首款选择性p53激活剂，为TP53 Y220C突变实体瘤患者提供了口服靶向治疗的新可能。目前正在开展的PYNNACLE 2期临床试验，将采用2期推荐剂量（随餐每日一次2000mg），评估Rezatapopt在TP53 Y220C突变、KRAS野生型实体瘤患者中的疗效。（二）核心内容 研究意义、剂量选择依据、疗效特征、分子机制、临床展望 1. 本研究为p53靶向治疗提供了关键的概念验证，填补了临床空白既往p53靶向治疗的研究因药物靶向特异性不足、单药活性有限而失败，而Rezatapopt作为首款针对TP53 Y220C突变的高选择性p53激活剂，首次在人体临床试验中证实了直接药物激活p53突变体的可行性，且在经多线治疗的晚期实体瘤患者中表现出明确的单药抗肿瘤活性，打破了TP53基因突变无靶向药的临床困境。该研究的成功证实了基于p53突变的结构特征开发高选择性靶向药物的思路是可行的，为后续其他p53突变类型的靶向药物研发奠定了重要的学术和临床基础。同时研究也指出，由于TP53 Y220C突变的独特性（存在可结合的小分子口袋），该研究结果不能直接推广至其他p53突变类型，后续需针对不同突变类型的结构特征开发特异性药物。 2. 2期推荐剂量的选择兼具安全性、疗效和药代动力学依据，随餐服用为关键给药策略研究最终选定2000mg每日一次随餐服用作为RP2D，并非单纯基于MTD，而是综合了多方面证据：从安全性角度，该剂量下胃肠道毒性发生率显著低于其他剂量队列，且3级及以上TRAE发生率低，无5级TRAE，毒副作用可通过对症治疗、剂量调整有效管理；从疗效角度，该剂量队列的ORR达22%，且在KRAS野生型患者中疗效更优；从药代动力学角度，随餐服用可显著提高药物暴露量（Cmax升高30%、AUC升高40%），同时降低患者个体的PK变异性，而药物暴露量的提升与疗效密切相关。此外，研究解释了随餐服用提高药物暴露量的分子机制——Rezatapopt的理化性质和溶解度使其在进食后胆汁盐的增溶作用下，吸收效率显著提升，这一发现为临床给药方案的优化提供了重要的药理学依据。 3. Rezatapopt的抗肿瘤活性具有明确的分子特征，KRAS共突变是重要的疗效预测标志物本研究发现了Rezatapopt疗效的关键分子特征：所有获得缓解的患者均为TP53 Y220C突变+KRAS野生型，而29%存在KRAS单核苷酸变异的患者均无确认缓解，这一结果明确了KRAS野生型是Rezatapopt疗效的阳性预测标志物，为后续2期研究的入组人群选择提供了重要依据。研究同时指出，尽管KRAS突变型患者无缓解，但近60%的患者达到疾病稳定，提示Rezatapopt可能对KRAS突变型肿瘤具有一定的肿瘤生长抑制作用，只是无法达到RECIST标准的缓解，其潜在机制有待进一步探索。此外，KRAS作为经典的癌基因，可促进细胞增殖和生长，其与TP53的共突变会加速肿瘤进展、降低治疗反应，这也是本研究中KRAS突变型患者疗效不佳的重要原因，这一发现也为后续联合治疗策略的制定提供了方向。 4. 卵巢癌是Rezatapopt的优势治疗瘤种，与肿瘤的分子特征密切相关本研究中14例缓解患者中7例为卵巢癌，卵巢癌成为Rezatapopt的优势治疗瘤种，这一现象与卵巢癌的分子特征高度相关：几乎所有高级别浆液性卵巢癌均存在TP53基因突变，而与胰腺癌、结直肠癌等瘤种相比，卵巢癌中RAS-RAF-MAPK、PI3K等常见致癌驱动通路的突变发生率更低，肿瘤的发生发展更依赖于p53通路的失活，因此当Rezatapopt恢复p53的肿瘤抑制功能后，卵巢癌患者的治疗反应更显著。这一发现为Rezatapopt后续的瘤种特异性研究提供了重要线索，也为卵巢癌的精准治疗增添了新的靶点方向。 5. 合并TP53基因突变不影响Rezatapopt的肿瘤抑制作用，ctDNA检测可作为药物靶向活性的生物标志物研究的探索性分析显示，7例存在第二种TP53基因突变的患者均达到疾病稳定，且2例热点突变患者的治疗持续时间超过300天，提示即使存在合并TP53突变，Rezatapopt仍能发挥一定的肿瘤生长抑制作用，其对TP53 Y220C突变的靶向性未受明显影响。此外，ctDNA检测结果显示，95%的患者治疗后TP53 Y220C变异等位基因频率显著降低，且缓解患者的VAF降低幅度更明显，疾病进展时部分患者的VAF升高，这一结果证实了ctDNA中的TP53 Y220C VAF可作为Rezatapopt靶向活性的生物标志物，可用于临床实时监测药物疗效、预测疾病进展，为后续临床试验的疗效评估提供了新的检测手段。 6. Rezatapopt的临床应用前景广阔，联合治疗和拓展瘤种是未来核心研究方向基于1期研究的积极结果，Rezatapopt的后续临床研究方向已明确，主要包括两个方面：一是拓展瘤种范围，除了本研究中的实体瘤，目前已开展Rezatapopt联合阿扎胞苷治疗TP53 Y220C突变急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等血液系统肿瘤的临床试验，探索该药物在血液肿瘤中的疗效；二是制定联合治疗策略，针对KRAS突变型患者疗效不佳的问题，后续将探索Rezatapopt与KRAS抑制剂、化疗、免疫治疗等药物的联合使用，通过多靶点协同作用提高疗效，同时也可探索与其他靶向药的联合，克服单药治疗的局限性。此外，目前正在开展的PYNNACLE 2期研究将聚焦于TP53 Y220C突变+KRAS野生型的实体瘤患者，进一步验证Rezatapopt的疗效和安全性，为其临床获批提供关键证据。 7. 本研究的局限性与未来研究的改进方向研究团队也客观指出了本研究的局限性：其一，作为1期研究，样本量较小，且肿瘤类型多样，无法对单一瘤种的疗效进行精准分析；其二，研究为单组开放标签设计，无对照组，无法直接对比Rezatapopt与标准治疗的疗效；其三，对KRAS共突变影响疗效的具体分子机制尚未明确，需开展进一步的基础和转化医学研究。针对上述局限性，后续2/3期研究将采用更精准的入组策略、设置对照组，并结合基础研究探索药物的作用机制，为Rezatapopt的临床应用提供更充分的证据。 8. Rezatapopt的研发为肿瘤精准治疗提供了新的范式Rezatapopt的成功研发是基于肿瘤基因突结构特征的精准靶向药物研发的典型范例，其核心思路是利用突变导致的蛋白结构改变，开发高选择性的小分子药物，既实现对突变蛋白的靶向调控，又避免影响野生型蛋白的正常生理功能。这一研发范式为其他难治性基因突变的靶向药物研发提供了重要参考，也为肿瘤精准治疗的发展开辟了新的道路。同时，Rezatapopt作为口服靶向药物，具有给药方便、患者依从性高的优势，若后续2/3期研究证实其疗效，将为TP53 Y220C突变实体瘤患者提供一种新的、便捷的治疗选择，显著改善患者的治疗体验和临床结局。五、整体结论 本项1期临床试验首次证实了Rezatapopt在经多线治疗的TP53 Y220C突变晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性，确定了1500mg每日两次为最大耐受剂量，2000mg每日一次随餐服用为2期推荐剂量；该药物的毒副作用以胃肠道反应和轻度血液学毒性为主，可防可控，随餐服用可显著降低胃肠道毒性并提高药物暴露量；其抗肿瘤活性具有明确的分子特征，在KRAS野生型患者中疗效更优，且在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种瘤种中均观察到治疗缓解，为p53靶向治疗提供了关键的概念验证。 目前Rezatapopt的2期临床试验已顺利开展，后续研究将进一步验证其在TP53 Y220C突变+KRAS野生型实体瘤患者中的疗效和安全性，同时探索联合治疗策略和血液系统肿瘤的应用前景。作为首款p53激活剂，Rezatapopt的研发成功打破了TP53基因突变无靶向药的临床困境，为肿瘤精准治疗增添了新的靶点方向，也为其他p53突变类型的靶向药物研发提供了重要的学术和临床基础。 同期杂志的社论文章《Restoring Function to a Variant of p53 in Solid Tumors》 恢复实体瘤中p53突变体的功能 作者：Xin Lu, Ph.D. 在本期杂志中，Dumbrava等人发表了p53蛋白激活剂Rezatapopt治疗携带特定TP53基因突变实体瘤患者的1期临床试验结果。研究发现，在试验基线时肿瘤可测量的受试者中，总缓解率达20%，这为肿瘤抑制因子激活疗法的临床应用提供了概念验证。什么是p53？ 1979年，Memorial Sloan Kettering 的 Lloyd Old研究团队发现了一种能识别53千道尔顿肿瘤抗原的肿瘤特异性抗体，并将该抗原正式命名为p53。同年，另外两个研究团队也独立发现，在猿猴空泡病毒40（SV40）转化的细胞中，一种53或54千道尔顿的宿主蛋白可作为该肿瘤病毒大T抗原癌蛋白的结合靶点。如今我们已明确，上述发现的p53肿瘤抗原与结合SV40病毒大T抗原的宿主蛋白为同一种物质。 在随后的十年里，p53在肿瘤发生中的具体作用一直尚不明确。直至1989年，Johns Hopkins University的Bert Vogelstein研究团队发现，编码p53蛋白的TP53基因在人类癌症中常发生突变。携带突变型TP53等位基因的人群会罹患李-佛美尼综合征，且在幼年时期就会患上癌症；p53基因敲除小鼠也会发生早发性肿瘤。这些发现证实了p53在癌症中具有肿瘤抑制功能，而此后数十年的研究进一步证实，TP53是人类癌症中突变率最高的基因。 从功能来看，p53是一种转录因子，它通过调控数百个靶基因的表达维持细胞和组织的稳态，并通过多种通路抑制肿瘤生长，这些通路包括但不限于抑制细胞增殖、诱导应激状态下的细胞死亡、维持基因组完整性和代谢稳态。p53蛋白的一端是反式激活结构域，中间是能以序列特异性方式调控靶基因表达的DNA结合结构域，另一端则是能非特异性结合DNA的四聚化结构域。p53的大部分突变均发生在中央的DNA结合结构域，该区域包含对其结构稳定性至关重要的锌指结构域。这些突变中大部分为错义突变，即一个氨基酸被另一个氨基酸取代，进而破坏p53的蛋白结构或使其无法结合DNA。部分氨基酸的突变发生率远高于其他位点，这类位点被称为突变热点。 图1：p53的功能与结构。 p53蛋白是一种转录因子。响应细胞应激信号时，p53被激活，其水平升高。只有正确折叠的p53才具有转录活性，从而产生无数下游效应，包括但不限于图A所示。该图插图示出了rezatapopt的作用。术语 mut 表示突变。TP53的遗传变异包括错义突变；图B标出了由常见热点错义突变预测的氨基酸替换。每条垂直线的高度大致与国际癌症基因组联盟和癌症基因组图谱全基因组泛癌分析联盟数据集中相应基础突变的发生频率成比例。9反式激活结构域包括第1至61位氨基酸，DNA结合结构域包括第96至292位氨基酸，C端结构域包括第364至393位氨基酸。恢复p53的肿瘤抑制功能 据估计，全球约有2000万癌症患者，其中约半数患者的肿瘤在一个或两个TP53等位基因上存在突变。而在另一半肿瘤为TP53野生型的患者中，p53的肿瘤抑制功能通常也受到了抑制。因此，无论TP53基因状态如何，恢复p53的肿瘤抑制功能在癌症治疗中都具有巨大潜力。为此，研究人员开展了大量研究，尝试恢复携带野生型或突变型p53的肿瘤中该蛋白的功能。抑制MDM2介导的p53降解 p53的一个关键转录靶基因是MDM2，该基因编码一种特异性泛素连接酶，可结合并标记p53的N端，使其通过泛素介导的途径降解。因此，p53对MDM2的转录激活作用构成了p53的自我调节环路。研究人员投入了大量精力研发小分子化合物，通过阻断MDM2与p53的结合，增强野生型p53的功能。如何激活泛突变型p53？ 无义突变在肿瘤抑制基因中较为常见，通常会导致其编码蛋白的功能丧失，但TP53基因的突变中仅有8%为无义突变，超过73%为错义突变，即一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代。例如，Y220C突变体就是在220位残基上半胱氨酸取代了酪氨酸。TP53基因错义突变的高发生率，推动了研究人员寻找能恢复突变型p53肿瘤抑制功能的小分子化合物。 事实上，在过去25年间，已有11种小分子化合物被报道可激活突变型p53。其中首个发现的PRIMA，可通过结合DNA结合结构域中的半胱氨酸残基，恢复突变型p53的蛋白结构、转录活性和细胞生长抑制功能。此后，研究人员研发出了PRIMA的甲基化衍生物APR-246，其活性更强，并已开展1-2期临床试验。 近期，研究人员结合计算机建模和化学文库筛选，发现三氧化二砷是一种强效的突变型p53激活剂。R175H突变型p53与三氧化二砷复合物的晶体结构显示，三氧化二砷可结合p53锌指结构域中的半胱氨酸残基，使多种结构缺陷的p53突变体重新折叠为野生型构象，恢复其转录活性。 三氧化二砷是临床上与全反式维A酸联用治疗急性早幼粒细胞白血病的一线药物，目前已有多项评估三氧化二砷治疗各类癌症的1、2、3期临床试验完成注册。 这里看到“三氧化二砷”我真是百感交集，老祖宗在各种宫斗宅斗历史大剧里用的砒霜真是历史悠久源远流长还有各种我们想不到的作用。如果大朗当时是p53相关的疾病，说不定水浒的结局会是《重生我在宋朝成为抗癌专家》 等位基因特异性p53激活剂 在TP53热点突变产生的p53突变蛋白中，Y220C突变体是极具潜力的药物靶点，因为该突变残基会形成一个独特的结构口袋，可与小分子化合物结合并有望改变蛋白构象。该突变体约存在于1%的p53突变型癌症中，全球约有10万名携带该突变的癌症患者。 2008年，剑桥大学的艾伦·费尔希研究团队结合体外热变性实验和计算机建模筛选，发现了一种小分子化合物（结合亲和力为140微摩尔），可使Y220C突变型p53恢复野生型结构。在随后的12年间，研究人员至少研发出了11种Y220C突变型p53激活剂，其中Rezatapopt与突变型p53的结合亲和力最强（2.5纳摩尔）。小鼠模型研究证实，Rezatapopt可选择性恢复TP53基因的转录活性并发挥肿瘤抑制作用。 达姆布拉瓦等人开展的这项首款靶向该突变的1期临床试验中，71例基线时肿瘤可测量的p53 Y220C突变转移性肿瘤患者中，有14例对Rezatapopt治疗产生应答。这一令人振奋的初步发现为后续开展更多临床研究奠定了基础。核心概念TP53基因 编码肿瘤抑制蛋白p53的基因，在人类癌症中常发生突变。与其他肿瘤抑制基因一样，该基因的两个等位基因均丧失功能（即二次打击）是肿瘤发生的必要条件。野生型p53蛋白的半衰期短，表达水平低；而突变型p53的半衰期通常延长，并在癌细胞中蓄积。p53蛋白作为转录因子，通过结合并激活特定靶基因调控其表达，这些基因转录翻译后可抑制肿瘤发生。突变型p53因无法结合并激活靶基因，几乎丧失或完全不具备肿瘤抑制功能。肿瘤抗原 仅由肿瘤细胞表达，或在肿瘤细胞中的表达水平远高于正常组织细胞的分子。表达肿瘤抗原的细胞可被肿瘤抗原特异性抗体和肿瘤抗原特异性T细胞识别。肿瘤发生 最终形成肿瘤的生物学过程。在细胞水平，该过程涉及正常细胞向发育异常细胞的转化，后者可通过多步骤过程进一步发展为完全恶性的肿瘤，这一过程中会发生多种变化，包括基因突变的累积。早期癌细胞通常增殖率高、死亡率低，分化程度相对较低，并最终获得组织浸润能力。肿瘤发生通常由功能相反的基因共同调控，RAS和MYC癌蛋白可促进肿瘤发生，而p53等肿瘤抑制蛋白则可抑制肿瘤发生。泛素介导的蛋白降解 一种通过泛素标记蛋白，使其被蛋白酶体降解的过程，该过程分为活化、结合和连接三个步骤。第一步由泛素激活酶E1等酶介导，该酶结合泛素后将其转移至泛素结合酶E2；随后泛素在MDM2、RBX1等泛素连接酶E3的作用下从E2转移至底物蛋白；最后一步是泛素与底物蛋白连接。这一过程的重复进行会形成多聚泛素链，被蛋白酶体识别后，蛋白发生解折叠并进入蛋白酶体核心区域被降解。泛素介导的蛋白降解对维持蛋白稳态至关重要，也是多种细胞过程的基础。 内容来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2516747 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820?query=featured_home 下面整理了TP53通路目前的研发困境和进展：TP53是人类癌症中突变率最高的基因（约50%），但相比EGFR、ALK、BRAF等突变靶点，其靶向药物研发明显滞后。核心原因在于p53本身的生物学特性使其成为"难成药靶点"（undruggable target）。一、核心困境：为什么p53"难成药"？1. p53不是典型的激酶或受体，而是转录因子 特征 典型激酶靶点（如EGFR） p53转录因子结构 明确的ATP结合口袋，结构稳定 内在无序区域（IDR）占50%，动态性强活性位点 深而明确的口袋，适合小分子结合 平坦的蛋白-蛋白相互作用（PPI）表面调控机制 磷酸化级联，易于用小分子阻断 通过蛋白稳定性、定位、翻译后修饰多重调控药物设计 有成熟的设计范式 缺乏"可成药"的口袋结构 关键问题：p53的DNA结合域（DBD）是突变热点，但DBD表面平坦，没有适合小分子结合的深口袋。传统药物设计依赖的"锁钥模型"在这里失效。2. TP53突变的极端异质性 • 突变类型多样：错义突变（~75%）、无义突变、移码突变、大片段缺失 • 突变位点分散：超过1000种不同的突变位点，分布在DBD、TAD、OD等各个结构域 • 功能影响复杂： • 部分突变导致功能丧失（LOF） • 部分突变产生显性负效应（DNE） • 部分突变产生获得性功能（GOF），促进转移和耐药 后果：不像EGFR T790M或BRAF V600E有统一的"驱动突变"，p53的"碎片化"突变使得一药通吃几乎不可能，必须针对特定突变体开发药物（如Rezatapopt仅针对Y220C）。3. p53是抑癌基因，而非癌基因 癌基因（如KRAS） 抑癌基因（如TP53）突变效应 功能获得（GOF），蛋白持续激活药物策略 抑制异常活性（做减法）技术难度 相对容易：阻断活性位点 核心难题： • 抑制一个过度活跃的蛋白（癌基因）比恢复一个失活蛋白（抑癌基因）容易得多 • 需要修复而非阻断，这在药理学上挑战巨大 • 必须将突变蛋白重新折叠为野生型构象，或替代其功能4. p53调控网络的复杂性 p53不是孤立存在的，而是处于复杂的调控网络中心： MDM2/MDMX（负调控）←→ p53 → 数百个下游靶基因↑ ↓应激信号（DNA损伤、缺氧、癌基因激活等） • 反馈环路：p53激活MDM2转录，MDM2又降解p53，形成负反馈 • 功能冗余：p63、p73等同源蛋白可部分补偿p53功能 • 上下文依赖：p53的效应（细胞周期阻滞vs凋亡）取决于细胞类型、应激程度、微环境 这导致： • 单纯激活p53可能导致非特异性毒性（正常细胞也依赖p53调控） • 需要精确控制激活程度，避免过度凋亡二、对比其他"难成药"靶点的突破 靶点 曾被视为难成药的原因 突破策略 代表药物KRAS 表面光滑，缺乏结合口袋 共价结合G12C突变体的半胱氨酸 Sotorasib, Adagrasibp53 转录因子，内在无序，突变异质性 分子胶稳定特定突变体构象 Rezatapopt (Y220C)MYC 无结构配体结合域 PROTAC降解、BRD4抑制间接下调 临床前β-catenin PPI界面平坦 stapled peptides 早期临床 关键启示：KRAS G12C抑制剂的成功证明，即使传统意义上的"不可成药"靶点，通过针对特定突变体的共价化学或变构调节策略，也是可以攻克的。p53的Y220C、R175H等"结构突变体"正在成为类似KRAS G12C的精准靶点。总结 TP53靶向研发滞后的根本原因在于：它打破了传统药物设计的几乎所有范式——不是激酶、没有可成药口袋、是功能丧失而非获得、突变极度分散。但正如KRAS的突破所示，随着分子胶、共价化学、基因治疗等技术成熟，p53这个"基因组守护者"正在从"不可成药"变为"可成药"。Rezatapopt等药物的成功，标志着精准靶向特定p53突变体的时代已经开启。三、靶向p53通路药物研发策略分类 策略类型 适用肿瘤类型 代表药物 研发状态恢复突变p53功能 TP53错义突变肿瘤 APR-246 (PRIMA-1MET)、Rezatapopt (PC14586) II/III期临床抑制MDM2/MDMX 野生型TP53肿瘤 Idasanutlin、APG-115、AMG-232 多项临床试验靶向特定突变体 p53 Y220C等热点突变 Rezatapopt II期临床降解突变p53 具有GOF活性的突变p53 HSP90抑制剂 临床前/早期临床免疫联合治疗 各类p53异常肿瘤 p53疫苗+mPD-1 I/II期四、突破性进展：突变p53再激活药物1. Rezatapopt (PC14586) — 首个靶向特定p53突变的小分子 • 靶点：p53 Y220C突变体（结构突变，导致蛋白不稳定） • 机制：作为"分子胶"，稳定Y220C突变体的野生型构象，恢复其转录活性 • 临床进展：正在进行PYNNACLE II期临床试验，用于治疗携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤 • 联合策略：PMV制药与默克合作，开展Rezatapopt联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）的临床试验2. APR-246 (PRIMA-1MET) — 广谱突变p53激活剂 • 历史：2020年获FDA突破性疗法认定（治疗骨髓增生异常综合征MDS） • 最新数据：联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS/AML，1年无复发生存率58%，中位总生存期19.3个月 • 当前试验：多个I/II期临床试验正在进行中五、MDM2抑制剂研发管线（野生型p53肿瘤） 药物名称 公司 特点 临床阶段Idasanutlin (RG7388) Roche 第三代MDM2抑制剂，口服 多项I/II期APG-115 亚盛医药 口服，中国原研 多项试验进行中AMG-232 (KRT-232) Amgen 曾进入骨髓纤维化III期 多项试验Siremadlin - 新型MDM2抑制剂 I/II期Milademetan - - I/II期 最新研究发现：RG7388（Idasanutlin）在TP53突变型非小细胞肺癌中，可通过p53非依赖性机制（ROS/p-p38/NOXA/caspase-3/GSDME轴）诱导焦亡，这为MDM2抑制剂在突变型p53肿瘤中的应用开辟了新途径六、双靶点抑制剂：MDM2/MDMX双重阻断 • ALRN-6924：首个进入临床的双靶点（MDM2+MDMX）抑制剂，在激素受体阳性乳腺癌模型中显示增强的抗肿瘤效果 • 优势：MDMX是MDM2的同源蛋白，也可抑制p53，双靶点阻断可更彻底激活p53通路七、创新治疗策略1. 无义突变通读疗法 • 问题：约10%的TP53突变是无义突变，产生截短蛋白 • 策略：使用氨基糖苷类抗生素（如G418、NB124）或NMD抑制剂（如NMD14）促进翻译通读，产生全长p53蛋白2. p53基因治疗 • Gendicine（今又生）：全球首个获批的p53基因治疗药物（2003年中国批准用于头颈鳞癌） • SGT-53：阳离子脂质体递送wtp53 DNA，I期临床中7/11患者病情稳定 • mRNA纳米颗粒：在肝癌和肺癌小鼠模型中显著降低p53缺失肿瘤细胞存活率3. p53疫苗与免疫治疗 • MVA-p53疫苗：编码野生型p53的改良痘苗病毒，联合帕博利珠单抗正在进行临床试验 • mRNA疫苗：自体TP53 mRNA转染的树突状细胞，在高表达p53的乳腺癌患者中诱导特异性T细胞反应八、关键挑战与未来方向 挑战 应对策略突变p53异质性 开发针对特定突变体（如Y220C、R175H）的精准药物正常细胞毒性 优化给药方案，开发肿瘤特异性递送系统获得性耐药 联合用药（如MDM2抑制剂+化疗/免疫治疗）生物标志物 精准筛选TP53状态合适的患者人群总结 靶向p53通路的研发已进入临床转化加速期。从早期被认为"不可成药"的靶点，到现在拥有多条临床管线： • APR-246最接近获批，已在MDS领域获得突破性疗法认定 • Rezatapopt代表了精准靶向特定p53突变体的新方向 • MDM2抑制剂从单一靶点向双靶点（MDM2/MDMX）演进 • 联合免疫治疗成为提高疗效的重要策略

“ 点击蓝字 关注我们 赵玉军 中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师。2003年本科毕业于苏州大学化学师范专业，2009年博士毕业于新加坡南洋理工大学有机化学专业。2009—2015年在美国密西根大学医学院癌症中心王少萌课题组从事博士后研究，2015年至今就职于中国科学院上海药物研究所。兼任全国卫生产业企业管理协会精准医疗分会常务理事（2024），Molecules和Sci Rep杂志编委和客座编辑。主要研究小分子调控疾病相关的重要蛋白相互作用，开发癌症治疗的创新性小分子药物。主持“重大新药创制”科技重大专项和中国科学院“先导科技专项”等多项国家重大课题。在Br J Pharmacol,J Med Chem等国际期刊上发表SCI收录论文50余篇，引用超过3000余次。授权中国发明专利8项，部分成果已成功实现转化。入选国家青年人才计划（2015），获上海市浦东新区“明珠工程师”（2023）、中国抗癌协会科技奖二等奖（2023）、第35届上海市优秀发明选拔赛优秀发明铜奖（2024）等称号和奖项。 MDM2-p53相互作用抑制剂的研究进展和临床现状 PPS  张世界1, 2，赵玉军1, 2*  （1. 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室，上海 2021203；2.中国科学院大学，北京 100049） [摘要] p53是关键的“抑癌因子”，部分癌细胞通过高表达其负调控因子鼠双微粒体2（murine double minute 2，MDM2）并降解p53，获得生长优势。小分子药物阻断MDM2-p53相互作用，不但稳定p53，而且释放p53的抗癌功能，阻滞细胞周期进展，诱导细胞凋亡。综述了13款靶向MDM2-p53相互作用的临床药物研究进展，分析其所面临的问题和未来的机遇；同时，总结了与 MDM2-p53靶点相关药物开发出现的新局面，介绍了新技术和新方法带来的创新药物模式及品种，以及它们如何从新颖的角度激活 p53治疗癌症。 1 阻断MDM2-p53相互作用与临床疾病治疗的相关性 p53作为核转录因子，以四聚体形式结合DNA并启动靶基因转录[1]（见图1）。其靶基因广泛参与细胞周期调控、凋亡、血管生成、DNA修复及蛋白质翻译等过程。激活p53可阻滞癌细胞周期进程、诱导凋亡并抑制肿瘤微环境血管生成[2-5]。大量研究证实，p53是名副其实的“抑癌因子”，被誉为“基因守护者（guardianofgenome）”[3-4,6-7]。在药物治疗方面，诱导DNA损伤是激活p53的重要途径，例如经典的顺铂类药物通过烷基化DNA引发链损伤，进而激活p53介导的癌细胞增殖抑制与凋亡诱导，这是顺铂发挥抗癌作用的关键机制之一[8]。 癌细胞通过多种策略逃逸p53的调控，其中50%的癌细胞通过TP53基因突变获得生长优势[3-4]。在另外50%的癌细胞中，部分通过高表达鼠双微粒体2（murinedoubleminute2，MDM2）抑制p53的活性[3]。MDM2通过其N端1~120位氨基酸与p53N端1~30位氨基酸片段直接结合，该物理相互作用已得到蛋白质晶体结构的证实[9]（见图2）。MDM2与p53的结合促使p53出核，并抑制其介导的基因转录（见图1）。此外，MDM2作为E3泛素连接酶，可泛素化p53并促进其蛋白酶体降解[2,10]。通过上述机制，MDM2负调控p53功能。值得注意的是，MDM2也是p53的靶基因，活化的p53可上调MDM2的mRNA和蛋白表达，形成负反馈调节环路。这一机制在正常细胞中维持p53低水平表达，避免过度激活导致的细胞损伤。然而，部分癌细胞利用这一系统，通过高表达MDM2压制p53的抑癌功能，从而获得生长优势。 更为复杂的是，MDM2的同源蛋白MDM4与p53N端的结合模式与MDM2高度相似，同样可抑613制p53转录活性，但MDM4不具备E3泛素连接酶活性，且MDM4非p53的靶基因[10]。当MDM2/4形成异源二聚体时，MDM2的泛素化达到峰值[11]。 鉴于p53的抗癌功能被MDM2抑制，阻断MDM2-p53相互作用可激活p53，阻滞细胞周期并诱导凋亡。2003年，罗氏公司报道了首个高选择性、高活性的MDM2-p53相互作用小分子抑制剂Nutlin3a[12]。该化合物可激活MDM2高表达癌细胞中野生型TP53基因的转录活性，进而阻滞细胞周期并诱导凋亡，在体内外模型中均展现出显著的抗癌活性。这一开创性研究为MDM2-p53相互作用抑制剂的药物开发奠定了理论基础。 在Nutlin-3a与MDM2的复合物晶体结构中（见图2C），小分子的异丙基及2个对氯苯基团分别占据MDM2表面的3个疏水性口袋，对应p53多肽Phe19，Trp23和Leu26残基的结合位点，仿生模拟了p53α-螺旋的结合模式。这一关键结合方式在后续众多MDM2-p53相互作用抑制剂（MDM2抑制剂）的研发中被广泛借鉴与验证[13-15]，也是从结构层面理解MDM2抑制剂作用机制的切入点。值得注意的是，由于MDM2与MDM4结合p53N端结构域的高度相似性[16]，少部分阻断MDM2-p53相互作用的小分子化合物同时具有较弱的抑制MDM4-p53相互作用的活性，此类化合物被称为MDM2/4双靶点抑制剂[10,13]。 2 进入临床的MDM2抑制剂及近年来的临床进展 目前，至少13款MDM2-p53相互作用抑制剂已进入临床试验阶段，主要针对实体瘤和血液瘤等癌症适应证开展研究。其中，小分子药物1~11及环肽药物12的化学结构见图3[15,17-18]。小分子抑制剂13的结构尚未公开。 首个进入临床研究的MDM2抑制剂是罗氏公司的RG7112（1）[19-20]，其临床试验始于2012年。随后，罗氏推出第2代抑制剂RG7388（2）[21]，目前针对实体瘤的Ⅱ期临床研究仍在进行中（见表1）。诺华公司先后开发了MDM2抑制剂NVP-CGM097（3）[22]和NVP-HDM201（4）[23-24]，目前仅NVPHDM201的Ⅱ期临床研究仍在活跃进行，主要适应证为软组织骨肉瘤和高危实体瘤。此外，默克公司的小分子MK-8242（5）[25]已终止临床试验。 密西根大学王少萌团队开发的MDM2抑制剂SAR405838（6）[26]和APG-115（7）[27]，分别转让给赛诺菲和亚盛医药。其中，SAR405838的临床研究已终止，而APG-115目前有8项处于活跃状态的临床试验，包括间皮瘤、Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF1）、恶性/交界性周围神经鞘瘤、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、慢性粒单核细胞白血病（chronicmyelomonocyticleukemia，CMML）、骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、T细胞幼淋巴细胞白血病（T-cellprolymphocyticleukemia，T-PLL）及非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）的Ⅱ期临床研究 从化学结构来看，化合物6和7具有独特的螺环氧化吲哚骨架。类似结构也存在于第一三共株式会社的DS-3032b（8）[28]和勃林格殷格翰公司的BI-907828（9）[29]中。目前，DS-3032b的临床试验已终止，而BI-907828的9项临床研究处于活跃状态，其中针对去分化骨肉瘤的Ⅲ期临床试验Brightline-3和Brightline-4进展最快，有望成为首个获批的MDM2抑制剂适应证。此外，BI-907828还在胶质母细胞瘤、三级淋巴结构肿瘤、胆道癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌及其他实体瘤中开展研究。 Amgen公司开发的AMG-232（10）[30]目前由KartosTherapeutics以KRT-232代号继续推进临床试验。其与鲁索替尼（ruxolitinib）联合治疗未接受两面神激酶（Januskinase，JAK）抑制剂的骨髓纤维化患者，以及单药治疗携带野生型TP53基因的晚期/复发性子宫内膜癌患者的研究均已进入Ⅲ期临床。此外，KRT-232在AML、慢性髓细胞白血病ProgPharmSci（chronicmyeloidleukemia，CML）、默克尔细胞癌、软组织肉瘤中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也在进行中。值得注意的是，KRT-232是唯一进入骨髓纤维化临床试验的MDM2抑制剂。 TaihoOncology公司的MDM2抑制剂ASTX295（11）正在开展针对携带野生型TP53基因的晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床试验。2024年，LamassuBio公司的SA53-OS（13）获批开展晚期/转移性实体瘤的Ⅰ期临床试验。 除小分子抑制剂外，基于烯烃复分解环合反应的环状“订书肽”（staplepeptide）ALRN-6924（12）[31]作为MDM2/4双靶点抑制剂也进入临床研究。该分子对MDM4具有较高结合活性（IC50=57 nmol·L-1），其体内代谢产物ALRN-8714对MDM2/4的解离常数（Kd）分别为1.4和6.9nmol·L-1[31]，可同时阻断MDM2/4与p53的结合。遗憾的是，ALRN-6924的临床试验已全部“完成”或终止。 总体而言，APG-115（7），BI-907828（8）和KRT-232（10）是目前临床进展最为活跃的MDM2抑制剂，而2024年新启动的SA53-OS（13）也值得关注。 3 2020 年以来文献报道的MDM2抑制剂 近年来，MDM2抑制剂研究受到持续关注，多种结构新颖的抑制剂陆续被报道[10,15]。以下简要介绍2020年后新分子的体内活性研究进展。 2021年，AstexPharmaceuticals公司与纽卡斯尔大学团队联合报道了MDM2抑制剂14[32]（见图4）。该化合物阻断MDM2-p53相互作用的IC50为3.8 nmol·L-1，在SJSA-1细胞中的GI50为200 nmol·L-1，且在CD-1小鼠中具有良好的经口吸收特性；在SJSA-1小鼠移植瘤模型中，以50 mg·kg-1剂量连续给药7天，肿瘤生长抑制率为21%。同年，默克公司Reutershan等[25]报道了MDM2抑制剂MK4688（15），其抑制MDM2-p53相互作用的IC50为0.65 nmol·L-1，抑制HCT-116细胞增殖的IC50为122 nmol·L-1，在狗和大鼠体内的经口生物利用度分别为86%和24%。在SJSA-1肿瘤的CD-1小鼠移植瘤模型中，连续7天经口给予50和100 mg·kg-1的MK-4688，可使肿瘤体积分别缩小11%和82%。 在RG7388的基础上，为提高对MDM4的结合活性，笔者团队报道了化合物16[33]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53相互作用的Ki分别为1.1和640 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为50.7和370 nmol·L-1。进一步结构优化获得化合物17（JN122）[34]，其阻断MDM2-p53和MDM4-p53的Ki分别为0.7和527 nmol·L-1，抑制HCT-116和U2-OS细胞增殖的IC50分别为1.0 nmol·L-1以下和10.8 nmol·L-1。在小ProgPharmSci鼠体内，化合物17具有较好的经口吸收特性，经口生物利用度为30.3%；15 mg·kg-1剂量下，经口给药后Cmax为4151 µg·L-1，AUC0-t为58429 µg·h·L-1。在MOLM-13小鼠弥散性模型中，化合物17显著延长小鼠生存期；50 mg·kg-1经口剂量下，药效与RG7388相当，100 mg·kg-1经口剂量下展现更高疗效。 4 2020 年以来文献报道的MDM2蛋白降解靶向嵌合体降解剂 图3~4中的多数化合物（无论多肽或小分子）均通过占据p53N端α-螺旋在MDM2蛋白表面的结合口袋，阻断MDM2-p53相互作用。近年来，随着蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targetingchimeras，PROTAC）技术的发展[35-36]，依赖于E3泛素连接酶、具有降解细胞内MDM2蛋白功能的MDM2PROTAC研究逐渐受到关注（见图5）。 2024年，密西根大学王少萌团队[37]报道了高活性MDM2PROTAC分子MD-265（18）。化合物18抑制RS4;11和MV4-11细胞增殖的IC50分别为0.7和2 nmol·L-1。在3 nmol·L-1浓度下孵育2小时即可完全降解RS4;11和MV4-11细胞中的MDM2。在RS4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射25 mg·kg-1的化合物18可使肿瘤体积缩小至初始体积的70%；在RS4;11小鼠弥散性模型中，该剂量可使生存期较空白组延长31天，显示出显著的抗肿瘤活性。 2021年，威斯康辛大学麦迪逊分校唐维平团队[38]报道了MDM2PROTAC分子19。其在100nmol·L-1浓度下孵育4小时可完全降解RS4;11细胞中的MDM2。 KymeraTherapeutics公司开发的高选择性MDM2PROTAC分子KT-253（20）[39]，其生物学功能依赖于p53，抑制RS4;11细胞增殖的IC50为0.3 nmol·L-1。结构类似物KTX-049在1 nmol·L-1浓度下孵育0.5~1小时即可显著降解WaGa细胞（Merkel细胞癌）中的MDM2，24小时内可降解MDM4，并激活p53和p21。在RS4;11和MV4;11小鼠移植瘤模型中，静脉注射3 mg·kg-1的KT-253可使肿瘤完全消退；在弥散性模型中，该剂量显著延长小鼠生存期。与阳性对照药物DS-3032相617比，KT-253在上述模型中展现出显著药效优势。在Merkel细胞癌患者来源的肿瘤异种移植（patientderivedxenograft，PDX）小鼠模型中，静脉注射10 mg·kg-1的KT-253(Q3W×3)，可使肿瘤完全消退，而DS-3032仅能有限抑制肿瘤生长，提示MDM2PROTAC较传统MDM2抑制剂具有根本性药效学优势。2023年，美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）授予KT253针对急性髓性白血病的孤儿药资格，其目前正在开展复发/难治性晚期实体瘤及高级别髓系恶性肿瘤（包括急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）的临床试验（NCT05775406）。 5 恢复突变p53蛋白功能：小分子疗法 MDM2抑制剂的抗癌活性严格依赖野生型TP53基因，因此对TP53基因突变癌细胞无效。近年来，学术界和工业界探索了多种恢复p53功能的策略，其中利用小分子恢复突变p53功能和通过基因疗法诱导癌细胞表达野生型TP53的策略已进入人体临床试验阶段。由于这两类策略与MDM2抑制剂均依赖p53发挥抗癌作用，以下简要介绍其临床进展。 PMVPharmaceutical公司开发的rezatapopt[40]（21，见图6），在NUGC3细胞中，0.3 μmol·L-1浓度即可激活Y220C突变的p53蛋白，抑制细胞增殖的IC50为0.59 μmol·L-1。在NUGC3小鼠移植瘤模型中，以100 mg·kg-1剂量连续经口给药20天，可使肿瘤完全消退。加科思公司的JAB30355[41]（22，结构未公开）具有类似作用，0.3 μmol·L-1浓度可激活BxPC-3细胞中的Y220C突变p53，抑制BxPC-3和NUGC3细胞增殖的IC50分别为0.17和0.25 μmol·L-1；在NUGC3小鼠移植瘤模型中，100 mg·kg-1剂量连续经口给药24天，肿瘤生长抑制率达80%。目前，化合物21针对TP53Y220C突变实体瘤的Ⅱ期临床试验（NCT04585750）已开展，化合物22也在同类适应证中进入临床。 Aprea公司开发的化合物23（eprenetapopt）可激活突变p53功能。早期研究显示，化合物23（见图6）能促进多种TP53基因突变癌细胞中的p53蛋白结合DNA，增强其转录活性以杀伤癌细胞[42]。进一步研究表明，化合物23通过共价修饰p53的Cys277残基，稳定R175H和R273H突变的p53蛋白。其与阿扎胞苷联合治疗TP53突变骨髓增生异常综合征的Ⅲ期临床试验（NCT03745716）已完成。 6 MDM2-p53 抑制剂药物开发的机遇和挑战 MDM2抑制剂在体外和动物模型中均显示出极高抗癌活性，人体临床研究也观察到积极疗效，但RG7388和DS3032b等药物的Ⅲ期临床试验遭遇重大挫折。临床研究中暴露的以下问题值得关注： 1）剂量依赖性骨髓抑制毒性。MDM2抑制剂最主要的副作用为骨髓抑制，尤其是血小板减少症[43-45]。体外研究表明，其对各类造血干细胞均有不利影响，抑制红细胞和巨核细胞分化[46]，阻断巨核细胞生成的早期和晚期阶段（包括多倍体化和前血小板形成）。这种对造血功能的全面抑制可能解释了临床观察到的血小板减少症。尽管该副作用通常可逆且部分可控，但显著限制了药物的治疗窗。 2）潜在的TP53基因突变风险。MDM2抑制剂在体外模型中可诱导TP53基因突变[47]，长期临床用药可能导致体内TP53基因突变积累，进而降低药效。 3）p53通路负反馈限制。由于MDM2是p53的靶基因，稳定癌细胞内野生型TP53基因必然伴随MDM2表达上调，这一内在负反馈机制可能部分抵消药物疗效。 4）免疫微环境复杂性。现有药效学研究多基于免疫缺陷小鼠，而免疫健全小鼠模型显示，MDM2抑制剂升高MDM2可增强免疫T细胞功能，协同抗癌[48]。但在人体复杂免疫网络中，MDM2抑制剂系统激活p53是否会触发抑制性免疫通路？正常组织（如肿瘤内免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）如何响应p53激活？其负反馈或补偿机制尚不明确，需深入研究。 尽管存在上述挑战，临床组学分析显示，部分癌症的MDM2表达量极高，高度依赖MDM2-p53轴抑制，其敏感型癌症有待临床试验进一步探索。例如，KartosTherapeutics公司正开展MDM2抑制剂KRT-232治疗骨髓纤维化的临床研究，这一创新性适应证的研究数据尚未报道。 从药物开发角度，以下策略可能突破现有局限：1）MDM2PROTAC技术。针对MDM2-p53负反馈导致的MDM2高表达，PROTAC技术可选择性降解MDM2。Kymera公司的KT-253已进入Ⅰ期临床，有望验证该策略的可行性。2）MDM2/4双靶点抑制。MDM4代偿性高表达是MDM2抑制剂耐药的重要机制之一[47]，但现有药物对MDM4-p53相互作用的抑制活性仅达微摩尔级。多肽类药物ALRN6924（12）虽能同时结合MDM2/4，但受限于膜渗透性和细胞活性[31]。开发高活性MDM4小分子或MDM2/4双靶点抑制剂是关键突破方向，然而该领域研究因技术门槛高及MDM2抑制剂至今未能上市的“寒蝉”效应而进展缓慢[10]，需更多生物学论证和转化医学投入。 纵观MDM2-p53轴相关疗法（包括增强野生型p53蛋白的活性、恢复突变p53蛋白的功能及基因疗法）[49]，临床研究已面临诸多瓶颈，多数试验处于终止或“完成”状态。未来需通过基础研究和创新临床设计突破理论与技术瓶颈。相对而言，MDM2-p53相互作用抑制剂在技术上比较成熟，多个Ⅲ期临床试验正在进行，有望在匹配的适应证中实现上市突破[50]，值得持续关注。 参考文献： [1] Nagaich A K, Zhurkin V B, Durell S R, et al. p53-induced DNA bending and twisting: p53 tetramer binds on the outer side of a DNA loop and increases DNA twisting[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(5): 1875-1880. [2] Khoo K H, Verma C S, Lane D P. Drugging the p53 pathway: understanding the route to clinical efficacy[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3): 217-236. [3] Wade M, Li Y C, Wahl G M. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(2): 83-96. [4] Brown C J, Lain S, Verma C S, et al. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway[J]. Nat Rev Cancer, 2009, 9(12): 862-873. [5] 黄敏。靶向肿瘤代谢的新药研发：挑战与机遇 [J]. 药学进展，2024, 48(12): 881-886. [6] Oren M, Prives C. p53: a tale of complexity and context[J]. Cell, 2024, 187(7): 1569-1573. [7] Liu S, Yu Z, Tavana O, et al. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression[J]. Cancer Cell, 2024, 42(6): 946-967. [8] Dasari S, Tchounwou P B. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action[J]. Eur J Pharmacol, 2014, 740: 364-378. [9] Kussie P H, Gorina S, Marechal V, et al. Structure of the MDM2 oncoprotein bound to the p53 tumor suppressor transactivation domain[J]. Science, 1996, 274(5289): 948-953. [10] Zhang S, Lou J, Li Y, et al. Recent progress and clinical development of inhibitors that block MDM4/p53 protein-protein interactions[J]. J Med Chem, 2021, 64(15): 10621-10640. [11] Linke K, Mace P D, Smith C A, et al. Structure of the MDM2/MDMX RING domain heterodimer reveals dimerization is required for their ubiquitylation in trans[J]. Cell Death Differ, 2008, 15(5): 841-848. [12] Vassilev L T, Vu B T, Graves B, et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2[J]. Science, 2004, 303(5659): 844-848. [13] Fang Y, Liao G, Yu B. Small-molecule MDM2/X inhibitors and PROTAC degraders for cancer therapy: advances and perspectives[J]. Acta Pharm Sin B, 2020, 10(7): 1253-1278. [14] Liu Y, Wang X, Wang G, et al. The past, present and future of potential small-molecule drugs targeting p53-MDM2/MDMX for cancer therapy[J]. Eur J Med Chem, 2019, 176: 92-104. [15] Peuget S, Zhou X, Selivanova G. Translating p53-based therapies for cancer into the clinic[J]. Nat Rev Cancer, 2024, 24(3): 192-215. [16] Francoz S, Froment P, Bogearts S, et al. Mdm4 and Mdm2 cooperate to inhibit p53 activity in proliferating and quiescent cells in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103(9): 3232-3237. [17] Aguilar A, Wang S. Therapeutic strategies to activate p53[J]. Pharmaceuticals (Basel), 2022, 16(1): 24. [18] Hassin O, Oren M. Drugging p53 in cancer: one protein, many targets[J]. Nat Rev Drug Discov, 2023, 22(2): 127-144. [19] Vu B, Wowkulich P, Pizzolato G, et al. Discovery of RG7112: a small-molecule MDM2 inhibitor in clinical development[J]. ACS Med Chem Lett, 2013, 4(5): 466-469. [20] Andreeff M, Kelly K R, Yee K, et al. Results of the phase I trial of RG7112, a small-molecule MDM2 antagonist in leukemia[J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(4): 868-876. [21] Ding Q, Zhang Z, Liu J I, et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2013, 56(14): 5979-5983. [22] Holzer P, Masuya K, Furet P, et al. Discovery of a dihydro-isoquinolinone derivative (NVP-CGM097): a highly potent and selective MDM2 inhibitor undergoing phase I clinical trials in p53wt tumors[J]. J Med Chem, 2015, 58(16): 6348-6358. [23] Guerreiro N, Jullien A, Ferretti S, et al. Translational modeling of anticancer efficacy to predict clinical outcomes in a first-in-human phase 1 study of MDM2 inhibitor HDM201[J]. AAPS J, 2021, 23(2): 28. [24] Kallen J, Izaac A, Chau S, et al. Structural states of Hdm2 and HdmX: X-ray elucidation of adaptations and binding interactions for different chemical compound classes[J]. ChemMedChem, 2019, 14(14): 1305-1314. [25] Reutershan M H, Machacek M R, Altman M D, et al. Discovery of MK-4688: an efficient inhibitor of the HDM2-p53 protein-protein interaction [J]. J Med Chem, 2021, 64(21): 16213-16241. [26] Wang S, Sun W, Zhao Y, et al. SAR405838: an optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression[J]. Cancer Res, 2014, 74(20): 5855-5865. [27] Aguilar A, Lu J, Liu L, et al. Discovery of 4-((3’R,4'S,5'S)-6″-chloro-4′-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1′-ethyl-2″-oxodispiro[cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3,3″-indoline]-5′-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid (AA-115/APG-115): a potent and orally active murine double minute 2 (MDM2) inhibitor in clinical development[J]. J Med Chem, 2017, 60(7): 2819-2839. [28] Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, et al. Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition[J]. Cancer Res, 2018, 78(10): 2721-2731. [29] Gollner A, Rudolph D, Weyer-Czernilofsky U, et al. Discovery and characterization of brigimadlin, a novel and highly potent MDM2-p53 antagonist suitable for intermittent dose schedules[J]. Mol Cancer Ther, 2024, 23(12): 1689-1702. [30] Rew Y, Sun D. Discovery of a small molecule MDM2 inhibitor (AMG 232) for treating cancer[J]. J Med Chem, 2014, 57(15): 6332-6341. [31] Guerlavais V, Sawyer T K, Carvajal L, et al. Discovery of sulanemadin (ALRN-6924), the first cell-permeating, stabilized α-helical peptide in clinical development[J]. J Med Chem, 2023, 66(14): 9401-9417. [32] Chessari G, Hardcastle I R, Ahn J S, et al. Structure-based design of potent and orally active isoindolinone inhibitors of MDM2-p53 protein-protein interaction[J]. J Med Chem, 2021, 64(7): 4071-4088. [33] Zhang S, Yan Z, Li Y, et al. Structure-based discovery of MDM2/4 dual inhibitors that exert antitumor activities against MDM4-overexpressing cancer cells[J]. J Med Chem, 2022, 65(8): 6207-6230. [34] Cheng J, Yan Z, Jiang K, et al. Discovery of JN122, a spiroindoline-containing molecule that inhibits MDM2/p53 protein-protein interaction and exerts robust in vivo antitumor efficacy[J]. J Med Chem, 2023, 66(24): 16991-17025. [35] 曾中昕，黄文海，沈正荣。蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战 [J]. 药学进展，2020, 44 (11): 801-816. [36] Dong Y, Ma T, Xu T, et al. Characteristic roadmap of linker governs the rational design of PROTACs[J]. Acta Pharm Sin B, 2024, 14(10): 4266-4295. [37] Aguilar A, Yang J, Li Y, et al. Discovery of MD-265: a potent MDM2 degrader that achieves complete tumor regression and improves long-term survival of mice with leukemia[J]. J Med Chem, 2024, 67(21): 19503-19518. [38] Wang B, Liu J, Tandon I, et al. Development of MDM2 degraders based on ligands derived from Ugi reactions: lessons and discoveries[J]. Eur J Med Chem, 2021, 219: 113425. [39] Chutake Y K, Mayo M F, Dumont N, et al. KT-253, a novel MDM2 degrader and p53 stabilizer, has superior potency and efficacy than MDM2 small molecule inhibitors[J]. Mol Cancer Ther, 2025, 24(4): 497-510. [40] Puzio-Kuter A M, Xu L, McBrayer M K, et al. Restoration of the tumor suppressor function of Y220C-mutant p53 by reztatopopt, a small-molecule reactivator[J]. Cancer Discov, 2025, 15(6): 1159-1179. [41] Zheng Q, Wang P, Liang C, et al. Abstract 5940: jab-30355: a highly potent, orally bioavailable p53-Y220C reactivator[J]. Cancer Res, 2024, 84(6_Supplement): 5940. [42] Zhang Q, Bykov V J N, Wiman K G, et al. APR-246 reactivates mutant p53 by targeting cysteines 124 and 277[J]. Cell Death Dis, 2018, 9(5): 439. [43] Ray-Coquard I, Blay J Y, Italiano A, et al. Effect of the MDM2 antagonist RG7112 on the P53 pathway in patients with MDM2-amplified, well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma: an exploratory proof-of-mechanism study[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(11): 1133-1140. [44] LoRusso P, Yamamoto N, Patel M R, et al. The MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in patients with advanced or metastatic solid tumors: results of a phase Ia, first-in-human, dose-escalation study[J]. Cancer Discov, 2023, 13(8): 1802-1813. [45] Gounder M M, Bauer T M, Schwartz G K, et al. A first-in-human phase 1 study of milademetan, an MDM2 inhibitor, in patients with advanced liposarcoma, solid tumors, or lymphomas[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(9): 1714-1724. [46] Mahfoudhi E, Lordier L, Marty C,et al. P53 activation inhibits all types of hematopoietic progenitors and all stages of megakaryopoiesis[J]. Oncotarget, 2016, 7(22): 31980-31992. [47] Chapeau E A, Gembarska A, Durand E V, et al. Resistance mechanisms to TP53-MDM2 inhibition identified by in vivo piggyBac transposon mutagenesis screen in an Arf⁻ mouse model[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2017, 114(12): 3151-3156. [48] Zhou J, Kryczek I, Li S, et al. The ubiquitin ligase MDM2 sustains STAT5 stability to control T cell-mediated antitumor immunity[J]. Nat Immunol, 2021, 22(4): 460-470. [49] 张从一，牧原，李振海，等. sRNA 药物在肿瘤靶向治疗中的研究进展 [J]. 药学进展，2024, 48 (7): 548-560. [50] 戈乾韩，孔令辉，邵黎明。展望 2024：提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展 [J]. 药学进展，2024, 48 (3): 237-240, 附页 1-2. 美编排版：金霆辉 感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2025年第 8 期。 《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议” 聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕 承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟