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编者按：流感是一种常见的急性呼吸道传染病，及时、合理地使用抗流感病毒药物是改善患者预后的关键。然而，在临床实践中，药物选择、用药时机、特殊人群剂量调整及药物预防等方面仍存在诸多容易被忽略的问题。在“第四届抗微生物药物合理应用学术会议”上，北京大学第一医院侯凤琴教授在主题报告中，系统阐述了抗流感病毒药物的合理应用策略，涵盖药物作用机制、治疗与预防的循证依据以及特殊人群的用药管理。01.抗流感治疗容易忽略的要点在抗流感病毒治疗中，以下几个问题容易被临床忽略。一是流感与普通感冒的鉴别：部分临床医师将“发热+咳嗽”一律按流感处理，导致过度诊疗。二是过度依赖病原学确诊：等待核酸检测或抗原结果才用药，重症患者可能错失发病48h的黄金治疗窗口期。三是暴露后预防的窗口期超过48h。四是给药方式不当：空腹服用奥司他韦可导致恶心、呕吐等副反应增加，使患者停药；玛巴洛沙韦应避免与含多价阳离子的药物或食物（如抗酸药、乳制品）同服。五是特殊人群用药管理不足：孕妇因担心胎儿安全而拒绝或延迟用药；婴幼儿剂量简单按成人剂量折算；未根据肾小球滤过率（eGFR）调整奥司他韦剂量；免疫抑制人群疗程不足，按常规5天疗程导致病毒持续复制。此外，还需注意药物预防不能替代疫苗接种。02.我国现有抗流感病毒药物及作用机制抗流感药物使用的核心原则是早诊断、早治疗、精准选药、避免滥用。我国现有抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂两大类。神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦（口服）、帕拉米韦（静脉）和扎那米韦（吸入）。RNA聚合酶抑制剂包括玛巴洛沙韦（PA抑制剂，口服，1~5岁儿童已获批）、玛舒拉沙韦，玛硒洛沙韦，玛氘诺沙韦（PA抑制剂，口服，NDA已被受理）、法维拉韦（RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，限其他药物无效时使用）以及PB2抑制剂昂拉地韦（限甲流，只限成人使用）。此外，血凝素抑制剂阿比多尔可用于成人（200mg，每日3次，疗程5天）。M2离子通道阻滞剂（金刚烷胺和金刚乙胺）对目前流行的流感病毒株已产生耐药，不建议使用。图1. 当前各类抗流感病毒药物作用位点分析（引自讲者会议幻灯）03.抗流感病毒治疗非重症流感无高危因素患者的抗病毒治疗对于非重症且无高危因素的患者，需权衡抗病毒治疗的利与弊。中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）[1]指出，奥司他韦在发病48h后使用，其疗效与安慰剂相近；帕拉米韦及RNA聚合酶抑制剂在48h后使用的获益尚不明确。 整体上，抗病毒治疗可缩短临床症状缓解时间，对住院率和死亡率的影响不明显。因此，对于发病超过48h的非重症、无高危因素患者，是否启动抗病毒治疗缺乏充分证据，需依赖临床医师的专业判断。在药物选择方面，神经氨酸酶抑制剂常见的副反应为恶心、呕吐。RNA聚合酶抑制剂已在非重症、非高危患者中显示出良好疗效，但缺乏对重症、高危人群的研究资料。其中对于乙型流感，玛巴洛沙韦优于奥司他韦；但需注意PA亚基帽依赖性核酸内切酶抑制剂可能增加PA位点氨基酸替代耐药的发生率，其中最常见的是I38T替代。不同药物的耐药发生率存在差异：玛巴洛沙韦为9.7%，玛舒拉沙韦为0.9%，玛硒洛沙韦为4.1%。昂拉地韦限用于甲流。法维拉韦为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，用于其他抗病毒药物无效或效果不佳的患者。帕拉米韦为静脉制剂，主要用于无法口服或口服耐受性较差的患者。非重症流感有高危因素患者的抗病毒治疗对于非重症但伴有高危因素的患者，常规推荐玛巴洛沙韦和奥司他韦抗病毒治疗。帕拉米韦可作为备选。但起病超过48h后需权衡抗病毒治疗的利与弊，目前获益尚不明确。国产RNA聚合酶抑制剂在非重症高危患者中的临床试验正在开展，目前尚无明确证据。一项发表于JAMA Internal Medicine的系统评价与Meta分析共纳入73项试验、34332名参与者，结果显示：与标准治疗或安慰剂相比，所有抗病毒药物对低风险和高风险患者的死亡率影响极小或无影响（均为高确定性证据）。在住院风险方面，对于低风险患者，所有抗病毒药物对住院率影响极小或无影响（高确定性证据）；对于高风险患者，奥司他韦影响极小或无影响（风险差-0.4%，95%CI -1.0%至0.4%，高确定性证据），而玛巴洛沙韦可能降低住院风险（风险差-1.6%，95%CI -2.0%至0.4%，低确定性证据）[2]。关于奥司他韦是否能够降低高危患者住院率仍存在争议，建议有条件的医疗机构开展进一步研究。重症流感患者的抗病毒治疗对于重症流感患者，中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）对药物选择和疗程有明确推荐：1）常规使用抗病毒治疗，且应尽早开始，最好在症状出现后48 h内开始进行；2）首选抗病毒药物是奥司他韦，备选静脉帕拉米韦；3）危重症患者可延长抗病毒治疗时间，尤其抗病毒5 d 后病毒核酸仍阳性者。孕产妇流感的抗病毒治疗孕产妇及孕妇分娩后2周内是流感的高危人群。首选奥司他韦进行治疗，其母乳中药物含量极低，对婴儿影响可忽略。静脉用帕拉米韦和玛巴洛沙韦在孕产妇中的疗效和安全性证据尚不充分，需谨慎使用。儿童流感的抗病毒治疗儿童流感抗病毒治疗需有选择性，并权衡利弊。中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）提出，对于疑似或确诊为流感的患儿，推荐在以下人群中常规进行抗病毒治疗，且应尽早开始，最好在症状出现后48 h内进行：（1）年龄<2岁的患儿；（2）年龄≥2岁的符合以下条件之一：重症患儿，合并高危因素或家中有高危接触者的患儿；（3）不满足（1）（2）的患儿，若症状出现不足48 h，可在向监护人充分说明获益与风险、共同权衡利弊后，根据个体情况决定是否启动抗病毒治疗。对于发病超过48h的患儿是否应使用抗病毒治疗，目前缺乏直接证据。荟萃分析显示，年龄<2岁可使住院风险增加2.51倍（OR=2.51），6月龄婴儿的住院率和死亡率最高；存在≥2个危险因素的患儿住院率更高（74%比52%）[3]。对于需要给予抗病毒治疗的患儿，首选抗病毒药物是奥司他韦，总体耐药率低于1%。对于口服给药不耐受或奥司他韦治疗禁忌的患儿，建议根据病情严重程度及年龄选择以下备选抗病毒治疗方案：（1）重症患儿：推荐静脉帕拉米韦作为备选方案；（2）非重症患儿推荐以下药物作为备选：①口服玛巴洛沙韦；②静脉帕拉米韦（适用于≥6月患儿）；③口服玛舒拉沙韦（适用于≥12岁患儿）。关于玛巴洛沙韦与奥司他韦在儿童中的应用，一项RCT研究（≥12岁，1163例轻症高危儿童与成人）显示，相较于安慰剂，玛巴洛沙韦可缩短流感症状改善时间（MD=29.1h），疗效与奥司他韦相当（73.2h比81.0h，P=0.31）；但对于乙型流感，玛巴洛沙韦优于奥司他韦（74.6h比101.6h，P=0.025）；玛巴洛沙韦组流感相关并发症发生率低于安慰剂组（3%比10%），与奥司他韦组相当[4]。2020年miniSTONE-2研究将适应证扩展至1-12岁患儿[5]。结果显示，玛巴洛沙韦组与奥司他韦组的临床症状缓解时间相近（138.1h比150.0h），但玛巴洛沙韦可更快实现病毒学应答（病毒清除时间：24.2h比75.8h），并伴随较低的胃肠道不良事件发生率（呕吐/腹泻：10.4%比17.2%）。需要注意的是，玛巴洛沙韦组PA/I38X耐药突变率在低龄儿童中更为突出（1-5岁为31.3%，5-12岁为14.6%）。2025年miniSTONE-1单臂研究针对<1岁的48例婴儿（多中心、7个国家），结果显示玛巴洛沙韦中位症状缓解时间为6.8天，与年长儿童结果大致一致，安全性良好，未见新的安全性问题[6]。04.流感的预防策略暴露前预防接种流感疫苗是流感预防最有效的手段，常规使用抗病毒药物进行暴露前预防并不可取。中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）指出，对于以下情况可以考虑使用抗病毒药物进行暴露前流感预防：（1）流感高危人群，且有流感疫苗接种禁忌证、无法获得流感疫苗或预计接种流感疫苗后效力低下；（2）当流感高危患者无法接种流感疫苗并且自身无法进行抗病毒药物预防时，可以对上述高危患者未接种流感疫苗的密切接触人群进行抗病毒药物预防。药物选择方面，进行流感暴露前抗病毒药物预防，首选奥司他韦。疗程方面，UpToDate及瑞典流感指南推荐奥司他韦预防疗程为7~10 d，但对于反复暴露风险高且药物耐受良好的高危人群，可适当延长疗程。玛巴洛沙韦虽已获批用于非妊娠成人的流感暴露后预防，但目前尚无高质量随机对照试验证实其可用于暴露前预防。暴露后预防如果流感暴露后不足48 h且无症状，以下人群可考虑使用抗病毒药物进行预防：（1）对于有高危因素的人群（不包括<3月龄的婴儿），如果无法接种流感疫苗或预计接种后效果不佳，可考虑使用抗病毒药物进行暴露后预防；（2）对于无高危因素的人群，如果未接种流感疫苗且与有高危因素的个体共同居住，可考虑使用抗病毒药物进行暴露后预防。暴露后抗病毒药物预防应在暴露后尽早启动，超过48h则不推荐，仅应在发病时启动经验性抗病毒治疗。05.流感辅助治疗糖皮质激素不推荐糖皮质激素作为重症流感本身的常规治疗，除非有其他明确适应证。糖皮质激素在重症流感中的应用需要严格把握指征，避免不当使用带来的免疫抑制和继发感染风险。被动免疫调节治疗对于疑似或确诊为重症流感的成人患者，不推荐常规使用静脉免疫球蛋白、恢复期血浆等被动免疫调节疗法治疗。06.总结抗流感病毒药物的合理应用需要临床医师全面掌握药物作用机制、适应证、用药时机及特殊人群的剂量调整。在治疗方面，应把握发病48h的黄金窗口期，根据患者病情严重程度和高危因素个体化选择药物；在预防方面，疫苗接种是首选，药物预防仅适用于特定人群和特定情境；对于重症患者和免疫抑制人群，应适当延长疗程并密切监测病毒清除情况。随着新型RNA聚合酶抑制剂的临床应用，抗流感治疗手段不断丰富，但耐药问题也需持续关注，尤其是低龄儿童中玛巴洛沙韦的耐药突变发生率较高，临床应用中需权衡利弊。▌参考文献：[1]. 中华医学会呼吸病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中国流感治疗与药物预防临床实践指南（2025版）. 中华医学杂志.[2]. Gao Y, et al. JAMA Intern Med, 2025, 185(3):293‑301.[3]. Gill PJ, Ashdown HF, Wang K, et al. Lancet Respir Med, 2015, 3(2):139‑149.[4]. Ison MG, et al. Lancet Infect Dis, 2020, 20(10):1204‑1214.[5]. Baker J, et al. Pediatr Infect Dis J, 2020, 39(8): 700‑705.[6]. Palmu S, et al. Pediatr Infect Dis J, 2025, 44(7):645‑649.侯凤琴 教授北京大学第一医院感染疾病科 主任医师，硕士研究生导师专长：各种肝病、细菌、真菌感染及不明原因发热诊治曾主持国家自然科学基金主持国家“十二五”重大专项子课题中国医院协会抗微生物药物合理应用工作委员会 常委兼副秘书长北京医学检验学会传染性疾病健康管理专业委员会 副主任委员北京医师协会感染专科医师分会 常务理事中华医学会感染病学分会细菌组委员北京医学会内科分会委员北京医学会鉴定专家北京自然基金评审专家《中华传染病杂志》通讯编委《药物不良反应杂志》通讯编委作者声明：健康医疗分享，仅供参考

2026年6月，“洪迪乌斯号” 邮轮暴发安第斯汉坦病毒（ANDV）疫情，累计 13 例确诊、3 例死亡，明确的人际传播及跨境扩散风险引发全球公共卫生界高度警惕。尽管汉坦病毒引发全球大流行的概率较低，但 ANDV 作为唯一被证实可在人间传播的汉坦病毒，其 30%-50% 的极高病死率与目前无任何获批疫苗、特效药物的严峻现实，使其成为不可忽视的公共卫生威胁。 近日，维也纳医科大学弗洛里安・克拉姆默（Florian Krammer）团队在《npj Viruses》发表权威评述，系统梳理了 ANDV 疫苗与治疗药物的全球研发现状，深度剖析了领域面临的技术与资金瓶颈，并提出了针对性的防控建议。安第斯汉坦病毒：被低估的烈性人畜共患病原体 汉坦病毒属于布尼亚病毒目汉坦病毒科，为负链单链 RNA 病毒，全球呈地方性流行。其引发的疾病分为两类：欧亚大陆的肾综合征出血热（HFRS）与美洲的汉坦病毒心肺综合征（HCPS）。ANDV 作为新大陆型汉坦病毒的代表，1995 年首次在阿根廷和智利被发现，每年在南美地区造成 100-200 例 HCPS 病例，2018-2019 年阿根廷巴塔哥尼亚地区疫情曾导致 34 例确诊、11 例死亡。 与其他汉坦病毒仅通过啮齿动物排泄物传播不同，ANDV 具备明确的人传人能力，这也是此次邮轮疫情引发恐慌的核心原因。受气候变化影响，啮齿类宿主正持续向城市区域扩散，加之露营、林区作业等户外活动增多，全球汉坦病毒感染病例预计将呈上升趋势，ANDV 引发更大规模聚集性疫情的风险不容忽视。 图1 安第斯汉坦病毒（ANDV）防控手段研发现状与挑战概览 A 处于临床前与临床评估阶段的疫苗与抗病毒药物 括号内数字为对应阶段在研产品数量 B 安第斯汉坦病毒研发核心挑战 商业价值低导致研发资金严重匮乏 病毒体外细胞培养增殖滴度极低 表面糖蛋白重组表达难度大 未建立反向遗传学体系，无法构建感染性克隆 病例数量稀少，后期疗效临床试验难以开展 现有疫苗设计与给药方式不合理，免疫原性偏弱疫苗研发：首款 Ⅰ 期候选初显成效，技术路线多点布局 目前全球尚无获批用于人体的 ANDV 疫苗。中国和韩国虽已上市针对汉滩病毒（HTNV）和汉城病毒（SEOV）的灭活疫苗，但韩国上市的 “Hantavax” 存在明显缺陷：诱导的抗体水平数月内快速衰减，无交叉保护作用，且采用乳鼠脑组织扩增病毒的生产方式存在安全隐患。 针对 ANDV 的疫苗研发已覆盖病毒载体、DNA、mRNA、纳米颗粒四大主流技术路线，所有候选疫苗均在叙利亚仓鼠（目前唯一可模拟 ANDV 致死性感染的小型动物模型）中显示出良好的保护效果，部分可诱导对普马拉病毒、辛努柏病毒等其他汉坦病毒的交叉免疫。 其中，编码 ANDV 糖蛋白的 DNA 疫苗（NCT03682107）进展最快，已完成小规模健康人群 Ⅰ 期临床试验。结果显示，采用无针注射方式接种 3-4 剂后，疫苗安全性良好，且可有效诱导机体产生中和抗体，为后续临床开发奠定了基础。治疗药物：仅对症支持治疗，单抗成最具潜力方向 由于缺乏获批特效药物，目前 ANDV 感染的临床治疗完全依赖对症支持，包括血液透析、机械通气、体液平衡管理等，病死率居高不下。 小分子药物方面，广谱抗病毒药利巴韦林虽在体外和动物实验中显示抗 ANDV 活性，但多项临床试验未能证实其对人类 HCPS 的疗效，临床应用存在争议；凡德他尼可通过抑制 VEGF 通路维持血管屏障功能，推迟仓鼠发病时间，但用于肿瘤治疗时的严重副作用使其难以用于 HCPS 治疗；法匹拉韦可显著降低感染仓鼠的病毒载量并避免死亡，但目前尚无人体临床数据。 单克隆抗体是目前最具前景的治疗方向。全球已有十余款靶向 ANDV 糖蛋白的单抗在动物模型中实现完全保护，部分单抗还具备广谱中和活性。此外，小样本非随机试验显示，高滴度康复者血浆可小幅降低 HCPS 病死率，但仍需大样本临床试验验证其疗效。六大瓶颈制约研发，亟待建立提前储备体系 尽管 ANDV 的研究已持续数十年，但仍面临六大核心瓶颈：一是疾病罕见、商业价值低，导致研发资金严重不足；二是病毒体外培养滴度低，限制了灭活疫苗的规模化生产；三是反向遗传学技术未突破，无法构建感染性克隆，阻碍了减毒活疫苗研发；四是病例数量稀少，疫苗和药物的 Ⅲ 期疗效试验难以开展；五是中和抗体靶点 Gn/Gc 糖蛋白易错误折叠、稳定性差，重组表达难度大；六是现有疫苗多采用肌肉注射，无法有效诱导呼吸道黏膜免疫，而人类主要通过呼吸道感染汉坦病毒。 此次邮轮疫情为全球公共卫生体系敲响了警钟。作者呼吁，资助方应转变对罕见烈性传染病的投入态度，加大对汉坦病毒研究的支持力度。短期内，应优先大规模制备并储备人多克隆血浆和单克隆抗体，确保未来疫情发生时可用于同情用药；长期来看，需突破细胞培养与反向遗传学技术瓶颈，优化疫苗抗原设计与黏膜给药途径，构建针对汉坦病毒的提前研发与储备体系，防范潜在的公共卫生风险。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。