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关注并星标CPHI制药在线 2月3日，中国台湾女星大S因甲流并发败血症在日本离世的消息给民众敲响了警钟。流感是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，大多有自限性，但部分患者会因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数危重症病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等并发症而死亡。 流感呈季节性流行，每年11月至次年3月是其高发季。据WHO数据，全球范围内流感每年可致约5%~10%成人及20%~30%的儿童感染，造成多达500万例重症病例和65万例死亡。 接种流感疫苗是预防流感的有效手段，而抗流感药物是流感治疗的重要手段。据作用机制，目前抗流感药物主要分为神经氨酸酶抑制剂（NAI，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦）、血凝素（HA）抑制剂（如阿比多尔）、RNA聚合酶抑制剂（如玛巴洛沙韦、法维拉韦）、M2离子通道阻滞剂（如金刚烷胺）几类。 其中神经氨酸酶抑制剂通过抑制神经氨酸酶活性，阻止其裂解宿主细胞表面的唾液酸，从而抑制成熟病毒颗粒释放。血凝素抑制剂通过抑制早期病毒与宿主细胞的识别和融合过程，阻止病毒进入细胞。RNA聚合酶抑制剂主要通过抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶碱性蛋白1（PB1）亚基来阻止病毒RNA的合成。M2离子通道阻滞剂通过阻断M2离子通道功能，抑制病毒脱壳过程，从而阻止病毒复制。 奥司他韦和玛巴洛沙韦是目前临床流感一线治疗药物，其中玛巴洛沙韦是近20年来首个采用创新作用机制的抗流感病毒新药，是一款创新的帽状结构依赖性核酸内切酶抑制剂，2018年在日本率先获批上市，2021年在国内获批。 玛巴洛沙韦是目前获批治疗流感的首个且唯一一个单剂量口服药物，能在24小时内停止病毒排毒，在既往健康的急性无并发症流感患者中进行的CAPSTONE-1临床实验数据显示：服用玛巴洛沙韦的患者的症状改善时间可以缩短26.5小时（安慰剂80.2h vs玛巴洛沙韦53.7h），退热时间可以缩短17.5小时（安慰剂42h vs 玛巴洛沙韦24.5h ）。 原研玛巴洛沙韦（商品名：Xofluza）由日本盐野义制药研发。2016年2月，罗氏与盐野义制药达成战略合作，获得玛巴洛沙韦的全球商业化权利（日本和中国台湾除外）。据罗氏财报，Xofluza 2023年、2024年销售额分别为0.9亿瑞士法郎和1.52亿瑞士法郎。 然而，由于流感病毒高突变率以及病毒之间重组现象的发生，已有的抗流感药物难以应对多变的流感病毒。据文献报道，口服一次玛巴洛沙韦后发生耐药性突变比例为2.2%~23.4%，儿童患者发生耐药比例更高。总体来看，目前临床亟需新型高效抗病毒新药。 据不完全统计，目前国内多款流感新药已报产，如青峰药业/银杏树药业的玛舒拉沙韦（GP681）、众生睿创的昂拉地韦（ZSP1273）、征祥医药的ZX-7101A（玛赛洛沙韦）、健康元的TG-1000。 其中玛舒拉沙韦（GP681）是青峰药业和银杏树药业联合开发的一种聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂，是一种前药，通过水解转化为活性代谢产物GP1707D07，选择性抑制流感病毒PA的帽依赖性核酸内切酶，从而抑制流感病毒的复制。 与传统抗流感药物相比，玛舒拉沙韦片仅需单剂量服用，适用于包括老人、儿童在内的广泛人群，且在感染后72小时内仍有效。而且，即使在奥司他韦耐药的情况下，GP681片依然能够发挥作用。 《Nature Medicine》上发表的3期临床试验结果显示：玛舒拉沙韦片可有效缩短流感症状缓解时间并快速清除病毒，同时具有良好的安全性和耐受性，耐药事件发生率低。相比安慰剂组，玛舒拉沙韦片的中位流感症状缓解时间显著缩短21小时，发热缓解时间显著缩短8.6小时。 2023年11月，玛舒拉沙韦在国内申请上市，用于治疗成人和5岁及以上儿童、青少年单纯性甲型和乙型流感，预计今年有望在国内获批。 昂拉地韦由众生睿创自主研发，是国内首个获批临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂。临床前研究结果显示：昂拉地韦对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于玛巴洛沙韦以及奥司他韦，并且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。2023年12月，昂拉地韦治疗成人单纯性甲型流感的上市申请获CDE受理。 已公布的2期临床试验结果显示：昂拉地韦片600mg QD较安慰剂组能够显著缩短七项流感症状缓解时间（TTAS）和发热缓解时间，并能快速降低和清除体内流感病毒，且安全性、耐受性良好。 而已公布的3期临床试验结果显示：主要终点指标中位七项流感症状缓解时间（TTAS）较安慰剂组显著缩短>24小时（39%），其中H1亚型感染患者，较安慰剂组显著缩短>32小时（44%）；次要终点指标，中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短39%。昂拉地韦组在中位TTAS和发热缓解时间均比奥司他韦组缩短了近10%。此外，昂拉地韦在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面也表现出显著优势。 ZX-7101A是征祥医药自主研发的新型帽依赖型核酸内切酶（CEN）抑制剂ZX-7101的前药，而ZX-7101在MDCK细胞中对H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表现出较强的广谱抗病毒活性。ZX-7101A的药代和药理学性质可以满足单次给药，用于预防和治疗甲型流感和乙型流感。 临床前研究显示：ZX-7101A对甲、乙型流感高和致病性禽流感有广谱抗病毒活性，体外抗病毒活性与巴洛沙韦相当。1期临床研究结果显示：在40-160mg剂量范围内，ZX-7101A药代动力学特征呈线性，t1/2为83.01~125.55。 ZX-7101A Vs安慰剂治疗成人无并发症单纯性流感的2/3临床试验结果显示：单剂量口服ZX-7101A能有效减轻流感症状，快速降低病毒水平并清除病毒，且无需要根据体重调整剂量。同时，ZX-7101A安全性与安慰剂组相当。 2024年2月，ZX-7101A在国内申请上市，用于治疗成人无并发症的单纯性流感。 TG-1000是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂，最初由太景医药研发，2023年3月健康元获得其在中华人民共和国，含中国香港及中国澳门特别行政区，但不包括中国台湾地区的开发、制造和商业化授权。该药是一种前体药物，通过酯酶水解作用可转化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸内切酶，从而抑制病毒RNA合成。 早期研究数据显示：TG-1000具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响的特点，能同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。 3期临床试验的初步统计分析结果显示：TG-1000组与安慰剂组的所有流感症状缓解的中位时间分别为60.9小时和87.9小时，达到主要疗效指标并具有统计学差异。安全性方面，试验中未发生死亡或与药物相关的严重不良反应，TG-1000组的不良事件（AE）发生率与安慰剂组相近。 TG-1000临床使用比较方便，单次口服即可有效阻断病毒复制及传播，且不受48小时内服药黄金期的限制。2024年8月，TG-1000在国内申请上市。 此外，安帝康生物、辰欣药业也积极开发流感新药。其中安帝康生物自主研发的玛氘诺沙韦（ADC189）是一款cap依赖型核酸内切酶抑制剂，2023年10月先声药业获得其在中国于流行性感冒（「流感」）适应症的独家商业化权益。 已有研究数据显示：玛氘诺沙韦片对甲型、乙型和高致病性禽流感病毒有显著的抗病毒活性和良好的安全性，且具有口服药效不受食物影响、更优的安全性等优势。而且，对比奥司他韦需要连服5天，玛氘诺沙韦片治疗成人及青少年甲型、乙型流感，全程口服剂量仅为“一粒”，并可在24小时内阻止流感病毒复制。 2024年4月，玛氘诺沙韦片治疗无并发症的急性流行性感冒青少年及成人患者的3期临床试验达到主要终点——玛氘诺沙韦片组中位缓解时间较安慰剂组改善26.543%, 相对安慰剂显示出显著的统计学疗效差异。安全性方面，玛氘诺沙韦片具有良好的安全性和耐受性，与研究药物相关的不良事件发生率低于安慰剂组。 辰欣药业的WXSH0208是其自主研发的一款口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亚基抑制剂。在体内药效学中，针对流感病毒小鼠感染模型进行体内药效及动物耐受性的探索和验证，发现WXSH0208在耐受性良好的剂量下，对乙流病毒的药效要优于或相当于上市的相关抑制剂药物，对甲流病毒的药效则相当。 已公布的2期临床试验结果显示:WXSH0208安全性和耐受性良好。与安慰剂相比，口服24小时后病毒滴度显著降低，有效缩短患者的恢复期，显著改善生活质量。目前，WXSH0208处于3期临床。 总结 流感病毒不断变异，抗流感新药的研发就不会终止。目前，罗氏抗流感药物玛巴洛沙韦在国内需求激增，亟需更多新型抗流感药物。我国药企不断发力流感领域，多款新药申请上市，期待国产创新抗流感新药早日获批上市，成为国民抗击流感的新利器。 参考资料：        1.《国内小分子抗流感病毒药物研发火热，又一款1类新药获批临床》.生物药大时代.2021年09月28日 2.《又双叒叕报产，RNA聚合酶抑制剂或成抗流感中坚力量》.CPHI制药在线.2024年08月19日 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，关于有演艺人士因罹患流感并发肺炎离世的消息迅速在网上引发了广泛的关注和热议。在这样的背景下，正确认识和预防流感就显得至关重要。流感（Influenza）在中文中称为“流行性感冒”，由于其中带有“感冒”两个字，所以很多人以为它是普通感冒（Common Cold）在流行，对流感掉以轻心，但其实，得了流感有可能引起严重后果，甚至可能会有生命危险。 认识流感病毒 流感病毒是一种分节段的RNA病毒，根据它的核蛋白和基质蛋白，流感病毒可以分为A、B、C、D四型，即分别对应我们常说的甲、乙、丙、丁四个型别。 在人群中呈季节性流行的流感病毒是甲型（甲型H1N1亚型和甲型H3N2亚型）和乙型（Yamagata系和Victoria系）流感病毒。近期我国多地出现的流感活动水平上升就是由甲型流感病毒中的甲型H1N1亚型所致。 流感症状 主要以发热、头痛、肌肉关节酸痛起病，体温可达39～40℃，常有咽喉痛、干咳、鼻塞、流涕等，可有畏寒、寒战、乏力、食欲减退等全身症状，部分患者症状轻微或无症状。流感病毒感染可导致慢性基础疾病加重。 儿童的发热程度通常高于成人，乙型流感患儿恶心、呕吐、腹泻等消化道症状也较成人多见。新生儿可仅表现为嗜睡、拒奶、呼吸暂停等。 老年人的临床表现可能不典型，常无发热或为低热，咳嗽、咳痰、气喘和胸痛明显。也可表现为厌食和精神状态改变。 无并发症者病程呈自限性，多于发病3～5天后发热逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需较长时间。  重视流感的危害 专家提醒，流感季需要格外重视存在重症高危风险的人群，包括：老人、儿童、孕产妇、有基础疾病的人、免疫缺陷、免疫力低的人，比如因病正在使用激素药物、免疫抑制剂，或者器官移植术后、恶性肿瘤化疗后、肥胖人群，尤其是超胖的，体重指数大于30的人群。这些人群因自身特点导致易发展为重症，甚至威胁生命安全。 肺炎是最常见的并发症，其他并发症有神经系统损伤、心脏损伤、肌炎和横纹肌溶解、休克等。儿童流感并发喉炎、中耳炎、支气管炎较成人多见。 应该怎么预防？     （1）接种流感疫苗，是预防流感最有效的手段！ 每年在流行季来临前接种流感疫苗，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。对于尚未接种流感疫苗的孕妇、老年人、慢性病患者、低龄儿童等高风险人群，在流感疫苗可及的情况下尽快进行接种，仍能起到很好的预防保护作用。 《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》建议所有6月龄及以上且无接种禁忌的人都应接种流感疫苗，优先推荐的重点和高风险人群包括：    1.医务人员，包括临床救治人员、公共卫生人员、卫生检疫人员等；     2.60岁及以上的老年人；     3.罹患一种或多种慢性病人群；     4.养老机构、长期护理机构、福利院等人群聚集场所脆弱人群及员工；     5.孕妇；     6.6-59月龄儿童；     7.6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员；     8.托幼机构、中小学校、监管场所等重点场所人群。   （2）预防流感，勤洗手、常通风、戴口罩、掩口鼻、少聚集等个人防护少不了。 建议使用肥皂或洗手液和流动水清洗双手，平时养成不用脏手触摸眼、鼻、口的好习惯；室内要常通风，建议每日开窗通风至少3次，每次不少于30分钟；在当前流感流行季节，建议减少去人群聚集场所，确实要去时建议佩戴口罩；咳嗽或打喷嚏时，用纸巾或屈肘遮住口鼻，用过的纸巾及时扔到有盖垃圾桶内，并及时洗手；当前流感流行季节，老人、儿童、孕妇、慢性基础疾病患者等高风险人群，尽可能减少到人群聚集、空间密闭的场所，如必须前往应戴好口罩。 目前正值流感高峰期，又遇上春节大“迁徙”，专家提醒：出行注意个人防护。老人、儿童、孕妇、有基础疾病等高危人群建议确诊流感后48小时内用药，预防发展成重症。目前抗流感病毒药物可及性好，选择多、储备足。可选择药物根据其作用机制主要包括三种： 血凝素抑制剂 识别并阻断流感病毒进入机体宿主细胞，比如阿比多尔，目前还不是被广泛应用于一线的抗流感药物。 RNA聚合酶抑制剂 抑制流感病毒进入人体后进行病毒核酸复制，比如法维拉韦、玛巴洛沙韦。 神经氨酸酶抑制剂 阻止病毒体内合成后要脱离宿主细胞再去攻击新宿主细胞，比如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦。 奥司他韦适应性范围广，儿童到怀孕、哺乳的妇女都可使用，但肾功能不全患者需要减量；帕拉米韦是静脉用药，孕产妇适应症不如奥司他韦口服适用范围广；玛巴洛沙韦目前也不推荐孕产妇、5岁以下儿童使用；法维拉韦目前主要是在成人和老年患者中使用，研究显示其在轻症患者和重症患者中均取得了较好的疗效。 不过，专家也提醒，流感、新冠分别有循证证据特别充足的药物，并不存在所有呼吸道感染都适用的“神药”，需要检测诊断明确时使用，不能乱用、滥用。一旦出现持续高热，伴有剧烈咳嗽、呼吸困难、神志改变、严重呕吐与腹泻等重症倾向，应及时就诊，谨遵医嘱。 统筹：洋漾、赖碧霞 撰文：张美琪、马蒙蒙、罗雷 美编：陈颖