Ianalumab

印第安纳大学医学院团队在 Gastro Hep Advances 在线发表的前瞻性病例系列：7 例难治性 AIH 接受利妥昔单抗 1000 mg（第 1/15 天）后，24 周生化改善率 100%，但持久生化缓解并不常见——"激素节约显著、持久缓解有限"是这组数据最准确的全貌。 参考原文：PubMed 42757123 · Gastro Hep Adv 2026;5(11):101095 一分钟读懂 2026 年 8 月 18 日，印第安纳大学医学院团队在《Gastro Hep Advances》在线发表了一项利妥昔单抗挽救治疗难治性自身免疫性肝炎（AIH）的前瞻性病例系列[1][2]。研究入组 7 例对标准免疫抑制应答不足、依赖激素或生化控制不充分的成人难治性 AIH 患者，给予利妥昔单抗 1000 mg 静脉输注（第 1、15 天）。核心结果：6 例基线生化异常者在第 24 周全部出现生化改善（100%），但仅 1 例（16.7%）达到完全生化缓解（CBR，ALT/AST/IgG 全部正常化）；24 至 48 周期间 4/6（66.7%）出现生化恶化。最具临床意义的是激素节约效应：中位泼尼松等效剂量从基线 30 mg/日降至第 48 周的 12.5 mg/日（-58.3%）。全程无严重不良事件、感染或肝失代偿。 这项研究的价值不在于"证明利妥昔单抗可以治愈难治性 AIH"，而在于三点：其一，它是该领域稀缺的前瞻性数据——既往证据几乎全部来自回顾性病例系列（Burak 2013 的 6 例、国际 AIH 工作组 IAIHG 2019 的 22 例、西班牙 ColHai 注册研究的 35 例）[7][6][8]；其二，它用预设的评估时点（12/24/48 周）和明确的 CBR 定义，把"激素节约"与"持久生化缓解"区分开来——前者显著（-58.3%），后者罕见（仅 1/6）；其三，它提示下一代 B 细胞靶向疗法（如抗 BAFF-R 单抗 ianalumab，AMBER 试验 NCT03217422）在难治性 AIH 中值得继续探索[12]。 对临床医生的直接提示：在激素依赖/难治性 AIH 中，利妥昔单抗可作为二线失败后的"激素节约型"挽救选择之一，但应管理预期——生化缓解的持久性是最大短板，治疗决策需结合再治疗/维持策略与长期安全性监测（低丙种球蛋白血症、感染、乙肝再激活）。AIH 的一线、二线、挽救治疗阶梯仍以 AASLD 2020 与 EASL 2025 指南为骨架，利妥昔单抗在两大指南中均属于"证据有限但可考虑的挽救选项"而非标准推荐[4][3]。 读者速览 患者 / 家属 利妥昔单抗（Rituxan）是已获批用于淋巴瘤、类风湿关节炎等疾病的抗 CD20 单抗；用于 AIH 属于超适应症用药，需在专科医生评估下进行[5]。 本研究显示它能在 48 周内把激素用量平均降一半以上（30→12.5 mg/日），但 66.7% 患者后期出现生化反复，并非"一针治愈"。 若您或家人属于难治性 AIH，请与肝病专科讨论二线（MMF、他克莫司等）与挽救方案的风险-获益，切勿以单篇研究自行决定用药。 医生 本研究补充了难治性 AIH 中利妥昔单抗的稀缺前瞻数据：24 周生化改善 6/6、CBR 仅 16.7%、48 周内 66.7% 恶化。 激素节约效应（-58.3%）真实且与既往回顾证据一致；"持久生化缓解不常见"提示需制定再治疗或衔接维持方案。 治疗前务必筛查乙肝（HBV）暴露史，监测免疫球蛋白与感染；利妥昔单抗当前未获 AIH 适应症，属指南边缘推荐（EASL 2025 / AASLD 2020 口径）[3][4]。 研究 / 产业 难治性 AIH 的"未满足需求"明确：约 20% 患者对一线应答不足或不耐受，现有指南对三线/挽救治疗缺乏统一算法[10]。 B 细胞靶向赛道正在升温：抗 BAFF-R 的 ianalumab（AMBER，NCT03217422）与免疫蛋白酶体抑制剂 zetomipzomib（PORTOLA，NCT05569759）均在 AIH 中推进[12][13]。 前瞻性研究设计的"范式价值"高于本样本量本身：为后续随机对照试验的终点定义（CBR、激素节约、flare 率）提供了可直接复用的模板。 一、事件速览：一篇"小样本、高信息密度"的前瞻性研究 本研究不是一项注册的随机对照试验，而是一篇来自印第安纳大学"自身免疫性肝病遗传库与暴露队列"（Genetic Repository of Autoimmune Liver Disease and Contributing Exposures）的前瞻性病例系列。它回答的问题是：在标准免疫抑制治疗失败的难治性 AIH 中，两剂利妥昔单抗能否带来可测量的生化改善与激素节约，且其效应能否持久。 表1 · 本研究关键要素总览 要素 内容 研究题名 Rituximab as Salvage Therapy in Difficult-to-Treat Autoimmune Hepatitis: A Prospective Case Series（利妥昔单抗作为难治性自身免疫性肝炎挽救治疗：一项前瞻性病例系列）[1] 发表信息 Gastro Hep Adv. 2026 Aug 18;5(11):101095；DOI: 10.1016/j.gastha.2026.101095（eCollection 2026）；PMID 42757123；PMCID PMC13584114[2][20] 研究机构 Division of Gastroenterology and Hepatology, Indiana University School of Medicine（印第安纳大学医学院消化与肝病科） 通讯/资深作者 Craig Lammert、Naga Chalasani 等 8 位作者 研究设计 前瞻性病例系列（Prospective Case Series） 受试人群 自 Indiana University 遗传库队列入组的难治性 AIH 成人；入组标准为"难治性疾病、激素依赖或生化控制不充分" 干预方案 利妥昔单抗 1000 mg 静脉输注，第 1 天与第 15 天（两剂方案） 评估时点 第 12、24、48 周 主要终点定义 完全生化缓解（CBR）= ALT、AST、IgG 全部正常化；生化结局分析限定于基线生化异常者 核心结果 24 周生化改善 6/6（100%）、CBR 1/6（16.7%）；24–48 周间 4/6（66.7%）生化恶化；中位泼尼松等效剂量 30→12.5 mg/日（-58.3%） 安全性 无严重不良事件、无感染、无肝失代偿 作者结论 早期生化改善与持续的激素节约效应明确，但持久生化缓解不常见；支持进一步前瞻评估利妥昔单抗与下一代 B 细胞靶向疗法 数据来源：PubMed 摘要原文（PMID 42757123）与期刊 DOI 记录逐条核验；"24 个月随访、1/2 年无复发率 95%/71%"等表述出自 IAIHG 2019 回顾性研究（Than NN 等），不属于本研究数据，切勿混用[6]。 把这篇研究放进时间轴看：它发表于 2026 年 8 月，恰逢 EASL 2025 版 AIH 指南发布后一年、AASLD 2020 指南发布后六年。在两大指南的框架里，AIH 的二线治疗（MMF、他克莫司、巯嘌呤等）已有相对成熟的证据，而三线/挽救治疗的证据几乎全部是回顾性的——这正是本研究"前瞻性"标签的稀缺价值所在[3][4][10]。 二、难治性 AIH：一个被低估的临床空白 AIH 是一种以肝细胞为靶点的慢性免疫介导性肝病，可累及任何年龄、性别与种族，临床谱系从无症状的转氨酶异常到暴发性肝衰竭[3]。其治疗骨架在过去半个世纪几乎未变：糖皮质激素诱导 + 硫唑嘌呤维持。但现实是，约 20% 的患者对一线治疗应答不足、丧失应答或不耐受[8][9]。2.1 治疗阶梯：从一线到挽救 表2 · AIH 治疗阶梯（AASLD 2020 / EASL 2025 口径，合并整理） 层次 代表方案 适用人群 证据强度 一线 泼尼松（龙）/ 布地奈德 ± 硫唑嘌呤 初治 AIH 指南标准推荐[4][3][17] 二线 吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、巯嘌呤 一线不耐受/应答不足 推荐（证据中等）[8] 三线/挽救 利妥昔单抗、英夫利西单抗、环孢素等 二线失败/难治性 证据有限，个案与小系列[10][9] 失代偿 肝移植评估 急性肝衰竭/终末期 唯一根治手段[3] 来源：AASLD 2020 实践指南（Hepatology 2020;72:671-722）、EASL 2025 临床实践指南（J Hepatol 2025;83:453-501）及权威综述转述；"利妥昔单抗/英夫利西单抗为挽救候选"的表述见于多篇系统综述，指南本身未给出统一三线算法[10]。2.2 "难治性"的定义与代价 难治性 AIH 通常指经标准方案（一线 ± 二线）仍无法达到或维持生化缓解、或依赖高剂量激素的患者[10][18]。其代价是双重的：疾病侧，持续炎症推动肝纤维化进展，肝硬化与肝移植风险上升；治疗侧，长期激素暴露带来代谢、骨骼、感染与心血管毒性。因此，"激素节约"（corticosteroid-sparing）本身就是一个独立的、有临床价值的治疗目标——这也正是本研究把泼尼松等效剂量变化作为核心观察指标的逻辑所在。 值得注意的是，现有指南对三线/挽救治疗没有统一的算法：患者往往经历多轮经验性尝试。一项 21 个中心、12 个国家的回顾研究显示，英夫利西单抗在二/三线失败者中的完全应答率约 55%[8]；而利妥昔单抗的应答谱系则呈现"早期反应好、持久性差"的特征——本研究在更大证据语境中再次复现了这一模式。 三、利妥昔单抗：机制、官方适应症与在 AIH 中的"超适应症"地位 利妥昔单抗是一种靶向 CD20 的嵌合型单克隆抗体。CD20 表达于大多数 B 细胞谱系（不包括浆细胞）表面；利妥昔单抗通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）等机制耗竭 B 细胞，进而减少 B 细胞向 T 细胞呈递抗原、削弱自身免疫应答的维持回路[9][6]。3.1 已获批适应症与 AIH 的未获批现实 表3 · 利妥昔单抗官方适应症 vs 在 AIH 中的地位 维度 已获批适应症（FDA 标签口径） 在 AIH 中的地位 肿瘤领域 非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等 CD20 阳性 B 细胞肿瘤[5] 超适应症（off-label）使用；未获任何监管机构批准 AIH 适应症[9] 自身免疫病 类风湿关节炎（联合甲氨蝶呤）、肉芽肿性多血管炎/显微镜下多血管炎（GPA/MPA）等[5] 肝病领域 — 来源：FDA 批准标签 RITUXAN（rituximab）Prescribing Information（2020 年 103705Orig1s5458 修订版）[5]；官方患者信息页亦列明相同适应症谱系[19]。3.2 为什么 B 细胞耗竭在 AIH 中"理论上成立" AIH 的经典病理特征之一是门管区淋巴细胞-浆细胞浸润与高丙种球蛋白血症——B 细胞与浆细胞处于活化状态。尽管 AIH 的核心效应细胞被认为是 CD4/CD8 T 细胞，但 B 细胞作为抗原呈递细胞（APC）在自身抗原识别与 T 细胞活化放大中扮演关键角色[9]。耗竭 B 细胞可切断这一"呈递-活化"回路，同时对表达 CD20 的自身反应性 B 细胞克隆实现清除。临床观察亦支持这一逻辑：英国团队曾在治疗初治 AIH 患者中发现存在 B 细胞升高的亚群，提示 B 细胞靶向策略甚至可能拓展至一线[6]。 但"理论上成立"不等于"临床上持久"。利妥昔单抗不靶向 CD20 阴性的浆细胞——而 AIH 的自身抗体主要由长寿命浆细胞分泌，这解释了为何单次/短期 B 细胞耗竭常带来快速但不持久的应答：免疫球蛋白下降缓慢、缓解常需 6–12 个月才趋于稳定，且随 B 细胞重建可能复发[15]。本研究"早期反应、后期衰减"的模式与这一机制预测高度吻合。 四、研究设计：前瞻性病例系列的"范式价值" 在随机对照试验几乎空白的难治性 AIH 挽救治疗领域，设计严谨的前瞻性病例系列本身就是一种贡献。本研究的三处设计细节值得单独拆解：入组口径、终点定义、分析人群。 表4 · 研究设计要素拆解 设计要素 本研究做法 为什么重要 人群来源 印第安纳大学"自身免疫性肝病遗传库与暴露队列"（GRAIL）中的成人难治性 AIH 依托既有队列可追溯既往病程与共病，减少记忆偏倚[1] 入组标准 难治性疾病、激素依赖或生化控制不充分 对准"临床最痛"人群，而非泛化 AIH[1] 给药方案 利妥昔单抗 1000 mg 静注，第 1、15 天 与既往 Burak 系列及自身免疫病常规两剂方案一致，便于横向对照[7] 评估时点 第 12、24、48 周预设随访 前瞻性预设避免了回顾性研究"想什么时候看就什么时候看"的选择偏倚[1] 终点定义 CBR = ALT + AST + IgG 全部正常化 与 IAIHG 等既往研究定义对齐，保证跨研究可比性[6] 分析人群 生化结局限定于 6 例基线生化异常者 避免把"本来就正常"的病例计入缓解分母，提高结果真实性[1] 来源：PubMed 摘要方法部分逐条核验[1]。4.1 局限必须前置 需要清醒认识该设计的固有边界：样本量仅 7 例（可分析 6 例），无对照组、无盲法、无预设的再治疗或剂量调整协议，48 周随访窗口相对有限，且未报告组织学终点。作者也以"前瞻性"为最大卖点，但病例系列的定位决定了其结论只能作为"假设生成"而非"假设检验"。此外，入组基于单中心队列，外推至不同种族、不同医疗体系人群需谨慎[1]。 五、结果解读：-58.3% 背后的三层信息 本研究的结果可以被拆成三层递进的信息：急性应答层（利妥昔单抗能否改善生化）、持久性层（改善能否维持）、患者获益层（激素负担是否真正下降）。三层结论各不相同，误读任何一层都会得出错误判断。5.1 第一层：早期生化应答——"有"且"快" 6 例基线生化异常的难治性 AIH 患者中，24 周时全部（6/6，100%）出现生化改善，其中 1 例（16.7%）达到 CBR（ALT/AST/IgG 全部正常化）[1]。这与既往证据高度一致：Burak 2013 系列中 6 例患者转氨酶全部改善、IgG 呈下降趋势[7]；IAIHG 2019 的 22 例中，转氨酶与 IgG 自治疗后 1 个月起显著下降并维持至 24 个月[6]。可以说，"B 细胞耗竭能快速改善 AIH 生化指标"是利妥昔单抗在该领域最稳固的发现。5.2 第二层：持久性——"真问题"所在 然而，24 至 48 周之间，4/6（66.7%）患者出现生化恶化。响应模式可归为三类：反应不足后衰减（insufficient response with subsequent attenuation，n=4）、持续 CBR（n=1）、早期反应后复发（n=1）[1]。换言之，多数患者的改善是"过渡性"的——这与既往数据的复发谱系吻合：IAIHG 22 例中 5 例（23%）在中位 6 年随访内出现 flare[6]；ColHai 注册研究 35 例中 38% 在 3 年内出现 flare[8]。持久缓解是 B 细胞靶向策略在 AIH 中的共同短板。5.3 第三层：激素节约——"实打实"的临床获益 本研究最亮眼也最扎实的指标是激素负担：中位泼尼松等效剂量从基线 30 mg/日降至 48 周 12.5 mg/日，降幅 58.3%（务必保留"中位数"口径）[1]。在无对照的病例系列中，生化指标易受自然波动影响，但激素剂量的下降是可量化、可归因的医生行为改变——它直接映射到患者暴露于糖皮质激素毒性（骨质疏松、代谢异常、感染）的时间-剂量积分下降。既往证据同样支持：ColHai 注册研究中激素中位剂量从 20 mg 降至 5 mg[8]；IAIHG 研究亦报告泼尼松剂量显著下降与 flare 率降低（2 年无 flare 率 71%）[6]。 图1 · 利妥昔单抗治疗 AIH 的激素节约效应（中位泼尼松等效剂量，mg/日） 本研究（前瞻，2026）：基线 30 → 48 周 12.5（-58.3%）；ColHai 注册研究（回顾，西班牙）：基线 20 → 随访 5（约 -75%）。数据口径均见各研究官方摘要[1][8]。 5.4 综合判断 把三层合起来，本研究的"净结论"是：利妥昔单抗是难治性 AIH 中一个有效的"激素节约型桥接工具"，但不是"持久缓解的终结者"。对激素依赖患者，它提供了减停激素的现实窗口；但临床团队必须同时规划 B 细胞重建后的维持策略（再治疗、转换方案或参与在研试验）。作者在结论中的措辞也刻意克制——"early biochemical improvement and a sustained corticosteroid-sparing effect, but a durable biochemical remission was uncommon"[1]。 六、证据链对照：从 6 例到 35 例，"家族相似性"显著 把本研究放进利妥昔单抗-AIH 的既有证据谱系，能看到一条高度一致的"家族相似性"：快应答、好安全、中短期激素节约、持久缓解是短板。以下是可核验的主要证据节点。 表5 · 利妥昔单抗治疗 AIH 的主要证据节点（官方可核验） 研究/来源 样本 设计 关键结果 出处 Burak 等（加拿大）2013 6 例 多中心回顾病例系列 转氨酶全部改善、IgG 下降；48 周活检门脉炎症显著减轻；4 例成功减停激素；无严重不良反应 Can J Gastroenterol 2013;27:273-280[7] IAIHG（Than 等）2019 22 例 国际多中心回顾 转氨酶/IgG 自 1 个月起显著下降并维持至 24 个月；2 年无 flare 率 71%；5/22 复发；无严重不良事件 JHEP Rep 2019;1(6):437-445[6] ColHai 注册（西班牙） 35 例 全国注册回顾 完全生化缓解率 89%（31/35）；激素中位 20→5 mg；输注反应 9%、感染 14.3%；38% 3 年内 flare 经 Evolution of Therapy 综述转述[8] 本研究（印第安纳）2026 7 例（6 例可分析） 前瞻性病例系列 24 周生化改善 6/6、CBR 1/6；24–48 周 4/6 恶化；泼尼松等效 30→12.5 mg/日（-58.3%）；无 SAE/感染/失代偿 Gastro Hep Adv 2026;5(11):101095[1] 其他病例报告/系列 个案 病例报告（含儿科） 儿科难治性 1 型 AIH 中可获临床与生化缓解且无永久性低丙种球蛋白血症（D'Agostino 等 2013）等 Front Pediatr 2019 综述转述[15][14] 各研究样本、结果与出处均来自对应官方记录（PubMed/PMC/DOI）；ColHai 数据经 2025 年权威综述（PMC11920018）转述，原始注册数据以西班牙肝病学会原始发表为准[8]。6.1 为什么"回顾证据"与"前瞻证据"结论趋同 三组独立数据（加拿大、国际多中心、西班牙）加上本次美国前瞻系列，在不同年代、不同中心、不同人群中复现同一模式，这本身强化了结论的外部效度。但也应看到趋同的另一种解释：三线挽救治疗的"选择压力"天然筛选出最棘手人群，其自然病程与应答特征本身就可能趋同。真正的因果验证仍需要随机对照设计——这也是本研究作者呼吁"further prospective evaluation"的深层含义[1][6]。 七、安全性解读：无 SAE 与必须正视的长期风险 本研究的短期安全性数据是干净的：7 例患者中无严重不良事件、无感染、无肝失代偿[1]。这与既往利妥昔单抗-AIH 证据的安全画像一致（IAIHG 无严重不良事件；Burak 系列无严重不良反应）[6][7]。但"无事件"不等于"无风险"——AIH 人群使用利妥昔单抗必须正视四类风险。7.1 四类需要前置管理的风险 表6 · 利妥昔单抗用于 AIH 的风险管理要点 风险类别 依据 管理要点 输注相关反应 利妥昔单抗输注反应是其最经典不良反应；ColHai 注册中输注反应发生率 9%[8] 输注前预处理（糖皮质激素/抗组胺/退热药）、缓慢滴注、输液监测 低丙种球蛋白血症/感染 B 细胞长期耗竭可致免疫球蛋白下降；ColHai 中随访期感染 14.3%；文献提示需关注永久性低丙种球蛋白血症[8][15] 治疗前后监测 IgG/IgM；出现反复感染或 IgG 显著下降时评估免疫球蛋白替代 乙肝再激活 所有生物制剂使用前需检测 HBV 暴露（HBsAg、抗-HBc）[8][5] 筛查 HBV 标志物；携带者预防性抗病毒治疗 进行性多灶性白质脑病（PML）等罕见事件 利妥昔单抗标签含 PML 等严重感染警告（自身免疫病使用背景下）[5] 知情同意中说明罕见但严重的风险；随访神经系统症状 来源：FDA 标签与权威综述；注意本研究的 48 周随访窗口不足以捕捉长期免疫抑制并发症，其"无感染"结论不能外推为终身安全[5][1]。7.2 安全性的"相对"视角 在真实临床决策中，利妥昔单抗的安全比较对象不是"安慰剂"，而是长期高剂量激素与反复尝试的其他免疫抑制剂。激素的累积毒性（骨折、糖尿病、感染、心血管）是经过大规模证据验证的负担；对于激素依赖的难治性患者，以两剂利妥昔单抗换取 58.3% 的激素减量，其安全性交换未必是吃亏的。这一"替代成本"视角，比孤立地看药物不良反应更能解释本研究在临床上的价值[1][18]。 八、指南地位与临床落点：AASLD 与 EASL 怎么说 把本研究放到现行指南框架中，其位置可以用一句话概括：它是"证据积累"而非"指南改变"。AASLD 2020 与 EASL 2025 两大指南都承认难治性 AIH 需要挽救选项，但均未将利妥昔单抗提升为标准推荐。 表7 · 两大指南对二线/挽救治疗的口径 指南 二线框架 挽救/三线立场 AASLD 2020（Hepatology 2020;72:671-722） 一线泼尼松（龙）/布地奈德 ± 硫唑嘌呤；应答不足或不耐受时考虑 MMF、他克莫司、巯嘌呤等[4] 未给出统一三线算法；对生物制剂的表述为经验性、个案与小系列证据支持[10][9] EASL 2025（J Hepatol 2025;83:453-501） 以激素+硫唑嘌呤为基础，细化 MMF/钙调磷酸酶抑制剂的使用场景[3] 对难治人群强调个体化与转诊中心经验；利妥昔单抗等 B 细胞导向疗法被视为探索性方向[3] 来源：AASLD 2020 指南官方 Wiley 页面与 EASL 2025 指南 PubMed 记录；"指南未含统一三线算法"的表述见于多个权威综述[10]。8.1 对临床落点的三个判断 第一，定位明确：利妥昔单抗适用于"二线失败后的激素依赖/难治"人群，而非一线或二线常规；在真实世界常作为 MMF/他克莫司之后的尝试[11][14]。第二，预期管理：医生应把"激素节约"而非"持久缓解"作为向患者传达的主要获益；48 周后生化反复率高，需要预设随访与再治疗预案。第三，转诊与注册：难治性 AIH 宜在具备肝移植与临床试验资源的中心管理，并将符合条件的患者导向在研试验（如 AMBER）[12]。 九、未解之问与展望：B 细胞靶向的下一个十年 本研究的收尾句是"支持进一步前瞻评估利妥昔单抗与下一代 B 细胞靶向疗法"[1]。这句话指向该领域四个尚未解决的问题：9.1 问题一：剂量与再治疗的"最优解" 既往证据中诱导方案相对一致（1000 mg ×2 或 375 mg/m² ×4），但维持/再治疗策略几乎空白。ColHai 数据提示固定间隔（每 6 个月）与基于 CD19 检测的按需给药（CD19+ B 细胞重建后给药）均可选，且二者结局无显著差异[8]。本研究观察到的"24–48 周衰减"模式恰为再治疗时机研究提供了天然切入点。9.2 问题二：终点指标的统一 AIH 临床试验缺乏共识终点：完全生化缓解（CBR）、组织学缓解、激素节约、flare 率各执一词。IAIHG 等提出以 6 个月生化缓解为一线终点、12 个月组织学活性为二线终点、激素依赖相关指标为次要终点的框架[9]。本研究的 CBR 定义（ALT/AST/IgG 三指标正常化）与 IAIHG 对齐，是推动终点标准化的正面实践。9.3 问题三：下一代 B 细胞疗法能否补上"持久性"短板 利妥昔单抗只耗竭 CD20+ B 细胞、不触及浆细胞，这被认为是持久缓解受限的机制基础。下一代策略从两个方向补短板：双机制 B 细胞耗竭（ianalumab 同时经 ADCC 耗竭 B 细胞并阻断 BAFF-R，AMBER 试验 NCT03217422，Ⅱ/Ⅲ期，针对标准治疗应答不充分者）[12]，以及更上游的免疫调节（免疫蛋白酶体抑制剂 zetomipzomib，PORTOLA 试验 NCT05569759，Ⅱ期）[13]。此外，BAFF 阻断（belimumab）等也在难治性病例中被尝试[18]。 表8 · AIH 在研 B 细胞/免疫靶向试验（ClinicalTrials.gov 注册号官方核验） 试验 注册号 机制 状态（截至检索） AMBER（ianalumab / VAY736） NCT03217422[12] ADCC 介导 B 细胞耗竭 + BAFF-R 阻断 Ⅱ/Ⅲ期，已完成入组、待结果 PORTOLA（zetomipzomib / KZR-616） NCT05569759[13] 选择性免疫蛋白酶体抑制、广谱免疫调节 Ⅱ期 其他探索（MSC、Treg、IL-2 等） NCT02997878 等[9] 细胞疗法/调节性 T 细胞扩增等 早期阶段 注册号与机制来自 ClinicalTrials.gov 官方记录及权威综述转述；状态以注册库实时信息为准[12][13]。9.4 问题四：能否把 B 细胞靶向前移到更早线 英国团队观察到治疗初治 AIH 中存在 B 细胞升高亚群，提示 B 细胞导向策略的适用人群可能不止于三线[6]。但将高成本生物制剂引入一线/二线，需要随机对照证据证明其优于（至少不劣于）现有激素-硫唑嘌呤方案，且能显著改善激素暴露与长期结局——这是未来 5 年该领域最值得期待的试验设计问题[18][9]。 十、数据可视化：利妥昔单抗-AIH 证据演进与激素节约全景 下图把两件事放在同一张图上：AIH 治疗与利妥昔单抗证据的时间演进，以及各证据节点报告的激素节约幅度。读者可以直观看到"证据在增加、结论在趋同、样本在扩大、但前瞻性仍是稀缺品"。 图2 · 利妥昔单抗用于 AIH：证据与指南演进时间轴 节点时间与事件均以官方记录（PubMed/PMC/DOI/期刊发表记录）为准；"报道"指用户所引媒体报道日期[7][6][1][4][3]。 [2] 时间轴的最后两站提示了该领域的结构性事实：证据从"个案"走向"注册"，设计从"回顾"走向"前瞻"，但真正能改变指南的随机对照证据仍缺位。本研究样本虽小，却处于这一结构性变迁的承前启后位置——它的方法与终点定义，很可能成为下一代注册试验的模板[1][12]。 参考文献 Lammert C, Blessing N, Arif M, et al. Rituximab as Salvage Therapy in Difficult-to-Treat Autoimmune Hepatitis: A Prospective Case Series. Gastro Hep Adv. 2026 Aug 18;5(11):101095. PMID 42757123. Gastro Hep Advances 期刊官方 DOI 记录（doi:10.1016/j.gastha.2026.101095）——本研究期刊记录页。 European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2025 Aug;83(2):453-501. doi:10.1016/j.jhep.2025.03.017. PMID 40348684. Mack CL, Adams D, Assis DN, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020;72(2):671-722. doi:10.1002/hep.31065. FDA. RITUXAN (rituximab) injection, for intravenous use — Prescribing Information（2020 年修订版，NDA 103705）. Than NN, Hodson J, Schmidt-Martin D, et al. Efficacy of rituximab in difficult-to-manage autoimmune hepatitis: Results from the International Autoimmune Hepatitis Group. JHEP Rep. 2019;1(6):437-445. doi:10.1016/j.jhepr.2019.10.005. PMC7005655. Burak KW, Swain MG, Santodomingo-Garzon T, et al. Rituximab for the treatment of patients with autoimmune hepatitis who are refractory or intolerant to standard therapy. Can J Gastroenterol. 2013;27(5):273-280. doi:10.1155/2013/512624. Evolution of Therapy in Autoimmune Hepatitis（权威综述，含西班牙 ColHai 注册研究 35 例利妥昔单抗数据的转述）. PMC11920018. Doycheva I, Watt KD, Gulamhusein AF, et al. Autoimmune hepatitis: Current and future therapies（综述）. PMC11155538. Natural history and management of refractory autoimmune hepatitis（综述）. PMC9549313. Role of Sirolimus and Rituximab in the Treatment of Autoimmune Hepatitis（病例报告）. PMC11239162. ClinicalTrials.gov. ADCC Mediated B-Cell Depletion and BAFF-R Blockade（AMBER，ianalumab/VAY736，AIH Ⅱ/Ⅲ期）. NCT03217422. ClinicalTrials.gov. A Study of Zetomipzomib (KZR-616) in Patients With Autoimmune Hepatitis（PORTOLA）. NCT05569759. Management of refractory autoimmune hepatitis with rituximab: a case series（病例系列）. PMC12645696. Novel Diagnostic and Therapeutic Strategies in Juvenile Autoimmune Hepatitis（儿科综述，含 D'Agostino 2013 等利妥昔单抗儿科病例转述）. Front Pediatr. 2019;7:382. PMC6763601. Autoimmune hepatitis: Current and future therapeutic options（综述，含 Burak 2013 与早期病例转述）. Liver International. doi:10.1111/liv.14062. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: A Patient-Friendly Summary of the 2019 AASLD Guidelines. PMC7916435. Autoimmune hepatitis: Towards a personalized treatment（综述，含 B 细胞耗竭疗法比较）. PMC11586748. RITUXAN (rituximab) 官方患者信息页——适应症与使用信息（Genentech/Biogen）. 本研究开放获取全文记录（PMCID PMC13584114, Gastro Hep Adv 2026;5(11):101095）. 免责声明：文为学术与科普信息整合，不构成任何患者的诊疗建议或用药指导。

来源：药研网 9月22日，安进公布dazodalibep治疗中重度系统性干燥综合征的III期OASIZ 301研究达到主要终点：第48周显示出统计学显著且临床意义显著的改善，改善最早在第4周即可观察到[1]。 图源: 安进官网 这是dazodalibep在干燥综合征领域拿到的第一个III期阳性读出[1]。 OASIZ 301是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，入组约621例ESSDAI≥5的中重度系统性疾病活动度患者。主要终点为第48周ESSDAI（EULAR干燥综合征疾病活动指数）较基线的变化；关键次要终点涵盖干燥症状、关节压痛与肿胀、疲劳，以及ESSDAI应答（较基线下降≥5分）[1]。 公司计划在即将召开的医学会议上展示OASIZ 301研究的详细数据[1]。 安全性上，发生率≥5%且高于安慰剂组的不良事件为鼻咽炎、尿路感染、高血压和输注相关反应，多为轻至中度；因不良事件停药的比例较低，两组间总体平衡；血栓栓塞事件和机会性感染的发生率都没有出现失衡[1]。CD40L这个机制此前在临床开发中曾因血栓栓塞风险受挫，这次没有看到信号失衡。 安进同时在推进OASIZ 303，评估dazodalibep在症状负担高且系统性干燥综合征活动性低的患者中的疗效和安全性，预计2026年第四季度完成[1,2]；另有一项开放标签长期延伸研究OASIZ 304，向两项III期研究的合格受试者开放[1,3]。 干燥综合征这个领域近几年有不少项目中途终止。安进今年5月放弃了另一款来自Horizon的干燥综合征在研药adezkibart（靶向FLT3L的抗体），II期中期无效性分析未通过；Astellas在4月终止了STING抑制剂项目；此前，诺华也于2025年放弃了抗CD40抗体iscalimab在该适应症上的开发，赛诺菲则在2024年终止了抗CD40L抗体frexalimab的干燥综合征适应症开发。[4-6] 在这一背景下，诺华的ianalumab和荣昌生物的泰它西普已经走在更靠前的位置。 诺华ianalumab在2026年1月获FDA突破性疗法认定，NEPTUNUS-1与NEPTUNUS-2两项III期均达主要终点（第48周ESSDAI较基线变化），2026年初启动全球申报。进度上靠前，若获批将成为干燥综合征首个靶向治疗药物[7]。 国内来看，荣昌生物泰它西普在2026年6月在中国获批用于接受常规治疗基础上活动性（ESSDAI≥5分）的干燥综合征成人患者。III期数据显示，第24周ESSDAI最小二乘均数变化160mg组为-4.4、80mg组为-3.0，安慰剂组为-0.6，P值均<0.0001，疗效持续至第48周。荣昌生物称其为全球首个获批用于原发性干燥综合征的双靶点创新药[8]。 据行业人士分析，FDA大概率会要求两项阳性III期结果才会考虑批准[4]；安进尚未披露申报时间表[3]，可能会在OASIZ 303报告公布后制定监管和申报计划。  参考来源 [1] Amgen. Amgen Announces Positive Topline Phase 3 Results for Dazodalibep in Moderate-to-Severe Systemic Sjögren's Disease. 2026-09-22. https://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-announces-positive-topline-phase-3-results-dazodalibep [2] ClinicalTrials.gov. A Safety and Efficacy Study of Dazodalibep in Participants With Sjögren's Syndrome With Moderate-to-Severe Symptom State（OASIZ 303，方案号HZNP-DAZ-303）. NCT06245408. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06245408 [3] MedPath Trial. Amgen's dazodalibep hits primary endpoint in Phase 3 systemic Sjögren's disease trial. https://trial.medpath.com/news/amgen-s-dazodalibep-hits-primary-endpoint-in-phase-3-systemic-sjogren-s-disease-trial [4] Fierce Biotech. Amgen's Horizon-acquired fusion protein eases Sjögren's severity in ph. 3 win. 2026-09-22. https://www.fiercebiotech.com/biotech/amgens-horizon-acquired-fusion-protein-eases-sjogrens-severity-ph-3-win [5] Fierce Biotech. Novartis gives up on anti-CD40 antibody to treat Sjögren's due to 'benefit/risk profile'. 2025-01-31. https://fiercebiotech.com/biotech/novartis-gives-anti-cd40-antibody-treat-sjogrens-due-benefitrisk-profile [6] 动脉网. 赛诺菲和阿斯利康在2024Q1取消了几个早期项目. 2024. https://www.vbdata.cn/intelDetail/153520 [7] Novartis. Novartis ianalumab receives FDA Breakthrough Therapy designation for Sjögren's disease. 2026-01-16. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-ianalumab-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-sjogrens-disease [8] 荣昌生物. 自愿披露关于泰它西普治疗干燥综合征（干燥病）适应症的上市申请获得批准的公告. 2026-06-08. https://www.remegen.com/uploadfile/2026/06/08/6009d00aedef158608bc2c89000abe006a269b3b0a97b.pdf 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部。