Fludrocortisone Acetate

Bringing medical advances from the lab to the clinic. （👆，征战罕见病，我们一起努力。） 根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 编者按：在儿科内分泌和罕见病领域，有一个极易与“先天性肾上腺皮质增生症（CAH）”混淆，但发病机制却截然相反的隐秘杀手先天性肾上腺发育不良（Congenital Adrenal Hypoplasia，简称AHC）。 如果说增生症（CAH）是肾上腺这座工厂“疯狂加班但产错原料”，那么发育不良（AHC）则是这座工厂“从地基开始就遭遇了毁灭性坍塌”。这是一种极其罕见的致死性遗传病，患儿（绝大多数为男婴）在出生后不久，就会因无法合成维持生命必需的皮质醇和醛固酮，陷入严重的失盐性危象、低血糖和休克；而即便侥幸活到青春期，他们又将面临生殖细胞发育停滞的二次打击。 过去数十年，AHC患者家属面临的最大痛点是“掰药片”：将成人的激素药片碾碎、凭感觉估算婴儿的剂量。剂量少了，随时猝死；剂量多了，发育迟缓。 当我们回望过去六年（2020-2026），从FDA首次批准专为婴幼儿设计的精准微粒激素，到干细胞“肾上腺类器官”在实验室里的惊艳突破，再到中国医保对罕见病“救命药”保供与支付的雷霆手段，AHC的诊疗版图已发生了翻天覆地的巨变。 本文将为您全景梳理近六年全球AHC领域的核心新药进展、前沿技术突破以及中国本土的政策红利。无论您是寻找儿科罕见病蓝海的制药先锋、奋战在一线的临床医生，还是在迷茫中前行的患者家属，本文都将为您提供最硬核的行业洞察。一、 破译“生命腺”的坍塌密码：为何AHC如此棘手？ 要理解制药界在AHC领域的研发逻辑，首先要看透其病理根源。 临床上最常见的AHC是X连锁隐性遗传性先天性肾上腺发育不良（X-linked AHC），主要由位于X染色体上的NR0B1（DAX-1）基因突变引起。 DAX-1蛋白是肾上腺和性腺发育过程中的核心转录抑制因子。当这个基因发生突变，胎儿期的肾上腺皮质干细胞无法正常增殖和分化，导致出生时肾上腺皮质极其微小，无法分泌足够的糖皮质激素（皮质醇）和盐皮质激素（醛固酮）。 更残酷的是，DAX-1同样参与下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）的调控。因此，这些男孩在步入青春期时，通常会并发低促性腺激素性性腺功能减退症（HH），无法经历正常的青春期发育，并面临终生不育的困境。 研发的终极挑战： AHC是一种“器官级缺失”疾病。这意味着，在基因疗法或器官再生技术成熟之前，患者必须终生依赖极其精准的外源性激素替代治疗。而人体正常皮质醇的分泌具有强烈的“昼夜节律（子夜最低，清晨最高）”，如何用药物完美模拟这一节律，成为了制药界过去十年的攻坚高地。二、 2020-2026 FDA新药审批风向标：告别“盲人摸象”的精准替代时代 在2020年之前，全球没有任何一款专为婴幼儿肾上腺皮质功能减退（包含AHC）设计的精准剂型。直到近几年，两款具有里程碑意义的药物/剂型彻底改变了这一现状。1. Alkindi Sprinkle：终结婴幼儿“掰药片”历史的里程碑 对于新生儿AHC患者而言，2020年9月是一个被载入史册的月份。美国FDA正式批准了Diurnal Group（现已被Neurocrine Biosciences收购）研发的Alkindi Sprinkle（氢化可的松口服颗粒），用于治疗婴幼儿及儿童的肾上腺皮质功能减退症。 技术突破： 这是首个且唯一一个获FDA批准的专为儿科设计的氢化可的松颗粒。它提供了0.5mg、1mg、2mg和5mg四种极低剂量的精准胶囊。家长只需将胶囊打开，将无味的微粒洒在软食（如苹果酱或酸奶）上即可喂服。 临床价值与制药启示： 传统成人药片（通常为10mg或20mg）极难分割，导致婴儿经常面临用药过量的医源性库欣综合征（生长停滞、骨质疏松）或用药不足的肾上腺危象。Alkindi的获批向全球制药界释放了强烈信号：在罕见病领域，通过针对特定年龄段（尤其是儿科）优化剂型（505(b)(2)途径），不仅能迅速解决临床痛点，还能顺利斩获孤儿药资格（ODD）并占据垄断市场。2. Efmody (Chronocort) 与长效制剂的节律重塑 随着AHC患儿逐渐成年，他们面临的挑战转变为：如何模拟正常人体的皮质醇昼夜节律？ 在2021-2025年间，改良释放型氢化可的松硬胶囊 Efmody 在欧洲和英国相继获批（主要针对CAH，但也广泛惠及各种原发性肾上腺功能不全患者）。 机制亮点： 这种双重释放制剂让患者在睡前服药，药物在睡眠期间缓慢释放，在清晨患者醒来时达到血药浓度峰值，完美复刻了健康肾上腺的生物钟。这极大改善了成年AHC患者长期以来的晨起极度疲劳感和代谢综合征风险。三、 下一代疗法暗流涌动：从“终生服药”到“再生治愈”的实验室突围 (2023-2026前沿) 如果说精准激素替代只是“治标”，那么全球顶尖科研机构和Biotech公司正在布局的，则是如何“治本”。近几年，基于诱导多能干细胞（iPSCs）的肾上腺类器官（Adrenal Organoids）技术取得了爆炸性进展。 2024-2025年再生医学高光： 以美国宾夕法尼亚大学（UPenn）及日本顶尖代谢病研究中心为代表的团队，在医学顶刊上连续发文，宣布成功从人类皮肤/血液细胞重编程而来的iPSCs中，体外诱导分化出了具备完整激素分泌功能的“微型肾上腺皮质组织”。 颠覆性意义： 这些类器官在移植到缺乏肾上腺功能的小鼠体内后，成功存活并响应了小鼠脑垂体分泌的ACTH（促肾上腺皮质激素）信号，按需释放皮质酮。对于AHC患者而言，这意味在未来5-10年内，通过自体细胞培养、利用CRISPR技术修复DAX-1基因缺陷，再将健康的肾上腺细胞植回体内，实现彻底的“脱药治愈”已在理论上完全可行。 目前，多家专注于细胞疗法的创新药企正积极筹备该领域的早期IND推进。四、 中国力量：罕见病保供战与医保“护城河”的全面筑牢 视线拉回国内。对于中国的AHC患者群体，过去的六年是见证国家医保体系从“保基本”向“罕见病精准托底”深刻跨越的六年。1. 揪出“隐形杀手”：NGS基因测序下沉与确诊率飙升 过去，大量AHC男婴在满月前因“不明原因休克”夭折，甚至被误诊为败血症。随着2020-2026年间，全外显子组测序（WES）和基因Panel检测在中国三甲医院新生儿重症监护室（NICU）的全面普及，AHC的早期确诊率呈现指数级上升，为患儿抢出了黄金救命时间。2. 打赢“氟氢可的松”保供战与医保全覆盖 AHC患者除了需要补充糖皮质激素（氢化可的松），还必须终生服用盐皮质激素醋酸氟氢可的松（Fludrocortisone）以防止钠流失和致死性低血压。 曾经的断药危机： 几年以前，由于利润极低，国内拥有氟氢可的松批文的药企一度停产，导致全国患者家属陷入恐慌，只能高价寻求海外代购。 国家重拳出击： 近年来，国家卫健委与工信部将醋酸氟氢可的松明确列入《国家短缺药品清单》并实施定点生产保供（如上药信谊等本土老牌药企担当重任）。 医保红利落地： 如今，基础的氢化可的松片和醋酸氟氢可的松片不仅供应稳定，且均稳居国家医保目录（甲类/乙类）。在医保报销后，患者维持基础生命线的月度药物成本仅需数十至百元人民币左右，彻底解决了“因病致贫”的生存危机。3. 商业健康险（惠民保）与睾酮替代的闭环 步入青春期后，AHC男孩需要接受昂贵的长效促性腺激素或睾酮替代治疗（如十一酸睾酮注射液）以维持男性特征和骨密度。2024-2026年，随着各大城市“惠民保”政策的升级，大量原本属于医保目录外或受限的高值内分泌专科用药被纳入了商业补充报销范畴，为AHC患者的“全生命周期管理”补齐了最后一块拼图。五、 结语与洞察：在孤岛上，种下参天大树 致患者与家属：如果您刚刚拿到孩子DAX-1基因突变的确诊报告，请务必从绝望中抬起头。AHC虽然凶险，但它是一种“只要按时按量服药，就能拥有与常人无异的寿命和智力”的罕见病。 请严格遵从儿科内分泌专家的指导，随身携带“肾上腺功能不全急救卡”和氢化可的松注射液。在科学的庇护下，您的孩子完全可以正常上学、工作甚至组建家庭。干细胞治愈的曙光正在加速靠近，你们要做的，就是稳稳地接住当下的每一天。 致制药同仁与临床医生：由于AHC常被误诊为更常见的CAH，临床上的精准基因分型显得尤为关键，这直接关系到孩子青春期的发育干预策略。而对于制药界，儿童专用微粒剂型（如推动Alkindi类产品在国内的商业化落地或国产替代）、长效节律重塑制剂，以及靶向DAX-1/SF1通路的细胞再生疗法，依然是国内罕见病内分泌赛道中极具投资价值的破局点。 生命之腺虽在基因中坍塌，但人类智慧的接力，终将为他们重建起生生不息的屏障。 本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。投稿及商务联系微信号：healsan 提供特惠码MELT99，可以获得优惠。 美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） ▼ Healsan医路成长更多免费资源： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源）

Chestnut Studying       摘要  The cytokine storm, a life-threatening systemic inflammatory syndrome, is the primary driver of multiorgan failure in different clinical situations, including severe infections, autoimmune diseases, chimeric antigen receptor (CAR) T cell immunotherapy for cancer, and genetic syndromes. This review focuses primarily on cytokine storms triggered by severe infections such as viral pneumonia and bacterial sepsis, and explores the underlying mechanisms of cytokine storms and potential therapeutic interventions. Cytokine storms are characterized primarily by the excessive release of proinflammatory cytokines, which are triggered by pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs), and PANoptosis, all of which activate immune signaling cascades. Amplification mechanisms involve positive feedback loops and the failure of negative feedback mechanisms, leading to uncontrolled inflammation. Like a pyrrhic victory, the excessive activation of the immune system eliminated invading pathogens but caused catastrophic damage due to multiple organ dysfunction syndrome (MODS), turning the life-saving response into a life-threatening war. Therapeutic strategies, including cytokine antagonists, Janus kinase (JAK) inhibitors, caspase inhibitors, glucocorticoids, and blood purification therapies, aim to interrupt the self-amplifying cycle of inflammation that propagates organ injury, thereby reducing MODS and mortality. Challenges include optimizing the treatment timing and patient stratification. Future research should focus on combination therapies and personalized medicine based on the heterogeneity of infections and sepsis. Advances in multiomics and targeted therapies provide new hope for managing infections and sepsis. 细胞因子风暴作为一种危及生命的全身性炎症综合征，是多种临床情境下多器官功能衰竭的主要诱因，包括严重感染、自身免疫性疾病、癌症的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法以及遗传综合征。本文重点探讨由病毒性肺炎和细菌性脓毒症等严重感染引发的细胞因子风暴，深入解析其发病机制及潜在治疗干预措施。细胞因子风暴的核心特征是促炎性细胞因子的过度释放，其诱因包括病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）及PANoptosis，这些因素共同激活免疫信号级联反应。放大机制涉及正反馈回路与负反馈机制失效，导致炎症失控。如同惨胜，免疫系统过度激活虽消灭了入侵病原体，却因多器官功能障碍综合征（MODS）造成灾难性损伤，使救命反应演变为致命战争。治疗策略包括细胞因子拮抗剂、Janus激酶（JAK）抑制剂、Caspase抑制剂、糖皮质激素及血液净化疗法，旨在阻断导致器官损伤的炎症自我放大循环，从而降低MODS发生率和死亡率。当前处理挑战在于优化治疗时机和患者分层。未来研究应聚焦于基于感染与脓毒症异质性的联合疗法及个性化医疗。多组学与靶向治疗领域的进展，为感染与脓毒症管理带来了新的希望。  前言      细胞因子风暴，又称细胞因子释放综合征（CRS），是一种危及生命的全身性炎症状态。其特征为促炎性细胞因子和趋化因子的过度且不受控释放，导致免疫反应过度活跃，反而损害宿主组织和器官，甚至导致死亡。在生理状态下，IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ等细胞因子在协调免疫防御、对抗入侵病原体、促进组织修复及维持稳态方面发挥着关键作用。然而在细胞因子风暴期间，平衡免疫激活与抑制的调节机制失效，引发失控的炎症反应。这种失调导致广泛性炎症和实质细胞损伤，进而引发血管渗漏、多器官功能障碍乃至死亡。细胞因子风暴造成灾难性免疫紊乱，其中失控的免疫反应驱动全身性功能障碍。     细胞因子风暴可发生于多种临床情境，包括重症感染、自身免疫性疾病、癌症的嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法及遗传综合征。其中传染病是最常见的诱因之一。严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）等病毒感染常伴随严重细胞因子风暴，尤其在危重患者中。病毒通过刺突蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，激活Toll样受体（TLRs）和炎性体信号等先天免疫通路，由此启动级联反应。该过程引发包括IL-6、IL-1β和TNF-α在内的促炎性细胞因子过度分泌，进而导致以肺水肿、低氧血症和呼吸衰竭为特征的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。同样，高致病性流感病毒（如血凝素1型和神经氨酸酶1型[H1N1]）通过损伤呼吸道上皮细胞并释放损伤相关分子模式（DAMPs），诱发致命性高细胞因子血症。这些DAMPs激活肺泡巨噬细胞和树突状细胞（DCs），导致细胞因子过度释放，进而加剧肺损伤和全身性炎症。其他病毒感染（如埃博拉和拉沙热）也可通过直接感染免疫细胞或过度激活干扰素信号通路引发细胞因子风暴，导致血管渗漏、凝血功能障碍和休克。     细菌感染，特别是由大肠杆菌或克雷白杆菌属肺炎等革兰氏阴性菌引起的脓毒症，是引发细胞因子风暴的另一主要原因。细菌脂多糖（LPS）与巨噬细胞和树突状细胞表面的Toll样受体4（TLR4）结合，激活核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。该过程触发IL-6、IL-1β和TNF-α的释放，进而驱动全身性炎症、脓毒症、脓毒性休克及弥散性血管内凝血（DIC）。在毒性休克综合征中，金黄色葡萄球菌或化脓性链球菌产生的细菌超抗原绕过正常抗原呈递途径，非特异性激活大量T细胞。这些细胞大量释放干扰素-γ和白细胞介素-2，导致低血压、皮疹及多器官功能衰竭。寄生虫感染（如恶性疟原虫引发的重症疟疾）同样可诱发细胞因子风暴。血卟啉（寄生虫代谢副产物）可激活巨噬细胞中的NOD样受体热休克蛋白域蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进IL-1β分泌并破坏脑疟患者的血脑屏障。此外，巨噬细胞激活综合征（MAS）、吞噬性淋巴组织细胞增生症 （HLH）、CAR-T细胞免疫疗法、异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病（GVHD），以及导致冷蛋白相关周期性综合征的NLRP3基因获得性功能障碍，均可引发细胞因子风暴。     “通往地狱的道路铺满善意”这句谚语恰如其分地描述了脓毒症中炎症反应的悖论本质。尽管炎症细胞因子反应对保护性免疫至关重要，但细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体可能诱发过度反应，即“细胞因子风暴”。这些风暴对宿主具有破坏性，可能导致多器官功能衰竭和死亡。细胞因子风暴（CRS）是一种危及生命的炎症状态，其特征为循环细胞因子水平升高及免疫细胞过度激活。本文旨在综述脓毒症及致命感染患者中细胞因子风暴的潜在机制与治疗进展，为临床诊断与治疗提供新见解。这种悖论——既消灭病原体（“赢得战斗”），又引发多器官功能障碍综合征（MODS）（“输掉战争”）——正是细胞因子风暴的本质特征。理解免疫系统从防御转向自毁的转折点及其机制，是本文核心处理的挑战。  定义细胞因子风暴的进展      1993年，Ferrara等学者[39]在研究急性移植物抗宿主病（GVHD）时首次提出“细胞因子风暴”这一术语。其研究揭示白细胞介素-1（IL-1）在GVHD相关细胞因子风暴中起核心作用：IL-1不仅直接激活免疫细胞，还促进IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等其他细胞因子的释放，从而进一步加剧炎症反应。这些发现表明抑制IL-1活性可减轻GVHD的严重程度。1996年，相川等人[40]将该术语应用于描述外科创伤后脓毒症及多器官功能障碍综合征患者出现的全身性炎症反应。21世纪初，细胞因子风暴被视为严重感染和免疫治疗后出现的类流感综合征。在2003年严重急性呼吸综合征、2005年H5N1流感及2009年H1N1流感疫情爆发期间，“细胞因子风暴”被用于描述感染后炎症性细胞因子过度产生的现象。     2010年，Morgan等报告称CAR-T细胞免疫治疗后血清细胞因子水平升高与多器官功能衰竭相关，并将此现象命名为“细胞因子风暴”。大量CAR-T细胞在输注后迅速聚集于肺部，通过识别ErbB2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）被激活并释放细胞因子。患者出现典型细胞因子风暴症状，如高热、低血压、呼吸困难及肺水肿。2018年一项关于CAR-T细胞治疗相关细胞因子风暴及神经毒性临床表现的系统综述指出，细胞因子风暴可能是CAR-T细胞免疫治疗的致命并发症。鉴于细胞因子风暴缺乏统一定义，Fajgenbaum等于2020年提出三项诊断标准：1)循环细胞因子水平升高；2)急性全身性炎症症状；3)可归因于炎症过程的继发性器官功能障碍。同年全球呼吸道病毒大流行期间，两项开创性研究证实重症急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染患者会发生细胞因子风暴，揭示其对疾病进展和死亡率的显著影响。由此，细胞因子风暴引发广泛关注，推动了其发病机制、潜在治疗靶点及临床管理的研究。  细胞因子风暴的机制      细胞因子风暴是一种失调的免疫反应，其特征为促炎性细胞因子的过度产生与释放，同时伴随抗炎反应的抑制，最终导致严重组织损伤及多器官功能衰竭。本节基于传染病学与免疫病理学领域的新近证据，系统梳理了该病理过程启动、扩增及效应阶段的核心机制。 细胞因子风暴的诱因     细胞因子风暴的发生源于宿主免疫系统与病原体入侵、组织损伤或细胞应激引发的危险信号之间复杂的相互作用。病原体相关分子模式（PAMPs）、危险相关分子模式（DAMPs）以及炎症性细胞死亡是该过程的核心要素，它们能激活免疫信号级联反应并引发快速炎症反应。 PAMP-模式识别受体（PRRs）相互作用     致病微生物具有保守的分子结构主题，称为病原体相关分子模式（PAMPs），这些模式在宿主中不存在，因此作为“危险”信号发挥作用。代表性PAMPs包括革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）、革兰氏阳性菌的肽聚糖和脂荚膜酸、鞭毛蛋白、微生物核酸（如胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤DNA）、双链核糖核酸（RNA）及单链RNA，以及真菌β-葡聚糖[48]。这些主题由宿主免疫细胞和非免疫细胞表面的PRR受体识别。PRR受体结合后会触发特异性效应程序：中性粒细胞通过吞噬作用或NETosis清除病原体（图1a），巨噬细胞则通过氧化应激吞噬并杀灭病原体（图1b），而树突状细胞则负责抗原加工呈递，启动适应性免疫（图1c）。因此，PAMP-PRR相互作用是免疫激活与炎症级联反应的核心启动开关（图2a和3a）。     PRR的主要家族包括TLR、NOD样受体（NLR）和视黄酸诱导基因I样受体（RLR）。TLR是膜结合或内体受体，可识别多种PAMP。例如TLR4结合LPS，而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9则检测病毒核酸。TLR4信号通路通过髓样分化主要反应蛋白88（MyD88）或Toll/白细胞介素-1受体（TIR）域含蛋白诱导IFN-β依赖性通路，激活NF-κB、MAPK 及干扰素调节因子，通过髓样分化初始反应蛋白88（MyD88）或Toll样受体/白细胞介素-1受体（TIR）结构域含有的适配体诱导干扰素β依赖性通路，促进促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）及I型干扰素（IFN-α/-β）的合成。NLRs作为细胞质中的细菌成分和细胞应激传感器发挥作用。值得注意的是，NLRP3组装的炎性体可激活Caspase-1，该酶将前体IL-1β和前体IL-18裂解为生物活性形式。RLRs可识别细胞质中的病毒RNA。通过适配蛋白线粒体抗病毒信号蛋白，RLRs信号通路激活干扰素调节因子(IRF)3/7及NF-κB，从而诱导强效I型干扰素产生及抗病毒反应。 危险信号分子（DAMPs）的释放与作用     除外源性PAMPs外，严重组织损伤、缺血再灌注损伤或细胞应激时，机体还会释放或暴露内源性危险信号，即DAMPs（危险相关分子模式）或警报素。DAMPs包括高迁移率组盒蛋白1（HMGB1）、热休克蛋白（HSP）、细胞外基质碎片、三磷酸腺苷、尿酸晶体、线粒体脱氧核糖核酸（DNA）以及S100蛋白（图2b）。这些蛋白质被PRR（如TLR和NLR）及其他受体（如晚期糖基化终末产物受体）识别，从而激活与PAMP类似的促炎通路，包括NF-κB和MAPK通路，以及参与炎性体组装的通路。在感染状态下，DAMP释放常继发于PAMP诱导的炎症及组织损伤，持续激活免疫反应并放大炎症反应。即使病原体已被清除，DAMP仍可能维持失控性炎症，促成细胞因子风暴的自我持续特性。 炎症细胞死亡诱发细胞因子风暴     近年来，已报道多种细胞死亡模式，如Gasdermin D介导的焦亡、Caspase-3/-7依赖性凋亡以及混合谱系激酶域样蛋白驱动的坏死性凋亡。这些独特的细胞死亡形式共同促进了大量细胞因子的释放。PANoptosis是一种新近发现的程序性细胞死亡类型，其特征在于同时或协同激活凋亡、焦亡和坏死性凋亡的关键信号通路。值得注意的是，仅抑制其中一种细胞死亡模式不足以阻止细胞死亡。例如在病毒性肺炎中，TNF-α与IFN-γ的协同作用可诱发PANoptosis，或当Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）识别甲型流感病毒（IAV）时亦可激活该机制。本文综述了与细胞因子风暴相关的细胞死亡现象，涵盖三种经典死亡模式（焦亡、凋亡、坏死性凋亡）及新型程序化死亡通路——PANoptosis（图2c与3）。     感染早期，PRRs对PAMPs的识别会引发强烈的炎症反应，促进大量细胞因子的释放（图3a），同时触发炎症性细胞死亡。例如某些PAMPs（如流感病毒衍生的Z-RNA）可诱发PANoptosis，脂多糖则可诱导焦亡。随后特定细胞因子（如TNF-α）能诱导坏死性凋亡和程序性凋亡。TNF-α与IFN-γ还可协同激活PANoptosis（图3b）。     炎症性细胞死亡在感染或应激的早期阶段被触发，导致细胞内容物（如细胞因子和DAMPs）释放。这些分子进一步放大免疫激活，促进早期细胞因子风暴的形成，并加速组织损伤和器官功能障碍。 细胞因子风暴放大的潜在机制     细胞因子风暴的放大涉及正反馈回路的建立与负反馈机制的失效，导致炎症失控。这一过程在脓毒症及其他严重感染中尤为显著，其中炎症反应从局部向全身性转变。 正反馈回路的形成：从有序启动到失控放大     最初的扩增浪潮由先天免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞）驱动（图2d）。通过PRR识别PAMPs/DAMPs会触发关键促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β和TNF-α）的产生（图2e）。这些细胞因子通过自分泌和旁分泌方式，进一步激活细胞因子产生细胞内的NF-κB和MAPK通路，形成正反馈循环以增强自身合成。细胞因子还激活内皮细胞，增加血管通透性并上调细胞黏附分子（如细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）等粘附分子，招募更多白细胞至感染/损伤部位[61,62,63]，并刺激趋化因子释放，从而放大更多先天免疫细胞的招募与激活。     先天免疫反应协调适应性免疫系统，引发更强效的二次放大效应。由IL-12和IFN-γ驱动的T辅助细胞1型（Th1）是IFN-γ的主要来源。IFN-γ与TNF-α和IL-1β强烈协同作用，通过Janus酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT1）通路过度激活巨噬细胞，导致促炎细胞因子产生量二次激增。这一过程构成了先天免疫与适应性免疫之间关键的正反馈循环。由IL-6和转化生长因子-β（TGF-β）极化的Th17细胞产生IL-17A/F。IL-17作用于基质细胞和上皮细胞，诱导产生强效中性粒细胞招募因子——趋化因子，从而引发剧烈中性粒细胞炎症及组织损伤（图2e）。 负反馈回路机制失效     在生理条件下，免疫系统通过严格调控的放大机制清除病原体，同时最大限度减少附带损害。先天免疫放大是一种快速、广泛的初始反应，旨在遏制威胁并协调后续适应性反应。由抗原特异性T细胞和B细胞介导的适应性免疫放大，则提供强效、精准且持久的应答。该过程以精密的反馈调控为特征。在先天免疫系统中，活化的巨噬细胞和单核细胞会产生IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子，形成早期自我调节回路；而髓系来源抑制细胞（MDSCs）在炎症期间扩增，通过精氨酸酶-1、诱导型一氧化氮合酶等机制抑制T细胞和自然杀伤细胞 （NK）细胞活性。在适应性免疫系统中，调节性T细胞（Tregs）作为主调控者，通过接触依赖性机制及分泌IL-10和TGF-β抑制效应T细胞增殖与功能。     某些B细胞亚群（尤其是调节性B细胞）亦通过产生IL-10参与炎症消退。这些机制共同确保威胁清除后炎症消退，维持免疫稳态。当这些调节机制失效时，便会引发细胞因子风暴的病理状态。     最初的炎症触发往往过于强烈或因病原体清除无效而持续存在，导致负反馈控制丧失（如IL-10抵抗和Treg耗竭），而正反馈回路持续失控。最终形成脱离原始刺激的自我延续性炎症升级循环，引发广泛组织损伤和器官衰竭。 脓毒症中的细胞因子风暴     当这一精密的调节系统不堪重负或遭到破坏时，便会引发细胞因子风暴的病理机制。我们已阐明其失效机制，包括细胞因子耐受性——高浓度的TNF-α及其他炎症介质可诱导对IL-10的耐受性；以及调节性细胞（如Tregs和MDSCs）的功能耗竭，这些细胞在强烈的炎症环境中可能丧失抑制能力，以及广泛的淋巴细胞凋亡导致终止反应的细胞耗竭。正是这种“刹车”机制的失效，使得促炎性“油门”持续全速运转，最终引发失控的炎症放大效应及组织损伤（图2f）。 全身性疾病     细胞因子风暴通过广泛的器官损伤和全身功能障碍产生有害影响，这些损害由促炎性细胞因子介导。这些机制相互关联，导致脓毒症和病毒感染患者出现多器官功能障碍综合征（MODS）及高死亡率（图2g）。     病原体及其组分通过多种机制直接诱发组织损伤。例如，革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）经TLR4介导激活内皮细胞，破坏内皮紧密连接，导致血管渗漏和微循环功能障碍；而SARS-CoV-2刺突蛋白则通过结合肺泡上皮细胞表面的ACE2受体，诱发细胞凋亡并损害气体交换功能。此外，持续性菌血症/病毒血症会维持正反馈循环：病原体复制释放更多病原体相关分子模式（PAMPs/DAMPs）加剧细胞因子风暴，进而破坏上皮/内皮屏障并促进病原体扩散。临床证据支持这种协同作用。在脓毒症患者中，升高的脂多糖水平与IL-6浓度增加和急性肾损伤（AKI）严重程度加剧相关，而靶向抗菌治疗（如碳青霉烯类药物）可同时降低菌血症和细胞因子驱动的器官损伤。同样，在病毒性肺炎患者中，病毒载量与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）进展相关，而抗病毒药物（如瑞德西韦）通过降低病毒血症及继发性细胞因子释放来减轻肺损伤。由此可见，细胞因子风暴期间的器官损伤不仅由促炎反应驱动，更源于病原体（或其产物）与失调免疫系统之间的双向交互作用——这些交互正是关键的治疗靶点。 直接细胞因子诱导的毒性作用与间接血流动力学效应（脓毒症休克）     高浓度的循环细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IFN-γ）可直接与实质细胞（如心肌细胞、肝细胞和肾小管细胞）上的受体结合，触发细胞内促凋亡或促炎通路及代谢紊乱信号。这种直接毒性导致特定形式的细胞功能障碍，例如心肌收缩力减弱、肝脏糖异生能力下降以及上皮屏障完整性丧失，最终引发器官损伤及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等病症。     与此同时，全身性炎症反应主要通过脓毒症引发间接性广泛损伤。该状态以严重血管功能障碍为特征，表现为显著血管扩张、低血压及血流分布紊乱，导致全身组织灌注不足。由此引发的分配性休克使重要器官面临氧气和营养物质匮乏。这种效应常因弥散性血管内凝血（DIC）而加剧——微血栓形成阻塞微循环，进而引发更严重的缺血性损伤。 急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）     肺部极易发生细胞因子风暴，其可通过巨噬细胞和中性粒细胞招募诱发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS），导致促炎性细胞因子（TNF-α和IL-6）释放及肺表面活性物质损伤。该过程引发肺泡渗出、气体交换障碍及低氧血症，而JAK/STAT信号通路会加剧这些病理变化。在脓毒症患者中，支气管肺泡灌洗液中升高的细胞因子水平与ARDS严重程度和死亡率增加相关。 血管内皮损伤与微循环功能障碍     细胞因子如TNF-α和IL-1β靶向内皮细胞，上调黏附分子（E-选择素和VCAM-1）的表达并破坏紧密连接，从而增加血管通透性并促进水肿。此外，它们诱导组织因子表达并抑制抗凝机制，引发弥散性血管内凝血（DIC）和微血栓形成，损害组织灌注并导致器官衰竭。微循环障碍与重症感染患者的不良预后密切相关。     急性肾损伤。细胞因子风暴通过肾灌注不足、细胞因子直接毒性作用（如TNF-α和IL-1β）及微循环障碍导致急性肾损伤[91]。除微血栓形成外，炎症与凋亡信号还通过降低肾功能导致电解质紊乱及代谢废物潴留。IL-18、C-C基序趋化因子配体2（CCL2）及CCL14等生物标志物可指示AKI进展。     心肌功能障碍。脓毒症患者的心脏损伤涉及多种细胞因子（如TNF-α和IL-6），这些因子破坏钙稳态、线粒体功能和心肌收缩力，同时诱导一氧化氮过度生成，从而降低心肌反应性。内皮损伤和微血栓形成加剧缺血，导致心输出量下降和预后不良。     肝功能障碍。作为炎症的来源与靶器官，肝脏内TNF-α诱导的肝细胞损伤与凋亡持续发生，库普弗细胞则放大细胞因子释放。微循环障碍与胆汁淤积共同导致肝酶水平升高、肝细胞增殖减弱及潜在肝功能衰竭。     中枢神经系统功能障碍。大脑受自主调节机制高度保护。神经功能衰竭（脓毒症相关脑病）通常是晚期且凶险的征兆，表明心血管稳态完全丧失且脑自主调节功能失效。脓毒症相关脑病是脓毒症的严重并发症，特征为弥漫性脑功能障碍且无直接中枢神经系统感染。全身性炎症在病理机制中起核心作用：促炎细胞因子穿透受损的血脑屏障激活小胶质细胞，引发神经炎症、氧化应激及神经元损伤。这些过程导致包括谵妄在内的急性认知障碍，并与幸存者长期认知缺陷相关。     胃肠功能障碍。肠道不仅是多器官功能障碍综合征（MODS）患者的靶向器官，更是驱动全身性炎症和细胞因子风暴的关键放大器。肠屏障破坏虽发生较早（可能通过细菌移位加剧细胞因子风暴），但明显临床功能衰竭（如麻痹性肠梗阻和应激性溃疡）常在后期出现。 免疫抑制与继发感染     细胞因子风暴后，机体出现代偿性抗炎反应综合征，继发感染风险随之升高。其病理生理机制包括淋巴细胞凋亡、抗炎细胞因子过度分泌、免疫细胞功能瘫痪及T淋巴细胞耗竭，这些因素共同削弱病原体清除能力，增加院内感染易感性。流行病学证据表明，脓毒症及其他重症感染康复患者面临显著的继发性细菌或真菌感染风险，这是长期死亡率升高的主要因素之一。     免疫抑制既可能发生于细胞因子风暴之后（序贯性），也可能在某些情况下与之并行发生，目前有两种主要假说试图解释这一过程。序贯假说在多数重症感染和脓毒症中占主导地位。早期细胞因子风暴通过反馈机制触发代偿性抗炎反应综合征（CARS）：TNF-α和IL-6水平的持续升高导致T细胞耗竭（通过凋亡）并增加髓源性抑制细胞（MDSCs）数量，最终在细胞因子风暴消退后（发作后7-10天）引发免疫瘫痪。在病毒性肺炎和创伤等异质性疾病患者中可见平行现象。该现象涉及超炎症反应与局部免疫抑制的同步发生。例如病毒性肺炎患者可能出现全身性IL-6水平升高，同时伴随肺部局限性T细胞耗竭——后者以程序性死亡蛋白-1（PD-1）上调为特征，并由病毒持续存在驱动。     最终，细胞因子风暴成为宿主的“惨胜”。尽管最初的过度免疫反应旨在清除病原体，但后续连锁反应却导致多器官严重损伤和全身功能衰竭。本应保护机体的防御机制反而成为自我毁灭的元凶，即使初始感染被清除，宿主仍会遭受严重损伤[78]。这一发现凸显了亟需开发能有效调控免疫反应的治疗干预手段，以阻止免疫反应从保护性免疫向失控性炎症及其致命后果的恶性升级。  细胞因子风暴的治疗策略      国际细胞因子风暴管理指南具有病因特异性，不存在“万能”治疗方案。下文总结了主要分类及最具影响力的共识声明。《2021年脓毒症生存计划》未推荐任何细胞因子抑制剂。仅建议对需血管活性药物治疗的休克患者使用氢化可的松（200 mg/d）。针对CAR-T细胞相关细胞因子风暴，美国移植与细胞治疗学会2020年共识声明依据低血压、缺氧及器官功能障碍划分严重程度，建议对≥2级疾病采用阶梯式IL-6阻断（托珠单抗±糖皮质激素）作为一线治疗，西妥昔单抗或阿那白滞素为替代方案。对于重症病毒性肺炎合并超炎症反应患者，世界卫生组织（WHO）2022年动态指南依据氧气需求分层治疗：当C反应蛋白（CRP）浓度≥75 mg/L或PaO₂/FiO₂＜300 mmHg时，应采用IL-6抑制剂（托珠单抗或萨利鲁单抗）联合全身性皮质类固醇治疗。当巴瑞替尼可用时，可添加JAK抑制剂（巴瑞替尼或托法替尼）。针对特发性/继发性HLH及MAS的治疗，组织细胞学会HLH-2004指南指出地塞米松联合依托泊苷仍是主要方案。对于MAS患者，即使在基因确诊前也可经验性启动阿那白滞素治疗（2-8 mg/(kg·d)），因快速抑制IL-1可缩短重症监护病房（ICU）住院时间。针对病毒性出血热（埃博拉与拉沙热），WHO 2018年埃博拉临时方案将类细胞因子风暴表现列为“危重阶段”，仅建议支持性治疗。因存在病毒再活化的理论风险，不推荐使用生物制剂。综上所述，不同疾病的治疗建议存在差异。IL-6阻断是CAR-T治疗和病毒性肺炎的标准疗法，而IL-1阻断则更适用于巨噬细胞激活综合征（MAS）。     总体而言，当前针对细胞因子风暴的治疗策略旨在缓解超炎症反应、恢复免疫稳态并预防继发感染[105]。本节概述了针对过度炎症和免疫抑制的治疗策略，重点阐述其作用机制、临床证据及处理的挑战。除在PubMed、Embase、Web of Science等传统数据库进行系统检索外，我们还通过世界卫生组织国际临床试验注册平台（https://trialsearch.who.int/Default.aspx）以“细胞因子风暴”及常用治疗药物为关键词开展系统检索，全面梳理当前细胞因子风暴治疗药物的研究现状。该检索共发现8915项进行中的研究。经逐项审阅研究注册信息，最终筛选出104项正在进行的随机对照试验（RCTs）。其中6项为多国协作研究，5项聚焦于2019冠状病毒病（COVID-19），1项针对念珠菌血症。研究药物涵盖瑞德西韦、IFNγ-1b、依马帕单抗、阿那白滞素、卡那单抗、糖皮质激素及鲁索替尼。 针对过度炎症的治疗方法     过度炎症是早期器官损伤和死亡的主要原因。治疗策略侧重于抑制促炎级联反应，同时保留保护性免疫功能。 细胞因子拮抗剂     白细胞介素-1拮抗剂作为治疗细胞因子风暴的疗法备受关注，尤其在病毒感染背景下。白细胞介素-1是炎症反应的关键介质，其过度分泌与严重炎症性疾病相关。重组白细胞介素-1受体拮抗剂阿那白滞素在减轻炎症及改善严重病毒感染相关细胞因子风暴患者的临床预后方面显示出疗效。此外，其安全性良好，不良反应少于全身性皮质类固醇，因此成为免疫抑制导致继发感染风险患者的合适选择。阿那白滞素的给药时机是决定治疗效果的关键因素。在细胞因子风暴早期启动治疗可最大化其疗效，防止病情进展为严重呼吸衰竭。随着研究者持续阐明IL-1在病毒感染及其他超炎症状态中的作用，阿那白滞素及类似药物或将成为控制过度炎症反应治疗方案的核心组成部分。     作为多效性细胞因子，IL-6通过两条独立信号通路在免疫应答中发挥复杂而关键的作用。经典信号通路通过IL-6与膜结合型IL-6受体（IL-6R）及gp130共受体的结合，介导保护性免疫功能，从而招募并激活免疫细胞，促进病原体清除，这对宿主防御感染至关重要。相反地，转信号通路涉及IL-6与可溶性IL-6R结合，形成可激活仅表达gp130的细胞的复合物，导致炎症放大及潜在组织损伤。该通路过度激活被认为是特定病理状态（尤其是重症感染）中引发炎症细胞因子风暴和组织病理的关键驱动因素。非选择性抑制剂（如抗IL-6R单抗托珠单抗）会同时阻断两条通路。因此，当这类非选择性抑制剂抑制病理性炎症时，也可能损害经典信号传导的保护功能（例如削弱脓毒症患者的细菌清除能力），这很可能导致不同感染病因中出现差异化或令人失望的临床结果。相反， 选择性靶向IL-6转信号（例如采用可溶性糖蛋白130 Fc融合蛋白信号转导与转录激活因子[sgp130Fc]为模型的药物）则能抑制有害的炎症放大通路，同时保留经典信号通路介导的宿主防御功能。这种精准策略有望提升炎症性疾病的治疗效果，并为脓毒症等复杂病症提供前景广阔的治疗方案 。然而，在疾病异质性背景下仍需进行严格的临床前及临床验证。 髓系细胞表达的触发受体-1（TREM-1）抑制剂     在脓毒症中，TREM-1上表达的触发受体可被概括为“炎症放大器”。当受到病原体或危险信号激活时，它通过协同Toll样受体信号传导，显著放大TNF-α、IL-1β和IL-8等促炎细胞因子的级联反应，从而加速全身性炎症细胞因子风暴及多器官损伤。其可溶性形式——可溶性TREM-1（sTREM-1）可作为早期诊断与预后评估的生物标志物，而阻断TREM-1信号通路已被证实能减轻炎症并延长动物模型存活期，使其成为精准干预的潜在靶点。TREM-1是中性粒细胞和单核细胞上的激活受体，通过12kD DNAX激活蛋白（DAP12）触发对病原体的炎症反应。Nangibotide作为TREM-1抑制剂，通过充当TREM-1配体的诱饵受体，抑制由TREM-1通路激活引发的过度炎症反应。临床试验（IIa期和IIb期）已证实其安全性，并提示在高sTREM-1水平患者中具有潜在疗效，支持在此靶向人群中开展进一步III期研究。 C5a抑制剂     在一项基础研究中，Huber-Lang等[121]报告称，在补体成分3（C3）缺失的情况下，凝血酶可作为功能性C5转化酶发挥作用，产生C5a并驱动炎症性肺损伤，且该过程独立于传统补体通路。该研究揭示了凝血系统与补体系统之间存在新型交叉作用。针对危重型COVID-19患者（需接受有创机械通气治疗），研究采用单克隆抗体vilobelimab对C5a进行靶向治疗。III期PANAMO试验证实，与安慰剂相比，维洛贝利单抗显著降低28天及60天全因死亡率且不增加感染风险，证实C5a是严重炎症性呼吸综合征的关键介质。这些发现共同揭示了调节补体驱动炎症的新型病理机制及其临床应用价值。 肾上腺髓质素（ADM）抑制剂     ADM是一种多功能肽类激素，在调节血管张力、内皮屏障完整性及炎症反应中发挥关键作用。在脓毒症患者中，ADM水平显著升高，并与疾病严重程度及死亡率呈正相关。非中和性抗ADM抗体阿德瑞珠单抗可特异性结合ADM，通过减少蛋白水解降解并促进其从间质向血流重新分布，从而提高血浆浓度。这种转移增强了内皮屏障功能，同时最大限度地减少了血管舒张，从而改善了血流动力学，减轻了器官损伤，并提高了脓毒症动物模型的生存率。临床试验（如IIa期AdrenOSS-2研究）证实，对生物活性ADM水平升高的脓毒症休克患者，阿德瑞珠单抗具有良好耐受性且安全性可控。尽管该研究未设计疗效验证方案，但次要结局指标显示其在改善器官功能和降低死亡率方面具有潜在获益。 JAK抑制剂     JAK抑制剂是一类新兴的免疫调节剂，通过靶向JAK信号通路调节免疫反应，从而阻断细胞因子信号转导。托法替尼、巴瑞替尼和鲁索替尼等JAK抑制剂可选择性抑制不同JAK亚型，有效降低多种细胞因子的表达，例如在脓毒症和重症感染中起关键作用的IL-6。在脓毒症和严重感染的治疗中，JAK抑制剂如同“双刃剑”。一方面，它们能抑制过度炎症反应，惠及感染性疾病危重患者；另一方面，可能削弱宿主的抗感染能力，增加特定感染风险。例如在多种脓毒症模型（如CLP模型和LPS诱导模型）中，JAK抑制剂可降低促炎细胞因子水平、减轻器官损伤并短期提高存活率。在COVID-19临床实践中，巴瑞替尼尤其展现出抑制细胞因子风暴、降低重症患者死亡率的功效。然而在某些感染模型中，JAK抑制剂会损害宿主防御机制，增加细菌及病毒感染的易感性。例如在金黄色葡萄球菌诱导的脓毒症关节炎模型中，接受托法替尼治疗的小鼠出现更严重的关节侵蚀；单纯疱疹病毒脑炎患者的病毒清除能力亦受抑制。因此未来需开展更多临床研究，深入探索JAK抑制剂在不同感染性疾病中的作用机制。 Caspase蛋白酶抑制剂     靶向Caspase以阻断焦亡和炎症在临床前模型中展现出潜力。例如，Caspase-1抑制剂AC-YVAD-CMK可抑制NOD样受体蛋白1（NLRP1）炎症小体活化，降低IL-1β和IL-18表达，从而缓解小鼠脓毒症诱发的急性肾损伤。钙通道阻滞剂尼索地平同样能抑制炎症性Caspase（1和4/11）的活化，延长脓毒症小鼠的存活期。然而其药理学局限性（如稳定性差）阻碍了临床转化。 糖皮质激素（GCs）     糖皮质激素历来被用作广谱免疫调节剂，用于治疗脓毒症等重症感染患者。其通过抑制促炎细胞因子产生发挥强效抗炎作用。然而，糖皮质激素对重症感染的疗效仍存在争议。部分临床试验表明其可降低脓毒症合并相对肾上腺功能不全患者的死亡率，但另有研究显示相反效果。更重要的是，糖皮质激素的双重作用机制正是其疗效争议的核心所在。一方面，在感染早期，GCs强效的抗炎作用可能抑制过度免疫反应并减轻组织损伤；另一方面，GCs也可能抑制清除病原体所必需的关键免疫反应。此外，GCs会影响葡萄糖代谢，在感染期间可能对患者产生不良影响。     糖皮质激素对不同感染来源（如呼吸道与非呼吸道感染）、病原体谱系及宿主基础状况的治疗反应影响尚未明确界定。部分试验显示氢化可的松与氟氢可的松联合治疗具有额外获益，但其他研究未能持续验证该结果。目前针对脓毒症治疗的糖皮质激素最佳方案（包括剂量、启动时机及疗程）尚无共识。针对特定亚群（如儿科患者、非COVID-19病毒性脓毒症患者、中枢神经系统合并症患者或术后脓毒症患者）使用糖皮质激素的有效性和安全性证据仍显不足。个性化、精准分层给药策略的开发仍处于探索阶段。需要深入理解糖皮质激素在不同细胞和分子层面的复杂调控作用，以更准确识别可能真正获益的患者群体。 血液净化疗法     血液净化是应对细胞因子风暴的新兴治疗策略，这种过度免疫反应常伴随脓毒症等危重疾病。该方法通过血液灌流和血浆置换等技术，直接清除血液中的炎症介质（包括细胞因子和病原体），从而缓解过度炎症反应。目前有多种专用设备正在为此目的进行研究。Seraph® 100病原体吸附柱在涉及血液透析患者的首个人体试验中被证实安全，其对脓毒症患者的疗效正在多中心试验中评估（NCT04260789）。细胞因子吸附剂CytoSorb®在既往研究中对ALI合并脓毒症患者的IL-6清除效果有限，且未显著改善死亡率或通气时间。但回顾性数据表明，相较于标准肾替代疗法，该装置可能提高脓毒性休克患者的28天生存率。oXiris®滤器集细胞因子吸附、内毒素清除与肾脏支持功能于一体。研究表明该装置能有效降低脓毒症患者的关键细胞因子水平（IL-6、TNF-α和IFN-γ），改善血流动力学稳定性并降低乳酸水平。 针对免疫抑制的治疗方法     本节概述了旨在逆转免疫抑制的治疗策略，尤其针对脓毒症和严重感染等以淋巴细胞减少、细胞因子耗竭及免疫反应失调为特征的患者。这些策略侧重于恢复免疫稳态、增强免疫细胞功能以及重建细胞因子生成。 基于细胞因子的免疫刺激     重组白细胞介素-7（rIL-7）在逆转淋巴细胞减少症方面展现出潜力，该症状是免疫抑制的标志性特征。通过促进淋巴细胞增殖与稳态调节，rIL-7可恢复免疫功能。针对淋巴细胞减少症脓毒症患者的早期临床试验表明，rIL-7能增加循环CD4+和CD8+ T细胞数量，可能降低继发感染的易感性。近期针对重症病毒感染患者的临床试验表明，rIL-7治疗可提升淋巴细胞计数并改善继发感染。这些研究表明rIL-7既能重建免疫细胞群，又能减轻免疫抑制相关风险。此外，rIL-7具有良好的安全性特征。     粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对髓系细胞激活和宿主防御至关重要，但其在脓毒症和严重病毒感染等重症感染中的治疗应用较为复杂，因其在驱动和消退炎症中具有双重作用。其最具前景的应用在于逆转脓毒症诱发的免疫麻痹。临床研究（特别是使用沙格司亭（rhGM-CSF）的研究）证实，该药物通过增强单核细胞人类白细胞抗原-DR（HLA-DR）表达、减少髓源性抑制细胞（MDSCs）数量，最终降低继发感染风险并延长生存期，从而有效恢复免疫功能。在病毒感染中，最佳治疗策略更具复杂性：早期给药可增强肺部防御功能，而后期干预则可通过阻断GM-CSF来缓解细胞因子风暴。关键在于，无论是促进还是抑制策略，其疗效均取决于精准的患者筛选（可通过生物标志物指导，如单核细胞HLA-DR或MDSC水平），以及优化给药时机与剂量，以重建免疫稳态而不诱发过度炎症。     IFN-γ在管理细胞因子风暴方面具有治疗潜力，但其临床实用性仍在研究中。前临床研究及部分临床数据表明，IFN-γ可通过促进Th1分化、增强细胞毒性T细胞和NK细胞活性、直接抑制病毒复制等方式调节细胞因子风暴特有的超炎症反应。尽管部分研究显示IFN-γ治疗后促炎细胞因子水平降低且临床预后改善（尤其在重症病毒感染等情况下），但研究结果存在不一致性。处理IFN-γ本身可能诱发炎症，以及细胞因子风暴病理生理学的复杂性，这可能需要联合疗法才能达到最佳疗效。当前研究正探索IFN-γ与其他免疫调节剂的联合应用，重点在于确定最佳给药策略及最可能获益的患者群体。需开展更多临床试验以确证IFN-γ在管理细胞因子风暴中的作用。 免疫检查点抑制     抗PD-1疗法作为癌症治疗的基石，正被探索用于逆转严重感染患者的免疫抑制状态——这类感染以细胞因子风暴和T淋巴细胞耗竭为特征。通过阻断PD-1检查点，该疗法可激活耗竭的T淋巴细胞，增强其细胞毒性功能并降低免疫耐受性。在病毒感染患者中，抗PD-1疗法已展现出恢复T淋巴细胞功能、缓解过度炎症及改善临床结局（包括降低死亡率）的潜力。然而，由于抗PD-1疗法可能加剧部分患者的细胞因子风暴，因此严格筛选患者和精准把握给药时机至关重要。尽管PD-1/PD-L1通路在临床前模型中已被证实与脓毒症诱导的免疫麻痹发病机制相关，但其在脓毒症患者中的临床疗效仍需进一步研究。 免疫细胞靶向疗法     针对免疫细胞的靶向疗法正成为严重感染中免疫调节的潜在策略。一项临床前研究表明，纳米疗法可减少促炎性M1巨噬细胞数量，同时增加抗炎性M2巨噬细胞数量，从而在严重感染模型中缓解细胞因子风暴，促进炎症消退。现成凋亡细胞疗法经设计可重编程巨噬细胞并恢复免疫平衡，针对脓毒症患者的1b期临床试验显示100%生存率，且促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18和IFN-γ）水平显著降低，住院时间缩短。然而，仍需进一步研究以确认其临床疗效并明确患者选择标准。     间充质干细胞（MSCs）通过平衡促炎与抗炎细胞因子并促进组织修复来调节免疫反应。一项针对内毒素血症患者的脂肪来源MSCs I期试验证实其安全性，高剂量可引发混合性炎症与凝血效应。  针对宿主反应的治疗策略      近年来，研究人员日益认识到宿主对细胞因子风暴的反应在疾病进展中的重要性，并开始探索通过调节宿主的营养状况、代谢率和体温等因素来改善患者预后的方法。 营养支持在调节炎症反应中的作用     营养支持对管理脓毒症及重症感染患者至关重要。营养支持的时机、途径和剂量显著影响患者预后。早期启动营养支持（入院后48小时内）与降低器官功能障碍和感染发生率密切相关，同时能改善营养及免疫状态。此外，早期肠内营养（EEN）有助于维持肠道屏障完整性并增强黏膜免疫力，已成为临床实践推荐的首选策略。然而近期大规模研究结果存在分歧，部分研究显示提前启动肠内营养并未显著降低死亡率。这种差异促使研究者呼吁开展更大规模的多中心试验以验证结论，并识别能从EEN中获益最大的患者亚群。在剂量方面，过度营养会造成代谢负担，导致高血糖、血脂异常及呼吸商升高，可能损害免疫功能和康复进程。因此，营养支持需在代谢耐受性与实际能量消耗间取得平衡，避免过度喂养。现行指南强调根据患者代谢状态、炎症反应及临床进程动态调整营养剂量。实践中建议采取渐进式递增方案，从目标能量的60%左右开始，逐步过渡至完全营养支持。然而，关于最佳免疫营养方案的证据仍显不足，亟需高质量随机对照试验（RCT）来明确其疗效与安全性。 代谢率调节在细胞因子风暴中的作用     感染与炎症会触发机体能量代谢的剧烈重塑，这种代谢紊乱与细胞因子风暴的发生及维持密切相关。在脓毒症早期，机体通常呈现高代谢状态，糖酵解增强且乳酸生成增加。免疫细胞（尤其是巨噬细胞）在激活后会经历代谢重编程，转向糖酵解途径获取能量以维持功能。然而，长期代谢失衡（如线粒体功能障碍和氧化应激加剧）可能进一步推动慢性炎症和细胞因子风暴的进展。抑制糖酵解或可成为潜在治疗策略。研究表明，作为糖酵解抑制剂的二甲双胍能抑制巨噬细胞活化及细胞因子释放。另一重要例证是基于代谢视角的脓毒症发病机制与管理研究。该理论框架重点揭示了必需脂肪酸（EFA）代谢紊乱在驱动脓毒症相关免疫失调中的核心作用。研究提出了一种协同治疗策略，即联合补充必需脂肪酸、维生素和抗炎剂[。该方法可能为脓毒症治疗提供新的生物学基础，并开拓临床转化研究的新方向。然而，针对代谢通路的临床研究仍较为有限，尚需进一步探索。 体温调节在治疗细胞因子风暴中的临床应用     体温是机体对感染的适应性反应。适度发热被视为宿主抵抗感染的固有机制，可增强特定免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的活性，并可能抑制病原体生长。然而，极端体温（无论是高热（如41℃以上）还是低体温）对脓毒症患者均构成危险。高热会损伤细胞并耗尽机体资源，而低体温常预示免疫反应衰竭及更差的预后。靶向体温管理（TTM）通过药物或物理降温将体温控制在特定范围内，已在临床广泛应用。但目前仍缺乏强有力的临床证据支持TTM治疗重症感染，动物研究结果也存在矛盾。值得注意的是，尽管轻度低温（33.0±0.5℃）在大鼠模型中可降低血清TNF-α水平和心肌炎症，但低温环境会通过剂量依赖性降低中性粒细胞趋化作用和巨噬细胞介导的吞噬作用，从而阻碍病原体清除。TTM疗效的异质性可能源于温度设置（32-34°C vs. 36°C）和干预时长（24小时 vs. 72小时）的差异。亟需高质量随机对照试验（RCT）来验证TTM治疗重症感染的有效性，并确定最佳治疗阈值与持续时间。  管理恶性炎症与CARS的时机与分层      临床观察一致表明，在危重病发病的最初7-10天内，存在从超炎症向CAR综合征的时间性转变。在患者进入CARS阶段后追加使用IL-6或JAK抑制剂可能加剧免疫麻痹并增加继发感染风险[188]；而细胞因子风暴高峰期过早应用重组IL-7或GM-CSF则可能理论上助长超炎症反应。针对“免疫转换窗口期”的精准干预策略正逐步形成。 动态划分时间窗口与治疗策略的适应性调整     该脓毒症免疫治疗时间模型勾勒出贯穿三个阶段的动态策略。初始超炎症期（0-3天）以TNF-α、IL-6和CRP水平升高为特征，重点在于精准抑制超炎症反应，同时避免使用强效免疫抑制剂以预防早期CAR综合征。例如，对于需使用血管活性药物的脓毒症休克患者，建议在确诊后24小时内启动低剂量氢化可的松（200 mg/d）治疗。随后进入免疫失衡过渡期（3-7天），此时促炎细胞因子水平下降伴随细胞免疫功能受损（如单核细胞HLA-DR表达降低），需实施双向调节。对于残留炎症患者，可继续使用IL-1β抑制剂（如卡那单抗）。此外，对易发生CARS的患者（如淋巴细胞计数＜0.8×109/L），应同时启动低剂量重组IL-7治疗以避免免疫麻痹。最后，在确立的CARS阶段（超过7天），治疗重点应转向使用粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或PD-1抑制剂等药物进行免疫重建，严格避免使用细胞因子拮抗剂，并加强感染监测以防炎症反弹。例如，对于持续淋巴细胞减少（计数＜0.8×109/L）的患者，优先选用GM-CSF或PD-1抑制剂。此外，需持续进行血培养监测继发感染，避免免疫激活过度反弹。 用于患者分层的生物标志物组合     该多维生物标志物组合整合了炎症活性、免疫功能及器官损伤的关键指标，构建出可量化且具有临床指导意义的框架，以应对细胞因子风暴综合征的异质性。其将特定生物标志物阈值与超炎症反应、细胞因子风暴综合征等不同病理状态及器官功能障碍风险相关联，从而实现从经验性治疗向表型指导干预的转变。炎症活性评估指标包括：IL-6（阈值100 pg/ml，提示高炎症状态消退）、CRP（24小时内动态变化＞50%，反映炎症波动）及降钙素原（＞2 ng/ml，提示细菌感染相关炎症）。免疫功能评估指标包括：单核细胞HLA-DR表达水平（＜8000分子/细胞提示免疫麻痹）、淋巴细胞亚群（CD4⁺ T细胞＜200/μl提示CARS）及外周血单核细胞PD-L1表达（＞10%提示免疫检查点过度激活）。器官损伤通过乳酸水平（>2 mmol/L，提示微循环障碍）、肌酐水平（>133 μmol/L，提示急性肾损伤需调整肾脏用药剂量）及PaO₂/FiO₂比值（<300 mmHg，提示急性呼吸窘迫综合征需优先控制肺部炎症）反映。例如，对于出现细胞因子风暴的病毒性肺炎患者，若IL-6浓度＞300 pg/ml且PaO2/FiO2比值＜200 mmHg，则支持使用托珠单抗联合巴瑞替尼治疗。若IL-6浓度在72小时后降至50 pg/ml，但CD4⁺ T细胞计数仍低于300/μl，应停用托珠单抗并改用重组IL-7以减轻继发感染风险。  平衡管理中的临床处理与解决方案      尽管在临床前模型中取得了显著成功，但多数针对细胞因子风暴的抗炎疗法（如抗TNF-α、抗IL-1β及抗内毒素药物）在大型III期脓毒症临床试验中均未能显著降低死亡率。我们认为这种失败并非源于“细胞因子风暴”概念本身存在谬误，而是可归因于若干关键因素。     首先，患者异质性构成重大处理挑战。CRS并非单一疾病，而是临床和免疫学特征各异的综合征。新兴证据证实危重症患者（尤其是脓毒症或急性呼吸窘迫综合征患者）存在独特的免疫表型。一系列研究系统性地表征了这些表型。2020年对600余例ARDS患者的聚类分析中，识别出两大免疫亚表型：高炎性亚型表现为促炎细胞因子水平升高、血管活性药物使用增加及临床预后恶化；低炎性亚型则以炎症标志物水平较低、预后相对较好为特征。这些亚表型在其他病毒性肺炎队列中得到进一步验证，其中高炎性表型与死亡率升高相关。此外还发现低炎性亚型，其特征为炎症标志物水平较低且预后相对较好。这些亚表型在其他病毒性肺炎队列中得到进一步验证：高炎性特征与死亡率升高相关，且更可能对地塞米松等免疫抑制疗法产生应答。一项综合研究将该框架扩展至脓毒症领域，证实通过常规生物标志物（如CRP水平、IL-6水平及淋巴细胞计数）早期识别免疫亚表型，可指导更精准的免疫调节治疗。该研究发现，高炎性脓毒症患者受益于抗细胞因子治疗，而低炎性或免疫抑制型患者更易发生继发感染，可能从免疫刺激剂中获益。另一典型案例是英国PANTHER试验（II期；低氧性急性呼吸衰竭精准医学自适应网络试验）。该试验采用贝叶斯自适应平台设计，旨在评估新型干预措施并识别可能从辛伐他汀和巴瑞替尼等疗法获益的患者亚群。相较于传统固定设计试验，自适应平台试验更具灵活性和效率，可利用中期数据调整随机化比例、增减治疗组别并实施预定义调整，从而加速学习进程并提高发现真实治疗效应的概率。     其次，干预时机至关重要。脓毒症的免疫反应呈动态演变，常在数日内从早期超炎症阶段进展至以CARS为主导的免疫抑制状态。针对治疗时机，建议采取“动态监测与阶梯式调整”策略。例如，需每12小时监测脓毒症患者的IL-6和单核细胞HLA-DR水平。若IL-6浓度＞100 pg/ml且HLA-DR水平＜8000分子/细胞，应采用“低剂量抗炎药+低剂量免疫激活剂”联合方案 （如氢化可的松100mg/d联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子150μg/d），避免单一药物过度干预。     第三，这些疗法失败的主要原因是现有动物模型无法完全复现人类细胞因子风暴的动态变化与强度。未来研究应着力改进动物模型以实现可靠的临床转化。需采用更接近人类生理反应的原代人源化小鼠、TLR4突变小鼠或大型动物（绵羊、非人灵长类），以更精确模拟人类免疫反应。此外，可采用“二次打击”模型再现脓毒症后的免疫抑制及继发感染。最后，需将年龄、性别、合并症及支持性治疗（血管加压素、机械通气）等因素纳入模型，以增强其与临床场景的相似度。  Outlook      细胞因子风暴体现了免疫反应的“双刃剑”特性，即原本用于宿主防御的机制反而引发了自我毁灭性的全身性炎症。本文重点阐述了核心机制：初始触发因子（病原体相关分子模式、损伤相关分子模式及炎症细胞死亡）如何扰乱放大级联反应，进而推动多器官损伤的进展。尽管现有疗法展现出疗效，但其效果常受限于患者异质性、治疗时机处理及精准度不足等问题。细胞因子风暴管理的未来在于精准治疗，需要实现以下范式转变：通过免疫表型分析进行患者分层；运用前沿技术（如多组学和人工智能）发现新生物标志物和治疗靶点；开发针对特定细胞因子、细胞死亡通路及免疫细胞功能的新一代靶向疗法。通过聚焦分层医学、新型靶点、前沿技术及联合/序贯疗法等研究热点，我们有望将细胞因子风暴从致命并发症转化为可控综合征，最终延长重症感染与脓毒症患者的生存期并改善长期康复。这种治疗模式的突破既需要基础免疫学研究的支撑，也需创新性临床试验的推动。 推荐阅读 Cell 综述｜程序性细胞死亡的景观：从此刻起，一切都将顺势而下 Cell 综述｜DAMP分子在细胞死亡中的作用机制 Research 综述丨解码脓毒症：揭示靶向治疗的关键信号通路 Cell 综述｜GSDMD 除焦亡外的作用 免疫学年度综述丨免疫代谢