Swedish Cardiac And Renal Failure Study-1 (SCARF-1): An Open-Label Pilot Trial to Evaluate the Feasibility, Safety and Efficacy of Eplerenone in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction and Severe Chronic Kidney Disease

Previous studies have shown that patients with heart failure with reduced pumping function and preserved kidney function experience improved symptoms, longer survival, and fewer hospitalizations when treated with medications such as eplerenone. However, individuals with impaired kidney function have been excluded from these trials due to concerns about potential adverse effects on potassium levels, kidney function, and possibly also blood pressure. As a result, clear treatment recommendations for this high-risk group are lacking.
In recent years, however, background therapies have been modernized and are now associated with a lower risk of potassium disturbances. Preliminary data also suggest that patients with impaired kidney function may benefit from eplerenone treatment. However, confirmation through dedicated studies is needed.
The primary objective of this pilot trial is to assess the feasibility and safety of eplerenone in patients with heart failure with reduced pumping function and impaired kidney function. Treatment effectiveness will also be explored.

开始日期2026-02-01

申办/合作机构

Karolinska Institutet

NCT07345845

/ Active, not recruiting早期临床1期IIT

Contribution of Mineralocorticoid Receptor Signaling to Vascular Dysfunction & Aberrant Inflammation After Preeclampsia

The purpose of this investigation is to examine the role of inappropriate mineralocorticoid receptor activation in endothelial dysfunction and vascular inflammation in otherwise healthy women with a history of preeclampsia. The main questions it aims to answer are:
1. Does overactivation of the mineralocorticoid receptor contribute to reduced endothelial function in women who had preeclampsia?
2. To what extent does the mineralocorticoid receptor mediated exaggerated production of inflammatory cytokines in immune cells from women who had preeclampsia?
Participants will visit the research laboratory for 2 experimental visits:
* Visit 1: Skin blood flow will be measured using a minimally invasive technique (intradermal microdialysis for the local delivery of pharmaceutical agents) to examine blood vessels in a nickel-sized area of the skin.
* Visit 2: Endothelial cells will be collected from an antecubital vein.

开始日期2025-12-17

申办/合作机构

University of Iowa

CTIS2025-521780-12-00

/ Recruiting临床4期IIT

Withdrawal of neurohormonal therapy in patients with non-ischemic cardiomyopathy, no late gadolinium enhancement, and negative genetic testing, who have exhibited super-response to cardiac resynchronization therapy. DRUGLESS-CRT clinical trial.

开始日期2025-12-16

申办/合作机构-

100 项与依普利酮相关的临床结果

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100 项与依普利酮相关的专利（医药）

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项与依普利酮相关的文献（医药）

2026-04-17·Deutsches Arzteblatt International

Central Serous Chorioretinopathy: Etiology, Diagnosis, and Treatment.

Review

作者: Lange, Clemens ; Pauleikhoff, Laurenz ; Lahmann, Claas

BACKGROUND:

Central serous chorioretinopathy (CSC) is a rare eye disease (estimated prevalence 1.4 per 10 000 people) characterized by a serous fluid collection under the central portion of the retina. Its pathogenesis and optimal treatment remain incompletely understood.

METHODS:

In this narrative review, we discuss the risk factors, pathophysiology, diagnostic evaluation, and treatment of CSC.

RESULTS:

Systemic corticosteroids are considered a well-documented precipitating factor for the disease (odds ratio 4.29, 95% confidence interval [2.01; 9.15]). Potential psychosomatic factors have been inadequately studied. The pathophysiology is likewise incompletely understood; choroidal vascular dysregulation and hyperpermeability appear to be key mechanisms. The resulting fluid collection under the retina can markedly impair photoreceptor function and vision. In 80%-90% of acute cases, the fluid is spontaneously resorbed. Various treatments, ranging from laser therapy to medication-based approaches, have been proposed for patients who do not experience spontaneous remission, but non of them has been found to yield superior functional outcomes in network meta-analyses. Morphologically, in two randomized trials, subretinal fluid regressed in 67% and 78%, respectively, of patients treated with photodynamic therapy, compared to 29% and 17% after micropulse laser treatment or oral eplerenone.

CONCLUSION:

CSC is still incompletely understood, and the treatment options for it are a matter of debate. There is an urgent need for further controlled prospective trials with an adequate period of observation and functional endpoints.

2026-03-01·Metabolism open

First European case of Geller syndrome complicated with hypokalemic nephropathy: A case report and literature review

Review

作者: Papadimitriou, Evangelos ; Gavriilidis, Efstratios ; Dimopoulou, Georgia ; Skendros, Panagiotis ; Bakola, Stefania-Aspasia ; Tsilingiris, Dimitrios ; Antoniadou, Christina ; Papagoras, Charalampos

Geller syndrome is caused by a gain-of-function mutation in the mineralocorticoid receptor (MR), rendering it prone to activation by elevated progesterone levels during pregnancy. It is characterized by gestational hypertension and hypokalemia. We describe the case of a 35-year-old primigravida, who presented at 22 weeks of gestation with severe hypokalemia and hypertension, complicated by hypokalemic nephropathy manifesting as diabetes insipidus and proteinuria. Initial potassium replacement, eplerenone administration and desmopressin were insufficient, whereas the administration of amiloride, a potassium-sparing diuretic that inhibits epithelial sodium channels (ENaC) in the distal nephron, led to complete resolution of the clinical syndrome. The patient had no further complications and delivered a healthy infant at 37 weeks. Genetic testing did not reveal known MR mutations, suggesting that other genetic variants or epigenetic changes in MR may warrant future investigation, particularly in isolated populations. To date, 17 cases of Geller syndrome have been reported in the literature including the herein presented, which is to the best of our knowledge the first documented in Europe. Genetic testing was performed in only one case, apart from the initially reported ones. Urgent delivery was required in four cases, while amiloride, the treatment of choice, was administered in only five, highlighting the importance of early recognition of the syndrome for effective management and prevention of adverse pregnancy outcomes.

2026-02-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Modulation of mineralocorticoid and peroxisome proliferator activated receptors in attenuating hyperlipidemia induced endothelial dysfunction and vascular dementia

Article

作者: Bhatia, Pankaj ; Raj, Baldev ; Kumar, Amit ; Singh, Nirmal ; Jaggi, Amteshwar Singh

Vascular dementia (VaD) is closely associated with metabolic disturbances and endothelial dysfunction. The present study evaluated the effects of eplerenone, a mineralocorticoid receptor antagonist, pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ agonist, and fenofibrate, a PPARα agonist, administered alone and in combination, in a high-fat diet (HFD)-induced rat model of endothelial dysfunction and VaD. Rats were fed an HFD for 90 days to induce metabolic and vascular alterations. Cognitive performance was assessed using the Morris Water Maze test. Endothelial function was evaluated by measuring endothelium-dependent vasorelaxation in isolated aortic rings and serum nitrite levels. Biochemical markers of oxidative stress, inflammation, and cholinergic function, along with histopathological changes in brain tissue, were also analysed. HFD feeding resulted in marked endothelial dysfunction, evidenced by impaired vasorelaxation and reduced serum nitrite levels, along with significant cognitive deficits. These changes were accompanied by increased oxidative stress, indicated by elevated thiobarbituric acid reactive substances and reduced glutathione levels, as well as increased acetylcholinesterase and myeloperoxidase activities and neutrophil infiltration in the brain. Treatment with eplerenone, pioglitazone, and fenofibrate, individually and in combination, attenuated endothelial dysfunction, improved cognitive performance, and normalized biochemical and histopathological alterations, with combination therapy showing greater overall efficacy. The novelty of this study lies in its systematic comparison and rational combination of mineralocorticoid receptors (MR) antagonism with PPARα and PPARγ activation in a high-fat diet-induced model of vascular dementia, demonstrating enhanced neurovascular protection with low-dose combination therapy.

项与依普利酮相关的新闻（医药）

2026-02-25

·今日头条

年度进展 | 郑大一附院：我看2025年肾脏病进展系列四

局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是肾病综合征常见病因之一，尤其在中青年患者中发病率逐年上升，其临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症及水肿，部分患者可进展至终末期肾病。FSGS病因复杂，可分为原发性、遗传性和继发性，病理上以肾小球节段性瘢痕形成为特征。近年来，随着分子机制研究的深入与新型治疗策略的涌现，FSGS的诊断与治疗正迎来新的转折点。2025年，多项研究在FSGS的发病机制、生物标志物、靶向治疗及预后评估等方面取得重要进展，本篇章将系统梳理相关研究，以期为临床实践与科研提供参考。 01 APOL1基因单双等位变异与非洲裔人群足细胞病的遗传风险关联 2025年1月，《The New England JouRNAl of Medicine》发表一篇题为“APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Diseases in West Africans”的研究。针对APOL1高危变异与非裔人群肾脏病风险关联缺乏祖先人群大规模数据的问题，这项大型病例对照研究对西非人群进行了系统的基因型-表型关联分析。研究通过对8355名参与者（包括214名经活检确诊的FSGS患者）进行基因分型和多因素回归分析，首次在西非祖先人群中明确证实：不仅双等位基因高危型（G1/G1，G2/G2，G1/G2）与FSGS风险显著相关（调整后OR=1.84），单个高危等位基因（G0/G1，G0/G2）也显著增加FSGS风险（调整后OR=1.61），揭示了APOL1风险变异的剂量效应关系。该研究具有里程碑意义：它直接在西非人群中确立了APOL1是FSGS的关键遗传风险因素，且风险呈等位基因剂量依赖性。这一发现强烈支持在非洲裔FSGS患者中常规进行APOL1基因分型，对于疾病风险分层、预后评估至关重要，并为针对APOL1通路的新型疗法（如inaxaplin）在该高危人群中的临床试验与精准医疗实践提供了坚实的遗传学基础。表1 西非人群中APOL1风险等位基因及单倍型与经肾活检证实的肾小球疾病（尤其FSGS）的关联分析 02 基于肾脏类器官的检测体系可评估原发性与复发性局灶节段性肾小球硬化症的疾病活性 2025年2月，《Kidney International》杂志在线发表了一篇题为“A kidney organoid-based readout to assess disease activity in primary and recurrent focal segmental glomerulosclerosis”的研究。针对未接受移植的pFSGS（npFSGS）在肾移植后高复发风险且缺乏预测工具的临床难题，本研究旨在探索利用人诱导多能干细胞分化的肾脏类器官作为体外模型，评估患者血浆致病活性的可行性。研究者将肾脏类器官暴露于来自健康对照、非复发pFSGS、原发性pFSGS（npFSGS）及移植后复发pFSGS患者的血浆中。结果显示，npFSGS和复发pFSGS患者的血浆能特异性诱导类器官发生与临床FSGS相似的病理改变，包括足细胞损伤（nephrin和podocin表达异常与定位丢失）、足突样结构消失、细胞外基质沉积、纤维化标记物上调、DNA损伤及细胞凋亡增加，并伴随一系列炎症与血管生成相关细胞因子的分泌上调；而健康或非复发患者血浆则无此效应。此外，研究动态监测了经治疗性血浆置换后的患者血浆，发现随着置换次数增加，血浆对类器官的损伤作用逐渐减弱，至第六次置换后血浆不再引起明显损伤。该研究的核心意义在于，成功建立了一个标准化、可重复的肾脏类器官检测平台，能够敏感地区分FSGS患者血浆的致病活性，并反映治疗效果，为未来在临床中评估FSGS疾病活动度、预测移植后复发风险及指导个体化治疗提供了极具潜力的新型工具。图1 血浆置换对肾脏类器官凋亡的影响 03 miR-204-5p通过抑制组织蛋白酶D介导的降解途径保护足细胞nephrin蛋白 2025年3月，《Cells》杂志发表一篇题为“miR-204-5p Protects Nephrin from Enzymatic Degradation in Cultured Mouse Podocytes Treated with Nephrotoxic Serum”的研究。针对抗nephrin自身抗体导致足细胞关键蛋白nephrin丢失的致病机制尚不明确这一科学问题，本研究旨在探究微小RNA miR-204-5p在保护nephrin免于降解中的作用及其分子通路。研究采用含抗nephrin抗体的肾毒性血清处理小鼠足细胞系，结合miRNA模拟物/抑制剂转染、蛋白酶抑制剂筛选、荧光素酶报告基因、ELISA及体内动物模型等多种技术。结果发现，miR-204-5p的表达能有效防止nephrin在肾毒性血清诱导下的降解；机制上，miR-204-5p通过直接靶向并抑制天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D（Cathepsin D）的表达，从而阻断其对nephrin的酶解作用，而长链非编码RNA Jod1-ps作为分子海绵负调控miR-204-5p的活性；在体内肾毒性血清肾炎模型中，使用组织蛋白酶D抑制剂Pepstatin A治疗可保护miR-204-5p表达、减轻nephrin丢失并显著改善蛋白尿和肾组织损伤。该研究的意义在于，首次阐明了miR-204-5p/组织蛋白酶D轴是nephrin蛋白降解的关键调控通路，为理解免疫介导的足细胞损伤机制提供了新见解，并提示增强足细胞内miR-204-5p功能或抑制组织蛋白酶D可能是治疗抗nephrin抗体相关肾病的潜在新策略。图2 miR-204-5p调控LAMP1与组织蛋白酶D并保护nephrin免于降解 04 补体C5a及其受体C5aR1在局灶节段性肾小球硬化中通过介导足细胞和壁层上皮细胞损伤促进疾病进展 2025年4月，《Clinical Immunology》杂志发表一篇题为“Complement C5a and C5a receptor 1 mediates glomerular damage in focal segmental glomerulosclerosis”的研究。FSGS是一种以蛋白尿和肾小球瘢痕形成为特征的肾脏疾病，目前治疗反应不佳，其发病机制尚未完全阐明，补体系统可能参与其中但具体机制不清。该研究旨在探讨C5a-C5aR1轴在FSGS中的作用机制，通过整合临床样本分析、动物模型和体外细胞实验进行系统研究。研究显示，在FSGS患者肾小球中，C5aR1在足细胞和壁层上皮细胞中过度表达，其表达水平与血肌酐、节段性硬化比例及难治性肾病综合征预后正相关；在阿霉素肾病小鼠模型中，使用C5aR1拮抗剂PMX205（早期或晚期干预）可显著减轻蛋白尿、血尿素氮水平、肾小球硬化比例，并抑制壁层上皮细胞活化增殖、减少足细胞丢失及肾小球内IgM、C3d和C5b-9沉积；体外实验进一步证实，C5a可激活壁层上皮细胞，上调CD44、Notch1和COL4A2表达，而FSGS患者血浆可诱导足细胞活力下降和synaptopodin表达降低，这些效应均可被PMX205逆转。该研究首次系统揭示了补体系统通过C5a-C5aR1轴在FSGS中驱动足细胞损伤和壁层上皮细胞活化的关键机制，为FSGS提供了新的治疗靶点，提示C5aR1拮抗剂具有潜在的临床应用前景。图3 C5aR1在FSGS患者肾小球中的表达及临床相关性 05 TRPC6抑制剂BI 764198在I期临床试验中展现良好安全性与可控药代动力学特性，为FSGS靶向治疗提供新希望 2025年5月，《Expert Opinion on Investigational Drugs》杂志发表一篇题为“Phase 1 trials of BI 764198, a transient receptor potential channel 6 inhibitor, in healthy volunteers and participants with kidney impairment”的Ⅰ期临床研究。瞬时受体电位通道6（TRPC6）的过度表达或功能亢进与足细胞损伤和FSGS等蛋白尿性肾病密切相关，因此TRPC6成为潜在治疗靶点。该研究旨在评估新型高选择性TRPC6抑制剂BI 764198在人体内的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征以及食物和肾功能的影响。研究共包含四项Ⅰ期试验：在健康志愿者中进行的单次剂量递增（SRD，1~240 mg）和多次剂量递增（MRD，20~160 mg，每日一次）试验，评估相对生物利用度（rBA）及食物影响的试验，以及在肾功能不全者中进行的PK试验。结果显示，BI 764198总体耐受性良好，最常见药物相关不良事件为头痛；其PK呈近似剂量比例关系，稳态在给药3-4天后达到，且不受食物影响；与咪达唑仑合用未见相互作用，表明其对CYP3A4无显著影响；在肾功能不全受试者中，单次给药40 mg后，中度和重度肾功能不全者的总暴露量（AUC0-∞）分别增至肾功能正常者的约1.5倍和1.8倍，但峰值浓度（Cmax）无显著差异，暴露量增加主要源于肾脏清除率下降（降低65%~75%），且血清胱抑素C水平未受影响，提示对肾小球滤过功能无不良影响。该研究首次系统证实了BI 764198在健康人群和肾功能不全者中良好的安全性和可预测的PK特征，支持其进一步在FSGS患者中进行临床开发，为目前缺乏特效疗法的FSGS提供了一种直接靶向足细胞损伤机制的新型治疗选择。表2 BI 764198在不同肾功能受试者中的药代动力学参数比较 06 评估不同方法检测抗nephrin自身抗体的性能，确立IP-WB为最可靠方法并揭示MCD/FSGS中抗体谱差异 2025年6月，《Kidney International》杂志发表一篇题为“Evaluation of methodologies in anti-nephrin autoantibody detection”的研究。近年来研究发现，抗nephrin自身抗体在微小病变肾病（MCD）和FSGS中可能发挥重要作用，但既往研究采用的检测方法各异且常不规范，导致结果难以标准化和比较。该研究旨在系统评估并比较检测抗nephrin自身抗体的不同方法学，以确立可靠、可重复的检测策略。研究通过使用两个队列总计169例患者与对照的血浆样本，平行比较了常规酶联免疫吸附试验（ELISA）、基于免疫沉淀的磁珠ELISA、免疫沉淀-蛋白质印迹法（IP-WB）以及基于细胞和组织的免疫荧光染色法。结果显示，检测方法和抗原制备方式显著影响结果：使用小鼠细胞系表达的抗原在ELISA中产生高假阳性率；而采用人HEK293细胞表达的高质量抗原（特别是FLAG标签的nephrin胞外域）结合IP-WB方法，能获得最稳健、可靠的结果。在63例FSGS和24例MCD患者样本中，仅2例FSGS患者（FSGS-9和FSGS-10）在基于ELISA的检测和IP-WB中均显示强抗体信号；而约半数的MCD患者仅能在IP-WB中检测到微弱的抗体信号，提示MCD中可能存在低滴度、异质性的抗体反应。该研究首次系统揭示了抗nephrin自身抗体检测中方法学选择的关键影响，强调了使用人源细胞表达抗原和IP-WB方法对于获得准确结果的重要性，为未来该领域研究的标准化和潜在临床转化奠定了方法学基础，并提示MCD与FSGS可能存在不同的自身抗体谱。图4 不同抗原制备对抗nephrin自身抗体检测结果的影响 07 基于尿液蛋白质组学的无监督聚类揭示儿童肾病综合征患者存在补体相关亚型，为精准分型提供新思路 2025年7月，《Scientific Reports》杂志发表一篇题为“Defining subgroups of pediatric nephrotic patients with urine proteomics”的研究。儿童MCD和FSGS的发病机制及治疗反应差异尚未完全阐明，亟需可靠的生物标志物以进行患者分层和指导治疗。该研究旨在通过尿液蛋白质组学分析，识别能反映疾病活动分子通路的生物标志物，并探索对儿童肾病综合征患者进行分子亚型分层的可能性。研究利用CureGN研究队列，对MCD和FSGS儿童的尿液样本进行定量蛋白质组学分析，并采用无监督聚类方法（K-means聚类）对尿蛋白肌酐比值（UPCR）大于2的肾病/亚肾病状态患者进行分层。结果显示，尿液蛋白质组成功地将患者分为两个主要聚类（Cluster 1：n=71；Cluster 2：n=17）。尽管两组患者在年龄、性别、诊断（MCD/FSGS比例）、基线蛋白尿水平和肾功能等临床特征上相似，但Cluster 2的尿液蛋白质组显著富集了免疫反应、补体激活和中性粒细胞相关蛋白（如C3、C4A、S100A8/A9等）。进一步的生物信息学分析证实，补体级联反应可能在Cluster 2患者的疾病机制中扮演重要角色。该研究首次通过无偏倚的尿液蛋白质组学聚类，揭示了在传统临床诊断（MCD/FSGS）之外，儿童肾病综合征患者内部存在显著的分子异质性，特别是存在一个以补体系统激活为特征的亚型。这一发现为未来开发基于蛋白质组学的疾病分型工具、探索靶向补体等特定通路的新型疗法以及实现儿童肾病综合征的精准管理提供了重要的分子依据。表3 聚类1与聚类2患者在活检及入组时的人口学与临床特征 08 长春新碱通过稳定足细胞微管与肌动蛋白细胞骨架，抵御FSGS患者血清诱导的病理改变 2025年8月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Vincristine Treatment Protects Against Podocyte Damage in Focal Segmental Glomerulosclerosis”的研究。FSGS的病理核心是足细胞损伤及其细胞骨架（微管和F-肌动蛋白）破坏，长春新碱作为一种抑制微管聚合的化疗药物，已在部分激素抵抗性FSGS患者中显示出诱导缓解的临床疗效，但其具体保护机制尚不明确。该研究旨在通过体外细胞模型，深入探究长春新碱保护足细胞、改善FSGS的分子与细胞机制。研究以一位多次使用长春新碱成功治疗复发的成人激素抵抗性FSGS患者为索引病例，收集其疾病活动期（治疗前）、长春新碱治疗期及缓解期的血清，并纳入了另外三名FSGS患者的血清作为扩展验证。方法上，研究将条件性永生化人足细胞暴露于不同时期的患者血清，通过RNA测序分析转录组变化，并通过免疫荧光染色定量评估微管（α-微管蛋白）和F-肌动蛋白的分布与组织形态；同时，利用原代人足细胞和肾小球内皮细胞构建的“芯片肾小球”模型，评估血清对滤过屏障白蛋白通透性的影响，并测试长春新碱的干预效果。结果显示，与疾病活动期血清相比，暴露于长春新碱治疗期或缓解期血清的足细胞，其多个微管蛋白亚型（如TUBA1B、TUBA1C）的转录水平显著下调；在细胞形态上，活动期血清会导致足细胞内微管由核周集中分布转为弥散分布，并破坏F-肌动蛋白皮质应力纤维的形成，而治疗期/缓解期血清或直接在活动期血清中加入长春新碱（5~330 ng/ml）均可逆转这些细胞骨架紊乱，并部分阻止足细胞异常肥大。在“芯片肾小球”模型中，索引患者及一名携带nephrin基因突变患者的血清可显著增加白蛋白通透性，而长春新碱能有效阻止这一现象。此外，IgG去除实验表明，索引患者血清诱导的细胞骨架改变并非由循环自身抗体介导。该研究首次在人类细胞模型中系统证实，长春新碱能通过直接或间接（改变患者循环内环境）方式，稳定足细胞的微管和F-肌动蛋白细胞骨架，从而抵抗FSGS循环因子诱导的损伤，为理解该药在难治性FSGS，尤其是成人患者中的疗效提供了关键的临床前机制证据，并支持其作为一种潜在的靶向细胞骨架的治疗选择。图5 长春新碱改变FSGS患者足细胞转录组 09 抑制壁层上皮细胞盐皮质激素受体可防止局灶节段性肾小球硬化和新月体肾炎 2025年9月，《Kidney International》杂志发表一篇题为“Mineralocorticoid receptor inhibition in parietal epithelial cells prevents focal segmental glomerulosclerosis and crescentic glomerulonephritis”的研究。针对FSGS和新月体肾炎（CGN）这两种以肾小球壁层上皮细胞（PEC）病理性激活为关键特征的严重肾脏疾病，现有治疗策略效果有限且副作用大，该研究旨在探究盐皮质激素受体（MR）信号在PEC激活中的具体作用及作为治疗靶点的潜力。研究通过构建PEC特异性敲除MR基因的小鼠，并分别在DOCA-盐诱导的FSGS模型和肾毒性血清诱导的CGN模型中，结合遗传学手段和药理学MR拮抗剂（依普利酮）进行干预。结果显示，特异性抑制PEC中的MR信号能有效阻止PEC的异常迁移、增殖和上皮-间质转化，显著减轻FSGS的肾小球硬化病变，并在CGN模型中防止新月体形成、保护肾功能、减少肾小球炎症和足细胞损伤；转录组学分析进一步揭示MR信号与HB-EGF/EGFR通路存在显著交互，共同驱动PEC的病理激活。该研究的意义在于首次明确了MR信号是驱动PEC病理性激活、导致FSGS和CGN进展的共同核心通路，为将MR拮抗剂（如依普利酮）重新定位或开发为针对这类严重肾小球疾病的靶向治疗策略提供了坚实的临床前依据，提示了一种超越传统降压和免疫抑制作用的创新治疗方向。图6 遗传和药理学抑制MR在实验性新月体肾炎中保护肾功能和肾小球 10 微小病变与局灶节段性肾小球硬化的足细胞蛋白谱通过质谱分析揭示共同的损伤通路 2025年10月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Mass Spectrometry of Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis”的研究。针对MCD与pFSGS是否属于同一疾病谱系这一长期争议，以及近期抗nephrin等自身抗体的发现提示二者可能存在连续性，该观察性蛋白质组学研究旨在系统比较MCD、pFSGS、继发性FSGS（sFSGS）和遗传性FSGS（gFSGS）患者肾小球中足细胞关键蛋白的表达差异。研究采用激光显微切割联合质谱技术，分析了成人MCD、pFSGS、sFSGS、gFSGS以及膜性肾病（MN）、IgA肾病和移植时零点肾组织对照组肾活检样本的蛋白质组，并辅以免疫荧光染色验证。结果显示，与MN及正常对照组相比，MCD、pFSGS、sFSGS和gFSGS四组患者均表现出显著且程度相似的足细胞关键蛋白丢失，包括裂孔隔膜蛋白（如NPHS1、NPHS2、CD2AP）和细胞骨架蛋白（如ACTN4、INF2、DAG1）；尽管MN患者蛋白尿水平相当，但其足细胞蛋白谱却相对保留，与对照组更为接近，提示其损伤机制不同。该研究的意义在于首次在蛋白质组学层面证实，MCD与各类FSGS（包括原发、继发和遗传性）共享一个导致足细胞裂孔隔膜与细胞骨架蛋白广泛丢失的共同终末损伤通路，这强有力地支持了MCD与FSGS属于同一疾病谱系连续体的假说，并揭示了其与MN等其它蛋白尿性疾病在分子损伤机制上的根本区别，为理解该类“足细胞病”的病理生理及未来开发针对性治疗策略提供了关键的分子依据。表4 不同肾小球疾病组足细胞蛋白质谱计数比较 11 原发性肾病综合征患者尿足细胞丢失与治疗反应相关 2026年11月，《Kidney International Reports》杂志发表一篇题为“Urinary Podocyte Loss is Associated With Treatment Response in Patients With Primary Nephrotic Syndrome”的研究。针对原发性肾病综合征（PNS）病程异质性大、治疗反应难以早期预测的临床挑战，鉴于足细胞损伤和丢失是该类疾病的核心病理特征，该观察性研究旨在探究定量检测尿液中足细胞丢失水平能否作为评估疾病活动度和预测治疗反应的生物标志物。研究纳入了59例成人PNS患者（包括MCD/FSGS组和膜性肾病组）和21例健康对照，采用基于足细胞特异性标记物podocin（NPHS2）的流式细胞术对新鲜尿液样本进行尿足细胞定量检测，并纵向收集患者的临床与治疗反应数据。结果显示，PNS患者尿足细胞水平显著高于健康对照；在MCD/FSGS患者中，基线尿足细胞水平能有效区分对激素治疗早期（≤4周）和晚期应答者，而基线蛋白尿和血清白蛋白则无此区分能力；在初始仅接受对症治疗的膜性肾病患者中，基线尿足细胞水平低（≤4000个/mmol肌酐）者发生自发缓解的概率显著更高；纵向监测显示，尿足细胞水平随蛋白尿的完全缓解而恢复正常。该研究的意义在于，首次系统证实了尿足细胞定量检测不仅是一种反映PNS疾病活动的非侵入性生物标志物，更在预测治疗反应方面具有潜在的重要临床价值：基线尿足细胞水平有助于识别可能快速应答的MCD/FSGS患者，以及可能自发缓解的膜性肾病患者，从而为个体化的治疗决策（如积极免疫抑制或观察等待）提供新的客观依据，有望优化临床管理并改善患者预后。图7 尿足细胞计数可区分微小病变/局灶节段性肾小球硬化患者的早期与晚期治疗应答者 12 Mettl3介导的m6A修饰是局灶节段性肾小球硬化的新型治疗靶点 2025年12月，《Advanced Science》杂志发表一篇题为“Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS”的研究。针对FSGS作为一种以足细胞损伤为核心、易进展至终末期肾病且缺乏特异性治疗的严重肾小球疾病，其发病机制中表观遗传因素（尤其是RNA m6A修饰）的作用尚不明确，该研究旨在系统探究m6A修饰在FSGS发病中的功能与分子机制。研究通过构建足细胞特异性敲除m6A甲基转移酶Mettl3的小鼠模型，并结合阿霉素诱导的FSGS模型及患者肾活检样本，综合运用RNA测序、m6A免疫沉淀测序、RNA免疫共沉淀、杂交链式反应及体内外功能实验等多种技术。结果显示，FSGS患者和小鼠模型肾小球中m6A修饰水平及Mettl3等甲基转移酶表达均显著降低；足细胞特异性敲除Mettl3导致小鼠出现典型的FSGS表型，包括蛋白尿、肾小球硬化和足突融合；机制上，Mettl3通过介导TJP1（紧密连接蛋白1）mRNA的m6A修饰，增强其稳定性，进而调控CDC42信号通路以维持足细胞裂孔隔膜完整性和细胞骨架功能；最为关键的是，在Mettl3敲除小鼠和阿霉素诱导的FSGS模型中，外源性补充m6A模拟物（N6-甲基腺苷）能够显著恢复肾小球m6A水平，上调TJP1、nephrin等关键蛋白表达，并有效改善肾功能、减轻蛋白尿和肾小球硬化。该研究的意义在于首次揭示了RNA m6A甲基化修饰在维持足细胞稳态中的关键作用，并将Mettl3及其介导的m6A修饰确立为FSGS发病的核心表观遗传调控机制；更重要的是，研究证明了通过药理学手段增强m6A修饰能够有效缓解FSGS进展，这为开发针对该疾病、超越传统免疫抑制疗法的新型靶向治疗策略（即“表观遗传治疗”）提供了坚实的理论基础和极具前景的临床前证据。图8 补充N6-甲基腺苷改善Mettl3敲除小鼠的FSGS表型总结与展望 FSGS作为一种临床表现多样、机制复杂的肾小球疾病，其诊治仍面临诸多挑战。2025年的研究在免疫机制、靶向药物、无创标志物等方面取得了显著进展，尤其是针对特定信号通路与细胞类型的干预策略，为个体化治疗提供了新思路。然而，目前多数新型疗法仍处于临床前或早期临床阶段，其长期疗效与安全性尚需大规模临床试验验证。未来，FSGS研究应继续围绕以下几个方面展开：一是进一步阐明其异质性背后的分子与免疫机制；二是开发更敏感、特异的无创诊断与预后标志物；三是推动靶向药物与生物制剂的临床转化研究，尤其是针对难治性FSGS的联合治疗方案；四是加强真实世界研究，优化现有免疫抑制策略，降低心血管等长期并发症风险。随着多组学技术、人工智能与精准医学的融合发展，FSGS的诊疗模式正从经验性向机制驱动转变。期待在不久的将来，我们能更早识别高危患者，更精准干预疾病进程，最终改善FSGS患者的长期预后与生活质量。参考文献 1. Gbadegesin RA, Ulasi I, Ajayi S, Raji Y, Olanrewaju T, Osafo C, Ademola AD, Asinobi A, Winkler CA, Burke D, Arogundade F, Ekem I, Plange-Rhule J, Mamven M, Matekole M, Amodu O, Cooper R, Antwi S, Adeyemo AA, Ilori TO, Adabayeri V, Nyarko A, Ghansah A, Amira T, Solarin A, Awobusuyi O, Kimmel PL, Brosius FC, Makusidi M, Odenigbo U, Kretzler M, Hodgin JB, Pollak MR, Boima V, Freedman BI, Palmer ND, Collins B, Phadnis M, Smith J, Agwai CI, Okoye O, Abdu A, Wilson J, Williams W, Salako BL, Parekh RS, Tayo B, Adu D, Ojo A; H3Africa Kidney Disease Research Network. APOL1 Bi- and Monoallelic Variants and Chronic Kidney Disease in West Africans. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2404211. Epub 2024 Oct 26. PMID: 39465900; PMCID: PMC11735277. 2. Gupta AK, Minocha E, Koss KM, Naved BA, Safar-Boueri L, Wertheim JA, Gallon L. A kidney organoid-based readout to assess disease activity in primary and recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2025 May;107(5):888-902. doi: 10.1016/j.kint.2025.01.018. Epub 2025 Feb 4. PMID: 39914654. 3. Haddad G, Blaine J. miR-204-5p Protects Nephrin from Enzymatic Degradation in Cultured Mouse Podocytes Treated with Nephrotoxic Serum. Cells. 2025 Mar 1;14(5):364. doi: 10.3390/cells14050364. PMID: 40072092; PMCID: PMC11899291. 4. Gong XJ, Huang J, Shu Y, Wang M, Ji J, Yang L, Zhao MH, Cui Z. Complement C5a and C5a receptor 1 mediates glomerular damage in focal segmental glomerulosclerosis. Clin Immunol. 2025 Apr;273:110459. doi: 10.1016/j.clim.2025.110459. Epub 2025 Feb 19. PMID: 39984108. 5. Schultz A, Halabi A, Seitz F, Lemmens K, Wülfrath HS, Lobmeyer MT, Retlich S, Choi W, Soleymanlou N. Phase 1 trials of BI 764198, a transient receptor potential channel 6 inhibitor, in healthy volunteers and participants with kidney impairment. Expert Opin Investig Drugs. 2025 May;34(5):415-423. doi: 10.1080/13543784.2025.2510673. Epub 2025 Jun 8. PMID: 40455255. 6. Liu P, Liu S, Dalal V, Lane J, Cravedi P, Campbell K, Angeletti A, Xie X, Gessaroli E, Forte E, Gallon L, Jin J. Evaluation of methodologies in anti-nephrin autoantibody detection. Kidney Int. 2025 Sep;108(3):485-490. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.018. Epub 2025 Jun 7. PMID: 40490077; PMCID: PMC12354293. 7. Cummins TD, Mariani LH, Wilkey DW, Jortani SA, Helmuth M, Rane MJ, Merchant ML, Kamigaki Y, Theesfeld C, McCown PJ, Ju W, Dougherty JA, McRitchie S, Pathmasiri W, Kretzler M, Sumner SJ, Smoyer WE, Klein JB; Cure Glomerulonephropathy (CureGN) Consortium. Defining subgroups of pediatric nephrotic patients with urine proteomics. Sci Rep. 2025 Jul 11;15(1):25064. doi: 10.1038/s41598-025-05150-6. PMID: 40646010; PMCID: PMC12393002. 8. Mason WJ, Chandler JC, Gage AM, Pomeranz G, Price KL, Antonelou M, Henderson SR, Perin L, Da Sacco S, Salama AD, Long DA, Pepper RJ. Vincristine Treatment Protects Against Podocyte Damage in Focal Segmental Glomerulosclerosis. Kidney Int Rep. 2025 Aug 14;10(11):3998-4011. doi: 10.1016/j.ekir.2025.08.002. PMID: 41278342; PMCID: PMC12640030. 9. Lazareth H, Lenoir O, Garo F, Rocha A, Giscos-Douriez I, Fayad M, Saidi N, Guyonnet L, Karras A, Moeller MJ, Hénique-Gréciet C, Zennaro MC, Boulkroun S, Tharaux PL. Mineralocorticoid receptor inhibition in parietal epithelial cells prevents focal segmental glomerulosclerosis and crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2025 Dec;108(6):1057-1072. doi: 10.1016/j.kint.2025.07.037. Epub 2025 Sep 24. PMID: 41005568. 10. Fervenza FC, Vargas-Brochero MJ, Debiec H, Madden B, Andrade L, Zand L, Ronco P, Sethi S. Mass Spectrometry of Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis. Kidney Int Rep. 2025 Oct 11;10(12):4219-4233. doi: 10.1016/j.ekir.2025.09.043. PMID: 41426026; PMCID: PMC12712510. 11. van den Berge BT, Jansen J, Leusink Q, Kleuskens S, Bootsman S, van de Logt AE, Wetzels JFM, Smeets B, Maas RJ. Urinary Podocyte Loss is Associated With Treatment Response in Patients With Primary Nephrotic Syndrome. Kidney Int Rep. 2025 Nov 17;11(2):103692. doi: 10.1016/j.ekir.2025.11.017. PMID: 41542111; PMCID: PMC12800585. 12. Zhu F, Li H, Li X, Du C, Wang T, Zhou X, Xie X, Shao Y, Huang Y, Hu Y, Guo X, Zhu B, Yu S, Zhang X, Zhao B. Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 19:e01242. doi: 10.1002/advs.202501242. Epub ahead of print. PMID: 41417662. 刘章锁中原学者、国家教学名师。郑州大学第一附属医院首席教授、博士生（后）导师，河南省肾脏病研究中心主任、郑州大学肾脏病研究所所长。兼任中华医学会医学信息学分会主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会主任委员。研究方向：糖尿病肾病等代谢性疾病发病机制与临床转化研究，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。刘东伟主任医师、博士生导师、国医大师张大宁师承弟子、郑州大学第一附属医院中西医结合肾病科主任。中华中医药学会补肾活血法分会副主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学分会常委兼秘书长、河南省医学会医学科普分会主任委员，研究方向：膜性肾病发病机制研究与临床转化探索，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。田飞研究实习员，郑州大学肾脏病研究所、河南省肾脏病研究中心成员。

临床研究

2026-02-24

·未来生科技

打破卵巢的“封印”：深度解析《Science》非奈利酮逆转卵巢早衰的真相

未来生科技 Fem Future 早发性卵巢功能不全（POI）始终是阻碍辅助生殖成功率提升的战略性瓶颈。作为影响全球1%-3%育龄女性的顽疾，POI不仅意味着生育力的断崖式丧失，更伴随多系统的退行性风险。长期以来，临床对POI的干预陷入了基于“种子（卵泡）”的逻辑僵局。传统方案试图通过大剂量促性腺激素药物（如重组FSH）强行施加刺激信号。然而，由于POI患者卵巢内缺乏可感应信号的窦卵泡，这种做法如同“在真空中释放信号”。生殖医学界急需一场从“强行刺激种子”转向“修复基质土壤”的范式转移。香港大学刘奎教授团队在《Science》发表的里程碑式研究（2026年2月），通过抗纤维化策略重塑卵巢微环境，正式宣告了这一行业拐点的到来。要点速览 1.POI患者的卵巢是什么样的？ 2.非奈利酮为什么是最优解？ 3.港大团队的临床实证 4.修复的关键指标 5.该疗法的巨大价值 PART.01 病理重构：为何卵巢变成了“水泥地”？理解这一突破的关键，在于从力学生物学角度识别卵巢微环境的物理特性改变。 POI患者的卵巢并非单纯的卵泡耗竭，而是遭遇了严重的基质纤维化 1.机械应力与“锁定”机制的深层逻辑研究揭示，在POI病理环境下，基础细胞（基质成纤维细胞）被异常激活，变成了更具侵略性的肌成纤维细胞。这些细胞开始疯狂分泌胶原蛋白，就像在卵巢组织里横冲直撞地织了一层层厚厚的“钢筋网”，导致原本柔软的卵巢环境变得像水泥地一样僵硬，彻底失去了弹性。这种物理层面的硬化形成了巨大的机械应力，如同在卵巢内部浇筑了密不透风的“水泥路”：物理压迫极高的组织硬度直接“锁定”了原始卵泡，使其无法启动发育。信号屏蔽致密的胶原屏障阻断了微血管新生，导致局部缺氧及旁分泌因子（如KITL）无法传导。生化失能病理性的物理压迫限制了卵泡细胞的伸展，导致卵泡颗粒细胞内的核心机械感知转录因子（如YAP/TAZ）陷入失活状态（滞留胞质），彻底切断了卵母细胞接收外界唤醒信号的通讯通路。 2.微环境特征对比分析 PART.02 药物锁链：非奈利酮如何成为“松土”的最优解在确定了“抗纤维化”这一靶点后，研究团队利用“药物再利用”策略，从上千种药物中锁定了非奈利酮（Finerenone）。 1.药理进化：非类固醇结构的临床优势作为第三代盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非奈利酮在生殖安全性上实现了对前代产品的“维度跨越”。非奈利酮作为非类固醇类拮抗剂，其核心优势在于高选择性。它有效规避了传统类固醇药物因“受体交叉反应”带来的毒副作用，如月经失调和代谢紊乱。这种“精准打击”的特性，能够最大限度地减少对POI患者脆弱内分泌轴的二次伤害，是其临床应用的核心竞争力。 PART.03 临床实证： 14名患者的数据拆解与真实性核查香港大学深圳医院首创的人体先导性试验，为该疗法的临床价值提供了确定性证据。 1.脉冲式给药方案团队采用了每周两次的脉冲式口服方案。相比肾病治疗中的每日给药，该方案在确保“松土”效力的同时，最大限度降低了系统性暴露量，避免了高钾血症等潜在风险，展现了卓越的安全性。 2.临床结局分析该队列患者此前均对大剂量促排药物无反应。经3-7个月治疗后：窦卵泡发育（AFC+）：8人（57%），成功发育出排卵前大小的窦卵泡。成熟卵子获取：7人获得MII期成熟卵母细胞。生殖终点转化：3人成功培育出优质可供移植胚胎；另有3人选择冷冻卵子。 PART.04 商业与社会价值：高价值医疗的“降维打击” 该疗法对现有的IVF市场和生殖药耗格局具有显著的颠覆性意义。市场准入与成本优势传统高价促排药物（数千至上万元）对POI患者几乎无效。非奈利酮每月的药物成本不足200元人民币。这种“低价高效”的模式将极大降低POI治疗的阶层壁垒，实现生殖医疗公平。研发效率的“跨代跳跃” 借助“药物再利用”，研究团队成功绕过了Phase I临床试验，规避了新药研发的时间与金钱成本，具有极高的转化效率。临床落地速度香港大学深圳医院已设立“卵巢早衰”专科门诊，实现了从顶尖科研到常规医疗服务的快速闭环。从治疗POI到广谱生殖抗衰老非奈利酮的成功不仅是POI患者的救命稻草，更开启了人类理解生殖衰老的全新维度。纤维炎性环境（Fibro-inflammatory Milieu）是生殖衰老的普遍特征。除了非奈利酮，研究团队在临床前模型中还证实了尼达尼布（Nintedanib）和芦可替尼（Ruxolitinib）的促卵泡发育潜力；同时，《Science》特约评论也指出吡非尼酮（Pirfenidone）等药物具有相似的基质重塑价值。这证明了“土壤修复”是一个广谱有效的策略。从“水泥地”回归“良田”，不仅是生殖技术的胜利，更是生命科学对时间维度的重新定义。意浮空间想获取更多信息？【意浮空间】帮你把复杂的医学变成简单的下一步 ✦✦✦ 参考文献 [1] 香港大学深圳医院. HKU Shenzhen Hospital and HKUMed achieve breakthrough in treating premature ovarian insufficiency with drugs to activate dormant eggs and restore fertility. 2026-02-09. https://www.hku-szh.org/en/AboutUs/NewsCenter/content/post_1655300.html [2] Lin Z, Li Y, Zhao Y, Liu D, Deng S, Gu J, Li Y, Zhao X, Wu P, Xiao Y, Su J, Sun Y, Zhang Y, Lee YL, Sato Y, Zeng H, Lu H, Zhang J, Ko JKY, Zhao J, Kawamura K, Ng EHY, Jiang S, Li Y, Xia X, Chan KKL, Yeung WSB, Wang TR, Liu K. Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency. Science. 2026 Feb 5;391(6785):eadz4075. doi: 10.1126/science.adz4075. Epub 2026 Feb 5. PMID: 41643022. [3] ESHRE, ASRM, CREWHIRL and IMS Guideline Group on POI; Panay N, Anderson RA, Bennie A, Cedars M, Davies M, Ee C, Gravholt CH, Kalantaridou S, Kallen A, Kim KQ, Misrahi M, Mousa A, Nappi RE, Rocca WA, Ruan X, Teede H, Vermeulen N, Vogt E, Vincent AJ. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency†‡. Climacteric. 2024 Dec;27(6):510-520. doi: 10.1080/13697137.2024.2423213. Epub 2024 Dec 8. PMID: 39647506. [4] Agarwal R, Joseph A, Anker SD, Filippatos G, Rossing P, Ruilope LM, Pitt B, Kolkhof P, Scott C, Lawatscheck R, Wilson DJ, Bakris GL; FIDELIO-DKD Investigators. Hyperkalemia Risk with Finerenone: Results from the FIDELIO-DKD Trial. J Am Soc Nephrol. 2022 Jan;33(1):225-237. doi: 10.1681/ASN.2021070942. Epub 2021 Nov 3. PMID: 34732509; PMCID: PMC8763180. [5] Papasotiriou, Marios & Georgopoulou, Georgia Andriana & Mpratsiakou, Adamantia & Ntrinias, Theodoros & Lyras, Georgios & Goumenos, Dimitrios & Papachristou, Evangelos. (2023). A Prospective Study of Eplerenone in the Treatment of Patients with Glomerulonephritis. Biomedicines. 11. 3340. 10.3390/biomedicines11123340. [6] Duncan FE, Babayev E. The ovarian stroma as a therapeutic target. Science. 2026 Feb 5;391(6785):552-553. doi: 10.1126/science.aee7270. Epub 2026 Feb 5. PMID: 41643029. ✦✦✦ 未来生科技将持续聚焦生殖健康与辅助生殖场景用可落地的智能化能力连接行业信息、流程与服务 • END • Contact Us “ ”

2026-02-13

·DrLiuRui

新英格兰医学杂志2025年重磅论文回顾分析6：告别“醛固酮逃逸”困局，Baxdrostat从源头重塑难治性高血压治疗格局

在心血管疾病管理的长周期中，难治性高血压（Resistant Hypertension, RH）依然是心血管内科领域面临的巨大挑战。尽管临床上已有ACEI、ARB及利尿剂等多种药物加持，但约10%的高血压患者依然处于血压无法达标的危险边缘。这其中，顽固的容量负荷与RAAS系统激活往往交织并存，而传统药物难以逾越的“醛固酮逃逸”现象，更是让现有的治疗方案在面对这类患者时显得捉襟见肘。《新英格兰医学杂志》2025年10月重磅发布了BaxHTN临床试验结果及其深度社论，向全球医学界推介了一种全新的药理学对策——高选择性醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat，与直接阻断醛固酮受体的MRA不同，Baxdrostat通过从生物合成的源头实施精准打击，显著降低循环及组织内的醛固酮水平，从而在机制上为破解难治性高血压提供了全新可能。该研究在分子层面解决了困扰此类药物研发的难题，避开了干扰皮质醇合成的副作用风险，标志着高血压治疗正从受体拮抗时代向更上游、更精准的合成调控时代迈进。阿斯利康已于2026年2月12月正式向中国药监局申请Baxdrostat在中国上市。在高血压的临床管理中，尽管目前已有多种作用机制明确的抗高血压药物应用于临床，但难治性高血压依然是心血管内科领域面临的巨大挑战。根据目前的指南定义，难治性高血压是指在改善生活方式的基础上，同时使用三种或三种以上足量且合理的抗高血压药物（其中必须包括一种利尿剂），诊室血压仍无法控制在 140/90 mmHg 以下的临床状态。流行病学数据显示，难治性高血压约占所有高血压人群的 10%，而这部分患者发生中风、心肌梗死、充血性心力衰竭及终末期肾病的风险显著高于血压控制达标的患者。因此，探索难治性高血压的深层病理生理机制并寻找更有效的干预靶点，具有紧迫的临床意义。难治性高血压的病理生理基础：容量负荷与激素失衡难治性高血压的发生机制具有高度异质性，但核心环节通常涉及容量负荷过重和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的持续激活。在相当一部分难治性高血压患者中，表现为一种低肾素、容量扩张型的特征，这种状态往往与钠盐排泄受损和醛固酮分泌失调密切相关。醛固酮作为 RAAS 的末端效应激素，通过作用于远端肾小管和集合管的主细胞，促进上皮钠通道（ENaC）的表达和活性，导致钠重吸收增加及水分潴留。此外，现代医学研究已证实，醛固酮的影响不仅限于肾脏的离子转运。通过激活分布在心肌、血管壁、肾脏间质及神经系统的盐皮质激素受体，醛固酮能够诱导氧化应激、增强促炎细胞因子的释放，并促进成纤维细胞增殖。这些非上皮效应直接导致了血管僵硬度增加、血管内皮功能紊乱、心肌重塑和肾小球硬化，进一步加剧了高血压及其靶器官损伤。醛固酮逃逸现象与现有 RAAS 抑制药物的局限性目前，临床一线广泛使用的血管紧张素转换酶抑制剂ACEI和血管紧张素 II 受体拮抗剂ARB主要作用于 RAAS 的上游或受体水平。然而，在长期治疗过程中，患者体内普遍存在醛固酮逃逸Aldosterone Escape或醛固酮突破Aldosterone Breakthrough现象，其药理学机制在于，虽然 ACEI 或 ARB 在初期能有效抑制血管紧张素 II介导的醛固酮分泌，但人体存在多种补偿机制，如血钾水平的波动、促肾上腺皮质激素的作用以及非经典ACE途径产生的 Ang II，这些因素会绕过药物阻断点，促使循环及组织局部醛固酮水平重新回升至基线甚至更高水平。比如除了经典的ACE催化途径外，机体还存在多种非ACE依赖性的Ang II生成途径，其中，广泛分布于心肌、血管壁间质及肾间质的糜酶（Chymase）是最主要的替代途径，它能以极高的特异性将Ang I转化为Ang II，且不受ACE抑制剂的影响。此外，组织蛋白酶G（Cathepsin G）、张力酶（Tonin）、弹性蛋白酶（Elastase）以及组织激肽释放酶等蛋白水解酶，不仅能催化Ang I转化，甚至可直接切割血管紧张素原生成Ang II。这些旁路途径在病理状态下代偿性活跃，使得单纯通过ACEI阻断上游环节难以完全消除组织局部的AngII的生物学效应。 ARB本身也存在局限，ARB并不能真正解决醛固酮逃逸，原因为，醛固酮分泌存在多路径激活，Ang II 只是刺激肾上腺球状带分泌醛固酮的途径之一，而非唯一，比如血钾水平的微小升高就能直接刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，这一过程完全不依赖于AT1受体，在应用ARB时，由于肾脏排钾减少，血钾往往趋向升高，这反而形成了刺激醛固酮分泌的正反馈。另外，促肾上腺皮质激素ACTH在应激状态下也能直接促进醛固酮的短期合成，还有肾上腺内源性的旁分泌因子如内皮素、血清素等同样能触发醛固酮分泌。临床上还发现，ARB阻断了AT1受体后，会导致机体通过负反馈机制引起肾素水平和Ang II水平的代偿性升高，在多项关于ACEI和ARB的长期临床观察中发现，ACEI/ARB治疗初期的数周内，血浆醛固酮水平确实显著下降，但在治疗数月后，约30%至50%的患者其血浆醛固酮水平会重新回升甚至超过基线值。醛固酮逃逸或突破不仅抵消了降压效果，更重要的是，回升的醛固酮会绕过受体阻断，通过非基因组效应等路径继续损害心脏和肾脏。此外，盐皮质激素受体拮抗剂MRA如螺内酯和依普利酮，虽然能通过竞争性抑制受体来对抗醛固酮的作用，但也存在明显的临床局限。MRA 的应用往往会导致反馈性的肾素活性升高和醛固酮水平代偿性剧增，升高的醛固酮不仅会与药物竞争受体，还可能通过非受体介导的途径发挥促炎和促纤维化作用。在临床层面，MRA 在中重度肾功能不全患者中的安全性较低，极易引发严重的高钾血症。因此，直接抑制醛固酮的生物合成成为了一种更具吸引力的治疗策略。醛固酮合成酶抑制剂的研发突破与 Baxdrostat 的作用机制直接抑制醛固酮合成酶CYP11B2是解决上述难题的关键，但该类药物的研发难点在于 CYP11B2 与催化皮质醇合成的 11β-羟化酶CYP11B1在结构上具有极高的同源性，氨基酸序列一致性超过 93%（图）。早期的候选药物由于缺乏足够的选择性，在抑制醛固酮合成的同时也会显著抑制皮质醇的合成，导致肾上腺功能不全的风险。Baxdrostat的出现突破了这一瓶颈，Baxdrostat 对 CYP11B2 的选择性抑制作用较 CYP11B1 高出约 100 倍，它直接作用于肾上腺皮质球状带，通过抑制 CYP11B2 的酶活性，减少胆固醇向醛固酮转化的最终步骤，这种作用机制不依赖于 Ang II 水平，也不涉及受体水平的竞争，从而在源头上降低了循环及组织内的醛固酮浓度，同时保留了正常的肾上腺对应激反应，即皮质醇分泌功能正常。 BaxHTN 研究的主要内容与核心数据分析在近期发表于《新英格兰医学杂志》的 BaxHTN 临床试验中，研究者通过一项 3 期、多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，评估了 Baxdrostat 在难治性高血压患者中的疗效与安全性，该试验纳入了 796患者，难治性高血压定义为包含利尿剂在内的至少三种降压药治疗、且血压仍维持在 130/80 mmHg 以上的患者（实际入组平均基线收缩压约为 148 mmHg）。受试者被随机分配接受 0.5 mg、1 mg、2 mg 剂量的 Baxdrostat 或安慰剂，每日一次，持续 12 周。研究结果显示，Baxdrostat 表现出了显著的剂量依赖性降压效果。在 2 mg 剂量组中，患者在第 12 周时的坐位收缩压较基线下降了 20.3 mmHg，而安慰剂组仅下降 9.4 mmHg。经安慰剂校正后的收缩压净降幅达到 11.0 mmHg（P < 0.001），这一降压幅度在难治性高血压的药物研究中是非常显著的。此外，Baxdrostat 组观察到明显的血浆醛固酮水平下降和血浆肾素活性升高，证实了其药理作用的精准性。在安全性方面，研究中未观察到与药物相关的肾上腺功能不全或皮质醇水平显著下降，尽管高钾血症（血钾 > 5.5 mmol/L）的发生率在 Baxdrostat 组略高于安慰剂组，但绝大多数病例为轻度，通过调整饮食或暂停药物即可恢复，未发生严重的不良事件。本研究的临床价值与未来前景该研究验证了醛固酮合成酶抑制作为降压新路径的有效性，对于那些已经足量使用 ACEI/ARB 和利尿剂但血压仍无法达标的患者，Baxdrostat 提供了一种机制互补的方案。由于难治性高血压患者普遍存在醛固酮调节异常，这种直接降低激素浓度的策略比单纯阻断受体更具有生物学合理性。其次，Baxdrostat 展示了优化的安全性特征，在高血压治疗中，耐受性是长期依从性的基石。Baxdrostat 避免了 MRA 常见的激素相关副反应，并且由于其对 CYP11B2 的高选择性，消除了对下丘脑-垂体-肾上腺轴干扰的顾虑，使得该药在未来有望被应用于更广泛的高血压人群，而不仅局限于难治性患者。最后，这项研究推动了高血压精准治疗的进程。社论及相关分析指出，肾素活性较低，而醛固酮水平较高的患者可能从 Baxdrostat 治疗中获益最大，这提示临床医生可通过检测患者的生化表型，来预测药物的反应性，从而实现精准施治。综上，Baxdrostat 作为一种高选择性的醛固酮合成酶抑制剂，通过克服醛固酮逃逸和传统 MRA 的副作用局限，为难治性高血压的治疗开辟了新纪元。BaxHTN 试验的数据为该药的进一步临床应用提供了坚实的循证医学证据，随着后续三期临床试验对长期心血管结局如中风、心衰发生率及肾脏保护作用的进一步验证，醛固酮合成酶抑制剂有望重塑高血压的治疗格局，成为控制难治性高血压的又一核心支柱。查阅更多发布过的NEJM评述，请点击下方输入疾病/关键词即可快速检索

临床研究临床结果孤儿药

100 项与依普利酮相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01115	依普利酮	C03DA04	DB00700

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
急性心肌梗塞	澳大利亚	Viatris Pty Ltd.	2005-06-22
慢性心力衰竭	澳大利亚	Viatris Pty Ltd.	2005-06-22
左心室收缩功能障碍	澳大利亚	Viatris Pty Ltd.	2005-06-22
左心室功能不全	奥地利	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	比利时	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	塞浦路斯	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	丹麦	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	芬兰	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	法国	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	德国	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	希腊	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	匈牙利	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	冰岛	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	爱尔兰	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	意大利	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	卢森堡	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	荷兰	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	挪威	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	波兰	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05
左心室功能不全	葡萄牙	Baxter Deutschland GmbH	2004-08-05

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2014-05-01
原发性甲状旁腺功能亢进症	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2012-10-09
甲状旁腺功能减退症	临床3期	奥地利	Pfizer Inc.	2012-10-09
2型糖尿病	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2012-03-01
葡萄糖耐受不良	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2012-03-01
慢性收缩性心力衰竭	临床3期	爱尔兰	Pfizer Ltd. (India)	2005-10-21
心肌梗塞后综合征	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	-
心肌梗塞后综合征	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	-
心肌梗塞后综合征	临床3期	法国	Pfizer Inc.	-
心肌梗塞后综合征	临床3期	德国	Pfizer Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03683069 (CTgov)	临床4期	高血压	90	Eplerenone+Amlodipine	衊廠糧製觸獵醖鏇襯憲(衊觸遞齋顧構願憲築糧) = 餘鏇夢鬱衊顧製壓構積觸鏇簾膚衊鬱構鏇鬱鹹 (鹽範鬱淵鹹顧鹹壓餘觸, 10.5) 更多	-	2025-03-19
NCT02740179 (MIRACLE HIV Study, Pubmed \| Clin Infect Dis)	N/A	HIV感染	40	Eplerenone 50 mg PO BID	選齋壓壓遞構鏇範淵膚(衊範製糧廠積鬱選齋繭) = 襯鑰顧蓋顧廠簾艱獵簾願醖繭襯鏇範蓋鹹觸製 (構齋鹽繭餘觸獵襯遞襯, -38 ~ 286) 更多	积极	2023-10-13
				Placebo	鹹網餘獵餘夢憲遞艱襯(衊簾醖廠範製顧鏇範蓋) = 艱構夢醖糧繭築糧窪遞醖製艱艱遞製襯遞窪膚 (鹽築獵憲繭遞襯蓋醖窪, -2.2 ~ −0.1) 更多
SPECTRA (EURETINA2023)	临床3期	中心性浆液性脉络膜视网膜病变	96	Half-dose photodynamic therapy (PDT)	餘餘窪餘積鏇觸網艱觸(膚艱選積鏇觸願鹽繭襯) = 繭醖襯範膚窪鏇簾餘淵衊鏇獵範製襯網蓋憲構 (簾遞壓廠網憲範鬱製繭 )	积极	2023-10-05
				Oral eplerenone treatment	餘餘窪餘積鏇觸網艱觸(膚艱選積鏇觸願鹽繭襯) = 製遞觸遞構鬱壓繭醖襯衊鏇獵範製襯網蓋憲構 (簾遞壓廠網憲範鬱製繭 )
NCT00232180 (EMPHASIS-HF, Pubmed \| J Am Coll Cardiol)	临床3期	慢性收缩性心力衰竭	-	Eplerenone	艱簾網鬱窪鬱糧窪願遞(蓋遞積糧簾淵鬱網淵鏇) = 艱齋餘選製夢襯鏇窪窪遞襯艱醖壓鏇蓋範網鏇 (淵襯窪齋鹽簾鹹蓋範膚, 8.4 ~ 11.4)	积极	2023-09-12
NCT02740179 (MIRACLE HIV Study, CTgov)	N/A	心血管疾病 \| HIV感染	40	Lifestyle Modification+Eplerenone (Eplerenone)	築願積鹽獵醖廠衊簾艱(窪願膚廠鑰膚獵選獵夢) = 構廠齋繭蓋鹽艱獵選觸廠夢網窪範鹽廠膚遞襯 (淵襯觸範醖遞窪選襯廠, 0.64) 更多	-	2023-06-02
				Placebo (Placebo)	築願積鹽獵醖廠衊簾艱(窪願膚廠鑰膚獵選獵夢) = 鏇選鹹築遞鏇餘壓築願廠夢網窪範鹽廠膚遞襯 (淵襯觸範醖遞窪選襯廠, 0.48) 更多
NCT02525796 (CTgov)	临床2/3期	原发性甲状旁腺功能亢进症	69	eplerenone+Cinacalcet (Eplerenone + Cinacalcet)	淵壓夢獵蓋齋顧廠艱網(鹽淵鑰選淵夢構廠觸觸) = 壓鹹窪願網鹹範艱築觸醖積窪衊衊積衊積襯鏇 (範鑰齋醖鹽夢遞壓艱選, 夢選蓋簾製鬱鬱選蓋鏇 ~ 觸簾願遞遞襯築膚憲鹹) 更多	-	2023-05-03
				amiloride+Cinacalcet (Amiloride + Cinacalcet)	淵壓夢獵蓋齋顧廠艱網(鹽淵鑰選淵夢構廠觸觸) = 構憲鹽憲繭鹹窪積廠範醖積窪衊衊積衊積襯鏇 (範鑰齋醖鹽夢遞壓艱選, 鹽齋蓋構鏇襯憲鏇齋膚 ~ 窪窪鹹網鑰襯網鏇網築) 更多
EASD2022	N/A	慢性肾病 eGFR \| UACR \| type 2 diabetes	46	Dapagliflozin 10 mg/day	窪遞艱選糧製鹹願壓憲(壓選鏇顧築遞遞襯窪繭) = 觸繭齋齋壓構夢鏇選製築鬱獵糧構築願艱繭鏇 (觸構顧艱醖淵獵憲衊鹹, -34.3 ~ -1.5)	积极	2022-09-20
				Eplerenone 50 mg/day	窪遞艱選糧製鹹願壓憲(壓選鏇顧築遞遞襯窪繭) = 繭鹹鹹蓋壓構積衊膚廠築鬱獵糧構築願艱繭鏇 (觸構顧艱醖淵獵憲衊鹹, -46.1 ~ -18.5)
NCT01857856 (i-PHORECAST, ESC 12022 \| ESC 22022) 人工标引	临床3期	心肌疾病 PLN Mutation	82	Eplerenone	選顧築網壓網簾壓遞積(衊廠顧壓憲簾齋窪蓋鏇) = 製鑰範鹽襯簾壓餘遞糧願齋遞壓醖壓構鏇憲選 (夢鬱夢獵齋壓醖鹹鹽願 ) 更多	不佳	2022-08-28
				no treatment+Eplerenone	選顧築網壓網簾壓遞積(衊廠顧壓憲簾齋窪蓋鏇) = 壓憲鏇製鹽鹽積餘鏇選願齋遞壓醖壓構鏇憲選 (夢鬱夢獵齋壓醖鹹鹽願 ) 更多
NCT00232180 \| NCT00094302 (Pubmed \| Eur J Heart Fail)	临床3期	慢性心力衰竭	-	Steroidal mineralocorticoid receptor antagonists	繭鬱遞鏇壓獵觸製願廠(簾夢觸顧壓構衊鹽顧鏇) = 餘壓鑰淵觸鏇餘膚構網觸膚選鏇鑰鹽蓋夢鬱構 (築選網艱壓鑰選觸醖鹽, -3.4 ~ -1.4) 更多	积极	2022-07-22
				Placebo	繭鬱遞鏇壓獵觸製願廠(簾夢觸顧壓構衊鹽顧鏇) = 範糧淵積醖選齋積範網觸膚選鏇鑰鹽蓋夢鬱構 (築選網艱壓鑰選觸醖鹽, -3.0 ~ -1.8) 更多
ESC2022	N/A	心脏衰竭三线	-	Eplerenone	範憲獵願淵廠鑰糧積簾(艱顧壓築築鹹淵顧淵積) = 簾鹽遞簾廠顧艱壓蓋鬱餘鹹鹹構鏇積遞顧窪鹹 (鬱鹽製簾壓築夢蓋憲餘, 87 ~ 93)	-	2022-05-21
				Spironolactone	範憲獵願淵廠鑰糧積簾(艱顧壓築築鹹淵顧淵積) = 鹹衊願憲淵壓醖遞簾獵餘鹹鹹構鏇積遞顧窪鹹 (鬱鹽製簾壓築夢蓋憲餘, 88 ~ 89)