A Phase 2, Open-Label Study of Intravenous Pevonedistat in Combination With Oral Decitabine and Cedazuridine in Adult Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

The main aim of the study is to see if signs and symptoms of myelodysplastic syndromes disappear when treated with pevonedistat combined with decitabine and cedazuridine.
Participants will receive an infusion of pevonedistat 3 times during a 28-day cycle. They will also take decitabine and cedazuridine tablets once a day for the first 5 days of the same cycle. A minimum of 6 28-day cycles is recommended, but participants can stop treatment at any time.
A bone marrow biopsy, bone marrow aspirates, and blood samples will be collected during the study.
Participants will attend a follow-up visit 30 days after their last dose of pevonedistat. Once treatment has ended, participants will be followed up with either monthly clinic visits or will be contacted every 3 months.

开始日期2021-10-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2031210181

/ Suspended临床2期

Phase II study of pevonedistat plus niraparib in patient with recurrent ovarian cancer

开始日期2021-09-28

申办/合作机构-

NCT04800627

/ Terminated临床1/2期IIT

A Phase I/II Trial of Pevonedistat in Combination With Pembrolizumab in Patients With dMMR/MSI-H Cancers

This phase I/II trial identifies the side effects and best dose of pevonedistat when given together with pembrolizumab in treating mismatch repair deficiency (dMMR)/high-frequency microsatellite instability (MSI-H) solid tumor that has spread to other places in the body (metastatic) or has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) and cannot removed by surgery (unresectable). Pevonedistat may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving pevonedistat and pembrolizumab may kill more tumor cells.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与 Pevonedistat 相关的临床结果

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2026-10-01·JOURNAL OF IMMUNOLOGY

Inhibition of cellular NEDDylation partially alters the MHC class I immunopeptidome

Article

作者: Arola, Sofia A ; Fahey, Dylan T ; Dolan, Brian P ; Hildebrand, William H ; Yari, Hooman ; Divilov, Konstantin

Abstract:

Determining how chemotherapeutic drugs alter the MHC class I–associated immunopeptidome is essential for designing rational combinatorial therapies to enhance antitumor CD8+ T-cell activity, such as immune checkpoint inhibitor Abs. We investigated the impact of a first-in-class inhibitor of cellular NEDDylation, MLN4924, on self-peptide presentation using 2 human tumor cell lines: HeLa cells secreting the human MHC class I protein HLA-A*11:01 and the glioblastoma cell line U87-MG. MLN4924 indirectly inactivates the cullin-RING ligases (CRLs), a large family of E3 ubiquitin ligases responsible for targeting numerous substrates for degradation by the ubiquitin-proteasome system. MLN4924 treatment prevented cell division and altered the transcriptome of HeLa cells in a predictable manner. However, MLN4924 treatment did not alter the cell-surface levels of MHC class I proteins. An analysis of the immunopeptidome and the source proteins, which yielded peptides for presentation, revealed some unexpected findings. Greater than 50% of the peptides presented, and more than two-thirds of the source proteins from which peptides were derived, remained unaltered after MLN4924 treatment. Furthermore, alterations to the transcriptome could not predict the observed changes to the immunopeptidome. Of the approximately 100 CRL substrates that were presented by HLA-A*11:01, most were presented independent of MLN4924 treatment. Alternative degradation pathways and the presence of intron sequences in the specific mRNA transcripts may help explain how these proteins yield peptides for Ag presentation. In summary, MLN4924 treatment only partially affects the immunopeptidomic profile, suggesting it could be used in combinatorial cancer immunotherapies.

2026-09-01·ACTA BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA SINICA

MLN4924 promotes the transcriptional activation of BTG2 via the ROS/EGR1-mediated signaling axis to suppress acute myeloid leukemia progression

Article

作者: Liu, Bei ; Zhao, Long ; Guo, Yuancheng ; An, Shujuan ; Jian, Jinli ; Tang, Xiao

Acute myeloid leukemia (AML) is a highly heterogeneous hematological malignancy characterized by a high relapse rate and a low survival rate. Although chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) have improved the prognosis for AML patients, the overall survival rate remains suboptimal. MLN4924 is a neddylation inhibitor and is considered a promising treatment approach for AML. However, the exact molecular mechanism remains elusive and requires further investigation. This study aims to investigate the molecular mechanisms of MLN4924 and novel molecular pathways in AML. RNA sequencing (RNA-seq) reveals that the transcription factor (TF) EGR1 serves as a core regulator of MLN4924 and is upregulated by MLN4924 in AML. Mechanistic studies demonstrate that MLN4924 induces apoptosis by generating reactive oxygen species (ROS) and facilitates the nuclear translocation of EGR1. This translocated EGR1 interacts with the promoter region of BTG2, promoting its transcription and inhibiting the progression of AML. Notably, the ROS generated by MLN4924 influences the expression of both EGR1 and BTG2 and establishes a positive feedback loop between EGR1 and ROS. In vivo, we confirm that MLN4924 reduces the leukemic burden in AML cell-derived xenograft models by increasing the expression of both EGR1 and BTG2. In conclusion, these findings suggest that MLN4924 exerts an anti-tumor effect on AML by inducing apoptosis through the ROS-EGR1-BTG2 signaling axis. Our research provides a novel theoretical basis for the clinical potential of MLN4924 in improving the treatment of AML patients, offers novel strategies for AML treatment, and thereby advances the implementation of precision medicine.

2026-09-01·EXPERIMENTAL CELL RESEARCH

Neddylation cooperates with multiple phosphorylation to enhance FGFR1 stability and drive breast cancer progression

Article

作者: Liu, Wanting ; Du, Yongjun ; Wang, Yue ; Chen, Yunling ; Qin, Junfang ; Ning, Dezhou ; Lin, Chen ; Zhang, Tao ; Li, Jinyi ; Yu, Jing ; Liu, Chang

BACKGROUND:

Fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) is frequently overexpressed in breast cancer (BC), yet the mechanisms governing its protein stabilization remain unclear. This study investigates the role of neddylation, a ubiquitin-like modification, in sustaining FGFR1 levels and driving malignant progression in BC.

METHODS:

The interaction between FGFR1 and the neddylation pathway was explored using clinical databases and experimental models. After characterizing FGFR1 neddylation via immunofluorescence and co-immunoprecipitation, we examined protein stability and signaling pathways following pharmacological (MLN4924) or genetic (NAE1 knockdown) neddylation inhibition. The therapeutic relevance was tested in BC cell lines and xenograft models, with its prognostic significance determined via bioinformatic tools.

RESULTS:

Elevated FGFR1 significantly correlated with lymph node metastasis and reduced survival in patients. Core neddylation components, NAE1 and NEDD8, were upregulated in multiple breast cancer cell lines and essential for sustaining FGFR1 protein stability. Inhibiting neddylation induced FGFR1 degradation via the ubiquitin-proteasome system without altering mRNA levels. We identified a synergistic relationship between neddylation and FGFR1 phosphorylation that coordinately enhanced FGFR1 stabilization, activated downstream mTOR signaling, and suppressed Bax. Functionally, MLN4924 inhibited BC cell proliferation and migration, effects rescued by recombinant human FGF2 (rhFGF2) addition. In vivo, MLN4924 effectively suppressed tumor growth and reduced FGFR1/p-mTOR levels, mimicking the efficacy of the FGFR inhibitor Erdafitinib. Clinically, co-expression of FGFR1, NAE1, and NEDD8 predicted poor patient outcomes.

CONCLUSION:

These findings implicate the neddylation-FGFR1 axis as a critical oncogenic pathway in BC. Targeting this pathway represents a promising therapeutic strategy for patients with aberrant FGFR1 expression.

项与 Pevonedistat 相关的新闻（医药）

2026-10-14

·精准药物

【JMC】谭立/庄光磊/傅于捷：基于大环第四代EGFR抑制剂开发强效且高选择性的PROTAC

点击蓝字 ↑ 更多药化进展药研视角 2026.10.04 Online 近日，中科院上海有机化学研究所谭立/上海交通大学仁济医院庄光磊、傅于捷团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"Development of Potent and Selective EGFR-PROTACs Based on Macrocyclic Fourth-Generation EGFR Inhibitors"的研究论文。该研究以大环第四代EGFR抑制剂BI-4020为靶向弹头，通过系统的E3连接酶配体筛选与连接子（Linker）构效关系优化，开发出高效、高选择性的EGFR降解剂HQY1480。HQY1480能以个位数纳摩尔级DC50选择性降解包括EGFRL858R/T790M/C797S三重突变体在内的多种临床相关EGFR突变，克服了奥希替尼耐药，并具有优异的药代性质——小鼠腹腔注射生物利用度接近理论最大值；在蛋白质组学水平上未观察到脱靶降解。体内实验中，HQY1480在低剂量（3 mg/kg）下即显著抑制异种移植瘤生长，疗效优于其母体抑制剂BI-4020和临床药物奥希替尼，并在患者来源异种移植模型中实现了有效的肿瘤EGFR降解。该研究不仅为克服EGFR突变型NSCLC对第三代TKI的获得性耐药提供了具有临床转化潜力的先导化合物，其"大环刚性弹头+构象适配Linker"的设计策略也为基于TKI的PROTAC开发提供了新的思路与机制启示。图文摘要 01 INTRODUCTION 研究背景非小细胞肺癌约占全球肺癌发病的80–85%，表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌中的关键治疗靶点，其中19外显子缺失（del19）和21外显子L858R取代约占EGFR激酶结构域改变的85%，20外显子插入等较少见的异常也能激活下游信号驱动肿瘤发生。TKI已改变了EGFR突变型NSCLC的治疗格局，但治疗耐药几乎不可避免：目前的标准疗法奥希替尼通过不可逆共价结合EGFR的Cys797发挥作用，这一机制也使患者易于产生C797S获得性耐药突变；为此人们设计了采用非共价抑制方式的第四代EGFR-TKI以克服含C797S突变带来的耐药，尽管这些候选物在临床前研究中显示出有前景的突变选择性抑制作用，但很少有进入临床评价。与依赖化学计量占有来抑制靶点的传统TKI不同，PROTAC策略通过诱导靶蛋白与E3连接酶邻近，实现对靶蛋白的催化式降解，因而有望获得更强更持久的效力、更高的选择性，并去除靶点的全部功能（不止激酶活性）；但PROTAC也常因分子量高、构象柔性过大而面临细胞通透性和药代性质方面的挑战。近期已有若干EGFR-PROTAC被报道，包括可降解含C797S突变体的第四代TKI衍生分子，但这些PROTAC多以线性连接子和柔性骨架构建，其药代特征和体内适用性受到明显限制——虽然有些分子在初步动物实验中显示抗肿瘤活性，但所需的高剂量或静脉给药方式削弱了其相对母体TKI的实际优势；而且这些PROTAC所用的第四代TKI通常基于2,4-二取代嘧啶母核，该骨架与多激酶活性相关。因此，开发选择性更高、更适合体内应用和临床前验证的新一代EGFR-PROTAC仍是未满足的需求。在已获动物模型验证的第四代EGFR-TKI中，BI-4020以其独特的大环骨架而突出；lorlatinib等含大环TKI的临床成功支持了"大环化和刚性化可有效改善激酶抑制剂类药性"这一普遍原则，BI-4020也表现出优异的体内疗效和激酶组选择性。因此，本研究选择BI-4020作为母体TKI来开发下一代EGFR靶向PROTAC，以整合大环赋予的结构刚性、对获得性EGFR耐药突变的高效高选择性以及良好的药代性质；下文将阐述该系列PROTAC的合理设计与构效关系研究，最终优化并表征出先导化合物HQY1480——它能以个位数纳摩尔DC50选择性降解包括EGFRL858R/T790M/C797S三重突变在内的多种临床相关EGFR突变体，并在NSCLC异种移植瘤模型中优于其母体抑制剂BI-4020，支持其作为选择性、体内有效的EGFR降解剂进行后续开发。 02 RESULTS AND DISCUSSION ①EGFR-PROTAC的合理设计为开发能强效且选择性降解致癌EGFR突变体的PROTAC，作者选择第四代EGFR抑制剂BI-4020作为靶向弹头（warhead），依据在于：它对L858R、T790M、C797S等典型EGFR突变具有出色效力，具有最佳的激酶组选择性，且刚性大环骨架赋予其良好的类药性。对BI-4020/EGFR复合物晶体结构（PDB: 7KXZ）的分析表明，BI-4020的1-甲基哌嗪基团采取朝向溶剂的取向，可作为连接Linker的潜在位点；为便于衍生化并优化所得PROTAC的药代性质，作者对BI-4020中的哌嗪-苯连接方式进行了改造，得到用于后续Linker筛选的关键中间体1和2。其中中间体1经Mitsunobu醚化、亲核芳香取代、Pd催化偶联、分子内酰胺化关环等步骤构建出大环骨架后脱除Boc保护获得；中间体2则采用相关路线，使哌嗪基团直接连于苯环——与中间体1相比，这一改变缩短了分子总体长度并降低了Linker柔性，与其后CRBN系列PROTAC的设计思路一致。与此同时，设计中还引入了基于pomalidomide和lenalidomide的CRBN配体衍生物，并选用了第二代VHL E3连接酶配体，以丰富设计策略的多样性；VHL招募型PROTAC（化合物3–11）通过将带PEG或烷基Linker（长度不同）的VHL配体衍生物与关键中间体1经亲核取代等方式偶联获得。 ②结构优化与构效关系在选定EGFR弹头与E3连接酶配体后，作者首先基于VHL配体进行连接子（Linker）优化：将关键中间体1经长度不同的PEG或烷基Linker与VHL配体偶联得到化合物3–9，在依赖耐药型EGFRL858R/T790M/C797S三重突变的Ba/F3LR/TM/CS细胞（悬浮培养）和由EGFRdel19驱动的PC9细胞（贴壁培养）中评价抗增殖活性。这些化合物对Ba/F3LR/TM/CS细胞的IC50为77–230 nM，但在PC9细胞中仅呈中等至较弱活性；与PEG Linker（3、4）相比，烷基Linker（5–9）使效力轻度改善，其中Linker最短、刚性最强的9对PC9细胞活性最高，而向Linker中再引入脂肪环（10–11）并未进一步提高活性。随后作者转向CRBN配体：最初采用较长、柔性的PEG型Linker得到的12–14对Ba/F3LR/TM/CS仅有中等活性、对PC9很弱，与VHL系列类似，线性柔性Linker的化合物降解能力有限且激酶抑制活性大幅下降，推测源于细胞通透性不佳（贴壁细胞模型通常不如悬浮Ba/F3系统敏感）；改用明显更短的Linker（15–16）后，对Ba/F3LR/TM/CS细胞的IC50降至个位数纳摩尔级，在PC9及另一EGFRdel19细胞系HCC827中也呈现显著活性。受ARV-110和ARV-471的Linker结构启发引入脂肪环（17–19）虽保留了对Ba/F3LR/TM/CS的活性，却显著降低了对PC9和HCC827的效力。降解实验显示，100 nM处理8小时，15–19均能在HCC827细胞中将EGFR蛋白水平降低75–91%，但在PC9细胞中降解明显较弱（17最强，降低68%）；值得注意的是，这些PROTAC的降解能力与它们在PC9、HCC827中的抗增殖效应并不相关——含哌啶基连接的22呈中等至良好的降解活性，而吡咯烷基连接的23降解效果明显较差；24的降解能力显著强于20，而含刚性酰胺Linker的25、26、28总体降解活性低于亚甲基连接的对应物21、22，提示合适的空间几何构型和一定程度的Linker柔性对EGFR靶向PROTAC高效形成三元复合物至关重要。在此基础上，作者改用哌嗪基直接连于苯环的中间体2进行偶联以缩短分子长度、降低Linker柔性：含短乙二胺型Linker的20或额外脂肪环的21仅具边际抗增殖活性，而含环状仲胺连接的22、23活性显著增强；进一步在连接处引入更刚性的酰胺键（24–28）使该系列对Ba/F3LR/TM/CS的抑制达亚纳摩尔级IC50，26–28对PC9和HCC827也呈两位数纳摩尔级抑制。最后围绕24进一步优化：将Linker在CRBN结合亚基上的连接位点从邻苯二甲酰亚胺的4位移至5位，这一细微改变使抗增殖活性显著提高（PC9中IC50为22 nM、HCC827中<1 nM），尽管靶标降解能力略有下降（29）；将29中的胺连接换成醚键使EGFR降解效力明显下降（尤其在PC9中，化合物30），将Linker中的酰基替换为烷基链则显著削弱抗增殖与降解活性（31）；引入环状仲胺构建更刚性Linker时，含吡咯烷基Linker的32抗增殖活性与29相当，而含氮杂环丁基的33活性完全丧失（提示该修饰可能干扰与EGFR的结合），且32、33均仅表现弱EGFR降解活性；另一方面，将pomalidomide替换为lenalidomide对24和29的活性得以保留（34、35），却显著增强了30和31的活性（36、37），表明5位取代的lenalidomide亚基对该系列EGFR-PROTAC更为有利。 ③先导EGFR-PROTAC HQY1480的确定受化合物35–37有前景的活性鼓舞，并借鉴同样采用5位取代lenalidomide亚基、已进入后期临床开发的ARV-471，作者对该CRBN结合基序的EGFR-PROTAC进一步开展Linker优化：为降低疏水性和电子密度、消除不必要的氢键供体/受体，在Linker中引入末端炔基——含alkyne-C2 Linker的38抗增殖活性略有下降，但保持了与35相当的EGFR降解能力，而alkyne-C1 Linker的39则使两项活性均大幅下降；含哌啶基Linker的40和41表现出优异的抗增殖活性，其中具有更柔性亚甲基连接的41诱导的EGFR降解明显强于40，这与此前观察到的含刚性酰胺Linker的25–28表现较弱的趋势一致。最后，将41中的哌啶基替换为更小、疏水性更低的氮杂环丁基环，即得到HQY1480——它在本系列PROTAC中表现出最优活性：抗增殖方面，PC9细胞IC50为14 ± 4 nM、HCC827细胞<1 nM；EGFR降解方面，100 nM处理8小时可在PC9和HCC827细胞中分别降解86%和96%。由于用于SAR分析的降解数据是在单一浓度下获得的，作者进一步对代表性化合物进行了24小时处理的剂量依赖性降解实验，得到Ba/F3LR/TM和Ba/F3LR/TM/CS细胞中的DC50值（HQY1480分别为0.9 nM和0.7 nM），这一定量分析支持选择HQY1480进行后续表征；此外，HQY1480的抗增殖效力与临床使用的EGFR抑制剂吉非替尼、奥希替尼以及其母体抑制剂BI-4020相当或更强。分子对接与随后的分子动力学（MD）模拟预测了EGFR-HQY1480-CRBN三元复合物的优势结合模式：HQY1480与EGFR残基Met793、Thr854、Lys745之间以及其与CRBN残基His378、Trp380、His353、Asn351之间形成多个氢键，稳定了该分子与两种蛋白的结合，为观察到的降解活性提供了结构解释；结构类似的类似物41（以哌啶环替代Linker中的氮杂环丁基）采用与HQY1480高度相似的结合模式，二者柔性的亚甲基Linker提供了构象适应性，使分子能达到有利的结合构象。相比之下，Linker中以羰基代替亚甲基的40在模拟中无法像HQY1480或41那样采取利于三元复合物形成的构象（酰胺键将Linker限制为平面几何），这与实验结果一致——三者抗增殖活性相当，但40降解EGFR突变体的能力显著弱于HQY1480和41。综上，这些结果确定HQY1480为有前景的先导EGFR-PROTAC候选物。 ④HQY1480强效且选择性地抑制EGFR突变体依赖的细胞增殖和体外强效且选择性地抑制EGFR突变体在确证HQY1480的细胞效力方面，作者首先在更多EGFR突变驱动的细胞系中将其与奥希替尼、BI-4020及无降解能力的对照化合物1480ND进行比较，包括Ba/F3LR/TM、Ba/F3LR/TM/CS、依赖EGFRL858R/T790M的H1975细胞系，以及过表达EGFRL858R/T790M/C797S的PC9变异株。四种化合物在Ba/F3LR/TM细胞中均呈相当强的抗增殖活性（个位数纳摩尔IC50）；在Ba/F3LR/TM/CS细胞中，只有奥希替尼失去活性，这与C797S突变导致其对共价EGFR抑制剂耐药的已知事实一致；在H1975细胞中，奥希替尼明显强于其他化合物，但HQY1480（IC50为62 nM）比BI-4020和1480ND强约两倍；在亲本PC9细胞中四者活性相当，而在过表达EGFRL858R/T790M/C797S的PC9变异株中仍只有奥希替尼失活。结晶紫实验进一步证实HQY1480比BI-4020和1480ND更有效地抑制NSCLC细胞生长，表明作为第四代EGFR抑制剂衍生降解剂，HQY1480能有效克服耐药的EGFR突变，并在某些EGFR突变细胞情境中可能优于其母体激酶抑制剂及非降解对照。为确证HQY1480作用于靶点并通过阻断EGFR驱动的致癌信号发挥抗增殖作用，作者对四种化合物进行剂量梯度处理，检测EGFR及其下游效应分子的磷酸化水平和EGFR总蛋白水平：在PC9和H1975细胞中，四者均在亚微摩尔浓度下抑制EGFR自磷酸化，其中HQY1480最强，1 nM即可降低p-EGFR水平，其他抑制剂至少需要10 nM才能达到相当效果；同时HQY1480在低至0.1 nM的浓度下即可驱动EGFR蛋白降解，且在更高浓度时降解减弱，呈现PROTAC典型的"钩状效应（hook effect）"；各化合物对AKT和ERK磷酸化（受体酪氨酸激酶的经典下游节点）的抑制总体与其对p-EGFR的抑制一致；据报道在NSCLC中作为EGFR下游的促转移受体酪氨酸激酶MET的磷酸化也被这些EGFR抑制剂抑制，其中HQY1480作用最强。相反，在A549细胞中HQY1480对野生型EGFR蛋白水平和p-ERK水平均无 detectable 影响，支持其活性依赖于EGFR突变体。在激酶选择性方面，作者采用包含400余种野生型激酶及疾病相关突变体的KINOMEscan（DiscoverX）激酶组分析：HQY1480在很大程度上保留了母体BI-4020的良好激酶组选择性——1 μM时优先结合多种EGFR突变体，在排名靠前的结合靶标中，400多个野生型激酶里仅11个的结合得分与EGFR突变体相当，而BI-4020有17个野生型激酶以相近得分进入前列；1480ND的选择性特征与HQY1480和BI-4020相当。与结合结果一致，HQY1480对EGFR突变体酶活性的IC50为1.0–2.7 nM，对野生型EGFR的IC50为60 nM；值得注意的是，尽管1480ND在酶学实验中的效力与HQY1480相当，BI-4020却表现出明显更强的生化活性——对EGFR突变体亚纳摩尔级IC50、对野生型EGFR为13 nM。综上，HQY1480在体外和细胞水平均能强效且选择性地抑制EGFR突变体；虽然与E3连接酶配体偶联使其体外活性相对母体化合物略有下降，但HQY1480在NSCLC细胞系中仍实现了对下游致癌信号明显更强的抑制，凸显了催化式蛋白降解相对于占位驱动型激酶抑制的药理学优势。 ⑤HQY1480通过泛素-蛋白酶体系统诱导EGFR降解在表征了HQY1480抑制EGFR突变体激酶活性的效力与选择性之后，作者进一步评估其在NSCLC细胞中降解这些突变体的能力：在PC9（EGFRdel19）、H1975（EGFRL858R/T790M）和PC9_TM（EGFRL858R/T790M/C797S）细胞中，HQY1480处理24小时可诱导各EGFR突变体的剂量依赖性降解，最大降解幅度（Dmax）均至少达86%，DC50处于亚纳摩尔至个位数纳摩尔范围；降解动力学快速而显著——10 nM的HQY1480在6小时内即明显降低EGFR蛋白水平，并在12小时内几乎消除可检测到的EGFR；值得注意的是，在三种细胞系中均观察到高浓度下出现钩状效应。为阐明其作用机制，作者将HQY1480分别与泛素化通路抑制剂（MLN4924或MLN7243）、CRBN结合竞争剂（lenalidomide）或蛋白酶体抑制剂（PS341）联合处理，结果显示每种联合处理均在受试细胞系中显著挽救了HQY1480诱导的EGFR突变体降解；结合非降解对照1480ND的结果，证实HQY1480通过依赖CRBN和泛素-蛋白酶体系统的机制诱导EGFR降解。鉴于激酶组分析提示HQY1480可能结合其他激酶，作者进一步评估其是否会在NSCLC细胞中诱导非EGFR激酶的降解：质谱蛋白质组学分析显示，50 nM HQY1480处理PC9细胞24小时可显著降低若干蛋白的丰度，其中EGFR是下降最显著的蛋白；更重要的是，将HQY1480与非降解对照1480ND直接比较时，EGFR是唯一被显著降解的靶标，凸显了HQY1480卓越的降解选择性。总体而言，HQY1480在保留BI-4020不作用于野生型EGFR的能力并表现出相当激酶组选择性的同时，其仅诱导EGFR突变体降解的特性可能在细胞情境中带来比BI-4020更高的选择性。此外，作者对经BI-4020、HQY1480或1480ND处理的PC9细胞进行了RNA测序分析：主成分分析和热图可视化显示各处理组清晰分离，支持不同处理引起不同的转录变化；值得注意的是，HQY1480引起的转录组重塑范围比BI-4020或1480ND更广——韦恩图显示1659个差异表达基因为三种化合物共同调控，而HQY1480还独特地额外改变了1591个基因，表明EGFR降解比单纯抑制EGFR激酶引起更广泛的转录响应；功能富集分析也显示HQY1480的影响最强（尤其对下调通路，并经基因集富集分析证实）。这些结果共同提示，HQY1480造成更严重的转录扰动，其特征是对DNA复制和细胞周期相关基因程序的强烈抑制。 ⑥HQY1480药代动力学与体内抗肿瘤为评估先导EGFR-PROTAC的体内适用性，作者在小鼠中考察了化合物22、24和HQY1480的药代性质：总体上，24和HQY1480经腹腔（i.p.）给药后的生物利用度高于口服（p.o.）给药，而22在10 mg/kg单次口服后很快在血浆中检测不到；虽然HQY1480经静脉（i.v.）注射后的半衰期和系统暴露与24相近，但i.p.给药（10 mg/kg）时其药代性质较24显著改善——AUC达10,908 h·μg/L、半衰期3.7小时、生物利用度经剂量折算后接近理论最大值；口服给药（10 mg/kg）时HQY1480同样优于24，Cmax（228 μg/L）约为其两倍、AUC0–t（977 h·μg/L）约高1.6倍，尽管其口服生物利用度仍不高（10.7%），提示可能存在胃肠道吸收受限或较大的首过/系统前损失，这很可能归因于其高分子量、较高的分配系数（clogP = 4.40）以及固有的理化复杂性。这些结果表明，柔性更低、疏水性更弱、氢键供体更少的Linker显著提高了该系列PROTAC的生物利用度，并确证HQY1480是适合进一步体内研究的优化先导化合物。在体内疗效方面，作者在HCC827和PC9_TM（携带EGFRL858R/T790M/C797S）两种异种移植瘤模型中进行了评价：HCC827模型中，溶媒、1480ND、BI-4020或HQY1480均以3 mg/kg每日一次腹腔注射给药20天；PC9_TM模型中则以同样剂量给药27天（对照组换为奥希替尼）。HQY1480在两种模型中均显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为105.3%（HCC827）和81.7%（PC9_TM），且未见明显体重下降或其他不良反应，心、肝、脾、肺、肾等主要器官的H&E染色也未显示明显的组织病理学异常。值得注意的是，在HCC827模型中HQY1480略优于BI-4020（TGI = 77.5%），而无降解能力的对照1480ND未产生显著抗肿瘤作用——最可能的原因是其在低剂量下于实体瘤内不利的外排和暴露不足，导致对活化EGFR激酶口袋的占据不充分且不持久；HQY1480预计会存在同样的药代劣势，但其在极低浓度下催化降解EGFR突变体的能力可在同样低的剂量下实现对癌细胞更彻底、更持久的抑制。在PC9_TM模型中，HQY1480同样优于BI-4020（TGI = 45.4%），而对EGFR C797S突变预计无效的奥希替尼仅表现出极小的肿瘤生长抑制作用；与抗肿瘤活性一致，对移植瘤组织的免疫组化分析显示，HQY1480在两种模型中均显著降低Ki67、EGFR、P-AKT和P-ERK染色，同时增加cleaved caspase-3染色，支持其在体内实现EGFR降解、抑制下游信号并增强细胞凋亡。此外，作者在来源于携带EGFRL858R突变的NSCLC患者样本的PDX模型中评价了HQY1480（3 mg/kg每日一次腹腔注射20天）：HQY1480能有效降解肿瘤组织中的EGFR，但未观察到显著的抗肿瘤作用，提示这些PDX模型的肿瘤生长可能依赖EGFR突变以外的驱动因素，这种靶标降解与肿瘤响应之间的脱节有待进一步研究。总体而言，HQY1480是一种有效且耐受良好的EGFR突变体降解剂，能够在体内抑制EGFR驱动的肿瘤生长。总结与展望刚性大环抑制剂BI-4020可作为开发下一代EGFR靶向PROTAC的强效且高选择性的配体。虽然本研究同时探索了基于VHL和CRBN的两种E3连接酶招募策略，但CRBN-based设计在这一系列中更为有效。通过以连接子（Linker）优化为重点的系统构效关系研究——优化对象不仅包括两个配体之间的连接部位，还包括配体自身固有结构元素的修饰——作者最终获得了兼具高效EGFR降解能力和强抗增殖活性的PROTAC。总体上，更短的长度和更高的刚性改善了抗增殖活性；然而，要维持有效降解，则需要与二肽相当的长度和一个柔性的亚甲基单元。分子动力学模拟进一步支持：完全刚性的Linker会使PROTAC采取不利于三元复合物形成的构象。作为优化得到的先导化合物，HQY1480能强效降解多种临床相关EGFR突变体，包括导致奥希替尼及其他现有共价EGFR-TKI耐药的EGFRL858R/T790M/C797S三重突变体。HQY1480的降解活性如预期依赖泛素-蛋白酶体系统，而蛋白质组学分析有些出人意料地未显示明显的脱靶蛋白降解，表明其在细胞情境中的选择性甚至高于BI-4020。在两种不同的NSCLC异种移植瘤模型中，HQY1480表现出优于BI-4020和奥希替尼的疗效，有效克服了EGFRL858R/T790M/C797S三重突变，并在低剂量下抑制肿瘤生长，进一步凸显了其在低药物浓度下于实体瘤中催化靶标降解的能力。另一方面，HQY1480处理在两个PDX模型中均能持续有效地降低突变型EGFR水平。总之，该研究发现了一种强效且高选择性的EGFR-PROTAC，它既是宝贵的化学工具，也是克服NSCLC中EGFR突变耐药的、有前景的临床前先导化合物，同时为基于TKI的PROTAC开发提供了替代性设计原则和机制层面的启示。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01760 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蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2026-09-29

·生物探索

Cell | 免疫反应如何“换挡”？研究揭示IRF1接管IRF2转录控制权的关键机制

引言一种转录因子，既能促进炎症相关基因表达，又能防止组织发生严重炎症——这听起来似乎有些矛盾。干扰素调节因子2（interferon regulatory factor 2，IRF2）就是这样一个令人困惑的分子。过去的研究发现，IRF2能够促进Gasdermin D（GSDMD）等先天免疫相关基因表达，但IRF2缺失却会导致明显的皮肤炎症。那么，IRF2究竟是在“促炎”，还是在“抗炎”？近日，《Cell》的研究报道“Switching of transcriptional control from interferon regulatory factor 2 to interferon regulatory factor 1 drives innate immune cell activation”，给出了一个更有意思的答案。研究人员发现，问题的关键并不在于IRF2简单地“打开”或“关闭”炎症，而在于细胞如何在IRF2和另一个转录因子IRF1之间切换转录控制权。这个切换过程，把DNA结合、蛋白降解、先天免疫感知和干扰素信号串成了一条完整的调控链。一个反常识现象：少了IRF2，炎症反而更强了理解这项研究，首先要认识一类重要的免疫基因——干扰素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）。当细胞遭遇病毒或细菌时，模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）会感知病原体相关信号。经典模型中，细胞随后产生I型干扰素（type I interferons），例如IFN-β；IFN-β与干扰素受体（interferon-α/β receptor，IFNAR）结合，启动JAK-STAT信号通路（JAK-STAT signaling），形成包含STAT1、STAT2和IRF9的ISGF3复合物，进一步诱导大量ISGs表达。这些基因对于抗感染非常重要，但持续、过量表达同样可能造成组织损伤。 IRF2长期以来被认为具有抑制炎症的功能。研究中的Irf2缺失小鼠在大约8周龄开始出现脱毛，到了12～20周龄发展为严重皮炎。研究人员进一步对皮肤进行单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）。结果发现，ISG异常升高并不是局限在一种细胞中，而是广泛存在于多个细胞群。其中，巨噬细胞的变化尤其明显：Irf2缺失皮肤中的巨噬细胞约富集了10倍，同时表现出最强的ISG表达特征。有趣的是，这些细胞并没有表现出与之匹配的IFN-β或IFN-α明显升高。也就是说，细胞似乎在没有大量增加干扰素的情况下，就已经启动了一套很强的“干扰素样”基因表达程序。问题随之出现：是谁绕过了经典干扰素通路，把这些ISG打开了？答案指向IRF1。删除IRF1后，296个异常升高的ISG几乎被“拉回原位” 研究人员进一步构建了同时缺失Irf1和Irf2的小鼠。结果非常直接。在Irf2缺失皮肤中升高的296个ISG，在进一步删除Irf1后，其异常表达全部得到恢复。与此同时，Irf1和Irf2双缺失小鼠没有出现Irf2单独缺失小鼠所表现出的典型皮肤病变。 IRF2缺失本身并不是炎症基因表达的直接发动机；失去IRF2之后，被释放出来的IRF1才是关键驱动力。这个结果改变了理解IRF2功能的角度。 IRF2或许并不是一个经典意义上的“转录抑制因子”。它可能本身也在促进转录，只不过它的转录激活能力比IRF1弱。于是，一个看似矛盾的现象就变得容易理解了。正常情况下，IRF2占据某些DNA调控区域，维持一个相对温和的转录状态；IRF2一旦消失，活性更强的IRF1接管这些位点，ISG表达随之被放大。这并不是简单的“开”和“关”，而是弱激活状态向强激活状态的转换。725个IRF1结合位点中，93%已经被IRF2占据这一假设得到了染色质层面的支持。研究人员在未刺激的骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDMs）中进行了染色质免疫共沉淀测序（chromatin immunoprecipitation sequencing，ChIP-seq）。结果检测到：IRF1结合位点725IRF2结合位点3082 更关键的是，在725个IRF1结合位点中，有676个同时存在IRF2结合，占93%。重新计算一下，676÷725约为93.2%，与论文报告一致。这676个位点中，496个位于增强子区域，180个位于启动子区域，其中包括Gbp2、Ifit1和Zbp1等典型ISG相关位点。当IRF2缺失后，这些区域出现了一系列一致变化。代表活跃启动子和增强子的组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化（H3K27 acetylation，H3K27ac）增加；转座酶可及染色质测序（assay for transposase-accessible chromatin sequencing，ATAC-seq）显示染色质开放程度增加；与此同时，IRF1结合也增强。值得注意的是，IRF2结合并没有伴随典型抑制性染色质标记H3K27me3或H3K9me3富集。这进一步说明： IRF2并不像传统转录抑制因子那样，通过建立“关闭”的染色质环境压制ISG。更合理的解释是，IRF2本身是一个转录激活因子，只是它在这些位点上的激活能力弱于IRF1。因此，IRF2占据这些区域时，客观上限制了IRF1产生更强的转录输出。但这里还有一个容易被过度简化的地方。 IRF1和IRF2并不一定只是在DNA上“抢位置”。研究人员进行DNA结合实验时，观察到了IRF1-IRF2-DNA复合物，提示两者在某些条件下可能存在一定协同性。因此，这个系统比简单的竞争模型更加复杂。细菌信号一来，细胞同时做两件事：增加IRF1，减少IRF2 如果IRF2在静息状态下限制IRF1，那么免疫反应启动时，细胞怎样完成控制权切换？研究人员用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激巨噬细胞。LPS通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活先天免疫。刺激后出现了一个非常清晰的变化： IRF1的mRNA和蛋白增加，而IRF2蛋白逐渐减少。但Irf2的mRNA并没有明显下降。这意味着IRF2减少不是因为细胞“不再生产它”，而更可能是因为已有的IRF2蛋白被主动清除。研究人员随后加入蛋白酶体抑制剂MG-132，IRF2的下降被阻止；使用MLN4924抑制Cullin家族E3泛素连接酶后，IRF2同样得以保留。由此，IRF2蛋白减少被定位到泛素-蛋白酶体降解系统（ubiquitin-proteasome system）。而且这并非LPS特有。 TLR3激动剂poly(I:C)、TLR1/2激动剂Pam3CSK4、TLR7激动剂Imiquimod以及IFN-γ，都能够诱导IRF2下降。换句话说，多个先天免疫刺激最终都可以推动一个共同方向： IRF1增加，IRF2减少。更重要的是：这条通路可以先于干扰素启动这项研究中一个很值得关注的发现，是IRF1介导的ISG激活并不完全依赖经典的IFN-JAK-STAT通路。研究人员使用JAK抑制剂ruxolitinib和baricitinib阻断信号。药物能够有效阻断STAT1磷酸化，但并没有阻止LPS诱导IRF1，也没有阻止IRF2降解。更有意思的是，ruxolitinib虽然明显降低了ISG表达，却没有把ISG表达完全消除；只有在阻断JAK信号的同时缺失IRF1，ISG诱导才进一步受到强烈抑制。因此，研究提出了一个“两阶段”模型。第一阶段： TLR首先直接诱导IRF1并推动IRF2降解，从而快速启动第一波ISG表达；第二阶段：随后细胞产生并释放IFN-α/β，激活IFNAR-JAK-STAT-IRF9通路，形成第二波放大反应。这意味着我们熟悉的“先产生干扰素，再启动ISG”并不是唯一顺序。在某些先天免疫场景中，ISG程序可以在完整的干扰素旁分泌环路建立之前就开始启动。谁负责清除IRF2？答案是SPOP，但过程比想象中更巧妙接下来是整项研究最重要的机制之一。既然IRF2需要经过Cullin E3泛素连接酶系统降解，具体是谁在识别它？研究人员首先发现，删除Cullin-3（CUL3）可以阻止LPS诱导的IRF2下降。 CUL3需要底物适配蛋白帮助识别降解目标。研究人员进一步筛选了巨噬细胞中表达较高的18种CUL3底物适配蛋白，结果只有删除SPOP（speckle-type POZ protein）能够明显阻止IRF2降解。但一个意外情况出现了： SPOP能够与IRF1发生共免疫沉淀，而研究人员没有检测到SPOP与IRF2稳定结合。也就是说，SPOP似乎并不是简单地找到IRF2，然后直接把它送入蛋白酶体。研究进一步显示，当Irf1缺失时，即使细胞仍表达SPOP，LPS刺激之后IRF2也不会正常下降。反过来，在Irf1缺失细胞中重新导入Irf1 mRNA，1小时后IRF1大量表达，2小时后IRF2开始明显减少。而在缺失SPOP的细胞中，即使重新表达IRF1，也不能有效诱导IRF2下降。 IRF1不仅是转录激活因子，还是把SPOP带到IRF2所在染色质区域的重要媒介。 IRF1增加之后，它与SPOP形成联系，并把SPOP带到IRF2所在的基因调控区域，随后通过CUL3-SPOP相关的泛素-蛋白酶体系统促进IRF2清除。于是，IRF1实际上同时完成了两件事：一方面加强自己的转录作用，另一方面推动原有IRF2控制状态退出。IFN-β带来了另一个转折：IRF2不是只会“消失”，还会重新分布故事到这里还没有结束。当细胞受到IFN-β刺激时，IRF1同样会上升，但研究人员最初并没有看到IRF2蛋白明显减少。原因并不是IRF2没有被降解。实验显示，IFN-β仍会促进IRF2经蛋白酶体降解，只不过与此同时，IRF9又促进了Irf2基因转录，使新合成的IRF2补充进来，从整体蛋白水平上“掩盖”了降解过程。染色质分析进一步发现，IFN-β刺激之后，IRF2在基因组中的位置也发生了重新分配。IRF2结合减少位点443IRF2结合增加位点1429 有443个位点的IRF2结合减少，同时1429个位点的结合增加。结合减少的区域通常只有2～3个IRF基序重复，并较多分布于先天免疫基因启动子；而结合增加区域平均含有约11个IRF基序重复，部分位点甚至达到60～80个重复。因此，在IFN-β条件下，细胞并不只是通过“降解IRF2”完成转换，还可能把IRF2从部分ISG启动子重新分配到其他远端基因组区域。这使IRF1和IRF9更容易在关键ISG调控区域发挥作用。SPOP缺失揭示了另一件事：IRF2并不是越多越“抗炎” 如果SPOP负责帮助控制IRF2，那么没有SPOP会发生什么？答案并不是简单的“IRF2增加，因此ISG下降”。 LPS刺激后，SPOP缺失巨噬细胞中有242个基因组区域的IRF2结合发生改变，其中224个、也就是约92%，表现为IRF2结合增加。转录组分析则发现124个差异表达基因，其中105个上调、19个下调。研究人员通过CUT&RUN检测到了4422个SPOP基因组结合位点；LPS刺激后，其中316个位点的SPOP占据增加。这些增加位点中，有207个、约66%同时出现IRF2信号。功能上，SPOP缺失巨噬细胞受到细菌成分刺激后，会释放更多CCL2、CCL7、CXCL1和IL-22，但IL-6和TNF并没有相应增加。这说明SPOP并不是一个简单的“总炎症开关”。它更像是在特定染色质区域控制IRF1和IRF2蛋白稳定性，从而避免某些细胞因子（cytokines）和趋化因子（chemokines）出现异常表达。这里也进一步解释了IRF2最初的悖论：IRF2既可以参与促进GSDMD、Tlr3以及部分细胞因子基因表达，又可以通过限制IRF1的强烈转录活动，防止另一批ISG过度表达。一个转录因子究竟表现为“促炎”还是“抗炎”，取决于它在哪里、与谁共同存在，以及当时细胞处于什么信号环境。这项研究值得关注的，不是又找到了一条信号通路如果只把这项研究概括成“IRF1-SPOP促进IRF2降解”，其实会错过它更值得思考的部分。传统上，我们很容易把转录因子分类成“激活因子”和“抑制因子”。但这项研究展示了另一种调控逻辑：两个都具有转录激活能力的因子，也可以因为激活强度不同而形成抑制效果。 IRF2不必主动把染色质关闭，只要它长期占据某些调控区域，并产生比IRF1弱的转录输出，就能够把整个系统维持在较低水平。当TLR信号到来后，细胞同时提高IRF1水平并降低IRF2稳定性，使调控系统迅速转换到高输出状态。从这个角度看，免疫反应的调节并不仅取决于“某个因子有没有”，还取决于谁正在占据调控区域、不同转录因子的相对丰度、蛋白稳定性以及它们出现的时间顺序。这也是为什么时间维度在免疫信号研究中如此重要。同一个基因组位点，在静息状态、TLR刺激早期和IFN信号建立之后，可能处于完全不同的转录因子组合之下。仍有一个关键问题没有答案：为什么IRF1比IRF2更强？这项研究建立了一个相当完整的机制框架，但并没有回答所有问题。研究人员明确指出，目前虽然有充分证据表明IRF1在这些ISG调控区域上的转录激活能力强于IRF2，却缺少生化证据解释这种差异究竟来自哪里。一种可能性是IRF1和IRF2招募了不同的共激活因子（co-activators），但目前仍属于假设。此外，人源实验主要集中在原代单核细胞来源巨噬细胞。IRF1-IRF2调控回路在其他人类细胞，尤其是非髓系细胞中的作用，目前仍不清楚。研究也没有直接证明，在SPOP缺失动物中，IRF1和IRF2稳定性的变化究竟在多大程度上决定整体炎症表型。所以，这项工作更适合被理解为：它建立了一套具有较强实验支持的转录控制模型，而不是为所有IRF1、IRF2相关炎症现象提供了统一答案。不过，它已经提出了一个值得继续关注的问题：当我们观察一个免疫基因“表达升高”时，我们是否应该只寻找哪个信号通路被激活？还是应该进一步问—— 在这个基因的调控区域上，究竟是谁被换掉了？有时，决定免疫反应强弱的，不是有没有按下一个新的开关，而是转录控制权在什么时候，从谁的手里转移到了谁的手里。参考文献 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01022-6 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Cell | 不是简单“老化”：一种韧带干细胞的异常激活，可能推动腰椎管狭窄发生 Nature | 脂肪肝终于有药可治了？MASH治疗新格局：从司美格鲁肽到基因靶向，下一步是“分型用药” ？ Science | 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2026-09-25

·论文显微镜

不再只盯一种KRAS突变：双状态泛KRAS抑制剂覆盖多种致癌突变并应对耐药

01 文章介绍主要研究机构与主导团队这项研究由华东师范大学 Xiufeng Pang 团队与上海交通大学 Ao Zhang 团队等合作完成，同时联合上海交通大学医学院、中国科学院上海药物研究所、浙江大学、复旦大学上海癌症中心、杭州师范大学等机构。Juanjuan Feng、Xuanzheng Xiao、Xinting Xia 和 Jian Min 为共同第一作者，Rey-Ting Guo、Ao Zhang 和 Xiufeng Pang 为通讯作者。论文发表于 Cancer Cell，2025年10月正式刊载。导语 KRAS虽然是癌症中最重要的驱动基因之一，但现有药物仍主要集中于特定突变类型，耐药也持续限制疗效。这项发表于Cancer Cell的研究从结构导向的小分子设计出发，开发出能够结合KRAS活性和非活性构象的泛KRAS抑制剂MCB-294，并进一步以其为基础设计VHL依赖的PROTAC降解剂MCB-36。从晶体结构、癌细胞和患者来源类器官，到PDX和基因工程小鼠，再到耐药模型与单细胞免疫分析，作者发现两种分子均能抑制多种KRAS驱动肿瘤，其中MCB-36还能实现持续KRAS蛋白降解，而两种策略对KRASG12C抑制剂耐药细胞仍保持活性，并伴随肿瘤免疫微环境改变。 02 研究背景与问题 KRAS长期以来都属于肿瘤药物研发中非常难处理的靶点。它在GTP结合的活性状态和GDP结合的非活性状态之间切换，而G12、G13和Q61等位点突变可以破坏这一正常循环，使KRAS持续激活下游信号并推动肿瘤发生。与此同时，RAS蛋白表面缺少适合传统小分子结合的深疏水口袋，因此早期一直难以直接成药。 KRASG12C抑制剂的出现证明KRAS并非真正“不可成药”，针对KRASG12D等其他突变的药物也随后出现。但新的问题随之而来：不同KRAS突变往往需要不同抑制剂，而且获得性耐药可能通过KRAS本身的改变或MAPK通路重新激活产生。因此，与逐个追踪突变相比，能够覆盖多种KRAS突变的泛KRAS策略具有另一种研究价值。已有泛KRAS方案也并非没有限制。例如BI-2865主要偏向结合KRAS非活性状态；另一些多RAS抑制策略则同时作用于KRAS、NRAS和HRAS。作者因此提出一个更具体的问题：能不能获得一种既覆盖多个KRAS突变、又保持对KRAS选择性，同时能够干预活性和非活性构象的分子？进一步地，如果不是只“占住”KRAS，而是把它直接降解掉，是否能够获得更加持久的信号抑制？ 03 核心方法与研究流程研究首先从团队此前开发的KRASG12D选择性抑制剂Cpd.31出发进行结构改造。作者降低原有头部基团与G12D位点Asp12的依赖，同时引入能够与多个KRAS保守残基相互作用的极性结构，经过系列化合物设计和筛选最终获得MCB-294。随后利用表达不同KRAS突变体的细胞、HTRF结合实验、SPR、RAF-RBD pull-down和核苷酸交换实验评价其结合与抑制能力。为了理解MCB-294为什么能够覆盖不同KRAS状态，作者解析了MCB-294与GDP状态KRASG12D、KRASG12V以及GppNHp模拟活性状态KRASG12D的共晶结构，并结合分子动力学分析研究结合机制。随后将验证扩展至肺癌、结直肠癌和胰腺癌等不同癌细胞，以及KRAS突变患者来源的结直肠癌类器官。体内部分则进一步使用AsPC-1和H358异种移植瘤，以及分别携带KRASG12D、KRASG12C和KRASG12V的三种PDX模型，并使用Apc缺失、KrasG12D驱动的基因工程小鼠模型评估MCB-294的抗肿瘤效果、药效学和生存获益。三种PDX模型中，每组均使用6只小鼠。在此基础上，研究者利用MCB-294作为KRAS结合端设计PROTAC，通过不同linker和VHL配体组合筛选得到MCB-36。随后利用定量蛋白质组学、三元复合物实验、蛋白酶体救援实验、细胞和类器官实验以及PDX和基因工程小鼠模型验证其KRAS降解机制和抗肿瘤作用。蛋白质组实验检测超过5,000种蛋白，KRAS成为MCB-36处理后下降最明显的蛋白之一。最后，作者专门构建了sotorasib和adagrasib获得性耐药细胞，并引入临床相关KRAS第二位点突变，考察两种分子能否跨越KRASG12C抑制剂耐药；同时结合633种抗肿瘤药物筛选寻找联合治疗方案，并通过CT26免疫完整模型的单细胞RNA测序和免疫表型分析研究泛KRAS干预后的免疫微环境变化。 04 主要发现发现一：MCB-294实现了跨突变、跨构象的KRAS抑制 MCB-294首先表现出不同于单一突变抑制剂的覆盖能力。在工程化hTERT-HPNE细胞中，它能够抑制表达KRAS G12D、G12C、G12V、G12S、G13D以及野生型KRAS的细胞生长，相应IC50大约处于700 nM水平，而作为对照的Cpd.31主要表现出KRASG12D选择性。进一步的RAF-RBD pull-down证明MCB-294能够降低多种KRAS变体的活性。结构证据解释了这种覆盖能力。三个共晶结构显示MCB-294进入KRAS的switch-II变构口袋，其羟基一方面与Y96直接形成氢键，另一方面通过水介导的氢键网络连接G10和T58等保守残基。更关键的是，它不仅能够结合GDP状态的KRASG12D和KRASG12V，也能够结合模拟GTP状态的KRASG12D。SPR进一步测得其对GDP状态KRAS的结合亲和力约为1 pM，对GppNHp状态约为10 nM。因此这里所谓“双状态”并非计算预测，而有晶体结构和生物物理实验共同支持。发现二：MCB-294从癌细胞和患者类器官一路走到多种体内肿瘤模型作者随后检验这种分子机制能否真正转化为肿瘤抑制。在30种KRAS依赖癌细胞中，有24种对MCB-294敏感，平均IC50约125 nM；相比之下，两种非转化正常细胞IC50均超过10 μM。处理后KRAS依赖细胞的p-ERK呈剂量依赖性下降，并出现caspase-3和PARP裂解等凋亡相关改变，而KRAS非依赖细胞中的效果明显较弱。在KRAS突变结直肠癌患者来源类器官中，MCB-294同样降低类器官面积，并抑制p-ERK、DUSP6和Cyclin D1，同时增加凋亡信号。体内则在携带KRASG12D胰腺癌、KRASG12C结直肠癌和KRASG12V肺腺癌的三个PDX模型中抑制肿瘤生长，同时降低p-ERK和Ki67。值得注意的是，停止给药12天后，实验中仍观察到肿瘤生长抑制；在Apc缺失、KrasG12D驱动的小鼠模型中，MCB-294还使中位生存期延长超过40天。发现三：同一个KRAS结合骨架还能被进一步改造成“直接清除KRAS”的PROTAC 这篇论文很重要的一步，是没有停在MCB-294。根据其共晶结构，作者发现MCB-294相关骨架存在朝向溶剂的连接位置，因此将其作为KRAS靶向端，通过linker连接VHL E3连接酶配体，最终筛选得到MCB-36。机制验证比较完整。MCB-36能够以浓度和时间依赖方式降低KRAS蛋白，而不能有效招募VHL的立体异构对照MCB-36N无法产生同样效果；MG132和MLN4924能够阻断这一降解，过量MCB-294竞争KRAS结合或使用VH298阻断VHL也会削弱降解。三元复合物实验进一步证明MCB-36能够促进KRAS、MCB-36与VHL复合物形成。这些结果共同支持其通过VHL和泛素-蛋白酶体系统实现KRAS降解，而不是简单降低KRAS转录。更值得注意的是“持续性”。洗脱实验中，MCB-294撤药后约6–12小时p-ERK开始反弹，而MCB-36组的抑制能够维持至约48小时。MCB-36也在KRAS突变类器官、KRASG12C和KRASG12V PDX模型以及KrasG12D基因工程小鼠中表现出抗肿瘤作用。不过作者同时指出，MCB-36的体内疗效实际上弱于MCB-294，这一点对理解PROTAC的优势边界非常重要。发现四：两种泛KRAS策略仍能抑制KRASG12C抑制剂耐药模型研究随后把问题推进到更接近临床难点的“耐药”。作者通过长期递增sotorasib或adagrasib暴露建立MIA PaCa-2/SR和MIA PaCa-2/AR耐药细胞。全外显子测序发现这些细胞并没有出现新的KRAS共突变，而出现KRAS以及FGFR1、PDGFRB、MET和RET等上游受体酪氨酸激酶扩增。MCB-294和MCB-36在两种耐药细胞中的IC50仍低于500 nM，并继续抑制KRAS-ERK相关转录程序。作者还单独测试了临床耐药相关的KRASG12C/Y96C和KRASG12C/H95D第二位点突变。它们明显削弱sotorasib或adagrasib活性，但对MCB-294和MCB-36效力影响较小。时间序列实验中，sotorasib和adagrasib处理约24小时后已经出现p-ERK反弹，而MCB-294和MCB-36至少维持约36小时的抑制，其中MCB-36持续时间更长。这说明泛KRAS策略在这些实验建立的耐药模型中能够绕过部分G12C选择性抑制剂的耐药机制，但论文并没有证明它已经能够解决患者中的全部KRASG12C耐药问题。发现五：直接靶向肿瘤细胞KRAS的同时，肿瘤免疫环境也发生了改变作者最后发现，MCB-294和MCB-36的作用并不局限于癌细胞内的RAS-MAPK通路。在CT26免疫完整肿瘤模型中，对CD45阳性免疫细胞进行单细胞RNA测序后共识别出14类免疫细胞。两种处理均增加效应CD8阳性T细胞比例，同时降低耗竭CD8阳性T细胞比例。拟时序分析中，治疗组CD8 T细胞在终末耗竭轨迹末端的分布减少，终末耗竭评分也下降。研究还利用两个同系移植模型进行了免疫表型验证，观察到CD8阳性T细胞增加。这些结果说明泛KRAS干预与肿瘤免疫微环境重塑相关，并为“直接靶向致癌信号可能同时影响抗肿瘤免疫”提供了实验依据。不过，这部分机制尚未完全解析，作者自己也将其列为后续需要深入研究的问题。 05 研究价值、局限与总结研究价值这项研究真正值得关注的地方，不只是“发现了两个新化合物”，而是围绕同一个核心靶点展示了两条可以相互比较的泛KRAS干预路径。第一条路径是双状态抑制。MCB-294利用switch-II口袋和水介导氢键网络，在多个KRAS突变之间保持结合能力，并能够作用于活性与非活性构象。相比只针对一个KRAS等位基因，这种设计试图降低治疗策略对具体突变类型的依赖。第二条路径是靶向蛋白降解。研究进一步证明，同一个泛KRAS结合骨架能够被转换成VHL依赖的PROTAC MCB-36，使药理作用从“阻断KRAS”变成“移除KRAS”。其撤药后更加持久的信号抑制，为蛋白降解相较传统占位型抑制提供了直接实验对照。第三层价值来自耐药和免疫结果。MCB-294和MCB-36在论文建立的sotorasib、adagrasib耐药模型以及部分KRAS第二位点突变模型中仍保持活性，并且伴随CD8 T细胞状态改变。这使论文不只是一个药物化学故事，而是把结构设计、靶蛋白机制、肿瘤药效、耐药与免疫微环境串成了一条较完整的临床前证据链。局限作者明确指出，目前两个候选分子的药代动力学和成药性质仍需要进一步优化。尤其值得注意的是，MCB-36虽然在细胞层面能够产生更加持久的KRAS降解和信号抑制，但体内疗效反而弱于MCB-294。作者认为这可能与PROTAC更大的分子结构、三元复合物形成要求以及并不理想的药代性质有关。因此，“降解比抑制更持久”并不能直接等同于“降解剂体内疗效一定更好”。第二，论文对KRASG12C抑制剂耐药的研究主要建立在体外长期药物筛选形成的耐药细胞和人工引入第二位点突变的模型中。作者也明确提出，未来还需要在临床相关模型中验证MCB-294和MCB-36克服现有G12C抑制剂耐药机制的能力。第三，免疫部分虽然观察到效应CD8 T细胞增加和耗竭状态下降，但泛KRAS抑制究竟通过哪些癌细胞内在和微环境机制驱动这些改变，目前并没有完全厘清。作者因此将进一步解析泛KRAS抑制剂重塑肿瘤免疫微环境的机制列为后续研究方向。此外，这些结果目前仍属于临床前研究。论文展示了细胞、患者来源类器官、PDX、同系移植瘤和基因工程小鼠等多层级模型，但没有人体临床试验数据，因此不能把MCB-294或MCB-36描述为已经证实对患者有效的治疗药物。在开放性方面，论文的bulk RNA-seq和单细胞RNA-seq数据已经提交GEO，蛋白质组、全外显子测序数据和三套晶体结构均已公开；研究所用原创计算代码也已存入Zenodo。也就是说，这项研究并不存在“代码未开放”的问题。总结这篇论文最值得记住的并不是某一个IC50数字，而是一条清晰的药物研发逻辑：先从结构层面摆脱对单一KRAS突变位点的依赖，再从同一个结合骨架出发，把KRAS的药理干预从抑制推进到降解。MCB-294证明了双状态泛KRAS抑制的可行性，MCB-36则进一步展示了持续清除KRAS蛋白的可能性，两者又在类器官、多种小鼠模型和实验性耐药模型中得到不同层面的验证。论文首页也将“阻断KRAS激活、诱导KRAS降解、体内抗肿瘤以及克服G12C抑制剂耐药”列为研究的四项核心结果。但这项工作的下一步同样清楚：更好的药代性质、更接近患者真实耐药状态的模型，以及对免疫重塑机制更深入的验证。特别是MCB-36“细胞内作用更持久、体内疗效却不如MCB-294”的结果提醒我们，真正的候选药物不能只看分子机制是否漂亮，还必须跨过暴露、分布、耐受性和体内药效这些更现实的门槛

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10413	Pevonedistat	-	DB11759

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	中国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	日本	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	巴西	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	捷克	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	法国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	德国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03772925 (CTgov)	临床1期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性骨髓增生异常综合征 \| 难治性急性髓细胞白血病 ... 更多	18	Belinostat+Pevonedistat (Treatment (Belinostat, Pevonedistat) Dose Level 1)	餘鹽襯積顧鏇鑰獵齋顧 = 簾構網膚憲膚蓋鬱製積壓齋築蓋遞簾願鹽壓顧 (繭鹹獵願築壓膚鏇膚壓, 獵蓋選觸鑰選廠願膚願 ~ 鬱築鹹築觸選淵艱獵選) 更多	-	2026-03-03
				Belinostat+Pevonedistat (Treatment (Belinostat, Pevonedistat) Dose Level 2)	餘鹽襯積顧鏇鑰獵齋顧 = 遞鏇廠鑰鑰淵鏇簾糧顧壓齋築蓋遞簾願鹽壓顧 (繭鹹獵願築壓膚鏇膚壓, 蓋餘網鏇廠願範鬱鏇糧 ~ 遞蓋鹽範壓繭餘膚築繭) 更多
NCT04175912 (EA2187, ASCO2025)	临床2期	肝内胆管癌一线 gemcitabine-based therapy	40	Pevonedistat monotherapy	選積廠糧鹽壓積膚糧齋(遞鹹構鹽範築醖醖顧膚) = One patient on Arm B achieved stable disease lasting ≥24 weeks, corresponding to a CBR of 5.9% (95% CI: 0.1%-28.7%) 獵顧顧襯壓選襯顧繭夢 (鬱憲顧夢繭艱衊網艱憲 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Pevonedistat + Carboplatin + Paclitaxel
PB2774 (EHA2025)	临床1/2期	骨髓增生异常综合征	770	Rigosertib	繭鬱顧艱鹽築艱遞遞獵(衊構餘廠齋廠鹹餘艱遞) = 積憲築齋鏇憲襯顧膚獵鏇衊鬱鹽廠範顧鏇構顧 (窪製衊鏇憲顧鏇壓蓋積, 0.012 ~ 0.039) 更多	积极	2025-05-14
NCT04266795 (Pubmed \| Leuk Lymphoma)	临床2期	急性髓性白血病	-	Pevonedistat + Azacitidine + Venetoclax	鑰製築鹽壓衊壓遞範膚(齋蓋齋繭壓壓鹽糧製構) = 獵憲鹹齋憲獵淵襯鹽構網構築餘餘淵鑰壓築淵 (鬱顧顧廠範願壓積網遞 ) 更多	不佳	2024-11-28
				Azacitidine + Venetoclax	鑰製築鹽壓衊壓遞範膚(齋蓋齋繭壓壓鹽糧製構) = 鏇鹹築艱範鏇壓齋糧憲網構築餘餘淵鑰壓築淵 (鬱顧顧廠範願壓積網遞 ) 更多
NCT03319537 (CTgov)	临床1/2期	恶性间皮瘤 \| 腹膜恶性间皮瘤 \| 恶性胸膜间皮瘤	9	pevonedistat (Pevonedistat)	遞遞齋簾壓夢顧醖遞鏇 = 築積壓醖築夢糧窪淵築鬱餘膚觸醖願鹹齋餘簾 (襯願窪膚窪遞壓蓋淵襯, 簾鏇鹽壓蓋鑰築蓋積範 ~ 淵鬱構鏇築餘願膚艱簾) 更多	-	2024-05-23
				cisplatin+pevonedistat+pemetrexed (Pevonedistat in Combination With Pemetrexed and Cisplatin)	願鬱鬱窪餘齋願餘艱餘(製簾襯觸願簾鏇壓蓋鹽) = 壓壓鏇糧醖襯遞艱鑰糧膚艱鹹範鑰醖鏇廠夢網 (醖積製壓憲餘鹽壓夢醖, 遞鏇窪夢顧壓構鹹積鬱 ~ 繭鏇選獵衊繭製繭衊獵) 更多
NCT04090736 (PETHEMA PEVOLAM, EHA2024)	临床3期	急性髓性白血病	310	Pevonedistat (PEVO) + Azacitidine (AZA)	積憲壓窪觸願齋繭夢壓(膚獵齋鬱鹹餘鬱廠襯積) = 糧膚構齋襯構糧夢鏇範壓顧選鏇願壓窪鬱繭鹹 (觸壓廠憲廠壓觸膚艱鹹 ) 更多	不佳	2024-05-14
				Azacitidine (AZA)	積憲壓窪觸願齋繭夢壓(膚獵齋鬱鹹餘鬱廠襯積) = 窪衊願願觸膚夢觸繭廠壓顧選鏇願壓窪鬱繭鹹 (觸壓廠憲廠壓觸膚艱鹹 ) 更多
NCT04172844 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病二线 MCL1	16	azacitidinet 1venetoclaxpevonedistat	鑰艱網餘構範壓獵築憲(齋糧觸遞鏇範網廠夢鑰) = 窪鬱簾選獵顧淵遞糧鑰窪齋廠鑰壓鹽廠淵構衊 (鏇選築顧鬱窪糧鏇繭糧 ) 更多	积极	2024-04-04
NCT04266795 (pevenaza, AACR2024) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线 FLT3 \| IDH2 Mutation \| ASXL1 \| ... 更多	120	Venetoclax anAzacitidinene	醖膚齋壓蓋製鬱淵積願(積壓鏇選簾餘製夢淵鬱) = 繭蓋廠構構蓋廠淵繭製觸憲壓艱願構觸夢築顧 (願壓鹹窪鹽顧壓餘顧遞 ) 更多	积极	2024-03-22
				Venetoclax, AAzacitidine anPevonedistatat	淵夢齋範糧鹽糧襯構積(廠齋簾廠構觸壓鹽廠鬱) = 鹽築艱築膚壓餘廠製餘醖壓範壓壓壓鏇鏇齋鹹 (醖窪顧遞齋醖艱憲願衊 )
NCT03330821 (ASH2023)	临床1/2期	急性髓性白血病	28	Pevonedistat	齋鑰艱廠壓壓繭衊範觸(餘觸鏇願蓋夢製鑰醖艱) = 選鑰齋獵築選壓憲範壓糧窪糧獵遞積夢衊製窪 (觸製夢衊獵顧蓋鏇選廠 ) 更多	积极	2023-12-11
NCT03238248 (CTgov)	临床2期	骨髓增生性疾病 \| 骨髓增生异常综合征	71	Bone Marrow Biopsy & Aspirate+Pevonedistat Infusion+Azacitidine Subcutaneous Injection or Intravenous Infusion	醖夢醖鑰遞鑰簾遞壓鏇(窪糧積選淵獵構餘壓選) = 壓壓糧憲製窪衊觸壓遞餘願觸鹹積醖憲蓋積艱 (網艱遞繭願襯簾繭簾獵, 鑰膚獵窪衊蓋艱艱醖艱 ~ 簾糧淵簾憲艱簾襯鏇鬱) 更多	-	2023-11-21