A Phase 2, Open-Label Study of Intravenous Pevonedistat in Combination With Oral Decitabine and Cedazuridine in Adult Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

The main aim of the study is to see if signs and symptoms of myelodysplastic syndromes disappear when treated with pevonedistat combined with decitabine and cedazuridine.
Participants will receive an infusion of pevonedistat 3 times during a 28-day cycle. They will also take decitabine and cedazuridine tablets once a day for the first 5 days of the same cycle. A minimum of 6 28-day cycles is recommended, but participants can stop treatment at any time.
A bone marrow biopsy, bone marrow aspirates, and blood samples will be collected during the study.
Participants will attend a follow-up visit 30 days after their last dose of pevonedistat. Once treatment has ended, participants will be followed up with either monthly clinic visits or will be contacted every 3 months.

开始日期2021-10-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2031210181

/ Suspended临床2期IIT

Phase II study of pevonedistat plus niraparib in patient with recurrent ovarian cancer

开始日期2021-09-28

申办/合作机构-

NCT04800627

/ Terminated临床1/2期IIT

A Phase I/II Trial of Pevonedistat in Combination With Pembrolizumab in Patients With dMMR/MSI-H Cancers

This phase I/II trial identifies the side effects and best dose of pevonedistat when given together with pembrolizumab in treating mismatch repair deficiency (dMMR)/high-frequency microsatellite instability (MSI-H) solid tumor that has spread to other places in the body (metastatic) or has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) and cannot removed by surgery (unresectable). Pevonedistat may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving pevonedistat and pembrolizumab may kill more tumor cells.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

100 项与 Pevonedistat 相关的临床结果

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100 项与 Pevonedistat 相关的转化医学

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100 项与 Pevonedistat 相关的专利（医药）

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681

项与 Pevonedistat 相关的文献（医药）

2025-12-31·Hematology

Integrated transcriptome profiling and in vitro analysis reveals MLN4924’s role in inducing ferroptosis in acute myeloid leukemia

Article

作者: Zhao, Long ; Liu, Bei ; Jian, Jinli ; Guo, Yuancheng ; Tang, Xiao

OBJECTIVES:

While ferroptosis induction emerges as a therapeutic strategy for solid tumors, its role in acute myeloid leukemia (AML) remains unexplored. This study aimed to investigate the role of MLN4924 in modulating ferroptosis and its molecular targets in AML.

METHODS:

Transcriptome sequencing and bioinformatics analyses were performed to identify MLN4924 potential targets in ferroptosis. First, ferroptosis-related phenotypic assays were conducted, including assays of reactive oxygen species (ROS), glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), and Fe²⁺ levels. Second, cell viability assays were carried out with the combination of MLN4924 and ferroptosis inducers (Erastin, Sorafenib). Third, rescue experiments were used the ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 after MLN4924 treatment. In vivo efficacy was evaluated in NOD/SCID mice bearing AML xenografts treated with MLN4924, followed by tumor tissue analysis of GSH and Fe²⁺ levels, immunohistochemistry (IHC), and Western blotting for SLC7A11/GPX4 axis components.

RESULTS:

Transcriptome sequencing and bioinformatics analyses identified SLC7A11 and GPX4 as key MLN4924 target genes, both of which are glutathione-related proteins. MLN4924 significantly suppressed SLC7A11 and GPX4 expression, decreased GSH activity, and increased ROS, Fe²⁺, and MDA levels. Ferroptosis inducers (Erastin, Sorafenib) further enhanced the antileukemic activity of MLN4924, and ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 partially reversed this toxicity. In vivo, MLN4924 reduced tumor burden, accompanied by SLC7A11/GPX4 downregulation and Fe²⁺ accumulation in xenografts.

CONCLUSION:

This study provides the first evidence that MLN4924 triggers ferroptosis in AML by inhibiting the SLC7A11/GPX4 axis. These findings establish MLN4924 as a ferroptosis sensitizer through synergistic effects with ferroptosis inducers, supporting its therapeutic potential in AML.

2025-12-01·EXPERIMENTAL AND MOLECULAR PATHOLOGY

SUMOylation and NEDDylation in kidney diseases

Review

作者: Li, Ping ; Zhao, Hai-Ling ; Li, Dan ; Chen, Dan-Qian ; Wei, Bo-Yu ; Chen, Zi-Han ; Zhang, Jian-Yu

Kidney disease poses a serious threat to human health and life, while the lack of specific therapeutic targets hinders the treatment of kidney disease. Emerging evidence shows that post-translational modifications (PTMs), particularly SUMOylation and NEDDylation, two ubiquitin-like modifications, are potential therapeutic targets for kidney disease. SUMOylation and NEDDylation participate in the treatment of kidney diseases by regulating different substrate proteins and signaling pathways. In renal ischemia-reperfusion injury, the promotion of LKB1 SUMOylation and the inhibition of NEDDylation modification facilitate renal fibrosis, and the increase of HIF-1α deSUMOylation contributes to attenuating apoptosis and oxidative stress in the kidneys. In diabetic kidney disease (DKD), the suppression of IKKγ SUMOylation attenuates NF-κB inflammatory signaling, while the inhibition of STAT1 SUMOylation and RBMX SUMOylation alleviates renal fibrosis. Additionally, inhibiting Notch1 signaling SUMOylation reduces podocyte apoptosis and glomerular endothelial cell injury, while the suppression of RhoA NEDDylation decreases inflammation and fibrosis in DKD. Accumulated studies display the therapeutic effect of the activators and inhibitors of SUMOylation and NEDDylation against kidney diseases, such as TAK-981 and MLN4924. Therefore, SUMOylation and NEDDylation function as promising therapeutic targets for kidney diseases, and their activators and inhibitors may serve as novel candidates.

2025-12-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

A phase I study of MLN4924 and belinostat in relapsed/refractory acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome

Article

作者: Harvey, R Donald ; Piekarz, Richard ; Bandyopadhyay, Dipankar ; Shafer, Danielle ; Wright, John ; Maher, Keri R ; Schaar, Dale ; Grant, Steven ; Rudek, Michelle A ; Deng, Xiaoyan

Abstract:

Purpose:

Relapsed and/or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome continue to have a poor prognosis with limited treatment options despite advancements in rational combination and targeted therapies. Belinostat (an HDAC inhibitor) and Pevonedistat (a NEDD8 inhibitor) have each been independently studied in hematologic malignancies and have tolerable safety profiles with limited single-agent activity. Preclinical studies in AML cell lines and primary AML cells show the combination to be highly synergistic, particularly in high-risk phenotypes such as p53 mutant and FLT-3-ITD positive cells. Here, we present the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of belinostat and pevonedistat in a dose escalation Phase I study in AML and High-Risk MDS.

Methods:

Eighteen patients (16 with AML, 2 with MDS) were treated at 5 dose levels (belinostat 800–1000 mg/m2, pevonedistat 20–50 mg/m2). Safety and tolerability were assessed according to protocol defined dose limiting toxicities (DLTs). Correlative pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses were performed.

Results:

No dose limiting toxicities were noted. Most Grade 3 or 4 toxicities were hematologic in nature. The best response was stable disease in four patients, and complete remission in one patient who qualified as an exceptional responder. Pharmakokinetic studies revealed no association between drug exposure and best response. Pharmacodynamic RT-PCR studies demonstrated post-treatment increases in several proteins, including quantitative increases in the oxidative stress protein NQO1, ferroptosis protein SLC7A11, and GSR, linked to glutathione metabolism and oxidative stress, as did the anti-oxidants SRXN1 and TXNRD1.

Conclusions:

Patterns of post-treatment changes in correlative pharmacodynamic parameters may suggest possible mechanistic changes in the DNA damage response, oxidative damage, and ferroptosis pathways. The combination of pevonedistat plus belinosat is safe in an adult relapsed and/or refractory AML/High-Risk MDS population with modest but notable activity in this heavily treated, high risk population. Our findings also raise the possibility that certain extremely poor prognosis AML patients may respond to a regimen combining two targeted agents that have little or no activity when administered individually.

Trial registration:

ClinicalTrials.gov ID NCT03772925, first posted 12/12/2018; CTEP Identifier 10246.

项与 Pevonedistat 相关的新闻（医药）

2025-12-09

·Fundamental Research

Fundamental Research ｜孙毅、郑雅文等：靶向“泛素化的亲兄弟”：肺癌治疗新方向--拟素化抑制剂的研究进展

点击上方“Fundamental Research”关注我们本文系统总结了针对neddylation通路关键酶（E1、E2、E3）的多种小分子抑制剂在肺癌中的作用。重点分析了E1抑制剂MLN4924、TAS4464及新型化合物HA-1141的抗肿瘤作用与局限性，同时也介绍了靶向E2/E3的HA-9104、Gossypol及DCN1抑制剂等的机制和前景。研究表明，通过抑制neddylation可有效阻断CRL E3泛素连接酶活性，进而稳定多种抑癌蛋白，诱导肺癌细胞凋亡、自噬及增殖抑制。尽管部分抑制剂仍处于临床前阶段，但该研究总结了neddylation作为肺癌治疗靶点的可行性和潜力，为未来靶向药物开发提供了理论依据。中文标题：拟素化通路在肺癌中的异常活化和靶向抑制剂的研究进展英文原题：Protein neddylation in lung tumorigenesis: Target validation and targeted therapy 通讯作者：孙毅，浙江大学关键词：Cullin-RING连接酶；免疫反应；拟素化；小分子抑制剂；肿瘤微环境背景介绍肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管免疫疗法和靶向治疗在近年来取得了突破，但部分患者依然面临治疗效果有限或耐药的问题。最近，越来越多的研究把目光投向了一个相对“冷门”但极具潜力的蛋白修饰系统—neddylation（拟素化）。这一机制与细胞周期进展、凋亡、DNA损伤修复等癌细胞生存关键过程密切相关，成为新一代抗癌药物研发的热门靶点。 Neddylation是一种类似 “泛素化” 的蛋白翻译后修饰过程，其中一种叫NEDD8的小分子蛋白被 “标记” 到特定的底物上，改变其活性或稳定性。这个过程需要E1（激活酶）、E2（耦联酶）和E3（连接酶）三个酶介导的顺序催化作用。拟素化最主要的底物是一类叫做Cullin的家族蛋白，Cullin的拟素化修饰激活 “Cullin-RING E3连接酶” （CRL），它们负责降解细胞内许多关键的调控蛋白，比如细胞周期蛋白、凋亡诱导蛋白等。在肺癌等多种肿瘤中，拟素化通路往往异常激活，导致CRL活性增强，大量降解抑癌蛋白，从而促进癌细胞增殖、逃避凋亡和对治疗产生抗性。因此，阻断拟素化通路，被认为是一种很有前景的抗癌策略。研究成果目前有哪些靶向拟素化的小分子抑制剂？ 1. 明星药物 MLN4924（Pevonedistat）: 最早、也是最为广泛研究的拟素化 E1抑制剂。它在多个肿瘤模型, 尤其是在肺癌中展现出显著的抗癌效果。MLN4924已进入多个I-III期临床试验，并于2020年获得美国FDA “突破性疗法认定” 用于治疗高风险骨髓异常综合征。 2. TAS4464：比MLN4924有更长效的抑制作用，但在临床I期试验中因肝毒性而被终止。 3. HA-1141：是本文通讯作者孙毅教授研究团队通过虚拟筛选开发的新型抑制剂，不仅抑制拟素化修饰，还激活细胞应激反应、诱导自噬。除了E1，还有没有更精准的靶点？由于E1抑制剂可能同时影响癌细胞和正常细胞，孙毅教授团队也在寻找更精准、更安全的靶点，比如E2（如UBE2F）和E3（如DCN1）等关键连接酶： 1. HA-9104: 靶向E2酶UBE2F，促进NOXA累积，诱导凋亡, 在肺癌细胞和小鼠模型中表现出良好的抗癌活性，且可增强放疗敏感性。 2. Gossypol: 可抑制CRL1和CRL5，诱导NOXA和MCL1的积累。联合MCL1抑制剂治疗显示出协同抑癌效果，是天然产物药物研发的一个典型案例。 3. DCN1抑制剂：虽然DCN1被证实在肺鳞癌中高表达，多个小分子可抑制其活性，但目前对肿瘤细胞生长的抑制作用较弱，可能更适合用于其他疾病如肝损伤保护。图1：拟素化抑制剂在抗肺癌治疗中的应用未来挑战有哪些未解之谜值得深入探索？ 1.拟素化为何在肺癌中被激活？是因癌细胞本身的转录调控，还是外界环境诱导？ 2.拟素化抑制后细胞命运为何不同？ 3.如何实现更精准靶向？总的来说，拟素化通路是一个值得持续探索的新型抗癌靶点，尤其在肺癌研究和治疗中展现出很大潜力。无论是已进入临床试验的E1抑制剂，还是新开发的E2、E3靶向药物，都为未来的肺癌治疗开辟了新方向。然而，如何提升靶向性、降低副作用，并在复杂的体内环境中发挥治疗效果，仍是今后研究的重点。主要作者简介孙毅浙江大学讲席教授国家高层次人才，美国科学促进会会士，科技部重点专项首席科学家。主要从事蛋白质泛素化和拟素化修饰失调在肿瘤发生发展的分子机制研究。成果多次发表于J Clin Invest, Mol Cell等杂志，并获得数类抗E3连接酶和拟素化E1/E2酶的小分子抑制剂和专利。郑雅文博士，2023年毕业于浙江大学，现在美国哈佛大学Dana-Farber癌症研究所从事博士后研究。主要从事肿瘤发生发展机制和肿瘤代谢等方面的研究。引用本文 Yawen Zheng, Hiroyuki Inuzuka, Wenyi Wei，et al. Protein neddylation in lung tumorigenesis: Target validation and targeted therapy. Fundamental Research. 5(5) (2025) 2052-2061. 原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325823002856 关于Fundamental Research Fundamental Research是由国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性英文学术期刊。创刊于2021年，期刊立足反映国家自然科学基金资助的优秀成果，全方位报道世界基础研究前沿重要进展和重大创新性成果，提升中国基础研究和中国科学家在国际科学界的显示度和影响力，为中外科学家打造一个高端的国际学术交流平台。内容涵盖数学物理、化学化工、生命科学、地球科学、工程与材料科学、信息科学、管理科学、健康医学、交叉科学等领域，设置Article、Review、Highlight、Perspective、Commentary、Letter和News&Views等栏目。期刊已被ESCI、Scopus、DOAJ、PubMed、CAS（美国化学文摘社）、CSCD（中国科学引文数据库）、CSTPCD（中国科技论文与引文数据库）等国内外知名数据库收录。2024年影响因子6.3，位于综合性期刊Q1区。2024年入选中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊项目。欢迎广大科研工作者关注、投稿、引用！扫描或长按识别下方二维码关注我们期刊主页： www.keaipublishing.com/en/journals/fundamental-research/ 文章阅读： www.sciencedirect.com/journal/Fundamental-Research 投稿系统： www.editorialmanager.com/fmre 查看更多本期信息，点击文末“阅读原文”，欢迎阅读、下载及引用！喜欢本篇内容请给我们点个推荐点击“阅读原文”了解更多

免疫疗法临床3期临床1期蛋白降解靶向嵌合体突破性疗法

2025-12-09

·昂宇研习社

AI 赋能精准抗癌：双功能 PKMYT1 靶向 PROTAC 的突破性发现与应用前景

这篇发表于《Nature Communications》的研究，聚焦 PKMYT1 靶向癌症治疗，通过 AI 驱动平台开发出兼具降解与抑制双重功能的 PROTAC 分子 D16-M1P2，突破传统抑制剂局限，为精准抗癌提供新思路。一、前沿背景靶点价值：PKMYT1 是调控细胞周期 G2/M 检查点的丝氨酸 - 苏氨酸激酶，与 CCNE1 扩增、FBXW7 及 PPP2R1A 突变癌细胞存在合成致死关系，是精准抗癌的潜力靶点。其不仅有催化功能，还能通过非催化作用稳定 β- 连环蛋白激活 Wnt 信号，促进肿瘤发生。现有局限：传统 PKMYT1 抑制剂（如 RP-6306）存在分子多样性不足、选择性差、易耐药、剂量限制性毒性等问题，且无法同时靶向蛋白的催化与非催化功能。技术机遇：PROTAC 技术通过招募细胞内泛素 - 蛋白酶体系统降解目标蛋白，具有选择性高、克服耐药等优势，而 AI 生成式平台可高效设计新颖分子，加速药物研发进程。二、核心技术方法步骤拆析1. 新型 PKMYT1 抑制剂的 AI 设计与优化整合 RP-6306（铰链区结合特征）与达沙替尼（溶剂暴露区延伸特征）的药效团，以 PKMYT1-RP-6306 复合物结构为起点，锚定 RP-6306 的 2,4 - 二甲基 - 3 - 苯酚基团。利用 Chemistry42 平台的 40 余种生成模型，在铰链区进行片段替换、溶剂区定向片段生长，生成 2023 个候选分子。通过分子对接、新颖性筛选、成药性预测及 Golden Cubes 脱靶风险评估，筛选出化合物 1，经结构修饰（去除甲基哌嗪、生物电子等排替换、引入氰基等）得到化合物 4，其具有低纳摩尔级结合活性、良好溶解性及激酶选择性。2. PROTAC 分子的设计与优化选择 CRBN 作为 E3 泛素连接酶适配体，利用 MOE 软件构建 PKMYT1 - 化合物 4-CRBN 三元复合体虚拟模型，确定连接子长度（8-10 个原子）及结合位点（PKMYT1 的 Lys345）。借助 Chemistry42 平台生成哌啶基亚甲基哌嗪连接子，将化合物 4 与 CRBN 配体（来那度胺 / 沙利度胺）连接，合成苗头分子 D1。优化 CRBN 配体及连接子结构：筛选临床阶段 CRBN 配体得到 D6（溶解性、口服生物利用度提升），进一步优化连接子刚性（引入螺环结构）和长度，获得 D16。通过手性 SFC 分离 D16 的四种非对映异构体，经结合亲和力、降解活性及 pCDK1 抑制活性筛选，确定最优候选物 D16-M1P2。3. 体外与体内活性验证体外实验：检测 D16-M1P2 对 PKMYT1 的降解效率（DC₅₀）、激酶选择性（403 种激酶筛选）、细胞增殖抑制活性（11 种肿瘤细胞系）及作用机制（泛素 - 蛋白酶体系统依赖性验证）。体内实验：在 HCC1569 异种移植瘤模型中评估肿瘤生长抑制效果，检测大鼠、犬、猴等多种动物的药代动力学参数（清除率、生物利用度等）。三、研究结论与意义1. 核心结论 D16-M1P2 具有双重作用机制：低浓度下通过泛素 - 蛋白酶体系统降解 PKMYT1，高浓度时直接抑制残余激酶活性，药物洗脱后活性可持续 24 小时以上。该分子选择性优异：1μM 浓度下仅对 3 种脱靶激酶抑制率超 65%，对 PKMYT1 的选择性是脱靶激酶的 50 倍以上，显著优于传统抑制剂 RP-6306。成药性良好：在多种临床前动物模型中展现高口服生物利用度、适宜的清除率和分布容积，异种移植瘤模型中实现剂量依赖性肿瘤生长抑制（120mg/kg 剂量下 TGI 达 66.4%）。2. 研究意义技术突破：验证了 AI 平台在新型激酶抑制剂及 PROTAC 设计中的高效性，提供了 “AI 生成 - 结构优化 - 功能验证” 的完整研发范式，缩短药物研发周期。临床价值：D16-M1P2 为 PKMYT1 相关癌症（CCNE1 扩增、FBXW7/PPP2R1A 突变）提供了更安全、有效的治疗候选药物，同时可作为探针工具深入研究 PKMYT1 生物学功能。行业影响：推动 PROTAC 技术在 “不可成药” 靶点及耐药性问题中的应用，为精准抗癌疗法开发提供新方向。四、关键性问题 PROTAC “钩效应”：高浓度下 D16-M1P2 的 PKMYT1 降解效率下降，限制了其最大治疗潜力。体内疗效转化：尽管 D16-M1P2 在选择性和耐受性上优于 RP-6306，但同等药效下需更高给药剂量，可能与 RP-6306 的脱靶活性贡献抗肿瘤效果相关。立体化学不确定性：D16-M1P2 连接子的立体化学结构尚未完全确定，虽不影响当前研究结论，但可能对后续优化产生影响。五、关键图片提取（对应原文图表核心信息）图 1：AI 驱动的 PKMYT1 抑制剂及 PROTAC 设计流程核心内容：化合物 1-4 的优化路径、生化活性（IC₅₀）、药代动力学参数，化合物 2 与 PKMYT1 的共晶结构，PROTAC 分子 D1 的结构及细胞活性对比。图 2：PROTAC 的结构 - 活性关系（SAR）分析核心内容：D1-D6（CRBN 配体筛选）及 D12-D16（连接子优化）的物理性质（TPSA、溶解性）、结合活性、细胞降解活性及药代动力学数据（AUC、生物利用度）。图 3：D16-M1P2 的降解活性与剂量依赖性核心内容：四种非对映异构体的 PKMYT1 降解效率（DC₅₀、Dₘₐₓ）和 pCDK1 抑制活性（IC₅₀），不同浓度 D16-M1P2 作用下的时间依赖性降解曲线。图 4：双重作用机制验证核心内容：MG-132（蛋白酶体抑制剂）和 MLN-4924（泛素化抑制剂）对降解活性的阻断效果，D16-M1P2 与 RP-6306 的洗脱后活性对比，CRBN 非结合类似物 D16-NMe-M1P2 的活性差异。图 5：D16-M1P2 的选择性分析核心内容：1μM 浓度下 403 种激酶的抑制率热图，脱靶激酶（BRAF、RAF1、SRC）的剂量 - 反应曲线，HCC1569 细胞中蛋白质组学差异分析（仅 PKMYT1 显著下调）。图 6：体内抗肿瘤活性与药代动力学核心内容：HCC1569 异种移植瘤模型中肿瘤体积变化曲线，D16-M1P2 与 RP-6306 的体内降解活性及 pCDK1 抑制对比，大鼠、犬、猴等物种的药代动力学参数表（清除率、Vdss、生物利用度）。原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-65796-8 声明：以上只代表个人的观点，不包含任何投资建议；文中信息不当或不准确的地方，欢迎留言或私信指正。文中图片来自于公开渠道可获取的资料，若涉及隐私及保密信息或若有侵权请联系删除。

2025-11-15

·王化泉医生科普号

高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）药物开发的困境与出路

近年来，针对高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的新药研发遭遇了前所未有的挑战。尽管早期临床试验中多种联合治疗方案展现出令人鼓舞的疗效，但这些希望最终都在随机三期临床试验中破灭。这一现象引发了医学界的深刻反思：为什么HR-MDS的药物开发如此艰难？我们又该如何突破这一困局？当前困境：从希望到失望的循环目前，除了异基因造血干细胞移植外，HR-MDS的标准治疗仍然是低甲基化药物（HMA）单药治疗，包括阿扎胞苷、地西他滨等。尽管医学界进行了大量基于HMA的联合用药尝试，包括与eprenetapopt、magrolimab、pevonedistat、sabatolimab、tambarotene和venetoclax等药物的联合使用，但无一能够在三期临床试验中证明其优于HMA单药治疗。这一现状与急性髓系白血病（AML）领域形成了鲜明对比。自2017年以来，AML已有12种新药获得批准，而HR-MDS领域在过去15年间仅有一款新药（口服地西他滨/cedazuridine）获批，且其获批依据仅仅是药代动力学等效性，而非疗效优势。问题根源：多维度的复杂性 HR-MDS药物开发困境的背后，是疾病本身的多维度复杂性。首先，MDS患者在临床和分子水平上具有高度异质性，传统的风险分层虽然能够区分预后不同的患者，却无法识别具有共同疾病生物学特征的患者群体。其次，HR-MDS并非简单的"原始细胞较少的AML"，其病理生理学同时涉及增殖增加和骨髓衰竭特征，这使得单纯针对白血病原始细胞的治疗策略往往效果有限。特别值得关注的是TP53突变MDS的特殊性。虽然TP53突变仅存在于5-10%的原发性MDS中，但在近期的HR-MDS临床试验中，这类患者的比例却高达19-26%。TP53突变MDS具有独特的疾病生物学行为和极差的预后，即使在异基因移植后，长期生存率也低于20%。将这类"特殊"患者与普通HR-MDS患者混在一起进行临床试验，无疑会影响结果的解读。破局之道：五个关键转变基于对失败试验的深入分析，研究者提出了五个关键转变，这些转变可能为未来的HR-MDS药物开发指明方向： 1.从风险分层到生物学分类的转变未来的临床试验设计应当基于疾病生物学特征而非单纯的风险状态。例如，针对特定WHO分类（如伴纤维化的MDS、低增生性MDS）或特定分子亚型（如IDH1/2突变）的患者群体设计试验，可能更有可能获得成功。 2.精准区分疾病实体TP53失活的MDS和慢性粒单核细胞白血病（CMML）应当被视为独立的疾病实体。理想情况下，这些患者应在专门的临床试验中接受治疗。如果必须纳入一般的HR-MDS试验，则应进行分层分析，并在样本量计算中充分考虑这些亚组的影响。 3.重视安全性信号的早期识别早期临床试验中观察到的过度毒性和过早停药信号不应被忽视。这些在经验丰富的学术中心"可控"的问题，在更大范围的三期临床试验中可能被放大，最终影响疗效的评估。 4.采用更合理的疗效评估标准长期使用的IWG 2006疗效标准存在明显局限性，既可能高估（如将无充分计数恢复的骨髓完全缓解计入总缓解率）也可能低估（过于严格的完全缓解标准）治疗获益。新发布的IWG 2023标准通过引入更贴近临床实践的评价指标，有望更准确地捕捉治疗的真正价值。 5.建立数据共享机制阴性试验结果的及时、完整公布，尤其是患者个体水平数据的共享，对于从失败中学习至关重要。这需要产业界、研究机构和监管部门的共同努力，建立有效的数据共享机制。未来展望：在挑战中前行尽管面临重重挑战，但HR-MDS领域并非没有希望。对疾病生物学理解的不断深入，模型系统的持续优化，以及创新治疗概念的涌现，都为未来的突破奠定了基础。关键在于，我们需要从过去的失败中汲取教训，以更科学、更精细化的方式设计临床试验。 HR-MDS药物开发的困境反映了精准医疗时代的一个核心挑战：在面对高度异质性的疾病时，"一刀切"的治疗策略必然面临失败。只有深入理解疾病的分子本质，在此基础上精准识别可能获益的患者群体，才能在肿瘤药物开发的艰难道路上走得更远。医学进步从来都不是一帆风顺的。每一次失败都蕴含着宝贵的经验，而这些经验终将引领我们走向成功。对于HR-MDS患者和致力于这一领域的研究者而言，现在的困境或许只是黎明前的黑暗。各试验项目关键数据摘要 1. Venetoclax +阿扎胞苷(VERONA试验) ·III期结果(VERONA): 失败。中位OS无显著差异（联合组22.18个月vs 单药组21.68个月），风险比0.908，p=0.38。 ·前期Ib期结果: 曾报告了有希望的中位OS（26个月）和高ORR（80%），但III期未转化为生存优势。 2. Magrolimab +阿扎胞苷(ENHANCE试验) ·III期结果(ENHANCE): 失败。中位OS反而更差（联合组15.9个月vs 单药组18.6个月），风险比1.209。安全性问题突出。 ·前期Ib期结果: 曾报告高ORR（突变型68%，野生型79%），但III期试验中毒性（如贫血）导致停药和死亡事件增加，可能抵消了疗效。 3. Sabatolimab +阿扎胞苷(STIMULUS-MDS2试验) ·III期结果(STIMULUS-MDS2): 失败。中位OS无显著优势（联合组22.3个月vs 单药组18.8个月），p=0.0825。 ·前期II期结果(STIMULUS-MDS1): 曾显示出CR+OS的积极信号，但未在更大规模的III期试验中得到证实。 4. Pevonedistat +阿扎胞苷(PANTHER试验) ·III期结果(PANTHER): 失败。中位OS无显著差异（联合组21.8个月vs 单药组19.0个月），风险比0.802，p=0.324。 ·前期II期结果: 曾报告较高的ORR（71%）和CR率（40%），但未能转化为生存获益。 5. Eprenetapopt +阿扎胞苷 ·III期结果: 失败。虽然专注于TP53突变患者，但CR率（35% vs 22%）和生存期未达到预设的显著获益标准。 ·前期I/II期结果: 在TP53突变患者中报告了高ORR（79%）和50%的CR率，但III期试验未能重复此成功。 6. Tambarotene +阿扎胞苷(SELECT-MDS-1试验) ·III期结果(SELECT-MDS-1): 失败。EFS（无事件生存期）未显示出显著改善。 ·前期试验: 数据有限，但III期结果未达终点。参考文献： Blood. 2025 Nov 1:blood.2025029727 【免责声明】本公众号发布的文章（包括文字、图片、数据等）仅为科普目的，旨在传递疾病相关知识，不构成任何形式的医疗建议、诊断或治疗方案。内容可能涉及医学研究的阶段性成果，不代表最新临床指南或共识。个体病情存在差异，文中信息不可替代专业医师的面诊意见。如有健康问题，请务必前往正规医疗机构就诊，并遵循医生的个性化指导。

临床3期临床结果

100 项与 Pevonedistat 相关的药物交易

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外链

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D10413	Pevonedistat	-	DB11759

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	中国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	日本	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	巴西	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	捷克	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	法国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	德国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04175912 (EA2187, ASCO2025)	临床2期	肝内胆管癌一线 gemcitabine-based therapy	40	Pevonedistat monotherapy	廠夢積鹹簾壓範糧顧顧(窪醖鬱廠網糧簾築築鬱) = One patient on Arm B achieved stable disease lasting ≥24 weeks, corresponding to a CBR of 5.9% (95% CI: 0.1%-28.7%) 醖觸齋製製繭齋壓廠遞 (餘選繭鹹窪襯窪網積艱 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Pevonedistat + Carboplatin + Paclitaxel
PB2774 (EHA2025)	临床1/2期	骨髓增生异常综合征	770	Rigosertib	製範築顧構鹹網壓鑰築(襯淵淵繭選衊鑰衊醖積) = 衊衊廠鹽艱觸積繭膚範蓋顧糧糧蓋糧鑰願壓憲 (積願築壓願憲觸製構鬱, 0.012 ~ 0.039) 更多	积极	2025-05-14
NCT04266795 (Pubmed \| Leuk Lymphoma)	临床2期	急性髓性白血病	-	Pevonedistat + Azacitidine + Venetoclax	鹹製鑰廠鑰製鹽憲淵膚(衊糧鹹繭簾構鹹艱顧製) = 願廠艱淵糧觸範觸齋艱繭網鬱築製構餘鏇憲觸 (範顧廠鬱夢鏇壓夢獵選 ) 更多	不佳	2024-11-28
				Azacitidine + Venetoclax	鹹製鑰廠鑰製鹽憲淵膚(衊糧鹹繭簾構鹹艱顧製) = 壓衊衊窪願製壓鹽憲鏇繭網鬱築製構餘鏇憲觸 (範顧廠鬱夢鏇壓夢獵選 ) 更多
NCT03319537 (CTgov)	临床1/2期	恶性间皮瘤 \| 腹膜恶性间皮瘤 \| 恶性胸膜间皮瘤	9	pevonedistat (Pevonedistat)	壓鹹鬱鑰廠蓋範蓋觸廠 = 製鏇範憲鏇醖製網遞遞襯蓋製衊齋廠襯鑰衊蓋 (積鹽淵窪齋襯網觸繭獵, 構鏇醖網鏇壓糧鑰醖範 ~ 艱範淵繭鏇簾鑰憲鏇廠) 更多	-	2024-05-23
				cisplatin+pevonedistat+pemetrexed (Pevonedistat in Combination With Pemetrexed and Cisplatin)	範窪網網鑰壓範願淵鹹(夢廠衊廠膚觸衊積願衊) = 簾餘製淵憲鹹鑰餘壓醖鏇網獵網糧夢衊襯構鏇 (獵鑰製窪鹽選觸簾夢獵, 壓獵衊獵網構鏇夢襯製 ~ 膚艱鏇顧鑰艱鬱構艱淵) 更多
NCT04090736 (PETHEMA PEVOLAM, EHA2024)	临床3期	急性髓性白血病	310	Pevonedistat (PEVO) + Azacitidine (AZA)	醖衊淵襯築襯淵願衊壓(網餘憲鹹夢構繭鏇積積) = 衊窪構獵繭簾簾繭醖鏇範顧範鏇憲齋艱醖窪網 (醖選餘鹹艱願鏇鬱選簾 ) 更多	不佳	2024-05-14
				Azacitidine (AZA)	醖衊淵襯築襯淵願衊壓(網餘憲鹹夢構繭鏇積積) = 網淵糧廠鑰艱願積築簾範顧範鏇憲齋艱醖窪網 (醖選餘鹹艱願鏇鬱選簾 ) 更多
NCT04172844 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病二线 MCL1	16	azacitidinet 1venetoclaxpevonedistat	餘襯築艱簾繭艱觸壓餘(積獵鹽簾鹹壓選鹽觸鑰) = 選範夢壓衊繭醖鑰觸鏇廠膚衊獵築窪餘窪窪網 (選憲構齋膚築網窪願製 ) 更多	积极	2024-04-04
NCT04266795 (pevenaza, AACR2024) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线 FLT3 \| IDH2 Mutation \| ASXL1 \| ... 更多	120	Venetoclax anAzacitidinene	餘鏇觸鑰選壓憲壓糧築(鬱願築鬱艱壓衊鏇範淵) = 獵觸壓製願鹽糧蓋選蓋蓋襯壓蓋願選遞構醖衊 (夢夢觸積鑰醖膚獵製艱 ) 更多	积极	2024-03-22
				Venetoclax, AAzacitidine anPevonedistatat	壓鹽齋壓鏇憲壓願鏇構(糧遞選範鏇鹹遞膚繭衊) = 襯鹹衊艱醖觸壓鹽網壓築願蓋觸淵艱願衊糧廠 (糧範製繭蓋襯獵糧遞醖 )
NCT03330821 (ASH2023)	临床1/2期	急性髓性白血病	28	Pevonedistat	製簾窪衊範蓋範遞構願(鬱獵齋醖遞築淵窪鹹鏇) = 糧夢蓋衊鑰窪構艱醖廠衊蓋鑰選壓艱壓壓窪鑰 (淵範鹽鏇淵積簾膚餘觸 ) 更多	积极	2023-12-11
NCT03238248 (CTgov)	临床2期	骨髓增生性疾病 \| 骨髓增生异常综合征	71	Bone Marrow Biopsy & Aspirate+Pevonedistat Infusion+Azacitidine Subcutaneous Injection or Intravenous Infusion	構膚壓廠選餘夢衊窪顧(構獵憲襯齋構齋餘艱鹽) = 積窪餘餘遞衊襯醖餘繭鹽鹽鑰淵構壓鹹醖蓋廠 (餘繭襯積壓構衊繭積獵, 範願壓願廠獵簾淵範製 ~ 鏇膚鹽鹽願壓製夢糧選) 更多	-	2023-11-21
NCT02782468 (CTgov)	临床1期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	23	Pevonedistat (Single Agent Arm: Pevonedistat 25 mg/m^2)	繭衊觸膚鹽鹹範積顧蓋 = 襯範網醖壓製築襯顧淵壓憲範願壓獵壓襯衊蓋 (齋遞鹹蓋顧製壓鑰蓋鏇, 選衊鏇簾夢築窪糧鑰窪 ~ 憲淵願糧觸鏇繭顧膚網) 更多	-	2023-11-03
				Pevonedistat (Single Agent Arm: Pevonedistat 44 mg/m^2)	繭衊觸膚鹽鹹範積顧蓋 = 鑰製餘遞廠積夢醖範齋壓憲範願壓獵壓襯衊蓋 (齋遞鹹蓋顧製壓鑰蓋鏇, 鹽衊積鹽鑰選膚鑰獵衊 ~ 壓繭廠鏇網蓋襯襯醖選) 更多