A Phase 2, Open-Label Study of Intravenous Pevonedistat in Combination With Oral Decitabine and Cedazuridine in Adult Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

The main aim of the study is to see if signs and symptoms of myelodysplastic syndromes disappear when treated with pevonedistat combined with decitabine and cedazuridine.
Participants will receive an infusion of pevonedistat 3 times during a 28-day cycle. They will also take decitabine and cedazuridine tablets once a day for the first 5 days of the same cycle. A minimum of 6 28-day cycles is recommended, but participants can stop treatment at any time.
A bone marrow biopsy, bone marrow aspirates, and blood samples will be collected during the study.
Participants will attend a follow-up visit 30 days after their last dose of pevonedistat. Once treatment has ended, participants will be followed up with either monthly clinic visits or will be contacted every 3 months.

开始日期2021-10-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2031210181

/ Suspended临床2期IIT

Phase II study of pevonedistat plus niraparib in patient with recurrent ovarian cancer

开始日期2021-09-28

申办/合作机构-

NCT04800627

/ Terminated临床1/2期IIT

A Phase I/II Trial of Pevonedistat in Combination With Pembrolizumab in Patients With dMMR/MSI-H Cancers

This phase I/II trial identifies the side effects and best dose of pevonedistat when given together with pembrolizumab in treating mismatch repair deficiency (dMMR)/high-frequency microsatellite instability (MSI-H) solid tumor that has spread to other places in the body (metastatic) or has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) and cannot removed by surgery (unresectable). Pevonedistat may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving pevonedistat and pembrolizumab may kill more tumor cells.

开始日期2021-03-29

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

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2026-01-01·ACTA BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA SINICA

MLN4924 promotes the transcriptional activation of BTG2 via the ROS/EGR1-mediated signaling axis to suppress acute myeloid leukemia progression

Article

作者: Liu, Bei ; Zhao, Long ; Guo, Yuancheng ; An, Shujuan ; Jian, Jinli ; Tang, Xiao

Acute myeloid leukemia (AML) is a highly heterogeneous hematological malignancy characterized by a high relapse rate and a low survival rate. Although chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) have improved the prognosis for AML patients, the overall survival rate remains suboptimal. MLN4924 is a neddylation inhibitor and is considered a promising treatment approach for AML. However, the exact molecular mechanism remains elusive and requires further investigation. This study aims to investigate the molecular mechanisms of MLN4924 and novel molecular pathways in AML. RNA sequencing (RNA-seq) reveals that the transcription factor (TF) EGR1 serves as a core regulator of MLN4924 and is upregulated by MLN4924 in AML. Mechanistic studies demonstrate that MLN4924 induces apoptosis by generating reactive oxygen species (ROS) and facilitates the nuclear translocation of EGR1. This translocated EGR1 interacts with the promoter region of BTG2, promoting its transcription and inhibiting the progression of AML. Notably, the ROS generated by MLN4924 influences the expression of both EGR1 and BTG2 and establishes a positive feedback loop between EGR1 and ROS. In vivo, we confirm that MLN4924 reduces the leukemic burden in AML cell-derived xenograft models by increasing the expression of both EGR1 and BTG2. In conclusion, these findings suggest that MLN4924 exerts an anti-tumor effect on AML by inducing apoptosis through the ROS-EGR1-BTG2 signaling axis. Our research provides a novel theoretical basis for the clinical potential of MLN4924 in improving the treatment of AML patients, offers novel strategies for AML treatment, and thereby advances the implementation of precision medicine.

2025-12-31·Hematology

Integrated transcriptome profiling and in vitro analysis reveals MLN4924’s role in inducing ferroptosis in acute myeloid leukemia

Article

作者: Zhao, Long ; Liu, Bei ; Guo, Yuancheng ; Jian, Jinli ; Tang, Xiao

OBJECTIVES:

While ferroptosis induction emerges as a therapeutic strategy for solid tumors, its role in acute myeloid leukemia (AML) remains unexplored. This study aimed to investigate the role of MLN4924 in modulating ferroptosis and its molecular targets in AML.

METHODS:

Transcriptome sequencing and bioinformatics analyses were performed to identify MLN4924 potential targets in ferroptosis. First, ferroptosis-related phenotypic assays were conducted, including assays of reactive oxygen species (ROS), glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA), and Fe²⁺ levels. Second, cell viability assays were carried out with the combination of MLN4924 and ferroptosis inducers (Erastin, Sorafenib). Third, rescue experiments were used the ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 after MLN4924 treatment. In vivo efficacy was evaluated in NOD/SCID mice bearing AML xenografts treated with MLN4924, followed by tumor tissue analysis of GSH and Fe²⁺ levels, immunohistochemistry (IHC), and Western blotting for SLC7A11/GPX4 axis components.

RESULTS:

Transcriptome sequencing and bioinformatics analyses identified SLC7A11 and GPX4 as key MLN4924 target genes, both of which are glutathione-related proteins. MLN4924 significantly suppressed SLC7A11 and GPX4 expression, decreased GSH activity, and increased ROS, Fe²⁺, and MDA levels. Ferroptosis inducers (Erastin, Sorafenib) further enhanced the antileukemic activity of MLN4924, and ferroptosis inhibitor Ferrostatin-1 partially reversed this toxicity. In vivo, MLN4924 reduced tumor burden, accompanied by SLC7A11/GPX4 downregulation and Fe²⁺ accumulation in xenografts.

CONCLUSION:

This study provides the first evidence that MLN4924 triggers ferroptosis in AML by inhibiting the SLC7A11/GPX4 axis. These findings establish MLN4924 as a ferroptosis sensitizer through synergistic effects with ferroptosis inducers, supporting its therapeutic potential in AML.

2025-12-01·EXPERIMENTAL AND MOLECULAR PATHOLOGY

SUMOylation and NEDDylation in kidney diseases

Review

作者: Li, Ping ; Zhao, Hai-Ling ; Li, Dan ; Chen, Dan-Qian ; Wei, Bo-Yu ; Chen, Zi-Han ; Zhang, Jian-Yu

Kidney disease poses a serious threat to human health and life, while the lack of specific therapeutic targets hinders the treatment of kidney disease. Emerging evidence shows that post-translational modifications (PTMs), particularly SUMOylation and NEDDylation, two ubiquitin-like modifications, are potential therapeutic targets for kidney disease. SUMOylation and NEDDylation participate in the treatment of kidney diseases by regulating different substrate proteins and signaling pathways. In renal ischemia-reperfusion injury, the promotion of LKB1 SUMOylation and the inhibition of NEDDylation modification facilitate renal fibrosis, and the increase of HIF-1α deSUMOylation contributes to attenuating apoptosis and oxidative stress in the kidneys. In diabetic kidney disease (DKD), the suppression of IKKγ SUMOylation attenuates NF-κB inflammatory signaling, while the inhibition of STAT1 SUMOylation and RBMX SUMOylation alleviates renal fibrosis. Additionally, inhibiting Notch1 signaling SUMOylation reduces podocyte apoptosis and glomerular endothelial cell injury, while the suppression of RhoA NEDDylation decreases inflammation and fibrosis in DKD. Accumulated studies display the therapeutic effect of the activators and inhibitors of SUMOylation and NEDDylation against kidney diseases, such as TAK-981 and MLN4924. Therefore, SUMOylation and NEDDylation function as promising therapeutic targets for kidney diseases, and their activators and inhibitors may serve as novel candidates.

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2025-12-31

·智能分子探针荟

JACS速递| 一种多功能生物正交诊疗一体化平台——实现肿瘤细胞成像与靶向蛋白降解的接力激活

今天，我们与大家分享一篇发表在《Journal of the American Chemical Society 》上的重要研究论文，题为“A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation”。该论文的通讯作者为中国科学院上海药物研究所张翾研究员、陈奕研究员和张秋萌副研究员。全文速览靶向蛋白降解（TPD）技术是当前药物研发领域的前沿策略，但由于多数E3 连接酶在各个组织中广泛表达，易引发“非靶组织的在靶毒性”，从而限制了其临床转化。针对这一关键瓶颈，研究团队构建了一种多功能生物正交诊疗一体化平台，将肿瘤细胞成像与可控的靶向蛋白降解有机融合。该平台以谷胱甘肽（GSH）响应的生物正交触发剂XZ2223为核心，可在肿瘤细胞内特异性裂解实现肿瘤标记，同时原位生成的四嗪，随后高效激活反式环辛烯（TCO）笼蔽的CRBN招募型降解剂前药Pro-CC-885或Pro-dBET6，分别触发GSPT1和BET蛋白的按需降解。在小鼠异种移植瘤模型中，XZ2223与任一前药联合给药均实现了清晰的肿瘤成像和高效的靶蛋白降解；其中，XZ2223/Pro-dBET6组合进一步表现出显著的体内抗肿瘤活性，并伴随明显降低的全身毒性。该工作通过生物正交策略整合诊断与治疗功能，为实现更安全、更精准的蛋白降解治疗提供了全新范式，展现出重要的临床转化潜力。研究背景 TPD技术依托分子胶降解剂（MGD）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），已成为药物研发领域的变革性策略，不仅能够调控传统意义上的“不可成药”靶点，且部分分子已进入临床试验阶段。然而，系统性给药往往会导致健康组织中靶蛋白的非特异性降解，引发“非靶组织的在靶毒性”，从而制约其临床转化。生物正交化学为肿瘤靶向前药激活提供了高效解决方案，其中反电子需求狄尔斯–阿尔德（IEDDA）反应因反应动力学快、生物正交性强而被广泛应用，相关疗法（如SQ3370）亦已进入临床研究阶段。现有的PROTAC生物正交激活策略存在linker设计复杂或适用范围较小的局限性，尚未成功拓展至临床开发最为成熟的cereblon（CRBN）招募型MGD和PROTAC体系。此外，还面临CRBN配体在苛刻反应条件下稳定性不足以及生物正交反应动力学不佳的双重挑战。因此，构建一种稳健且通用的生物正交平台，以推动CRBN招募型降解剂的精准靶向应用，已成为当前该领域亟待解决的关键问题。本文亮点 1. 双功能诊疗一体化设计：首次构建了将肿瘤近红外成像与精准靶向蛋白降解有机融合的生物正交平台。该体系依托XZ2223的GSH响应性激活机制，在实现肿瘤标记的同时按需触发前药释放，形成灵活、可控的“诊断—治疗”联动流程，从而显著提升精准医疗的实施效率与时空分辨能力。 2. 攻克CRBN招募型降解剂前药激活难题：突破了现有生物正交策略在适用范围上的限制，首次将该技术成功拓展至具有重要临床潜力的CRBN招募型MGD和PROTAC 体系，系统性克服了CRBN配体稳定性不足与反应动力学不佳等关键瓶颈，为CRBN 招募型降解剂的精准、可控应用提供了通用解决方案。 3. 灵活便捷的给药与激活机制：利用肿瘤细胞内高表达的GSH裂解二硫键并释放1,4-二氢四嗪，实现生物正交反应的原位启动，显著降低全身毒性风险。该设计支持XZ2223 与前药在短时间内序贯给药（无需洗脱步骤），有效避免传统TCO/四嗪体系的提前激活问题，简化了给药流程，为临床转化奠定了良好基础。图文解析图1为生物正交诊疗平台的核心作用机制图，清晰呈现“成像 - 治疗”一体化逻辑。平台核心是双功能前体XZ2223，通过GSH响应性二硫键，连接近红外（NIR）荧光报告分子（CyNH2）与四嗪前体。肿瘤细胞内高浓度GSH可特异性断裂二硫键，触发两步协同反应：一是释放CyNH2产生NIR信号，实现肿瘤精准成像；二是释放活性四嗪（Tz），通过IEDDA反应与反式环辛烯（TCO）笼蔽的CRBN招募型前药（MGD/PROTAC）结合，激活前药释放活性降解剂。最终形成“靶蛋白（POI）-降解剂- E3 泛素连接酶”三元复合物，经泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解 POI，完成诊疗联动，为平台的核心原理可视化呈现。图1.生物正交诊疗一体化平台的机制示意图。双功能前体在癌细胞中被内源性GSH激活，从而触发细胞成像，同时释放的四嗪可实现CRBN招募型MGD/PROTAC前药的生物正交激活，进而导致POI降解并产生治疗效果。图2聚焦CRBN招募型降解剂的TCO笼蔽前药设计与激活机制，克服了现有策略的局限性。图2A和2B分别展示以MGD药物CC-885和PROTAC药物dBET6为母核的前药设计：初始采用对氨基苄基（PAB）Linker构建Pro-CC-885-A，但因PAB稳定性过高阻碍活性药物释放，后优化为氨基甲基氨基甲酸酯类自降解基团，成功合成Pro-CC-885和Pro-dBET6。图2C明确激活机制：四嗪与TCO发生IEDDA反应后，生成的不稳定末端氨基甲酸自发脱羧，形成N-氨基甲基酰亚胺中间体，再经缩醛型重排转化为天然母核，释放活性降解剂。该设计验证了策略对CRBN招募型MGD和PROTAC的通用性，为两类降解剂提供了统一的前药改造方案。图2. MGD和PROTAC的TCO生物正交前药的合理设计。TCO笼状降解剂的发现，源自（A）CC-885和（B）dBET6。（C）四嗪激活后生物正交药物释放的潜在机制。图3通过体外实验系统验证XZ2223的GSH响应性激活及功能分子释放效率。图3A展示XZ2223的化学结构（二硫键连接CyNH₂与四嗪前体）及阴性对照XZ2223-NC（二硫键替换为亚乙基）；图3B通过LC-MS追踪显示，100μM XZ2223与50倍当量GSH在37℃孵育1小时内，即可检测到裂解产物（CyNH₂-SH、Tz-SH），后续逐步转化为 CyNH2和活性四嗪；图3C、3D的UV-vis和荧光光谱证实，XZ2223与GSH孵育后，出现CyNH₂的特征吸收峰（688 nm）和发射峰（710 nm），而XZ2223-NC无变化；图 3E的A549细胞成像显示，加入外源性GSH后产生强红色荧光，验证了XZ2223在细胞内的高效激活，整体证实其GSH特异性激活及功能分子释放能力。图3. GSH激活XZ2223可触发近红外报告分子和生物正交四嗪在体外释放。(A)示意图展示了XZ2223及其阴性对照XZ2223-NC的化学结构，以及近红外报告分子(CyNH2)和生物正交触发剂（Tz）的释放机制。(B) 液相色谱-质谱分析显示，在37°C下，用GSH（50当量）处理XZ2223（100 μM）后，不同时间点中间体的动态变化。(C) (CyNH2)（10 μM）、XZ2223（10 μM）和XZ2223-NC（10 μM）在经GSH（50当量）处理24小时前后的紫外-可见吸收光谱特征峰比较。(D)(CyNH2)（2 μM）、XZ2223（2 μM）和XZ2223-NC（2 μM）在加入GSH（50当量）24小时前后的荧光强度。(E)将AS49细胞与XZ2223（500 nM）孵育3小时，用磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤三次，然后用GSH（40当量）处理0.5小时。再次用PBS洗涤后，使用共聚焦激光扫描显微镜拍摄图像。采用Hoechst染色对细胞核进行可视化和定位。蓝色通道：420-460 nm，红色通道：662-738 nm。比例尺：50 μm。图4验证XZ2223对MGD前药Pro-CC-885的激活效果及肿瘤特异性。图4B、C的细胞成像显示，A549肿瘤细胞与500 nM XZ2223孵育后，荧光信号随时间递增，5小时达峰值，而MRC-9 正常成纤维细胞中信号极弱，体现肿瘤特异性；Western blot 结果（图4D-G）表明，Pro-CC-885单独处理无降解活性，与XZ2223共孵育后，GSPT1降解呈剂量和时间依赖性，8小时内大量降解，且蛋白酶体抑制剂（MG132、硼替佐米）可阻断降解，证实依赖 UPS 通路；细胞毒性实验（图4I、J）显示，该组合对A549 细胞的杀伤效果与母体药物CC-885相当，而对MRC-9细胞的毒性显著降低，凸显平台的肿瘤细胞靶向性和低毒优势。图4. XZ2223介导的MGD前药Pro-CC-885的激活：机制和意义。（A）示意图展示Pro-CC-885的化学结构以及释放近红外报告分子（CyNH2）和GSPT1降解剂CC-885的机制。（B、C）在XZ2223（500 nM）处理后的指定时间点对A549或MRC-9细胞进行共聚焦成像。采用Hoechst染色来可视化和定位细胞核。蓝色通道：420-460 nm，红色通道：662-738 nm。比例尺：50 μm。（D）用指定浓度的CC-885或Pro-CC-885处理A549细胞4小时，随后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（E、F）将A549或MRC-9细胞与指定浓度的Pro-CC-885以及XZ2223（500 nM）或XZ2223-NC（500 nM）共同孵育4小时，然后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（G）用XZ2223（500 nM）和Pro-CC-885（100 nM）处理A549细胞指定时长，然后进行蛋白质印迹分析。（H）先用MG132（10 μM）、硼替佐米（10μM）或MLN4924（10μM）预处理A549细胞2小时，随后用XZ2223（500 nM）和Pro-CC-885（100 nM）共同处理4小时，再进行蛋白质印迹分析。（I、J）用Pro-CC-885、CC-885或Pro-CC-885联合XZ2223或XZ2223-NC（500 nM）处理A549或MRC-9细胞72小时后，评估细胞活力。数据以平均值±标准误表示(n=3) 图5拓展平台应用至 PROTAC前药Pro-dBET6，验证其在肝癌细胞中的诊疗效果。图5B、C的Huh-7细胞成像显示，XZ2223单独或联合Pro-dBET6孵育时，荧光信号随时间逐步增强，5小时达强信号，且共给药无需洗脱步骤（区别于传统TCO /四嗪反应）；Western blot（图5D-G）证实，Pro-dBET6单独给药无法降解BET家族蛋白（BRD4/3/2），与XZ2223共孵育后，降解效率与母体药物dBET6相当，且MRC-9正常细胞中降解能力显著减弱；细胞毒性实验（图 5I、J）显示，该组合对Huh-7细胞有效杀伤，而对MRC-9细胞无明显损伤，验证了平台对CRBN招募型PROTAC的适用性及优异的安全性。图5. XZ2223诱导的PROTAC前药Pro-dBET6的激活：机制及意义。（A）Pro-dBET6的化学结构示意图以及释放近红外报告分子(CyNH2)和活性BET降解剂dBET6的机制。（B、C）在指定时间点对经XZ2223（400 nM）单独给药或与Pro-dBET6（100 nM）联合给药的Huh-7细胞进行共聚焦成像。采用Hoechst染色来观察和定位细胞核。蓝色通道：420-460 nm(λex=390 nm)，红色通道：662-738 nm (λex=635 nm）。比例尺：50 μm。（D）用指定浓度的dBET6或Pro-dBET6处理Huh-7细胞6小时，随后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（E、F）将Huh-7细胞和MRC-9细胞与指定浓度的Pro-dBET6以及XZ2223（400 nM）或XZ2223-NC（400 nM）共同孵育6小时，然后收集细胞并进行蛋白质印迹分析。（G）用（500 nM）和Pro-dBET6（10 nM）处理Huh-7细胞指定时长，然后进行蛋白质印迹分析。（H）先用MG132（10 μM）、硼替佐米（10 μM）或MLN4924（10 μM）预处理Huh-7细胞2小时，再用XZ2223（400 nM）和Pro-dBET6（10 nM）共同处理6小时，之后进行蛋白质印迹分析。（I、J）用Pro-dBET6、dBET6或Pro-dBET6联合XZ2223或XZ2223-NC（400 nM）处理Huh-7细胞和MRC-9细胞72小时后，评估细胞活力。数据以平均值±标准误表示(n=3)。图6在小鼠体内异种移植瘤模型中验证平台的成像、降解及抗肿瘤功效。图6A、B显示，A549移植瘤小鼠瘤内注射XZ2223（2 mg/kg）后，荧光信号逐步增强，6小时达峰值，持续24小时以上，器官成像仅肿瘤组织有强荧光，正常器官荧光微弱，证实肿瘤特异性；图6C、D的Western blot表明，XZ2223与 Pro-CC-885或Pro-dBET6联合给药，可在肿瘤组织中高效降解GSPT1或BET家族蛋白；图6E-G的Huh-7异种移植瘤模型实验显示，XZ2223（2 mpk）+Pro-dBET6（20 mpk）组合的抑瘤效果显著优于dBET6单独组（15 mpk），且dBET6单独给药导致小鼠体重下降，而联合用药组无明显体重变化，证实平台在体内兼具高效诊疗效果与低全身毒性。图6. XZ2223诱导的小鼠异种移植模型中的肿瘤成像、靶蛋白降解和抗肿瘤活性的级联激活。（A）A549异种移植瘤模型中体内成像和POI降解的实验设计示意图。（B）在A549异种移植小鼠瘤内（i.t.）注射XZ2223后进行活体动物成像及器官荧光分析。相应的降解前药于XZ2223处理后6小时以指定剂量经腹腔（i.p.）注射给药。（C、D）蛋白质印迹分析显示A549肿瘤中GSPT1和BRD蛋白水平的变化。（E）评估Huh-7异种移植瘤模型体内抗肿瘤疗效的实验设计。（F、G）用溶媒、dBET6（15 mpk，腹腔注射）、Pro-dBET6（30 mpk，腹腔注射）或Pro-dBET6（20 mpk，腹腔注射）联合XZ2223（2 mpk，瘤内注射）处理后小鼠的肿瘤体积和体重变化。数据以平均值±标准误表示（每组(n=4)只小鼠）。总结与展望本研究成功开发了以GSH响应性触发剂XZ2223为核心的生物正交诊疗平台，通过同步实现近红外定向肿瘤成像和对CRBN招募型降解剂前药在时间与空间维度的精准激活，有效缓解了靶向蛋白降解技术的“非靶组织的在靶毒性”难题。体内外实验均验证了XZ2223与CRBN招募型MGD前药（Pro-CC-885）和PROTAC前药（Pro-dBET6）联用时对GSPT1、BET家族蛋白的高效降解能力及显著降低的系统性毒性；未来需进一步优化平台的药代动力学特征，将荧光探针升级至第二近红外窗口以提升成像深度与分辨率，通过偶联肿瘤特异性配体增强靶向性，并拓展平台在更多CRBN招募型降解剂中的应用，推动其在精准癌症治疗中的临床转化，为靶向药物激活与精准肿瘤学研究提供了新方向。参考文献: Sun, F.; Wang, T.; Wang, P.; Shi, J.; Shen, Y.; Wang, G.; Yang, B.; Li, H.; Zhang, Q.; Chen, Y.; Zhang, X. A Versatile Bioorthogonal Theranostic Platform Enables Relay Activation of Tumor Cell Imaging and Targeted Protein Degradation. Journal of the American Chemical Society 2025. DOI: 10.1021/jacs.5c11564. 欢迎大家进入服务群，凡是进入该群可申请免费产品试用！欢迎大家加入“智能分子探针荟”研讨群，分享您的经验和见解！点击下方关注我们，获取更多前沿科技资讯！编辑 | 钟芸龙审核 | 钱兆生教授声明： 1、本文版权归原作者所有，本推送仅用于文献分享与学术交流 2、本文主要参考所发表文献原文，数据图片全部来源于原文献及相关SI，如有问题请及时联系我们。 3、以上内容均为我们团队观点，仅供参考，如有不当之处，敬请指正！

蛋白降解靶向嵌合体

2025-12-20

·萤火虫Bio

中国科研与早期药物发现领域小分子调节剂市场全景分析

1. 市场概览：小分子调节剂在科研与药物发现中的核心价值小分子调节剂是指分子量通常低于1000道尔顿的低分子化合物，能够高选择性地调节或阻断特定生物靶标（如酶、受体、离子通道、转录因子等）的活性。在生命科学研究与药物早期发现领域，这类化合物作为关键工具分子，扮演着不可或缺的角色。与最终成药的小分子药物不同，科研用小分子调节剂的核心价值在于其工具属性——它们被专门设计用于验证靶点生物学功能、解析信号通路机制、建立疾病模型，以及进行高通量药物筛选。从作用机制上看，小分子调节剂是一个广义概念，涵盖多种功能类型：抑制剂通过占据靶蛋白的活性位点或变构位点，阻断其生物功能；激动剂模拟内源性配体，激活受体或酶活性；拮抗剂则与激动剂竞争结合位点，阻止其激活效应。此外，还有变构调节剂、降解剂（如PROTAC）等新型机制分子。这些工具分子构成了现代生命科学研究的化学探针工具箱，是连接基础生物学发现与临床应用转化的桥梁。全球范围内，小分子调节剂市场与生物医药研发投入密切相关。根据QYResearch的最新调研，2024年全球小分子抑制剂市场规模已达到约971.5亿美元，预计到2031年将增长至1584.1亿美元，2025-2031年期间的复合年增长率（CAGR）为7.0%。这一庞大的市场既包含已上市的治疗性药物，也包含大量用于科研与药物发现的工具化合物。值得关注的是，中国市场增速显著高于全球平均水平，这得益于国内基础研究经费的持续增长、生物医药产业的快速崛起以及“国产替代”战略的深入推进。表1：全球与中国小分子调节剂市场关键指标对比（2024年）指标维度全球市场中国市场中国市场特点市场规模 971.5亿美元（小分子抑制剂）约260亿元（生物科研试剂整体）增速快，潜力大主要驱动力肿瘤、自身免疫疾病药物研发基础科研投入+生物医药产业发展政策驱动明显竞争格局跨国巨头主导（Merck、Sigma、Cayman等）外资主导，本土企业快速崛起国产替代空间广阔增长预测 2025-2031年CAGR约7.0% 2019-2024年CAGR约13.8% 高于全球增速主要应用药物研发、临床诊断、基础研究高校科研、药企早期研发、CRO服务应用场景多元化 2. 中国市场规模分析 2.1 整体生物科研试剂市场概况要准确理解小分子调节剂的市场规模，首先需要将其置于中国生物科研试剂的大框架下进行分析。生物科研试剂是生命科学研究的“基石”，涵盖分子生物学试剂、蛋白类试剂、细胞生物学试剂以及小分子调节剂等多个类别。根据Frost & Sullivan的权威数据以及多家国内证券研究机构的分析，中国生物科研试剂市场呈现出快速增长的态势。2023年，中国生物试剂行业市场规模估计为236.5亿元，而到2024年，这一数字预计将增长至260亿元。东方财富的一份行业研报进一步印证了这一趋势，报告指出中国生命科学领域资金投入增速迅猛，预计年复合增长率（CAGR）为18.8%，将从2019年的866亿元增长到2025年的2434亿元，这将直接带动研发端生命科学试剂行业的快速扩容。从市场结构来看，生物科研试剂内部呈现明显的细分格局。以2020年的数据为例，分子生物学试剂（如PCR相关试剂、克隆试剂等）占据了市场的49.5%，是最大的细分板块；蛋白类生物试剂（如抗体、重组蛋白、酶等）占比31.2%；而细胞生物学试剂（如细胞培养液、转染试剂、小分子调节剂等）占比约为19.3%。小分子调节剂作为细胞生物学试剂和蛋白功能研究试剂的重要组成部分，其市场规模可以在此框架下进行估算。 2.2 小分子调节剂细分市场规模估算尽管缺乏关于科研用小分子调节剂市场规模的绝对精确的独立统计数据，但通过行业分析、企业调研和市场结构推演，我们可以对其形成可靠的定量判断。综合多家市场研究机构的观点和产业链信息，目前业内普遍认为，小分子调节剂约占整个生物科研试剂市场的15%-25%。这一比例来源于几个关键考量：首先，在基础科研和药物发现中，小分子探针是验证信号通路和靶点功能的首选工具，需求刚性且持续；其次，随着化学蛋白组学、表观遗传学等前沿领域的发展，对特异性小分子工具的需求日益增长；最后，相较于部分标准化程度高的分子生物学试剂，小分子调节剂品类繁多、定制化程度高，附加值也相对较高。基于260亿元的生物科研试剂总盘子和15%-25%的占比区间进行估算，可以得出，2024年中国科研与早期药物发现用小分子调节剂的市场规模大约在39亿元至65亿元人民币之间。取其中位数，约为52亿元。这个规模与国内蓬勃发展的生物医药研发（尤其是临床前研究）投入高度匹配。众多高校、科研院所、制药企业、生物技术公司和CRO/CDMO机构构成了这一市场的核心客户群。表2：中国科研用小分子调节剂市场规模估算（2024年）估算依据数值/比例数据来源/说明中国生物科研试剂总规模（2024） 260亿元 Frost & Sullivan，中商产业研究院小分子调节剂占比（估算） 15% - 25% 行业共识，基于产品结构与应用广度小分子调节剂市场规模（区间） 39亿元 - 65亿元计算得出市场规模中位数约52亿元作为市场规模的参考基准主要驱动因素 1. 生命科学研发投入增长（CAGR 18.8%） 2. 创新药研发热潮 3. 国产替代政策支持西南证券行业研报下游客户分布高校/科研机构（约40%）、药企/Biotech（约35%）、CRO/CDMO（约25%）基于供应链调研的典型分布 2.3 市场增长动力与未来展望中国小分子调节剂市场的快速增长并非偶然，而是由多重动力共同驱动：政策与资金驱动：国家在生命科学领域持续加大投入，各类科研基金和产业扶持政策为实验室提供了充足的经费，用于购买包括小分子调节剂在内的科研试剂。产业需求拉动：中国生物医药产业已从“仿制为主”转向“创新引领”，本土药企和Biotech公司在新靶点发现、先导化合物筛选和优化阶段，对小分子调节剂的需求呈指数级增长。技术迭代推动：新技术如PROTAC、分子胶、共价抑制剂等对小分子工具提出了新的要求，推动了产品品类的扩充和升级，带动了市场价值提升。供应链安全与国产替代：在国际贸易环境存在不确定性的背景下，保障科研供应链的自主可控成为国家战略。本土试剂企业在产品质量、价格、供货速度和服务响应上的优势日益凸显，加速了进口替代进程。展望未来，预计到2027年，中国科研用小分子调节剂市场有望突破80亿元大关。增长将不仅来自数量的增加，更来自于产品结构的升级——高附加值、高特异性的新型调节剂（如选择性降解剂、变构调节剂）占比将不断提升。 3. 产品分类体系：多维度的科学划分小分子调节剂种类浩如烟海，科学的分类体系有助于我们理解其全貌。在实际科研和商业应用中，通常采用以下多维分类方式： 3.1 按作用机制分类（核心分类）这是最基础、最直观的分类方式，直接反映了化合物与靶标相互作用的生物学后果。抑制剂：最大且最核心的类别。指能降低或完全阻止靶蛋白（通常是酶）生物活性的分子。根据作用方式可分为：可逆抑制剂：通过非共价相互作用（氢键、疏水作用等）与靶点结合，作用可逆。如大部分激酶抑制剂。不可逆抑制剂（共价抑制剂）：通过活性化学基团与靶蛋白活性位点的特定氨基酸残基形成共价键，实现持久抑制。如BTK抑制剂依鲁替尼的类似探针。激动剂：能够结合并激活受体，产生与内源性配体相似或更强生物学效应的分子。例如，Forskolin是腺苷酸环化酶的直接激动剂，广泛应用于cAMP信号通路研究。拮抗剂：能够结合受体，但不激活其活性，从而阻断内源性激动剂或外源性激动剂作用的分子。例如，CNQX是一种经典的竞争性AMPA/海藻酸受体拮抗剂，在神经科学研究中广泛应用。变构调节剂：不直接结合靶蛋白的活性位点，而是结合其其他区域（变构位点），通过引起构象变化来调节活性。可分为正性变构调节剂（增强活性）和负性变构调节剂（减弱活性）。降解剂：新兴类别，以PROTAC为代表。这类分子是双功能小分子，一端结合靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，从而给靶蛋白“贴上”泛素标签，引导其被蛋白酶体降解。这是一种事件驱动的药理模式，与传统“占位驱动”的抑制剂有本质区别。 3.2 按靶点类型分类（应用导向分类）这是药物发现和靶向研究中最常用的分类方式，直接关联疾病领域和研究方向。激酶抑制剂：规模最大的类别。针对蛋白激酶家族，在肿瘤、炎症等领域研究至关重要。可进一步细分为酪氨酸激酶抑制剂（如EGFR、VEGFR抑制剂）、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂（如AKT、mTOR抑制剂）等。QYResearch报告中将激酶抑制剂列为小分子抑制剂的首要细分类型。 GPCR调节剂：G蛋白偶联受体是最大的药物靶标家族。包括GPCR的激动剂、拮抗剂和变构调节剂，涉及神经、心血管、代谢等多个疾病领域。离子通道调节剂：调节钠、钾、钙等离子通道的开放与关闭，主要用于神经科学、心脏电生理研究。核受体调节剂：作用于类固醇激素受体、甲状腺激素受体等核受体，用于内分泌、代谢疾病和癌症研究。表观遗传学靶点调节剂：针对组蛋白去乙酰化酶、组蛋白甲基转移酶、DNA甲基转移酶等，是肿瘤和神经系统疾病研究的热点。蛋白酶体与蛋白酶抑制剂：如蛋白酶体抑制剂用于多发性骨髓瘤研究，半胱天冬酶抑制剂用于细胞凋亡研究。其他酶类抑制剂：涵盖磷酸二酯酶、环氧合酶、拓扑异构酶等众多酶家族。 3.3 按化学结构或来源分类天然产物及其衍生物：来源于植物、微生物等，具有复杂的化学结构和多样的生物活性，是药物先导化合物的重要来源。合成小分子：通过有机合成获得，是现代药物化学和科研试剂的主体。可根据核心骨架进一步细分，如喹唑啉类、吲哚类、嘧啶类等。肽模拟物：模拟生物活性肽的结构和功能，但具有更好的代谢稳定性和细胞膜穿透性。 3.4 按应用领域分类肿瘤研究：占比最高的应用领域，涵盖细胞增殖、凋亡、代谢、免疫逃逸等几乎所有相关靶点的调节剂。神经科学研究：包括神经递质受体调节剂、离子通道调节剂、神经营养因子信号通路调节剂等。免疫与炎症研究：针对炎症因子、炎症信号通路、免疫细胞活化相关靶点的调节剂。代谢性疾病研究：针对糖尿病、肥胖、脂肪肝等相关靶点的调节剂。心血管疾病研究：针对血压调节、凝血、心脏功能相关靶点的调节剂。感染性疾病研究：针对病毒、细菌、真菌生命周期关键蛋白的抑制剂。干细胞与再生医学：用于调控干细胞干性、定向分化的关键小分子，如Y-27632（ROCK抑制剂）在类器官培养中不可或缺。表3：小分子调节剂的多维度分类体系概览分类维度主要类别典型代表/子类科研与商业意义作用机制抑制剂可逆/不可逆抑制剂定义化合物的基本功能属性激动剂完全激动剂、部分激动剂拮抗剂竞争性/非竞争性拮抗剂变构调节剂正性/负性变构调节剂降解剂 PROTAC、分子胶代表前沿技术方向靶点类型激酶调节剂 EGFR、VEGFR、BTK、CDK抑制剂最大类别，与肿瘤研究强相关 GPCR调节剂肾上腺素能受体、阿片受体调节剂最大药物靶标家族离子通道调节剂钠通道、钙通道阻滞剂神经、心脏研究核心表观遗传调节剂 HDAC、DNMT抑制剂肿瘤、神经疾病前沿领域蛋白酶/蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂、Caspase抑制剂血液肿瘤、凋亡研究应用领域肿瘤研究涵盖上述多数靶点需求最大、最活跃的领域神经科学研究离子通道、神经递质受体调节剂研究复杂度高，工具需求精细免疫与炎症研究 JAK、SYK、TLR通路调节剂自身免疫病、免疫肿瘤学热点干细胞研究 ROCK、TGF-β、Wnt通路调节剂再生医学的关键工具 4. 代表性产品详解为了让分类体系更加具象化，以下列举在国内外科研市场和早期药物发现中具有高引用率、广泛应用或代表性机制的小分子调节剂。这些产品通常由MedChemExpress (MCE)、Selleck、Tocris、Cayman、阿拉丁等知名供应商提供。 4.1 经典信号通路抑制剂这类产品是解析细胞信号网络的“基石工具”，历史悠久，应用广泛。 LY294002：PI3K抑制剂的经典代表。作为一种可逆的ATP竞争性抑制剂，它能有效抑制PI3Kα/δ/β的活性。在科研中，它被广泛用于研究PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞生长、代谢、存活和自噬中的作用，是肿瘤学和细胞生物学研究的必备工具。 SB203580：p38 MAPK抑制剂。对p38α和p38β亚型具有高度选择性，常用于研究细胞应激反应、炎症和凋亡。它在阐明p38 MAPK在免疫和神经退行性疾病中的作用方面做出了重要贡献。 PD0325901：MEK1/2抑制剂。作为RAS/RAF/MEK/ERK通路的关键下游节点抑制剂，它是研究该通路在肿瘤发生、发育和细胞分化中功能的核心工具分子。 Y-27632：ROCK抑制剂。在基础科研中用于研究细胞骨架重排、细胞迁移和收缩。其革命性应用在于干细胞领域，它能通过抑制Rho激酶信号，有效减少干细胞的凋亡（失巢凋亡），显著提高类器官的培养效率和存活率，已成为类器官和干细胞研究中的标准培养基添加剂。 4.2 新兴靶点与前沿机制代表这类产品代表了当前药物发现的最新趋势和热点方向。 JQ1：BET溴结构域抑制剂的开创性分子。它能竞争性结合BRD4等蛋白的溴结构域，阻断其与乙酰化组蛋白的结合，从而抑制致癌基因转录。JQ1是表观遗传学研究和血液肿瘤研究中的重要探针，也引领了BET抑制剂作为抗癌药物的开发浪潮。 MLN4924：NEDD8激活酶抑制剂。它通过抑制蛋白质的neddylation修饰，导致Cullin-RING E3泛素连接酶失活，从而稳定其底物蛋白。它是研究蛋白质降解调控、细胞周期和DNA损伤应答的独特工具。 PROTAC分子（如ARV-771）：靶向降解剂的代表。ARV-771是一种针对BET蛋白的双功能降解剂。与JQ1仅抑制功能不同，ARV-771能直接导致BRD2/3/4蛋白的降解，效应更持久、更彻底。这类分子不仅是研究工具，其本身也是极具前景的药物候选物，代表了“事件驱动”药理学的新范式。 IMD-0354：IKKβ抑制剂。通过抑制IKK复合物活性，阻断NF-κB信号通路的激活。该通路是炎症和肿瘤的核心枢纽，因此IMD-0354是研究炎症性疾病和肿瘤免疫微环境的重要化学工具。 4.3 神经科学核心工具 CNQX：AMPA/海藻酸受体拮抗剂。作为离子型谷氨酸受体的竞争性拮抗剂，CNQX在脑切片电生理、神经元兴奋性毒性和学习记忆机制研究中是不可或缺的工具。 MK-801：非竞争性NMDA受体拮抗剂。它通过进入NMDA受体的离子通道发挥作用，用于研究精神分裂症、神经保护和兴奋性毒性模型。 Forskolin：腺苷酸环化酶的直接激动剂。它能直接激活几乎所有亚型的腺苷酸环化酶，大幅提高细胞内cAMP水平，是研究G蛋白偶联受体（Gs型）信号转导和第二信使cAMP功能的经典工具。 4.4 细胞生物学与功能研究常用分子 Bafilomycin A1：V-ATP酶抑制剂。它能特异性地抑制液泡型ATP酶，从而阻断溶酶体和内吞体的酸化过程。广泛用于自噬研究（作为自噬流晚期抑制剂）、细胞器pH调控和病毒进入机制的研究。 MG-132：蛋白酶体抑制剂。可逆地抑制26S蛋白酶体的胰蛋白酶样活性，导致细胞内泛素化蛋白的积累。是研究蛋白质降解、内质网应激和细胞凋亡的常用工具。表4：科研用小分子调节剂代表性产品列表产品名称靶点/机制主要科研应用典型供应商类别 LY294002 PI3K抑制剂 PI3K/AKT/mTOR通路研究，肿瘤、代谢 MCE, Selleck, Cayman 经典通路抑制剂 Y-27632 ROCK抑制剂类器官培养、干细胞研究、细胞迁移 MCE, Tocris, 阿拉丁经典通路抑制剂/干细胞工具 JQ1 BET溴结构域抑制剂表观遗传调控、血液肿瘤研究 Selleck, MedChemExpress 新兴靶点抑制剂 CNQX AMPA/海藻酸受体拮抗剂神经电生理、兴奋性毒性研究 Tocris, Abcam, R&D Systems 神经科学工具 Forskolin 腺苷酸环化酶激动剂 GPCR (Gs)信号、cAMP通路研究 Sigma, MedChemExpress 信号通路激动剂 Bafilomycin A1 V-ATP酶抑制剂自噬流检测、溶酶体功能研究 MedChemExpress, Sigma 细胞生物学工具 ARV-771 BET蛋白PROTAC降解剂靶向蛋白降解技术验证、表观遗传学 MedChemExpress 前沿降解剂 IMD-0354 IKKβ抑制剂 NF-κB炎症通路研究 MedChemExpress, Selleck 炎症通路抑制剂 5. 核心供应商竞争格局中国科研用小分子调节剂市场是一个全球化竞争、本土化崛起的典型赛道。市场参与者主要分为两大阵营：具有全球品牌和产品线优势的跨国巨头，以及凭借快速响应、成本优势和日益提升的质量进行国产替代的本土领先企业。 5.1 跨国巨头：品牌、品类与标准的主导者 Merck (含Sigma-Aldrich、Millipore)：无可争议的全球领导者。其生命科学业务板块提供数十万种小分子生物活性化合物，涵盖几乎所有已知靶点。产品以高质量、高可靠性、完善的质检文件著称，是许多实验室，尤其是高端研究和工业客户的首选。其品牌溢价高，产品线深度和广度无与伦比。2024年，默克在华营收达32.98亿美元，同比增长5.8%，其生命科学业务是主要贡献者之一。 Thermo Fisher Scientific：通过收购Life Technologies、Alfa Aesar等品牌，构建了强大的科研产品组合。其小分子调节剂产品线丰富，并注重与抗体、检测试剂盒等产品形成解决方案，为客户提供一站式服务。 Cayman Chemical：在脂类信号分子、氧化应激研究相关小分子领域具有绝对权威。其产品是研究前列腺素、白细胞三烯、大麻素受体、抗氧化通路等领域的高端标准品和工具化合物。 Tocris (现属Bio-Techne)：以提供高纯度的神经科学和细胞信号研究用小分子而享誉全球。其产品目录堪称神经药理学的“教科书”，许多产品是领域内的金标准。 Selleck Chemicals：专注于小分子抑制剂，以其庞大的化合物库、清晰的靶点分类和具有竞争力的价格，在全球学术界和工业界获得了广泛认可。其网站是研究人员查找抑制剂信息的常用资源。 5.2 本土领先企业：国产替代的中坚力量本土企业正从“模仿追随”向“创新并行”转变，竞争力体现在性价比、服务速度和特定领域的深度布局。 MedChemExpress (MCE)：一家具有国际影响力的中国公司。MCE以提供大量有生物活性的小分子化合物而闻名，特别在激酶抑制剂、PROTAC降解剂等前沿领域产品线布局迅速。公司注重产品创新，每年新增大量化合物，其“化合物库”产品深受高通量筛选用户的欢迎。员工规模超过500人，业务遍及全球。上海陶素：是一家致力于服务全球研发工作者的企业，深耕化合物筛选领域十余年，公司旗下TOPSCIENCE（陶素）品牌立足于整合多年专家资源，提供便捷的一站式采购体验。实现从药物虚拟筛选到实体化合物分子供应、从商业化产品销售到个性化定制合成、从对明确靶点的分子筛选到对明确分子的多靶点筛选、从高通量筛选到化学结构优化的全流程服务模式。上海阿拉丁：A股上市公司，是国内科研试剂领域的标杆企业。阿拉丁自主生产并提供数万种小分子调节剂，覆盖基础研究到药物发现的多个环节。其优势在于稳定的供应链、严格的质量控制、丰富的现货库存以及覆盖全国高校和科研机构的直销与经销商网络。公司业绩持续增长，2024年销售收入达5.34亿元，体现了强大的市场扩张能力。上海源叶：国家级高新技术企业，专注于生化试剂和小分子抑制剂的研发与销售。其特色是提供小规格包装，灵活满足高校实验室小剂量、多品种的采购需求，客户粘性高。2024年销售额达到1.5亿元，服务客户超过5000家经销商及数万家终端科研单位。百奥赛图等模式动物公司：它们不仅提供动物模型，也围绕其验证的靶点开发配套的药理学工具化合物，形成了从靶点验证到药效评价的闭环服务，在特定的疾病模型领域构建了独特优势。表5：主要供应商竞争力对比分析供应商国别/类型核心优势产品特点市场定位 Merck (Sigma) 跨国巨头品牌信誉、品类齐全、质量全球标准、技术文档完善超高纯度，覆盖极广，价格较高高端科研、大型药企、合规要求严格的工业客户 Selleck 跨国专业品牌抑制剂领域专业、信息透明、性价比优于一线巨头专注于抑制剂，更新快，包装灵活学术界、Biotech公司、药物筛选 MedChemExpress (MCE) 本土领先产品创新速度快、前沿领域布局早、性价比高大量活性化合物，PROTAC等新品多全球学术界、工业界，注重前沿研究的客户阿拉丁本土上市龙头供应链自主可控、现货库存丰富、国内渠道深入品类覆盖广，规格多样，质量稳定国内高校、科研院所、中小型药企和CRO 源叶生物本土成长型服务灵活、小包装优势、响应速度快满足小剂量、多品种需求，定制能力强高校实验室、初创科研团队 6. 市场驱动力、挑战与未来趋势 6.1 核心驱动力国家战略与研发投入：“健康中国”和创新驱动发展战略下，国家自然科学基金、重点研发计划等持续加大生命科学投入，直接拉动了科研试剂需求。生物医药产业创新浪潮：本土创新药企进入靶点前移的“深水区”，对用于靶点验证和先导化合物筛选的高质量、特异性小分子探针需求激增。国产替代与供应链安全：在中美科技竞争背景下，实现关键科研试剂的自主可控成为共识。政策鼓励采购国产试剂，为本土企业创造了历史性机遇。技术交叉与学科融合：化学生物学、计算化学、结构生物学的进步，使得理性设计新型小分子调节剂成为可能，不断创造新的市场增长点。 6.2 面临的主要挑战高端产品技术壁垒：在超高选择性抑制剂、复杂天然产物衍生物、新型降解剂等领域，跨国企业在专利、工艺和技术诀窍上仍有明显优势。质量与品牌认知：部分下游用户，尤其是高端工业客户，对国产试剂的质量稳定性和数据可靠性仍存疑虑，品牌信任度的建立需要时间。市场竞争加剧：本土企业数量增多，同质化竞争在部分常规产品上开始出现，可能导致价格战，压缩利润空间。人才短缺：既懂药物化学又懂生物学应用的复合型研发人才，以及具有国际视野的市场人才严重短缺。 6.3 未来发展趋势产品向“新”与“深”发展：市场增长将从数量扩张转向质量升级。针对“不可成药”靶点（如KRAS G12C、SHP2）的变构抑制剂、PROTAC降解剂、分子胶、共价抑制剂等前沿机制产品将成为竞争焦点和价值高地。服务化与解决方案化：单纯的化合物销售将向“产品+数据+服务”模式转变。供应商将提供化合物活性数据、使用protocol、甚至与CRO合作提供表型筛选服务，成为研究伙伴。数字化与智能化赋能：人工智能将广泛应用于虚拟化合物库设计、ADMET性质预测和合成路线规划，极大提升新工具分子的发现效率。在线产品数据库、采购平台也将成为标准配置。产业链纵向整合：头部试剂企业可能向上游延伸，布局关键中间体和砌块的生产，以保障供应链安全；向下游与CRO、模式动物公司合作，提供端到端的靶点验证解决方案。全球化布局加速：领先的中国企业如MCE、阿拉丁等，将继续拓展海外市场，从“中国制造”走向“中国品牌”，参与全球竞争。综上所述，中国科研与早期药物发现用小分子调节剂市场正处在一个规模快速扩张、结构持续升级、竞争格局重塑的黄金发展期。预计2024年市场规模在39-65亿元之间，并将在产业创新和国产替代双轮驱动下保持高速增长。从产品维度看，市场已超越基础的信号通路抑制剂，向表观遗传、蛋白降解、变构调节等前沿领域快速演进。从竞争格局看，“外资主导、国产崛起”的态势愈发清晰，本土企业在特定赛道和客户服务上已形成差异化优势。展望未来，这个市场的胜负手将取决于企业能否在前沿产品创新、质量体系构建、专业服务能力和全球化运营上取得突破。对于下游的科研人员和药物发现者而言，一个更加丰富、高效、可靠的国产小分子工具生态系统，必将为中国乃至全球的生命科学创新注入更强大的动力。免责条款：本文内容仅代表作者观点，供行业交流参考，不构成任何投资或应用建议，如有侵权，请联系小编，多谢❀❀❀

蛋白降解靶向嵌合体

2025-12-09

·Fundamental Research

Fundamental Research ｜孙毅、郑雅文等：靶向“泛素化的亲兄弟”：肺癌治疗新方向--拟素化抑制剂的研究进展

点击上方“Fundamental Research”关注我们本文系统总结了针对neddylation通路关键酶（E1、E2、E3）的多种小分子抑制剂在肺癌中的作用。重点分析了E1抑制剂MLN4924、TAS4464及新型化合物HA-1141的抗肿瘤作用与局限性，同时也介绍了靶向E2/E3的HA-9104、Gossypol及DCN1抑制剂等的机制和前景。研究表明，通过抑制neddylation可有效阻断CRL E3泛素连接酶活性，进而稳定多种抑癌蛋白，诱导肺癌细胞凋亡、自噬及增殖抑制。尽管部分抑制剂仍处于临床前阶段，但该研究总结了neddylation作为肺癌治疗靶点的可行性和潜力，为未来靶向药物开发提供了理论依据。中文标题：拟素化通路在肺癌中的异常活化和靶向抑制剂的研究进展英文原题：Protein neddylation in lung tumorigenesis: Target validation and targeted therapy 通讯作者：孙毅，浙江大学关键词：Cullin-RING连接酶；免疫反应；拟素化；小分子抑制剂；肿瘤微环境背景介绍肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管免疫疗法和靶向治疗在近年来取得了突破，但部分患者依然面临治疗效果有限或耐药的问题。最近，越来越多的研究把目光投向了一个相对“冷门”但极具潜力的蛋白修饰系统—neddylation（拟素化）。这一机制与细胞周期进展、凋亡、DNA损伤修复等癌细胞生存关键过程密切相关，成为新一代抗癌药物研发的热门靶点。 Neddylation是一种类似 “泛素化” 的蛋白翻译后修饰过程，其中一种叫NEDD8的小分子蛋白被 “标记” 到特定的底物上，改变其活性或稳定性。这个过程需要E1（激活酶）、E2（耦联酶）和E3（连接酶）三个酶介导的顺序催化作用。拟素化最主要的底物是一类叫做Cullin的家族蛋白，Cullin的拟素化修饰激活 “Cullin-RING E3连接酶” （CRL），它们负责降解细胞内许多关键的调控蛋白，比如细胞周期蛋白、凋亡诱导蛋白等。在肺癌等多种肿瘤中，拟素化通路往往异常激活，导致CRL活性增强，大量降解抑癌蛋白，从而促进癌细胞增殖、逃避凋亡和对治疗产生抗性。因此，阻断拟素化通路，被认为是一种很有前景的抗癌策略。研究成果目前有哪些靶向拟素化的小分子抑制剂？ 1. 明星药物 MLN4924（Pevonedistat）: 最早、也是最为广泛研究的拟素化 E1抑制剂。它在多个肿瘤模型, 尤其是在肺癌中展现出显著的抗癌效果。MLN4924已进入多个I-III期临床试验，并于2020年获得美国FDA “突破性疗法认定” 用于治疗高风险骨髓异常综合征。 2. TAS4464：比MLN4924有更长效的抑制作用，但在临床I期试验中因肝毒性而被终止。 3. HA-1141：是本文通讯作者孙毅教授研究团队通过虚拟筛选开发的新型抑制剂，不仅抑制拟素化修饰，还激活细胞应激反应、诱导自噬。除了E1，还有没有更精准的靶点？由于E1抑制剂可能同时影响癌细胞和正常细胞，孙毅教授团队也在寻找更精准、更安全的靶点，比如E2（如UBE2F）和E3（如DCN1）等关键连接酶： 1. HA-9104: 靶向E2酶UBE2F，促进NOXA累积，诱导凋亡, 在肺癌细胞和小鼠模型中表现出良好的抗癌活性，且可增强放疗敏感性。 2. Gossypol: 可抑制CRL1和CRL5，诱导NOXA和MCL1的积累。联合MCL1抑制剂治疗显示出协同抑癌效果，是天然产物药物研发的一个典型案例。 3. DCN1抑制剂：虽然DCN1被证实在肺鳞癌中高表达，多个小分子可抑制其活性，但目前对肿瘤细胞生长的抑制作用较弱，可能更适合用于其他疾病如肝损伤保护。图1：拟素化抑制剂在抗肺癌治疗中的应用未来挑战有哪些未解之谜值得深入探索？ 1.拟素化为何在肺癌中被激活？是因癌细胞本身的转录调控，还是外界环境诱导？ 2.拟素化抑制后细胞命运为何不同？ 3.如何实现更精准靶向？总的来说，拟素化通路是一个值得持续探索的新型抗癌靶点，尤其在肺癌研究和治疗中展现出很大潜力。无论是已进入临床试验的E1抑制剂，还是新开发的E2、E3靶向药物，都为未来的肺癌治疗开辟了新方向。然而，如何提升靶向性、降低副作用，并在复杂的体内环境中发挥治疗效果，仍是今后研究的重点。主要作者简介孙毅浙江大学讲席教授国家高层次人才，美国科学促进会会士，科技部重点专项首席科学家。主要从事蛋白质泛素化和拟素化修饰失调在肿瘤发生发展的分子机制研究。成果多次发表于J Clin Invest, Mol Cell等杂志，并获得数类抗E3连接酶和拟素化E1/E2酶的小分子抑制剂和专利。郑雅文博士，2023年毕业于浙江大学，现在美国哈佛大学Dana-Farber癌症研究所从事博士后研究。主要从事肿瘤发生发展机制和肿瘤代谢等方面的研究。引用本文 Yawen Zheng, Hiroyuki Inuzuka, Wenyi Wei，et al. Protein neddylation in lung tumorigenesis: Target validation and targeted therapy. Fundamental Research. 5(5) (2025) 2052-2061. 原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325823002856 关于Fundamental Research Fundamental Research是由国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性英文学术期刊。创刊于2021年，期刊立足反映国家自然科学基金资助的优秀成果，全方位报道世界基础研究前沿重要进展和重大创新性成果，提升中国基础研究和中国科学家在国际科学界的显示度和影响力，为中外科学家打造一个高端的国际学术交流平台。内容涵盖数学物理、化学化工、生命科学、地球科学、工程与材料科学、信息科学、管理科学、健康医学、交叉科学等领域，设置Article、Review、Highlight、Perspective、Commentary、Letter和News&Views等栏目。期刊已被ESCI、Scopus、DOAJ、PubMed、CAS（美国化学文摘社）、CSCD（中国科学引文数据库）、CSTPCD（中国科技论文与引文数据库）等国内外知名数据库收录。2024年影响因子6.3，位于综合性期刊Q1区。2024年入选中国科技期刊卓越行动计划二期英文梯队期刊项目。欢迎广大科研工作者关注、投稿、引用！扫描或长按识别下方二维码关注我们期刊主页： www.keaipublishing.com/en/journals/fundamental-research/ 文章阅读： www.sciencedirect.com/journal/Fundamental-Research 投稿系统： www.editorialmanager.com/fmre 查看更多本期信息，点击文末“阅读原文”，欢迎阅读、下载及引用！喜欢本篇内容请给我们点个推荐点击“阅读原文”了解更多

免疫疗法临床3期临床1期蛋白降解靶向嵌合体突破性疗法

100 项与 Pevonedistat 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10413	Pevonedistat	-	DB11759

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	中国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	日本	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	澳大利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	比利时	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	巴西	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	加拿大	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	捷克	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	法国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28
急性髓性白血病	临床3期	德国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-11-28

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04175912 (EA2187, ASCO2025)	临床2期	肝内胆管癌一线 gemcitabine-based therapy	40	Pevonedistat monotherapy	襯鏇憲觸獵製範遞齋淵(顧簾鬱鹽淵鹹鬱壓鏇範) = One patient on Arm B achieved stable disease lasting ≥24 weeks, corresponding to a CBR of 5.9% (95% CI: 0.1%-28.7%) 鏇積夢夢選構觸範鹽齋 (繭壓衊製齋顧憲鑰製餘 ) 更多	不佳	2025-05-30
				Pevonedistat + Carboplatin + Paclitaxel
PB2774 (EHA2025)	临床1/2期	骨髓增生异常综合征	770	Rigosertib	窪艱範選壓艱憲範襯遞(繭餘選觸膚鬱壓鏇壓憲) = 醖顧觸築構鬱壓繭衊鏇顧鹽構獵鏇鏇淵製鑰夢 (鬱製壓遞製餘憲膚簾糧, 0.012 ~ 0.039) 更多	积极	2025-05-14
NCT04266795 (Pubmed \| Leuk Lymphoma)	临床2期	急性髓性白血病	-	Pevonedistat + Azacitidine + Venetoclax	構蓋鹽窪鏇壓夢蓋醖鏇(遞鏇鹹衊蓋構餘襯憲顧) = 顧壓範遞餘艱願鹽鹽窪衊鹹構範壓蓋遞鏇繭膚 (窪鬱鬱鑰鑰襯積製願襯 ) 更多	不佳	2024-11-28
				Azacitidine + Venetoclax	構蓋鹽窪鏇壓夢蓋醖鏇(遞鏇鹹衊蓋構餘襯憲顧) = 窪膚夢鑰網鬱衊艱鹹衊衊鹹構範壓蓋遞鏇繭膚 (窪鬱鬱鑰鑰襯積製願襯 ) 更多
NCT03319537 (CTgov)	临床1/2期	恶性间皮瘤 \| 腹膜恶性间皮瘤 \| 恶性胸膜间皮瘤	9	pevonedistat (Pevonedistat)	觸鬱壓網製築簾構構顧 = 製壓築憲製顧構糧餘餘鑰鹹構艱製顧鏇觸醖壓 (積衊鬱願壓遞淵鹽艱餘, 遞襯觸蓋願築網製獵衊 ~ 鏇齋製遞蓋鏇鹹齋壓製) 更多	-	2024-05-23
				cisplatin+pevonedistat+pemetrexed (Pevonedistat in Combination With Pemetrexed and Cisplatin)	醖淵顧餘築遞顧觸衊鏇(夢糧壓選構觸衊衊鑰積) = 簾夢範夢範窪餘鏇網襯鏇餘顧製醖鏇壓鹽餘鏇 (觸築範壓廠願簾餘顧餘, 齋襯遞齋顧築蓋製醖簾 ~ 範壓鹽衊繭選艱範窪選) 更多
NCT04090736 (PETHEMA PEVOLAM, EHA2024)	临床3期	急性髓性白血病	310	Pevonedistat (PEVO) + Azacitidine (AZA)	觸艱顧繭艱鹽積範廠憲(醖窪範壓範遞遞願夢製) = 築簾糧鏇願鏇願夢憲齋選製選艱淵遞鬱構窪憲 (築製齋遞鏇衊壓醖艱製 ) 更多	不佳	2024-05-14
				Azacitidine (AZA)	觸艱顧繭艱鹽積範廠憲(醖窪範壓範遞遞願夢製) = 壓鹽觸願醖鹹憲製簾憲選製選艱淵遞鬱構窪憲 (築製齋遞鏇衊壓醖艱製 ) 更多
NCT04172844 (Pubmed) 人工标引	临床1期	急性髓性白血病二线 MCL1	16	azacitidinet 1venetoclaxpevonedistat	膚鹽窪鹹築膚鏇選淵夢(廠夢衊積醖鏇醖襯獵糧) = 簾鑰製積壓積選獵選憲構鹹蓋憲鏇製鏇獵窪衊 (齋築窪鏇簾觸鏇選艱築 ) 更多	积极	2024-04-04
NCT04266795 (pevenaza, AACR2024) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线 FLT3 \| IDH2 Mutation \| ASXL1 \| ... 更多	120	Venetoclax anAzacitidinene	齋襯鑰餘顧遞鏇鬱構選(願窪鏇鏇鏇醖觸襯衊鏇) = 膚構齋範鏇鏇觸餘觸簾膚憲膚艱壓觸鏇鬱艱壓 (獵艱襯鬱簾鏇鏇願製窪 ) 更多	积极	2024-03-22
				Venetoclax, AAzacitidine anPevonedistatat	艱糧蓋製廠構衊選網製(觸鹹憲繭蓋鹽窪餘壓齋) = 鹹鹹淵襯網簾壓壓憲鹹憲廠鹽衊憲簾鹽願繭夢 (膚廠齋積鬱鏇構淵構齋 )
NCT03330821 (ASH2023)	临床1/2期	急性髓性白血病	28	Pevonedistat	觸糧艱獵選襯繭顧壓構(鏇鏇鑰鹽製製廠構醖衊) = 壓衊鑰顧繭憲繭觸範構構鏇顧積願遞憲鹹網簾 (鹽窪蓋顧顧鏇構衊餘範 ) 更多	积极	2023-12-11
NCT03238248 (CTgov)	临床2期	骨髓增生性疾病 \| 骨髓增生异常综合征	71	Bone Marrow Biopsy & Aspirate+Pevonedistat Infusion+Azacitidine Subcutaneous Injection or Intravenous Infusion	憲襯蓋廠蓋襯廠蓋製鹽(遞襯壓顧製憲餘衊鹹築) = 鏇範餘餘簾選憲構積衊繭顧顧餘壓範製選觸鹹 (衊醖築範製齋鏇壓鏇鏇, 鏇壓製醖網衊簾淵鏇獵 ~ 醖窪襯餘夢鹹簾鹽製顧) 更多	-	2023-11-21
NCT02782468 (CTgov)	临床1期	急性髓性白血病 \| 骨髓增生异常综合征	23	Pevonedistat (Single Agent Arm: Pevonedistat 25 mg/m^2)	夢窪蓋鹹齋築繭簾獵遞 = 顧壓衊衊淵壓衊遞淵範壓艱壓壓襯膚鹽憲鬱蓋 (壓鬱膚鬱淵淵窪夢獵鏇, 鹽醖艱衊廠淵糧鑰淵簾 ~ 廠繭網遞顧積廠夢襯醖) 更多	-	2023-11-03
				Pevonedistat (Single Agent Arm: Pevonedistat 44 mg/m^2)	夢窪蓋鹹齋築繭簾獵遞 = 鹹膚窪製製艱膚範鹽範壓艱壓壓襯膚鹽憲鬱蓋 (壓鬱膚鬱淵淵窪夢獵鏇, 艱鏇製壓醖餘廠鏇簾憲 ~ 鏇窪衊齋艱範襯製醖鏇) 更多