Duligotuzumab(Genentech, Inc.)

EGFR/Notch拮抗剂通过降低肿瘤起始细胞的频率增强对PI3K-Akt通路抑制剂的反应 1. 立项依据 三阴性乳腺癌（TNBC）占新诊断病例的15%至20%，缺乏雌激素受体、孕激素受体和ERBB2基因超表达，预后较差且复发风险高。目前尚无特定的FDA批准的靶向疗法改善TNBC患者预后。TNBC中约50%病例存在EGFR基因过表达，而PTEN基因的失活也很常见。 在TNBC患者中，已报道EGFR抑制剂和PI3K抑制剂有临床益处。然而，这些研究中并没有显示出持久的反应。事实上，尽管目前EGFR靶向药物展现出良好的临床前景，但获得性对这些EGFR抑制剂的耐药性在患者中是一种常见情况。最近，在放射治疗肿瘤组（RTOG）0522的临床试验中，使用西妥昔单抗、顺铂和放疗联合治疗患者的结果也令人失望：并未改善预后。 癌症干细胞（CSC）或肿瘤初始细胞（TIC）理论在过去十年中受到越来越多的关注。研究表明，CSC对细胞毒性化疗和放疗相对耐药，尽管这些治疗会显著减少细胞总量，但会通过细胞因子产生和DNA修复机制刺激CSC自我更新。耐EGFR阻断的细胞系表现出更强的肿瘤起始能力和对化疗药物的耐药性，且CSC对EGFR抑制剂存在固有耐药性。此外，在EGFR阻断后，肺癌中CSC富集且对阻断抗体和TKI耐药。 Notch受体是进化上保守的，与CSC高度相关。Notch信号通路的复杂性和多样性体现在其四个受体同源物（Notch1-4）和五个经典配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2）上。遗传学研究表明，EGFR和Notch信号在胚胎发育中相互调节，这种相互作用可能是拮抗或协同的，具体取决于研究的模型或器官。在乳腺癌中，Notch-EGFR的相互作用使癌细胞对分子靶向治疗产生耐药性，促进上皮-间充质转化（EMT），并增强细胞侵袭能力。此外，EGFR以激酶依赖的方式与Notch受体相互作用，调节Notch活性，并且EGFR阻断会激活Notch表达，增加癌症相关成纤维细胞的数量。 研究者最近发现，EGFR和Notch信号的联合阻断通过双特异性抗体降低了CSC频率，并增强了临床前模型中对放疗的反应。此外，Notch和PI3K/PTEN/AKT的共同激活可以在果蝇和小鼠中诱发肿瘤发生。这种致癌组合在人类的侵袭性癌症中也常见。此外，PI3K-AKT抑制剂与双重EGFR和HER3靶向抗体的联合治疗在TNBC异种移植小鼠中显著抑制了肿瘤生长。 这些数据提出了EGFR、PI3K和Notch信号通路之间的直接相互作用，以及共同靶向的理论基础。因此，研究者假设EGFR和Notch信号的联合阻断结合PI3K抑制策略将增强EGFR阳性TNBC的治疗反应。 结果 1、抑制EGFR和PI3K-Akt通路会影响三阴性乳腺癌中干细胞样特性的动态变化 研究人员首先通过体内功能实验评估了源自两个三阴性乳腺癌细胞系和3个PDX模型的不同细胞群体的致瘤能力。对四组细胞[(1)ALDH+CD24-CD44+细胞（高度纯化的癌症干细胞）；(2)ALDH+非CD24-CD44+细胞（富集的上皮样癌症干细胞，E-CSCs）；(3)ALDH-CD24-CD44+细胞（富集的间充质样癌症干细胞，M-CSCs）；以及(4)ALDH-非CD24-CD44+细胞（已分化的肿瘤细胞，即主体肿瘤细胞）]进行分析（补充图S1），发现ALDH+细胞具有显著更强的肿瘤起始能力。 图1 HER和PI3K阻断增加了TNBC细胞的CSC亚群 HER阻断和GDC-0941处理显著增加了ALDH⁺乳腺癌干细胞（BCSCs）的比例，而对ALDH⁻细胞没有影响（图1A）。 通过荧光激活细胞分选（FACS），研究人员对不同亚群进行了分选并评估了药物的效果。使用帕尼单抗阻断EGFR仅能抑制ALDH⁻非CD24⁻CD44⁺亚群的增殖，而MEHD7945A和RG7116则对ALDH⁻非CD24⁻CD44⁺亚群和ALDH⁻CD24⁻CD44⁺细胞亚群均表现出细胞毒性（图1B）。有趣的是，靶向PI3K的药物GDC-0941对ALDH⁻CD24⁻CD44⁺亚群的抑制效果强于MEHD7945A和RG7116，并且抑制了主要亚群的增殖。这些结果表明，ALDH⁺亚群的富集主要是由于药物选择性抑制下细胞的不同生长速率。 此外，研究者们进一步比较了分离细胞亚群中间充质和上皮相关基因的表达。数据显示，上皮相关基因在ALDH⁺非CD24⁻CD44⁺亚群中的表达水平升高（图1C）。另一方面，替代EMT转录因子和间充质分化标志物在ALDH⁻CD24⁻CD44⁺群体中上调，而主要细胞的基因表达模式与其亲代细胞相似。此外，ALDH⁺CD24⁻CD44⁺亚群同时表达间充质样和上皮样细胞的标志物。与ALDH⁺干细胞样亚群的富集相对应，未经分选的MDA-MB-468细胞和HCC70细胞的上皮相关基因表达未发生变化，而在HER抑制剂或GDC-0941处理后，间充质相关基因的表达上调（图1D）。 2、Notch受体参与了治疗后干细胞样细胞的富集 图2 HER和PI3K阻断增加了TNBC细胞的CSC亚群 与腔型癌细胞系相比，TNBC细胞系表现出显著水平的Notch受体和Jagged1（图2A）。在HER抑制剂或PI3K阻断剂治疗后，还观察到Notch靶基因HES1和HEY1表达显著增加（图1D）。 用Notch2和Notch3 siRNA组合处理MDA-MB-468细胞和HCC70细胞显著抑制了药物诱导的ALDH⁺细胞扩增，而用Notch1和Notch4 siRNA组合处理的影响微乎其微（图2B） 研究者确定了三个不同的Notch2或Notch3 siRNA对TNBC细胞中Notch受体敲低的影响。转染Notch siRNA显著下调了这两种细胞系中的受体数量（图2C）。使用Notch2或Notch3 siRNA治疗有效抑制了HER抑制剂和PI3K阻断诱导的ALDH⁺细胞刺激。 3、HER/Notch拮抗剂的设计与特征化 图3 双靶向抗体的设计与特性研究 为了评估抑制效果，与MEHD7945A和单特异性抗体帕尼单抗相似，而RG7116或RTB3未观察到显著的抑制作用（图3B）。此外，PTG12和MTJ16有效抑制了EGF与EGFR的结合（图3C），这转化为抑制了EGFR-NR6细胞的增殖（图3D）。在HRG刺激之前用RTB3和MTJ16处理，可有效抑制HER3的磷酸化，并显著降低MCF-7和MDA-MB-175模型中AKT的磷酸化（图3E）。用RG7116或MEHD7945A处理，而非帕尼单抗，可获得类似的抑制HER3和AKT磷酸化的结果。此外，RTB3和MTJ16有效抑制了标记的HRG与HER3的结合，并在MDA-MB-175细胞系模型中表现出强大的抗增殖活性（图3F和G）。 此外，所有三种双特异性抗体均具有阻断Notch配体与人Notch受体结合的能力（图3H），并有效抑制了Notch2和Notch3报告基因的活性，但在Notch反应性荧光素酶报告基因实验中对Notch1信号无影响（图3I）。研究人员的数据进一步显示，PTG12与EGFR和人Notch蛋白结合，RTB3与HER3和Notch蛋白结合，而MTJ16被证明可直接与EGFR、HER3和Notch蛋白结合。相比之下，双特异性抗体并未与HER2和HER4等其他EGFR家族成员结合（图3J）。还进行了竞争性结合实验，并证实双特异性抗体的表位与EGFR、HER3和Notch蛋白上亲本抗体的表位重叠（图3K）。 4、双重靶向HER和Notch2/3可延缓耐药性发生 图4 双靶向EGFR/HER3和Notch信号通路能有效防止耐药性产生  双靶向EGFR/HER3和Notch信号通路的联合治疗或双特异性抗体显著抑制了MDA-MB-468和HCC70细胞中由药物处理诱导的Notch下游HES1和HEY1的激活（图4A） 联合使用EGFR阻断剂和塔雷他单抗在细胞增殖实验中也表现出显著的抑制效果。然而，PTG12和MTJ16获得了最大程度的细胞生长抑制（图4B）。 在这两种细胞系中，EGFR/HER3靶向药物与塔雷他单抗的联合使用对ALDH+亚群的富集有显著的阻断作用。然而，双特异性抗体，尤其是PTG12和MTJ16，对ALDH+亚群表现出独特的抑制效果。此外，通过二抗交联亲本抗体来模拟双特异性抗体的效果也显示出显著的抑制作用（图4C）。 抗肿瘤分析：EGFR/HER3和Notch双靶向的PTG12和MTJ16治疗将这种明显的快速耐药性延迟了额外的60至70天，表明双特异性抗体治疗方案的疗效显著增强。 5、双重靶向HER和Notch2/3在体内具有更优的抗肿瘤活性 图5 双特异性抗体作为单一疗法能够改变肿瘤细胞的上皮 - 间充质转化状态。 所有肿瘤均表达人EGFR、HER3和Notch mRNA（图5A）。 帕尼单抗或MEHD7945A治疗在10例TNBC肿瘤异种移植模型中抑制了3例的肿瘤生长，而10例异种移植模型中有8例对塔雷他单抗有反应。TNBC PDX模型与细胞系肿瘤异种移植之间Notch下游基因HEY1和HES1的平均表达水平存在显著差异（补充图S8），表明Notch信号通路在PDX中具有特定作用（图5B）。 与单药治疗或联合治疗相比，RTG12和MTJ16在对EGFR/HER3阻断敏感的PDX模型中特别有效，可增强生长抑制。在对EGFR/HER3阻断耐药的肿瘤中，未观察到RTG12和MTJ16的增强抗肿瘤效果，这与高VIM和FN1基因表达以及低CDH1和CLDN7表达一致（图5A）。这些数据表明，EMT标记物也可以作为预测TNBC对这些双特异性抗体敏感性的有用标记物。由HER阻断诱导的VIM和FN1基因上调（图5C）被PTG12或MJT16治疗显著抑制。 6、阻断HER和Notch信号通路可增强肿瘤细胞对PI3K-Akt通路抑制剂的敏感性，并减弱干细胞样细胞比例的增加 图6 PTG12治疗可减少癌症干细胞(CSC)尿频症状，且该抗体与PI3K抑制剂联用具有更优的抗肿瘤活性。 为了评估不同抗体药物对肿瘤起始细胞（TIC）频率的影响，进行了限制稀释实验，即在对照组或不同治疗组中，对一定数量的肿瘤细胞进行检查，以确定它们在未经进一步治疗的情况下，移植到新的小鼠群体后引发肿瘤生长的能力。经塔雷他单抗治疗后的肿瘤（图6A）显示出TIC频率降低了1.2至2.1倍。帕尼单抗或MEHD7945A治疗TNBC均未降低致瘤细胞频率。相反，HER抑制剂实际上增加了致瘤性。然而，PTG12和MTJ16在所有肿瘤中均将致瘤性降低了2.3至2.9倍（图6A）。 GDC-0941的单一药物治疗似乎能够抑制肿瘤生长达6周，之后肿瘤细胞开始生长，治疗后的残留肿瘤细胞富集了癌症干细胞（CSCs），与对照组相比，CSC频率大约增加了2倍（图6B和C）。 除了乳腺肿瘤外，研究者们还在胰腺、卵巢和非小细胞肺癌异种移植肿瘤中观察到PTG12抗体的抗肿瘤效果。PTG12与PI3K阻断剂GDC-0941联合使用在PN21（胰腺肿瘤）、ON33（浆液性卵巢肿瘤）和LN3（非小细胞肺癌）中表现出特别显著的效果（补充图S9A）。此外，在PN21肿瘤中，PTG12治疗使癌症干细胞（CSC）的频率降低至对照组的80%，而经过GDC-0941治疗后残留的肿瘤细胞则富集了CSC，与对照组相比，CSC频率大约增加了1.5倍（补充图S9B）。重要的是，PTG12与GDC-0941的联合使用降低了残留肿瘤细胞中的CSC频率和致瘤性，与仅接受GDC-0941治疗的组相比，CSC频率降低了7倍。在ON33和LN3异种移植肿瘤中也发现了类似的观察结果（补充图S9B）。综合来看，这些发现表明，双靶向HER/Notch的抗体在多种实体瘤中均具有显著的疗效。 结论 EGFR/Notch双靶向抗体在体外和体内实验中均显示出显著的抗干细胞效应。 在三阴性乳腺癌细胞系模型中，该抗体延缓了EGFR抑制剂获得性耐药的出现，并在患者来源移植瘤中显现疗效。 此外，EGFR/Notch双抗PTG12联合GDC-0941在多种上皮肿瘤中展现出比PI3K抑制剂联合EGFR抑制剂或tarextumab更强的抗肿瘤效果。其机制在于抑制干细胞样亚群、降低肿瘤起始细胞频率并下调间充质基因表达。 研究提示EGFR与Notch信号的双重阻断可增强对PI3K抑制的治疗响应，PTG12与PI3K阻断联用有望提升临床疗效。 文章简介 题目：EGFR/Notch Antagonists Enhance the Response to Inhibitors of the PI3K-Akt Pathway by Decreasing Tumor-Initiating Cell Frequency 杂志：《 Clinical Cancer Research》 时间：2019-05-01 作者：Fu Wenyan，Lei Changhai，Yu Yue等 原文链接： https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2732 点击文章末尾阅读原文跳转原文链接 E N D             关于百维斯 ✦ 百维斯生物，积极响应新质生产力发展要求，立足生物医药产业的科技创新，围绕“3D类器官开发利用+动物疾病模型开发利用+生信分析挖掘”三大科研抓手，创建成“实验动物中心、共享实验中心、手术机器人培训中心”三位一体的综合型生物医药技术服务平台，面向省内外高校、院所、企业等用户提供包括实验分析、成果转化、产品开发、技能培训等的综合技术服务。 百维斯生物于2019年在福州创立，核心团队成员来自中国科学院、福州大学、福建医科大学、福建农林大学，已建成一支由博硕为主、经验丰富的技术研发团队，目前拥有博士3名、硕士9名；实验中心规模达1300m²，技术平台涵盖3D类器官、模式生物（大小鼠、斑马鱼、猪、兔、犬）、高通量测序、分子生物学、细胞生物学、病理学等全维度科研平台，已取得《实验动物使用许可证》，获“高新技术企业”认证，累计完成科研项目三百余项，申报发明、专利20余项。 新形势下，我司将进一步发挥平台优势，以区域战略需求为导向，不断加强团队建设，笃志创新，推动自身科学研究生态建设，力争取得系统性成果，为生物医药领域的发展做出更大贡献。

01 HER3的结构概述 ERBB家族 ERBB家族是受体酪氨酸激酶(RTK)中的重要组成部分，在细胞生长、发育和肿瘤中扮演关键角色。ERBB家族由四个成员组成：表皮生长因子受体(EGFR/ERBB1/HER1)、ERBB2(HER2/neu)、ERBB3(HER3)和ERBB4(HER4)。广泛表达于上皮细胞、间充质细胞、神经元细胞和心肌细胞等多种细胞类型中。它们的结构和功能既相似又有差异，共同调控细胞的生理过程。多种人类癌症的发展与ERBB家族成员的表达改变和信号通路异常密切相关。此外，ERBB家族成员之间还存在相互作用和信号串扰，进一步复杂了肿瘤的生物学行为。 图1 ERBB3 及其在 ERBB 家族中的二聚化伴侣的示意图 HER3的结构 HER3的基因位于12q13，编码180kDa的跨膜酪氨酸激酶受体。其结构包含配体结合胞外域(ECD)、跨膜区、胞内近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和胞内C末端信号尾。它广泛表达于胚胎发育阶段和人体成年组织，包括胃肠道、泌尿生殖道、呼吸道等多个系统的细胞，且具有组织特异性。 图2 HER3 的结构示意图 HER3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 20-643 644-664 665-1342 HER3的配体 在生理状态下，HER3的激活主要由其与神经调节蛋白(NRGs)相互作用触发，NRGs属于EGF家族的配体。它们可以通过自分泌和旁分泌的方式从内皮细胞释放。在没有配体时，HER3处于束缚构象，当与配体结合后，会引起ECD区域的构象改变，二聚化臂释放，HER3与其他受体(如HER2、EGFR)形成异源二聚体。在HER家族中，HER2比较特殊，它没有配体且始终处于激活构象，而HER3主要与HER2形成异二聚体，其中HER2-HER3异二聚体是该家族中信号传导活性最强的二聚体。 图3 HER3 受体的结构变化和激活的示意图 HER3的生理功能 HER3作为HER受体酪氨酸激酶家族成员，与其他家族成员共同调节正常细胞的多种关键功能： ①参与调节细胞的增殖，确保细胞数量的稳定增长； ②调控细胞凋亡，维持细胞生死平衡； ③促进细胞分化，使细胞获得特定的功能； ④保障细胞存活，为细胞的正常生命活动提供支持。 HER3在肿瘤中的作用 ①促进肿瘤进展：在多种恶性肿瘤中，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等，常出现HER3的高表达，导致癌细胞不受控制地生长、增强其迁移能力、抑制其凋亡，逃避机体的免疫监视和清除，从而促进肿瘤的发展和恶化。 ②介导治疗耐药：HER3在肿瘤细胞对多种治疗手段产生耐药性的过程中扮演着重要角色。 02 HER3的相关信号通路 HER3相关信号通路 HER3通常需与配体结合启动下游信号，但在HER2过表达时可无配体激活。激活后与不同受体形成异源二聚体，招募多种信号分子，激活下游PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK-STAT、PLCγ-PKC等信号通路，影响细胞增殖、凋亡等过程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，在多种癌症中高表达，是癌症治疗的潜在靶点。 图4 HER3 介导的信号网络 此外，HER3与非HER家族RTKs(如IGF-1R、FGFR、MET)、雌激素受体(ER)、Notch等存在信号串扰，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥重要作用。 图5 HER3 与其他因子的信号串扰 HER3的内源性抑制机制 HER3的内源性抑制机制对维持细胞正常生理状态、防止肿瘤发生发展至关重要。主要通过内吞途径和相关蛋白调控实现，内吞途径可内化HER3受体，调控其信号强度和持续时间，Nrdp1等蛋白则参与其降解过程。若这些机制异常，HER3信号会失调，促进肿瘤发展和耐药。加速HER3降解可增强肿瘤抑制活性，部分药物和抗体可通过此机制发挥抗癌作用。 HER3与其他受体共表达的影响 HER3的过表达常常和HER2及/或EGFR的过表达相关联，在HER2+乳腺癌和部分EGFR阳性肺癌中，HER3作为共受体发挥着重要作用。 03 HER3在肿瘤中的作用 HER3在肿瘤中的表达与突变 HER3单独存在不影响肿瘤转化，但在多种实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、头颈部癌以及前列腺癌等)中存在扩增现象，其表达与肿瘤转移和不良预后相关。不过，HER3的预后价值存在争议，可能受肿瘤异质性、疾病阶段等多种因素影响。 图6 不同类型癌症中 HER3 的表达 此外，HER3表达水平或可作为部分靶向治疗的生物标志物。HER3的体细胞突变虽少，但在多种癌症中均有被发现，其中最常见的突变类型为功能获得性错义突变，主要发生在ECD和TKD区域，不同位置的HER3突变对肿瘤的影响不同，部分突变可增强致癌性和导致治疗耐药。突变的HER3致癌形式似乎不依赖配体，且需要HER2的参与。 图7 HER3 基因突变重点 HER3与治疗耐药性 图8 HER3 参与不同癌症治疗过程中的耐药性  临床前研究利用基因编辑工具和抑制剂，证实HER3介导的细胞活动在癌症对多种治疗的耐药性中起重要作用。动物模型显示抑制HER3可抑制肿瘤生长。 ①在靶向治疗中，抑制EGFR或HER2信号可导致HER3补偿性激活，导致对EGFR-TKI、曲妥珠单抗、西妥昔单抗等靶向药物产生耐药性。 ②在内分泌治疗中，HER3与ER信号网络相互作用影响耐药性。 ③化疗时，HER3激活与多种癌症的化疗耐药相关，可能通过激活相关信号通路或促进耐药蛋白表达实现。 ④放疗中，HER3介导的生存信号具有放射保护作用，沉默HER3可提高放疗敏感性，其机制涉及DNA损伤修复和细胞凋亡的调控。 ⑤联合抑制HER3和其他治疗方法有潜力克服耐药性，但目前临床应用效果不一，还需探索合适的生物标志物。 图9 癌细胞中潜在的 HER3 驱动的生存和耐药机制 04 HER3的靶向治疗 因HER3激酶活性弱、表达模式多样和下游信号复杂，靶向抗体成为主要治疗策略。多种抗HER3单克隆抗体、双特异性抗体和抗体-药物偶联物处于临床开发阶段，部分在特定肿瘤类型中显示出一定疗效，但联合治疗常伴随不良事件增加，且缺乏有效的预测生物标志物。 图10 临床上的 HER3 靶向治疗 单克隆抗体 通过工程设计阻断受体-配体结合或阻碍异二聚体形成。多种抗HER3单克隆抗体处于临床开发阶段，如Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab、CDX-3379等，它们通过结合HER3的不同结构域，抑制配体结合、阻断二聚体形成及下游信号传导，但多数mAbs因缺乏临床获益或联合治疗受限而终止开发，且有较多不良反应。 表1 靶向 HER3 的单克隆抗体的临床实验 双特异性抗体 能同时靶向两个不同蛋白表位，以克服单药治疗的局限性和耐药机制。如Duligotuzumab、MM-111、Isitarumab、Zenocutuzumab、SI-B001等，通过独特机制抑制肿瘤细胞生长，在多种癌症模型中显示出疗效，部分正在进行临床试验，但也面临疗效和安全性挑战。 表2 靶向 HER3 的双特异性抗体的临床实验 抗体-药物偶联物 由靶向mAbs与细胞毒性药物通过可裂解或不可裂解的连接子连接而成。如U3-1402、EV20衍生的ADCs等，在多种癌症模型中展现出强大的抗肿瘤活性，部分已进入后期临床试验。 表3 靶向 HER3 的抗体-药物偶联物的临床实验 Pan-HER策略 针对多种HER受体的抑制剂，如AZD8931、Sym013等，在临床前研究中表现出良好的抗癌效果，但Sym013因不明毒性终止临床开发。 HER3疫苗 可激发机体自身的免疫系统，诱导多克隆抗体产生，引发持久的抗肿瘤免疫反应，部分处于临床试验阶段，如pING-hHER3FL、针对HER2/HER3的树突状细胞疫苗等。 HER3靶向治疗的潜在策略 E3泛素连接酶(如Nrdp1、NEDD4)可促进HER3的泛素化降解，有望成为药物设计靶点；miR-205、miR-125a等多种microRNA能与HER3的mRNA结合，调控其表达，影响肿瘤细胞生长和药物敏感性；MYC、FoXO1等转录因子可调节HER3基因表达，在肿瘤发生和耐药中起重要作用。 图11 HER3 靶向癌症治疗的潜在方法 靶向HER3面临的障碍 HER受体家族结构相似，导致靶向HER3药物特异性欠佳，存在影响其他受体的风险。肿瘤适应性强，易产生二次耐药。联合疗法虽增强疗效，但可能增加毒性，平衡疗效与安全性至关重要。 HER3在正常组织发育和维持中不可或缺，缺乏活性激酶域，难以用传统小分子激酶抑制剂靶向。目前开发的HER3靶向抗体临床效果有限，原因包括未考虑配体非依赖二聚化和构象依赖性结合等。 05 HER3在多种癌症中的异常表达及影响 图12 HER3 的TCGA数据 乳腺癌 HER3在50-70%的乳腺癌病例中过表达，HR+/HER2-亚型表达最高，其表达上调与肿瘤转移、肿瘤体积增大以及复发风险增加有关。在乳腺癌细胞中，HER3主要定位于细胞核，但在配体刺激下会转运到细胞质。细胞核中的HER3可能通过影响基因表达等机制，在乳腺癌的发生发展中发挥作用。此外，HER3的基因改变在乳腺癌中占5.6%，包括扩增和激活突变，突变多位于ECD区域，可使受体激活不依赖配体，且与拉帕替尼耐药有关。 结直肠癌 HER3过表达与结直肠癌的淋巴转移和不良进展相关，影响患者的预后。其异常表达可能促进癌细胞的侵袭和转移能力，在结直肠癌的进展过程中起到推动作用。 头颈部鳞状细胞癌 HER3表达与癌细胞的转移增加和患者总生存期降低有关。膜性HER3表达与患者生存率降低显著相关，提示膜定位的HER3可能参与了头颈部鳞状细胞癌的恶性进展过程。 非小细胞肺癌 HER3的高表达与晚期NSCLC及不良预后相关，其配体NRG可增强肿瘤侵袭性，与其他EGFR家族成员共表达会加剧病情。靶向HER3以克服NSCLC中的EGFR-TKI耐药。HER3虽激酶活性低，但能与HER2等二聚化激活关键信号通路，促进非小细胞肺癌的发展和耐药。 其他癌症 在胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种癌症中，HER3也存在异常表达。例如，胰腺癌中HER3过表达与不良预后相关；胃癌中HER3核表达与血管和淋巴浸润有关；卵巢癌中HER3表达情况与患者预后相关；前列腺癌中HER3核表达与肿瘤进展相关；黑色素瘤中HER3表达与患者预后相关。此外，在儿童胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)和小儿肉瘤(横纹肌肉瘤)中，也发现了HER3的过表达。HER3在不同癌症中的细胞定位不同，所发挥的功能也存在差异，在肿瘤的发生、发展、转移以及患者预后方面都有着复杂的作用机制。 参考文献 Chen Y, Lu A, Hu Z, Li J, Lu J. ERBB3 targeting: A promising approach to overcoming cancer therapeutic resistance. Cancer Lett. 2024 Sep 1;599:217146. Papa F, Grinda T, Rassy E, Cheickh-Hussin R, Ribeiro J, Antonuzzo L, Pistilli B. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786.  Zeng H, Wang W, Zhang L, Lin Z. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14.  Zhu M, Yu M, Meng Y, Yang J, Wang X, Li L, Liang Y, Kong F. HER3 receptor and its role in the therapeutic management of metastatic breast cancer. J Transl Med. 2024 Jul 17;22(1):665.  Chen Q, Jia G, Zhang X, Ma W. Targeting HER3 to overcome EGFR TKI resistance in NSCLC. Front Immunol. 2024 Jan 4;14:1332057.  Majumder A. HER3: Toward the Prognostic Significance, Therapeutic Potential, Current Challenges, and Future Therapeutics in Different Types of Cancer. Cells. 2023 Oct 25;12(21):2517.  Desai O, Wang R. 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