Trastuzumab Rezetecan

正在西班牙巴塞罗那召开的2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授以口头报告形式公布了一项Ⅰ期临床研究的初步数据1。该研究评估了新型抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904用于Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的安全性和疗效，结果显示，SHR-A1904具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到55.6%和88.9%，有望为更多胃癌患者带来治疗新选择。 2024 ESMO现场图：徐瑞华教授进行口头报告 研究背景 Claudin18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，通常在正常胃黏膜上皮细胞中表达，但在多种恶性肿瘤中的表达显著升高2，其中在胃癌中的阳性率一般在40%-80%之间3，在胰腺癌中阳性率一般在50%-70%左右4，在胃癌/胃食管结合部腺癌中可达38.4%5。Claudin18.2所呈现出的“高特异、广覆盖”特点，使其成为胃癌领域备受关注的新靶点。 目前，针对Claudin18.2的靶向治疗研究进展迅速，药物类型和治疗策略呈现多样化，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。 SHR-A1904是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Claudin18.2的ADC，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。本项多中心、开放标签、Ⅰ期临床研究旨在评估SHR-A1904在晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。本次2024ESMO大会公布的数据，为该研究中Claudin18.2阳性GC/GEJC患者的结果。 研究方法 本研究分为剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展三个阶段，主要纳入标准包括病理确认的晚期实体瘤、Claudin18.2阳性表达、（ECOG）体能表现状态0或1、至少一个可测量病灶。 在剂量递增阶段，患者接受0.6-8.0 mg/kg（每3周一次静脉注射）的SHR-A1904治疗，采用i3+3设计；在药代动力学扩展阶段，额外纳入更多患者接受选定的耐受剂量药物治疗；在疗效扩展阶段，特定适应症的队列接受最佳剂量的药物治疗。主要目标是评估安全性和耐受性，并确定剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量（RP2D）。 研究结果 截至2024年3月18日，共有73例GC/GEJC患者入组。98.6%的患者存在远处转移，31.5%的患者接受了≥3线治疗。在剂量递增阶段入组的29例患者中，有3例报告了DLT。未达到MTD。研究选择了6.0mg/kg剂量和8.0 mg/kg剂量进行疗效扩展试验，额外入组了44例患者。 在单剂量后，SHR-A1904和总抗体的暴露量在0.6-8.0mg/kg剂量范围内大致成比例增加。SHR-A1904的平均半衰期在6.0mg/kg时为6.5天，在8.0mg/kg时为6.0天。 在6.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为55.6%（5/9；95% CI，21.2-86.3）和88.9%（8/9；95% CI，51.8-99.7），在8.0mg/kg剂量组，患者的ORR和DCR分别为36.7%（11/30；95% CI，19.9-56.1）和86.7%（26/30；95% CI，69.3-96.2）。 抗肿瘤活性 研究结论 SHR-A1904在经治的Claudin18.2阳性GC/GEJC患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，有望为此类患者带来治疗新选择。 中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授表示：“此次SHR-A1904取得了出色的研究数据，我认为有两点重要的意义。其一，这是国内制药企业在药物研发前沿领域、热点领域展现中国智慧的体现。目前，Claudin18.2这一肿瘤新靶点领域的临床探索可谓是百花齐放，风起云涌。SHR-A1904作为国内制药企业原研的创新药物，能够在这一领域领先布局，勇于探索，且能够取得不错的有效性数据，这是令我们欣慰的事。其二，胃癌是我国疾病负担最为严峻、未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一。我国是胃癌高发大国，年新发病例数约占全球的40%。解决胃癌问题，对于我国患者来说、对于助力健康中国建设来说，都是意义重大的事情。Claudin18.2在胃癌中有很高的表达率，针对该靶点展开胃癌新药研究，有望改善我国晚期胃癌的治疗现状，为患者带来显著的生存获益提升。” 作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药长期坚持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，针对肿瘤等严重威胁人类生命健康的疾病持续开展科研攻关，已上市的17款创新药中抗肿瘤创新药达9款。 公司基于模块化ADC创新平台（HRMAP），已有12个新型、具有差异化的ADC分子获批临床，6款产品实现国际同步开发，还有多个创新药产品布局各个实体肿瘤治疗领域，成为国内在热门靶点上布局进展靠前、兼具诸多差异化ADC产品的企业。除SHR-A1904（CLAUDIN18.2 ADC）外，注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811，HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）也已进入Ⅲ期临床。此外，注射用瑞康曲妥珠单抗已有6项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单；SHR-A2009（HER3 ADC）、SHR-A1912（CD79b ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）等4款创新药获得美国FDA快速通道资格认定。 未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多的新药、好药，服务“健康中国”，惠及全球患者。 参考文献： 1.Ruihua Xu,et al.CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): A phase I study.2024 ESMO,609O. 2.TÜRECI O, KOSLOWSKI M, HELFTENBEIN G, et al.Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionaryconserved in mammals[J]. Gene, 2011, 481(2):83-92. 3.Jiang H, Shi Z, Wang P, et al. Claudin18.2-Specific Chimeric Antigen Receptor Engineered T Cells for the Treatment of Gastric Cancer. J Natl Cancer Inst. 2019;111(4):409-418. doi:10.1093/jnci/djy134. 4.Xi Wang, et al."Claudin 18.2 is a potential therapeutic target for zolbetuximab in pancreatic ductal adenocarcinoma." World Journal of Gastrointestinal Oncology 14.07(2022):1252-1264. 5.Moran D, Maurus D, Rohde C, Arozullah A. Prevalence of CLDN18.2, HER2 and PD-L1 in gastric cancer samples. Annals of Oncology, 2018, 29(Suppl 8): viii32. DOI: 10.1093/ANNONC/MDY269.101. 声明: 1. 本新闻旨在分享研发前沿资讯，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

点击蓝字 关注我们 本周，主要有两个大热点，一个就是两个创新药获批上市，另一个就是2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会召开，不少重磅药公布了最新进展。下面我们来详细看一下：先看审评审批方面，大冢制药第三代Bcr-Abl抑制剂泊那替尼获批上市以及首款国产IL-4Rα单抗获批上市；再来看研发方面，多个重磅药公布了最新研究进展，康方生物/正大天晴一线治疗肝癌数据积极以及度普利尤单抗两项Ⅲ期研究成功；最后看交易及投融资方面，宝济药业就一款融合蛋白新药与欧加隆达成合作，首付款1200万美元。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资三大板块，统计时间为9.9-9.14，包含34条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、9月9日，NMPA官网显示，大冢制药的泊那替尼片（ponatinib）获批上市，用于：1）既往用药耐药或不耐受的慢性髓性白血病（CML）；2）复发或难治性费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）；3）T315I阳性慢性髓性白血病（CML）或T315I阳性费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。该药是一款克服T315I突变的第三代Bcr-Abl抑制剂。 2、9月9日，NMPA官网显示，Revance Therapeutics和复星医药联合申报的注射用A型肉毒毒素获批上市，用于暂时性改善成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。这是复星医药超8000万美元引进的一款新一代A型肉毒素产品（代号为RT002），美国FDA已批准其用于治疗成人的中度至重度眉间纹，这款疗法有望只需每年注射两次就可以维持常年除皱。 3、9月9日，NMPA官网显示，圣和药业1类新药甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）第二项适应症获批，用于表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。瑞厄替尼是圣和药业自主研发的第三代EGFR-TKI，此前该产品已于2024年6月获批。 4、9月12日，NMPA官网显示，康诺亚的司普奇拜单抗（商品名：康悦达）获批上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。司普奇拜单抗成为首款获批上市的国产IL-4Rα单抗。目前，国内除了司普奇拜单抗，还有度普利尤单抗（赛诺菲/再生元）和司普奇拜单抗两款IL-4Rα单抗获批上市。此外，还有8款IL-4Rα单抗处于Ⅲ期阶段，来自恒瑞医药、正大天晴、康方生物等药企。 申请 5、9月12日，CDE官网显示，罗氏（Roche）的利司扑兰片（risdiplam）申报上市。利司扑兰是罗氏的一款神经罕见病创新药物，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），该药物的口服溶液剂型已在中国获批上市，此次上市申请的剂型为片剂。 6、9月13日，CDE官网显示，恒瑞医药1类新药注射用瑞康曲妥珠单抗（研发代号：SHR-A1811）申报上市，用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。该产品是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物（ADC），拟用于HER2表达或突变的晚期实体瘤的治疗。 临床 批准        7、9月9日，CDE官网显示，阿斯利康1类新药AZD0780薄膜衣片获批临床，拟用于在标准治疗基础上低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）未达标的患者中进行血脂异常的治疗。AZD0780是一种口服PCSK9小分子抑制剂。 8、9月9日，CDE官网显示，正大天晴1类新药TQC3721吸入粉雾剂获批临床，拟开发用于慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗。TQC3721是一款PDE3/4双重抑制剂。此前正大天晴开发了吸入用TQC3721混悬液剂型，目前正在中国开展治疗中重度COPD的Ⅱ期临床研究。 9、9月9日，CDE官网显示，融捷康1类新药RJK-RT2831注射液获批临床，拟开发治疗恶性血液肿瘤。RJK-RT2831注射液为靶向恶性血液肿瘤细胞表面特异性抗原的双特异性纳米抗体药物，在非临床研究中显示出了优秀的安全性和药效。该产品此前已经在美国获批临床。 10、9月10日，CDE官网显示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。SCTB35是神州细胞自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体。此前，该产品已经获批一项临床，用于治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。 11、9月10日，CDE官网显示，海擘生物1类新药注射用NC527-X获批临床，拟作为荧光造影剂用于实体瘤术中辅助识别恶性病变。这是其开发的近红外荧光肿瘤精准成像药物，它被设计为靶向低氧通路，有望成为全瘤种术中成像产品。 12、9月10日，CDE官网显示，君实生物抗PD-1单抗特瑞普利单抗注射液获批临床，拟联合西妥昔单抗用于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗。截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批10项适应症，涵盖黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌。 13、9月11日，CDE官网显示，轶诺药业1类新药ENC0653软膏获批多项临床，针对适应症包括特应性皮炎和银屑病。ENC0653软膏是一款小分子化药。轶诺药业聚焦免疫及代谢并发症，正在针对免疫调节中的关键节点研发新型的抑制剂，用于自身免疫及慢性炎症性疾病的治疗。 14、9月12日，CDE官网显示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，能有效抑制c-Myc基因表达，达到抑制肿瘤生长疗效。该产品此前已经获美国FDA批准开展Ⅰ期临床研究。 15、9月13日，CDE官网显示，康诺亚生物1类新药CM380获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤。CM380是一种GPRC5DxCD3双特异性抗体，可同时靶向识别并特异性结合多发性骨髓瘤细胞表面的GPRC5D，以及T细胞表面CD3受体，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤骨髓瘤细胞。 16、9月13日，CDE官网显示，诺诚健华1类新药ICP-248片获批两项临床试验，拟联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病。ICP-248是诺诚健华在研的一款新型口服高选择性BCL2抑制剂。ICP-248可激活内源性线粒体凋亡通路，从而导致癌细胞迅速凋亡，发挥抗肿瘤作用。 17、9月13日，CDE官网显示，辉瑞（Pfizer）1类新药PF-06821497片获批两项临床试验，适应症为：拟联合恩扎卢胺用于未使用过针对转移性前列腺癌的新型内分泌治疗或化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的治疗。PF-06821497是一款在研的EZH2抑制剂。 18、9月14日，CDE官网显示，时迈药业1类新药注射用CMDE005获批临床，拟开发治疗EGFR阳性晚期实体瘤。这是该公司研发的重组人源抗EGFR-CD3酶控双特异性抗体，采用“遮蔽肽”封闭CD3结合活性。 申请 19、9月10日，CDE官网显示，百济神州1类新药BGB-58067片申报临床，预测用于治疗实体瘤。BGB-58067是一款PRMT5抑制剂，为百济神州实体瘤在研产品，预计于2024年进入临床研究阶段，这是该产品首次在中国申报临床。 突破性疗法 20、9月9日，CDE官网显示，海思科1类新药HSK31858片拟纳入突破性疗法，适应症为非囊性纤维化支气管扩张。HSK31858属于一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1（DipeptidylPeptidase1,DPP1）小分子抑制剂，正处于Ⅱ临床研究阶段。 21、9月11日，CDE官网显示，天境生物1类新药普那利单抗注射液拟纳入突破性疗法，适应症为复发难治性风湿性疾病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（R/R MAS）。普那利单抗注射液（plonmarlimab，又称TJM2）是一款抗人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的中和抗体。 FDA 上市 批准  22、9月11日，FDA官网显示，强生的古塞奇尤单抗（商品名：Tremfya）补充生物制品许可申请（sBLA）获批，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。古塞奇尤单抗是一款白介素-23（IL-23）抑制剂，2017年7月，古塞奇尤单抗率先在美国获批上市，用于治疗中重度斑块状银屑病。2019年，古塞奇尤单抗进入中国市场。 23、9月13日，FDA官网显示，罗氏旗下基因泰克的阿替利珠单抗皮下制剂获批上市，适用于阿替利珠单抗在美国获准用于成人的所有静脉注射适应症，包括某些类型的肺癌、肝癌、皮肤癌和软组织癌。这是美国地区首个也是唯一一个用于皮下注射的PD-(L)1抑制剂。 24、9月14日，FDA官网显示，罗氏的ocrelizumab&hyaluronidase（商品名：OcrevusZunovo）皮下制剂获批上市，用于治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展型多发性硬化（PPMS）。OcrevusZunovo是首个获批用于治疗RMS和PPMS的皮下制剂，该药物每年仅需注射两次，每次注射时间仅需10分钟。Ocrevus是一种人源化单克隆抗体，旨在靶向CD20阳性B细胞，2023年7月在国内申报上市。 研发 临床状态 25、9月11日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，康方生物启动了AK112（依沃西单抗）联合AK117（莱法利单抗）对比帕博利珠单抗（K药）治疗头颈部鳞状细胞癌的头对头Ⅲ期研究。这是首个在实体瘤中探索CD47药物疗效的Ⅲ期研究。AK112是一款同时靶向PD-1和VEGF-A的IgG1亚型人源化双抗，AK117是新一代抗CD47的人源化IgG4亚型单抗。 26、9月13日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞子公司山东盛迪医药启动了一项在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受试者中评价HRS-7535与达格列净相比的有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期研究。这是首个进入Ⅲ期临床的国产小分子GLP-1R激动剂，进度仅次于礼来的小分子GLP-1R激动剂orforglipron。 临床数据 27、9月10日，普米斯生物公布了双特异性抗体PM8002/BNT327联合化疗治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ临床结果，结果显示，截至2024年4月12日，64例患者接受了PD-L1 TPS检测，所有患者均可进行安全性和有效性评估。总体ORR为54.7%，DCR为95.3%。在PD-L1 TPS<1%组，ORR为35.7%，DCR为92.9%；在TPS 1%~49%组，ORR为56.5%，DCR为100%；在TPS≥50%组，ORR为92.3%，DCR为92.3%。 28、9月10日，优卡迪生物（Unicar-Therapy）公布了ssCART-19治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病（包括中枢神经系统白血病）的最新临床结果。疗效数据显示，在可评估疗效的患者(n=16)中，3个月内的ORR达到87.5%，完全缓解（CR）率为62.5%，完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率为25.0%。DL1、DL2和DL3的6个月中位缓解持续时间（DOR）比例分别为100.0%、80.0%和0.0%。其中7例患者持续缓解6个月以上。此外，在ssCART-19输注前发生2级中枢神经系统浸润的患者没有发生ICANS，并且在ssCART-19治疗后持续缓解。 29、9月11日，赛诺菲宣布，度普利尤单抗（Dupilumab、商品名：Dupixent）治疗大疱性类天疱疮（BP）的Ⅱ/Ⅲ期ADEPT研究和治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的Ⅲ期LIBERTY-CUPID研究C部分均取得了积极结果。这也是BP领域第一款在后期研究中取得积极进展的生物制剂。度普利尤单抗是一种全人源IL-4Rα单克隆抗体。 30、9月13日，华东医药与誉颜制药合作的注射用重组A型肉毒毒素YY001治疗中、重度眉间纹适应症的Ⅲ期临床研究（代号YY001-001）完成，数据显示，YY001在大规模人群的Ⅲ期临床试验中表现出与已完成的Ⅰ/Ⅱ期临床结果的高度一致性；其有效性、安全性和免疫原性都达到了既定的临床试验终点，与对照药相比表现优异。YY001是由誉颜制药自主研发的注射用重组A型肉毒毒素，华东医药拥有YY001在中国大陆、香港、澳门医美适应症领域的独家商业化权益。 31、9月13日，康方生物和正大天晴公布了抗PD-1抗体派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究结果，数据显示，在对PFS进行最终分析时（数据截至2023年6月5日），相比于索拉非尼组，安罗替尼+派安普利单抗的中位PFS显著改善（6.9个月vs2.8个月）；在对OS的中期分析中(数据截止日期:2024年1月29日)，相比于索拉非尼组，安罗替尼+派安普利单抗的中位OS显著延长（16.5个月vs13.2个月）。 32、9月13日，齐鲁制药公布了PD-1/CTLA-4双抗QL1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ/Ⅲ研究结果，数据显示，截至数据截止(2024年7月12日)，中位随访时间为6.7个月。ORR和DCR见上表。此时无进展生存期（PFS）尚不成熟。上述4组患者6个月PFS分别为78.5%、64.3%、53.8%和50.3%。4组患者中≥3级治疗相关不良事件发生率分别为46.7%、50.0%、46.7%和37.9%。。 交易及投融资 33、9月12日，赛诺菲宣布，与RadioMedix和OranoGroup子公司OranoMed就开发AlphaMedix达成许可协议。AlphaMedix是一种靶向生长激素抑制素受体（SSTR）的α粒子激发的多肽偶联核素药物。根据协议，赛诺菲将负责AlphaMedix的全球商业化，而OranoMed将负责AlphaMedix的生产。RadioMedix和OranoMed将获得1亿欧元（约1.09亿美元）的预付款和高达2.2亿欧元（约2.39亿美元）的销售里程碑付款，并有资格获得分层特许权使用费。 34、9月12日，宝济药业及其全资子公司晟济药业宣布，与欧加隆就SJ02达成供应和转让协议，欧加隆中国将获得SJ02在中国大陆的独家商业化权益。根据协议，宝济药业及其全资子公司晟济药业将获1200万美元的首付款，并将根据商业化进程等获得额外款项。SJ02是由宝济药业全资子公司晟济药业自主研发的一款长效重组人促卵泡激素-CTP融合蛋白注射液（FSH-CTP），正处于中国上市申请阶段。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~