Teriparatide(Eli Lilly)

感想： 1，如果小肽药物能突破皮肤递送的瓶颈，在皮肤相关疾病、护肤、皮肤抗衰、脱发等，是不是更有使用场景。 2，多肽药物正处在一个罕见的窗口期 限制它几十年的"口服不可能"被攻破，"只能打天然激素类似物"的边界被打开，"小分子和抗体都打不中的靶点"向它敞开 3，用mRNA体内递送多肽如何，其多肽是用于靶点靶向，非表达疫苗抗原，算是胞内靶向的一种替代？ 2026年是多肽药物历史的分水岭。 3月，一款口服环肽获批治疗中重度斑块状银屑病，成为全球首个靶向IL-23受体的口服肽；7月，一款针对PCSK9的口服环肽把"坏胆固醇"压低56%到60%。同一个季度，一款Nectin-4靶向多肽偶联药物被FDA判定"现有试验不再支持上市"。 0开篇：两种命运 先看两组发生在2026年、时间上只差几个月的新闻。 3月，FDA批准icotrokinra（ICOTYDE）上市，用于中重度斑块状银屑病。这是全球第一款获批的口服靶向IL-23受体拮抗肽，每天一片200毫克。支撑它的是四项三期研究、约2500名患者，与活性对照药头对头比较，约七成患者在四个月后达到皮损清除或几乎清除。 它的意义不在于疗效超越生物制剂，而在于：一个分子量一万二千道尔顿、注定要在胃里被撕碎的多肽，被做成了能吞下去的药片。 7月，另一款口服环肽enlicitide（Lipfendra）获批，用于高胆固醇血症，包括杂合子家族性高胆固醇血症。CORALreef Lipids显示，每天一次20毫克口服、24周后LDL-C相对安慰剂校正降低55.8个百分点。这个数字已经逼近注射型PCSK9单抗（依洛尤单抗约55%、阿利西尤单抗约58%），也优于每半年一针的siRNA药物英克司兰。 十年前，没人相信PCSK9这种"平坦界面"靶点能被一片口服肽按住。 3月，Bicycle在财报中披露，FDA已明确表示其Nectin-4靶向多肽偶联药物zelenectide pevedotin（BT8009）的II/III期Duravelo-2研究，不再适合作为晚期尿路上皮癌上市的支撑证据。 把时间轴拉长，多肽药物的历史原本是一部"天然激素的仿制史"。1921年胰岛素、1950年代催产素与加压素、1983年第一个基因重组人胰岛素、1990年代亮丙瑞林与奥曲肽、2005年普兰林肽、2017年司美格鲁肽——多肽药物长期被一个判断框住：口服不可能，只能注射；天然序列就是天花板，改动空间有限。 现在的变化是，这两条判断都松动了。 四个工程问题： 口服化到底解决了什么、没解决什么？ 多肽的半衰期、稳定性、递送这三道坎现在各自的边界在哪？ 哪些方向已经出现可复制的成功路径，哪些只是漂亮的体外故事？ 如果AI真把"设计一条能成药的肽"变成可编程的 1什么算"多肽药物" "多肽药物"通常指由2到50个氨基酸通过肽键连接而成的治疗性分子，分子量大致在500到6000道尔顿之间。这条边界很有讲究：小于500道尔顿是传统小分子的地盘，大于6000道尔顿通常被归入蛋白药。 多肽恰好卡在中间：大到像抗体一样高亲和力结合蛋白的宽大界面，小到可能像小分子一样穿透细胞膜。 这个"中间地带"既是机会也是诅咒。 机会在于它覆盖了小分子和抗体都打不中的靶点空间； 诅咒在于它同时继承了小分子的代谢不稳定和抗体的口服不可及，两头的好处没占全，两头的坏处都摊上了。四大家族：成熟度与商业逻辑差别极大 实际在跑的分子可以收敛成四类1，天然激素与类似物 胰岛素、GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽）、胰淀素类似物（普兰林肽、卡格瑞林肽）、生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽、177Lu-DOTATATE）、GnRH类似物（亮丙瑞林、戈舍瑞林）、甲状旁腺激素类似物（特立帕肽）。这是商业化最成功、也几乎贡献了全部营收基础的一族。2，工程化修饰肽 在天然序列上做脂肪酸侧链（如司美格鲁肽的C18二酸）、PEG化、白蛋白结合、非天然氨基酸替换、环化与订书钉（stapled）改造，目的是延长半衰期、提升酶稳定性或赋予口服/穿膜能力。3，多肽偶联物 。向多肽连上细胞毒载荷（PDC，多肽偶联药物）、连上放射性核素（PRRT/RLT，肽受体放射性核素治疗）、连上免疫激动剂或寡核苷酸，1到5千道尔顿的多肽在此充当"制导头"。4，大环肽与约束肽 双环肽（Bicycle）、全合成大环肽、订书钉肽等化学合成的构象约束肽，介于小分子与生物药之间，口服可行性高于线性肽。一个判断 多肽药物的商业现实，被"GLP-1代谢病"这一条线撑起了绝大部分营收与增速； 而最热闹的"大环肽设计""多肽偶联""多肽疫苗"，到目前为止贡献的上市产品屈指可数。市场规模：几种口径，别用错 这是一条接近千亿美元、增速稳定在7%到11%的大赛道。 但，仅司美格鲁肽与替尔泊肽两款在2025年就贡献约870亿美元，占整个多肽市场的约三分之二。判断增量，要看口服剂型（12.87%增速）、非GLP-1新分子、多肽偶联与核素这几块。 2一串氨基酸要成药，得跨过几道坎 把候选多肽按可测量的物理参数排一遍。六道坎是：胃肠降解、膜渗透、肾清除、酶解、构象柔性、免疫原性。理解这些约束，是后面所有技术路线的起点。六道坎，每一道都能单独杀死一个项目胃肠降解是第一道坎。 胃里pH 1.5到3.5的强酸加上胃蛋白酶，肠道里胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶，外加肠细胞刷状缘肽酶，层层围剿。多数治疗性多肽暴露在胃条件下几分钟内就丢失80%到95%的活性。膜渗透是第二道坎。 多肽普遍亲水、分子量大（远超500道尔顿），被动扩散穿过亲脂性肠上皮效率极低；细胞间的紧密连接又挡住了大分子亲水物的旁路转运。无增强技术时，多数多肽的口服生物利用度低于2%，常常只有0.1%到1%。首过代谢是第三道坎。 即使肽侥幸穿过肠壁，还要经肝门静脉入肝，肝酶再削减一部分。这三道坎叠加，解释了为什么"口服多肽"在过去三十年几乎是禁区。肾清除是第四道坎，且与半衰期直接挂钩。 小于约60千道尔顿的分子会经肾小球滤过被快速清除。小分子多肽（如催产素、生长抑素）天然半衰期只有分钟级到小时级，必须靠化学修饰或缓释解决。构象柔性是第五道坎。 线性肽在水溶液中像一根软面条，缺乏固定构象，熵惩罚高，导致结合亲和力偏弱、容易被蛋白酶抓住。把肽"锁"成环状或螺旋状，是同时提升亲和力与稳定性的核心手段。免疫原性相对温和，但不可忽略。 多肽分子量小，通常免疫原性弱于蛋白药；但非天然氨基酸、PEG化、偶联载荷都可能引入新表位，长期用药仍需监测抗药抗体。 表1 · 多肽药物六道物理约束及解法 这张表里最值得记住的一行是"肾清除"。它把多肽的两条路逼向了相反方向：要长效，就得把分子做大或挂上去；要穿透，就得把分子做小。这个矛盾贯穿了后面所有章节。 3口服革命 要理解这次突破的分量，得先看清口服多肽到底难在哪。渗透增强剂：口服多肽的第一代解法 口服多肽的第一代商业解法是"渗透增强剂"，代表作是司美格鲁肽口服片（Rybelsus）。它用了SNAC（N-8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠）这个源自水杨酸的增强剂，走通了三条机制：局部升高胃内pH。 片剂在胃窦崩解后，SNAC在肽周围制造一个短暂的"微气候"，把局部pH抬到5.5以上，让胃蛋白酶失活，保护司美格鲁肽不被降解。促进单体化。 SNAC与司美格鲁肽非共价结合，抑制肽聚集、帮助其以单体形式存在，为跨膜创造条件。瞬时膜缺陷。 SNAC在胃上皮细胞膜上制造可逆的瞬时缺陷，实现跨细胞吸收。 代价也很直白。口服司美格鲁肽的生物利用度只有0.4%到1%。而且SNAC必须维持局部高浓度，患者必须空腹、用不超过120毫升水送服、服药后至少等30分钟才能进食——食物或过量饮水会把SNAC稀释，生物利用度断崖式下跌。 2026年一项大鼠研究发现，SNAC会独立于司美格鲁肽本身扰乱肠道菌群并触发系统性炎症，人体的临床相关性尚未明确。这提醒我们，渗透增强剂不是"惰性辅料"，它是在主动改变消化道环境。 低生物利用度意味着必须大剂量给药，而大剂量增强剂对肠黏膜的长期影响，是一块尚未完全算清的账。突破：口服环肽 把口服多肽的天花板往上抬的，是2026年获批的两款口服大环肽。它们代表的不只是"口服版抗体"，而是多肽天生擅长打"平坦界面"这一优势的兑现。 icotrokinra（ICOTYDE）：自免领域的第一个口服肽 2026年3月17日获批，适应症是中重度斑块状银屑病。这是一个口服的IL-23受体拮抗肽，每天一次200毫克。 一年治疗未发现新的安全信号。常见不良反应为头痛、恶心、咳嗽、真菌感染、疲劳。它同时在三期阶段拓展银屑病关节炎、溃疡性结肠炎，二期b/三期拓展克罗恩病。enlicitide（Lipfendra）：PCSK9这个"平坦界面"靶点被口服肽拿下 这是一个口服大环肽，抑制PCSK9与LDL受体的结合（IC50约2.5 nM）。它本身口服生物利用度很差，靠做成癸酸盐（decanoate）+额外添加癸酸钠来解决：癸酸作为稳定剂与渗透增强剂，通过瞬时打开肠上皮细胞间的紧密连接帮助其穿肠。食物会抑制这一过程，所以必须清晨空腹、用水送服，服药后至少等30分钟才能进食。 表2 · 口服大环肽两款上市分子的关键数据（注册研究口径） 分子 靶点/适应症 给药 关键疗效 关键限制 icotrokinra（ICOTYDE） IL-23受体 / 中重度斑块状银屑病 200 mg 口服每日一次，空腹 约70%患者4个月达皮损清除/几乎清除；头对头优于deucravacitinib； 需空腹、服药后30分钟方可进食 enlicitide（Lipfendra） PCSK9 / 高胆固醇血症（含HeFH） 20 mg 口服每日一次，清晨空腹 CORALreef Lipids（n=2909）24周LDL-C降55.8个百分点；52周维持52.4%；HeFH降58.2% 需癸酸钠增强剂、严格空腹、食物抑制吸收 口服多肽的成功，不取决于肽本身多小，而取决于能否把一个高活性分子配上合适的渗透增强剂，再把给药条件锁住。 它们的疗效都达到了"注射级"，但便利性都打了折扣——空腹、定时、不能随便吃东西。这是第一代口服多肽的真实代价。管线里还有谁 截至2026年上半年，全球环肽研发项目从2021年的72项增至93项，2026年新增11项创近五年新高；2026年年内全球环肽BD交易总额达61.7亿美元，创历史新高。值得关注的在研分子包括：Rusfertide（Protagonist/武田） 首个铁调素（hepcidin）模拟肽，用于真性红细胞增多症，2025年8月获FDA突破性疗法认定，PDUFA目标审评日期在2026年第三季度。PN-881（Protagonist） 口服IL-17拮抗肽，早期临床。HS-20118（翰森制药） 国产首个进入临床后期的IL-23R口服环肽，早期疗效可比、安全性良好。AUBE00（中外制药） pan-KRAS大环肽抑制剂，已进入一期临床，瞄准的是"小分子和抗体都打不动"的胞内靶点。 一个需要分清的概念：市场常把口服环肽说成"口服版抗体"，这是误读。抗体打的是胞外靶点，环肽的增量空间恰恰在抗体进不去的——胞内蛋白-蛋白相互作用界面、KRAS这类此前"不可成药"的靶点。 增量来自"覆盖了谁都没覆盖的靶点"，不是"把打针换成吃药"这么简单。 口服的边界在哪里 只有活性极高、可以安全且经济地大剂量给药的肽，才适合走渗透增强剂路线。 口服奥曲肽（Mycapssa）用20毫克胶囊才等价于0.1毫克注射，生物利用度约0.7%；口服司美格鲁肽14毫克才能顶1毫克皮下。 这意味着对多数低活性肽，口服在经济上和毒理上都不可行。 4长效化 多肽口服化解决"能不能吞"，长效化解决"能不能少打几针"。这两条线目标不同，但用的工具高度重叠。 对代谢病这类需要终身用药的慢病，注射频率直接决定依从性和市场价值。四条主流长效化路径脂肪酸侧链与白蛋白结合。 在肽上挂一条长链脂肪酸（如司美格鲁肽的C18二酸侧链），使肽在血中与白蛋白非共价结合，形成"储库效应"，缓慢释放。这是目前最成熟、应用最广的路线，把半衰期从小时级拉到一周级。PEG化。 接上聚乙二醇链，增大分子量、减少肾滤过与酶解。代表如PEG化干扰素、培非格司亭。缺点是PEG可能引起抗PEG抗体，长期重复给药有加速清除风险。Fc融合与白蛋白融合。 把肽与Fc或人血清白蛋白融合，利用FcRn循环机制延长半衰期，可拉到数周级。适合较大分子量、需要极低频给药的场景。缓释储库与制剂工程。 把多肽做成微球、原位凝胶或长效注射混悬剂，靠制剂而非分子本身实现缓释，可做到一月一次甚至更长。 表3 · 多肽长效化四条路径 路径 机制 半衰期量级 优势 风险 脂肪酸侧链 + 白蛋白结合 与白蛋白可逆结合形成循环储库 小时级 → 一周级 成熟、口服/注射均可、成本可控 需合成修饰，可能影响活性与溶解度 PEG化 增大分子量、屏蔽酶解位点 小时级 → 数天至一周 技术成熟、可调分子量 抗PEG抗体、长期给药加速清除风险 Fc融合 / 白蛋白融合 FcRn介导的循环再利用 数天 → 数周 半衰期最长、可做低频给药 分子量增大、组织穿透下降、依赖哺乳动物表达 缓释储库与微球 制剂层面控制释放速率 数周 → 一月以上 不改变分子、可做成超长效 突释风险、注射体积大、工艺复杂长效化的真实意义："能不能留住人" 长效化不是一个纯粹的药代动力学问题，它直接换算成商业和临床价值。 GLP-1这类需要长期甚至终身用药的品种，注射频率从每天一次降到每周一次，再从每周一次扩展到口服，每一步都对应一批"本来不会开始治疗"的患者。GLP-1药物真实世界长期依从率低至约50%，给药负担（特定的服药时间、空腹要求、每日多次给药）每增加一项，达标率就往下掉一截。 口服药可以不依赖医院，不需频繁往返、无注射疼痛，这对基层市场和慢病长期管理尤其重要。市场研究估计，口服剂型对银屑病、溃疡性结肠炎、高脂血症这类终身用药领域，可释放约50%到70%"符合先进治疗条件但尚未接受治疗"的增量患者。 判断：在代谢病和自免这两个大市场里，"长效"和"口服"不是加分项，而是入场券。疗效做到同一水平的前提下，给药方式更轻松的那个，最终会拿走大部分市场份额。 5多靶点与偏向性：代谢病的主战场 多肽药物最激烈的竞争目前在代谢病，核心逻辑是"单靶点不够了，要打多靶点"。GIP、GLP-1、胰高血糖素、胰淀素四套受体信号如何被组合，以及这些组合带来的真实疗效与代价。从单靶点到三靶点：减重数字的跃迁 GLP-1受体激动剂是这条线的起点。司美格鲁肽（STEP-1，14.9%减重）确立了每周一次注射+减重适应症的范式。替尔泊肽把GIP受体加入进来（SURMOUNT-1，约22.5%减重）。retatrutide进一步加入胰高血糖素受体，成为GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂。 retatrutide的三期数据把多肽减重推到了前所未有的高度：TRIUMPH-1（关键性肥胖试验，n=2339，80周） 12毫克剂量平均减重28.3%（约70.3磅），安慰剂组2.2%；4毫克与9毫克分别为19.0%和25.9%。45.3%的12毫克组患者减重达30%以上。104周延伸队列（BMI≥35）12毫克组减重30.3%。TRIUMPH-4（肥胖+膝骨关节炎，n=445，68周） 12毫克减重28.7%，9毫克26.4%，安慰剂2.1%；WOMAC膝痛评分最高相对下降75.8%，超过八分之一患者试验结束时完全无痛。TRIUMPH-2（肥胖+2型糖尿病，n=1152，80周） 12毫克减重20.8%，A1C平均最高降1.6%。TRIUMPH-3（重度肥胖+心血管疾病，n=1949，80周） 12毫克减重22.6%。 一个关键细节：TRIUMPH-1（无糖尿病）与TRIUMPH-2（有糖尿病）跑的是同样的剂量、同样的80周，12毫克减重分别是28.3%和20.8%，差了约7.5个百分点。所以引用retatrutide的"28%"时，必须说清是哪个人群——离开人群谈减重百分比是误导。 retatrutide的代价：三靶点的疗效提升伴随着更明显的副作用。TRIUMPH-4中，12毫克组味觉异常（dysesthesia）发生率达20.9%（9毫克组8.8%），因不良事件停药率18.2%（9毫克组12.2%），恶心发生率43.2%（安慰剂10.7%）。这高于早期GLP-1类药物已报道的水平。减重数字越漂亮，患者能不能耐受、能不能坚持到目标剂量，就越是个问题。胰淀素：下一个被寄予厚望的靶点 胰淀素（amylin，胰岛淀粉样多肽）由胰岛β细胞与胰岛素共同分泌，通过后区和下丘脑的受体起作用，走的是与GLP-1不同的饱腹通路。第一代胰淀素类似物普兰林肽2005年获批，但需每日三次注射、减重幅度仅约3%到4%。新一代长效类似物改变了这个局面。CagriSema（司美格鲁肽+卡格瑞林肽） 每周一次复方注射。REDEFINE 1（肥胖无糖尿病，n=3417，68周）减重约22.7%；REDEFINE 2（肥胖+2型糖尿病）减重15.7%并降A1C 1.91%；REDEFINE 4（头对头替尔泊肽，84周）CagriSema 23.0%对替尔泊肽25.5%，未能证明非劣效。消息公布后诺和诺德股价大跌约15%。诺和诺德已于2025年递交NDA。Petrelintide（Zealand Pharma） 长效胰淀素类似物，单药或与GLP-1联合，临床前提示优先减脂、保留瘦体重。Amycretin（诺和诺德） GLP-1/胰淀素双激动单分子，二期12周减重13%，需三期验证。 反思："胰淀素保肌肉"是当下被重复最多、也最缺乏人体证据的说法。REDEFINE 1的DXA亚组（约占随机人群7.4%）显示，CagriSema减重中约67%来自脂肪、33%来自瘦软组织——但"瘦软组织"不等于骨骼肌，它包含水分等成分，且这是小样本亚组，没有GLP-1对照。诺和诺德正在开展RASMUS研究（100人，丹麦单中心，2026年启动，预计2028年完成），专门测量骨骼肌胰岛素敏感性、体成分与身体功能。 在此之前，任何"胰淀素保肌肉"的断言都只是假设。 四靶点与偏向性：下一步往哪走 一是继续加靶点（如GLP-1/GIP/GCGR/胰淀素四重） 二是做"偏向性激动"（在G蛋白与β-arrestin通路之间选择，减少副作用） 三是与胰淀素、胰高血糖素等机制联用以追求"减脂保肌"和器官保护。 这些方向目前多数在早期临床，把体内的组合效应讲清、把副作用压下来，比在体外多堆一个靶点更有价值。 6从结合到杀伤：多肽偶联药物的现实 多肽偶联药物（PDC）的逻辑来自ADC：用靶向头把细胞毒载荷送到肿瘤。 多肽头的好处是分子量小（通常1到5千道尔顿）、肿瘤穿透快、血浆清除快（减少健康组织暴露），理论上比抗体偶联药物（ADC）更适合实体瘤深部。2026年的现实比这个理论复杂得多。BT8009：最接近上市的多肽偶联药物，止步于监管反馈 BT8009是Bicycle 的双环肽偶联药物，靶向Nectin-4、载荷为MMAE，分子量约4.2千道尔顿，血浆半衰期不足1小时。它曾被寄予厚望，是全球首个进入三期的Nectin-4靶向PDC。 2026年第一季度的数据其实不算差：Duravelo-2显示研究者评估总缓解率65%、盲法独立中心评价27周ORR 58%。但FDA的反馈是：Duravelo-2已不再适合作为晚期/转移性尿路上皮癌上市的支撑证据。 看它的二期单药数据（Duravelo-1，经治转移性尿路上皮癌）更能理解问题：6 mg/m²方案的任何级别周围神经病变38%、皮肤反应28%、眼部疾病10%，5 mg/m²与6 mg/m²的≥3级药物相关不良事件率分别为47%和52%，主要是中性粒细胞减少、贫血、ALT升高。剂量下调与因不良事件停药在6 mg/m²组分别为24%和0%。 疗效信号存在，但"疗效与耐受性的窗口"没有被拉到足够宽。联合方案的希望。 Duravelo-1 B7队列（BT8009 5 mg/m² D1/8/15 + 帕博利珠单抗，一线顺铂不耐受晚期尿路上皮癌，n=22）显示确认ORR 50%、疾病控制率82%（含5例完全缓解），中位PFS 13.0个月，≥3级治疗相关不良事件主要为ALT升高18%、中性粒细胞减少与乏力各14%。这个信号比单药积极。低分子量是把双刃剑。 4.2千道尔顿、半衰期不足1小时意味着它靠快速分布与快速清除来换取肿瘤穿透，但也意味着暴露窗口短、给药频繁（D1/8/15），且游离载荷或偶联物在正常组织的暴露控制更难。 PDC的瓶颈不在"能不能做出来"，而在"能不能把疗效与毒性窗口拉开"。BT8009的案例说明，即便拿到快速通道、跑到三期、缓解率数字不差，如果在关键的安全性或证据强度上不达标，监管照样可以叫停。 多肽偶联药物的上市，至今仍是零。多肽偶联的其他方向多肽-放射性核素偶联（PRRT/RLT）。 这一块已经跑通，详见下一章，是目前多肽偶联中商业化最成功的分支。多肽-寡核苷酸偶联。 用多肽做靶向头递送siRNA/ASO到特定组织，早期探索阶段。多肽-免疫激动剂偶联。 把TLR或STING激动剂定向送到肿瘤，试图解决"瘤内给药难"的问题，多在一期。 7放射性核素：多肽最容易跑通的一条路 它的逻辑很简单：把多肽当制导头，把放射性同位素当弹头，靠核医学影像先筛选出"表达靶点"的患者，再精准照射肿瘤。这一块的商业化已经得到验证。两款已上市产品的商业体量Lutathera（177Lu-DOTATATE） 靶向生长抑素受体（SSTR），2018年获批治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）。NETTER-1研究PFS风险比0.18。2025年销售约8.16亿美元。Pluvicto（177Lu-PSMA-617） 靶向PSMA，2022年3月获批治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。VISION研究影像学无进展生存风险比0.40、总生存风险比0.62。2025年销售19.9亿美元，同比增长42%。2025年3月标签扩展至化疗前mCRPC。 两款产品2025年合计约28亿美元销售，验证了这个门类的市场潜力。2026年的关键节点ITM-11（无载体添加177Lu-edotreotide） 靶向SSTR，FDA PDUFA目标审评日期2026年8月。若获批，将成为Lutathera自2018年独占PRRT市场以来的首个直接商业竞争者。PNT2003（177Lu-dotatate，Lantheus/Point Biopharma） 2026年获FDA临时批准，是核药领域首个"类生物类似药"竞争者，但须待专利诉讼解决。Pluvicto的PSMAddition 把适应症推进到转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），若获批，可治疗患者群翻倍；预期2026年底递交。α发射体（锕-225） 诺华的225Ac-PSMA-617已启动两项三期（PSMAcTION用于Pluvicto治疗后mCRPC、AcTFirst用于一线mCRPC）。阿斯利康2024年以约24亿美元收购Fusion 获得FPI-2265（Ac-225 PSMA），2025年礼来与AdvanCell合作布局铅-212，BMS收购RayzeBio布局RYZ101。β与α：两种同位素的技术分叉 表4 · 放射性核素偶联中β发射体与α发射体 维度 β发射体（如镥-177） α发射体（如锕-225） 组织射程 约1.6毫米 约50–80微米（3–7个细胞直径） 线性能量传递（LET） 较低 约为β的100倍 DNA损伤类型 以单链断裂为主，较易修复 双链断裂为主，极难修复 最适合的场景 较明显的肿瘤团块 微转移灶、循环肿瘤细胞、小体积骨转移 主要挑战 会照射到邻近正常组织 大肿瘤穿透不足、同位素供应紧张、安全性管理复杂 代表分子 Pluvicto、Lutathera、ITM-11 225Ac-PSMA-617、FPI-2265、RYZ101 核药的瓶颈： 放射性核素治疗的约束不是生物学，而是制造与供应链。 核药不能囤货，有效期以小时到天计。镥-177由核反应堆生产，半衰期6.6天，需要贴近治疗中心的"准时制"制造。同位素供应与产能，才是决定这个门类能否放量的天花板。 放射性核素偶联是多肽领域目前"技术—商业"闭环最完整的一条路：有影像筛选、有临床终点验证、有支付方接受的价格。它的下一个决胜点不在配体设计，而在同位素供应网络和α发射体的安全性与重复给药数据。 8穿膜与入内：胞内靶点硬骨头 抗体打不了胞内靶点，小分子打不了平坦的蛋白-蛋白相互作用界面。多肽本应填补这个空白——前提是它能穿过细胞膜，同时在细胞内保持稳定。 这是多肽药物技术含量最高、也最不确定的。订书钉肽：把α螺旋"锁住" 订书钉肽（stapled peptide）的思路是用全碳桥或内酰胺桥把肽的两个残基锁在一起，强制其维持α螺旋构象，从而同时改善结合亲和力、酶稳定性与穿膜性。这条线的经典靶点是p53-MDM2/MDMX相互作用。ALRN-6924 唯一的双MDM2/MDMX订书钉肽，已完成一期肿瘤试验，59%的疾病控制率。但试验样本小（71人）、单臂、瘤种混杂，且观察到与p53介导效应一致的血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）。靶点扩展。 已扩展到BCL-2家族（BCL-XL、MCL-1、BFL-1）、RAS-效应器相互作用、转录因子界面（WASF3-CYFIP1、VGLL4-TEAD4）以及抗病毒（HR2模拟肽抑制β冠状病毒）。制造与放大难题。 订书钉肽需要非天然氨基酸和关环复分解反应，合成成本与工艺难度都高于常规多肽，临床供应放大是瓶颈，拖慢了整条线的开发节奏。 反思：订书钉肽有两块没解决的老问题。 一是穿膜性难以预测——亲脂性和跨膜能力的关系只是相关性，不是机制性的，有些理化性质看起来很好的肽就是进不了细胞，原因说不清。 二是选择性——让它进入肿瘤细胞的那套穿膜机制，同样让它进入正常细胞；p53再激活肽会给快速分裂的骨髓细胞带来毒性。 与此同时，多个小分子MDM2抑制剂已推进到二期、三期，如果小分子能解决问题，订书钉肽在成本上的劣势就很难解释。多肽降解剂：把多肽做成"分子胶" 一个更新的方向：把多肽与靶向蛋白降解（TPD）结合。虽然目前最受关注的KRAS G12D降解剂（如Astellas的setidegrasib/ASP3082）是小分子PROTAC，2026年已启动一线转移性胰腺导管腺癌的三期，但"多肽配体+E3连接酶招募子"的设计思路正在兴起——多肽擅长打平坦界面，可以不依赖小分子的深口袋。 这个方向的工程挑战在于如何把多肽的胞内稳定性、穿膜性，与降解剂的双功能构型同时做出来。细胞穿膜肽（CPP）作为载体 另一条思路是不改造药效肽，而是给它配一个细胞穿膜肽载体（如TAT、penetratin、小型化CPP），靠载体把货物送进细胞。 CPP的软肋是缺乏细胞类型选择性，全身给药时"连正常细胞一起送"，治疗窗难以拉开。把CPP做成条件激活（如在肿瘤微环境的蛋白酶下才暴露）是当前的主要破解方向。 胞内靶点是多肽最有想象空间、也最缺人体验证的方向。目前能拿出的临床数据只有零星的早期信号，要回答的是两个问题：穿膜的选择性能否靠设计控制，以及穿膜后的稳定性是否足以支撑有效的胞内暴露。 9递送路线图 口服不是唯一的非注射路线。当口服生物利用度受限于强效增强剂与严格给药条件时，其他黏膜途径和器械途径提供了不同取舍的解法。各条非注射路线对比 表5 · 多肽非注射递送路线的生物利用度与适配场景 具体进展颊黏膜递送司美格鲁肽。 Insu 已启动二期试验，开发通过颊黏膜递送司美格鲁肽的黏附性口含片，绕开胃肠降解与肝首过代谢。微针贴片。 PharmaTher于2026年扩大其PharmaPatch平台，目标是无针递送BPC-157等再生类多肽。微针增强的经皮递送对部分肽可达20%到40%生物利用度，但主要还在研发阶段。纳米颗粒包封。 PLGA、PEG等聚合物纳米粒包封多肽，保护其免受胃酸与酶降解、在特定pH或酶条件释放。动物研究中，BPC-157的PLGA纳米粒口服生物利用度可达约15%。经鼻的鼻-脑通路。 部分肽（如Semax、Selank）经鼻给药可利用嗅觉/三叉神经通路直接入脑，绕开血脑屏障，但其临床价值与证据强度参差，需谨慎看待。 10AI与从头设计 过去设计一条肽，是从天然序列出发做改造、一次测几个变体。现在生成式AI把这个流程倒过来了：算法先提出成千上万条自然界不存在的序列，针对特定性质做优化，研究者只测最有希望的那一批。这不只是效率提升，而是发现范式的迁移。四类生成模型与关键工具扩散模型。 从噪声出发逐步去噪，生成稳定的肽骨架。华盛顿大学蛋白质设计研究所的RFdiffusion已成从头设计的标准工具；2024年推出的RFpeptides专门用于设计结合目标蛋白的环肽，遵循"RFdiffusion生成骨架—ProteinMPNN填序列—AlphaFold2验证"的流水线，实验验证显示可达到纳摩尔到皮摩尔级结合亲和力。蛋白质语言模型。 把氨基酸序列当句子处理，如ESM-2、ProGen2（64亿参数、在超十亿条序列上训练）、ProtGPT2。2025年发表于《自然-生物技术》的PepMLM通过掩码策略微调ESM-2来设计肽结合剂。Transformer与多目标优化。 2025年的PepTune用掩码扩散语言模型配合蒙特卡洛树引导，同时优化五个性质：结合亲和力、溶解度、渗透性、溶血风险、抗污性。序列-结构联合生成。 DiffPepBuilder等SE(3)等变扩散模型同时优化序列与三维构象，并纳入稳定化二硫键。闭环： 比单个工具更关键的是"预测—合成—测试—再训练"的闭环。 计算流程已经成功设计出靶向TREM2、SLIT2/ROBO1的大环抑制剂，以及靶向免疫检查点CD28的环肽CIP-3。迭代式的正交生物物理+细胞实验驱动的合成优化，把发现周期从数年压缩到数月。 现代多肽发现的瓶颈不是"产生多样性"，而是"高效识别并优化具转化潜力的序列"。 制造端的AI也在同步推进。Gubra的streaMLine平台每月可设计与测试多达4000条肽。基于构效关系数据训练的模型可减少约十倍合成负担；自由能微扰（FEP）计算可定量预筛残基替换。 AI设计的现实问题： 第一，置信度指标与实验成功率的关联很弱。一项2026年发表于《PLOS One》的GPCR肽设计基准研究，系统评估了AlphaFold2、Boltz-2、RosettaFold3等预测方法与BindCraft、BoltzGen、RFdiffusion3等生成方法，结论是现有流程存在"对错误放置肽的置信度显著高估"，且在预测与生成中都出现了明显的记忆化（memorization）现象。 第二，生成方法能充分采样骨架空间，但同步生成序列的能力仍偏弱，需要靠ProteinMPNN来部分补救。 第三，肽缺乏成熟三级结构，本就难以用结构指标评估，这使得"算得准"与"做得出"之间的鸿沟更大。 AI已经把"设计一条能结合的肽"从瓶颈变成了常规操作，但它没有解决"设计一条能成药的肽"。亲和力可以算，穿膜性、代谢稳定性、选择性、免疫原性、可制造性，多数仍要回到实验台和动物体内去回答。 下一阶段的竞争，会从"谁能设计出高亲和力肽"移向"谁能把设计—验证—放大这条链路跑得最快最便宜"。 11生产与供应链 多肽药物最被低估的约束，是制造。当需求爆发式增长而产能建设需要三到五年时，供应链就变成了行业的天花板。这也是评估任何一条多肽管线时必须先算的一笔账。产能现状：接近满负荷全球SPPS产能 约8.2吨/年（多肽API），其中诺和诺德与礼来两家自用GLP-1生产就消耗约40%。北美商业规模SPPS产能利用率 对GLP-1 API已达90%到95%，几乎没有余量应对计划外需求、审计停产或设备故障。肽类CDMO市场 2026年估计42亿美元，年增约14%；北美约48亿美元（占全球约28%），头部五家（Bachem、PolyPeptide、Lonza等）合计约占北美收入的45%。建设周期与门槛 一条年产100千克、30残基肽API的生产线，需投入8000万到1.5亿美元、3到4年才能完成资质。进入门槛不是化学，而是资本。产能扩张：一场军备竞赛 表6 · 2026年前后多肽产能扩张 主体 扩张 规模/时间 诺和诺德 新建丹麦、法国、美国生产基地 承诺投入约65亿美元；内部API网络产能可能达约130千升 礼来 印第安纳州替尔泊肽API工厂、阿拉巴马州小分子与肽合成工厂 两处资本开支分别为约10亿与60亿港元级 Bachem 瑞士新厂投产 + 加州扩产 2026年一季度新增约1.2吨/年，后续再扩约2.0吨 CordenPharma 主要多肽基地投资 约10亿欧元，目标2028年超过42千升 药明康德 新TIDES基地 2026年SPPS产能计划超过130千升，居领先地位 凯莱英 SPPS产能扩张 2026年从45千升扩至69千升，资本开支预计倍增供需的裂痕GLP-1的虹吸效应。 CDMO优先承接利润高、批量大的GLP-1项目，小型生物技术公司的插单排期被拉长、变更灵活性下降、价格被挤压。对一家二期公司而言，如果2028年要递交BLA/NDA，自建工厂已经来不及，只能提前12到18个月锁定CDMO产能。复杂化学的产能稀缺。 大环化、脂化、含非天然氨基酸的复杂肽，只有头部CDMO具备能力。把一个大环肽交给通用型CDMO去做，是常见且代价高昂的错误。 未来三到五年，多肽行业的一个核心竞争维度是"拿到产能的能力"。这既推高了成本（2023年以来北美一线CDMO工艺开发费上涨15%到25%、GMP合成每克成本上涨10%到20%），也重塑了产业格局——大药企通过长期协议与股权投资锁定产能，小公司被迫接受更高的单价与更长的排期。 12多肽疫苗与偶联新边界 多肽除了当药，还能当"靶标信息的载体"——把它做进疫苗里，让免疫系统去认识它。 这是一条与传统多肽药物逻辑不同的路，也是目前肿瘤免疫里最受关注的方向之一。个性化新抗原疫苗：把"每人的肿瘤"做成"每人的药" 流程概括为五步： 采集肿瘤与正常细胞测序  识别肿瘤特异且表达的突变  AI算法按"最可能被免疫系统呈递"对突变衍生肽段（新抗原）排序  把选出的一小组新抗原编码进为该患者定制的疫苗  训练免疫系统识别携带这些靶标的癌细胞，通常联用检查点抑制剂。intismeran autogene（原V940/mRNA-4157，Moderna与默沙东） 个性化mRNA疫苗，最多编码34个患者特异性新抗原，黑色素瘤术后辅助治疗。KEYNOTE-942二期b显示，联合帕博利珠单抗较单药显著降低复发风险，约18个月随访时组合组79%无复发、单药组62%。2026年8月公司公告称三期INTerpath-001的无复发生存与远处转移无复发生存终点达成。EVX-01（Evaxion） 个性化多肽疫苗，AI平台选患者特异性新抗原，一期有同行评议文献记录"AI预测靶点与实测T细胞应答"的关联，二期单臂进行中。NeoVax（Dana-Farber/博德研究所） 个性化长肽疫苗，黑色素瘤，一期验证了安全性与免疫原性，包括持久免疫记忆的证据。共享抗原疫苗：可规模化的另一条线 与个性化路线相对的是共享抗原疫苗——针对在某一瘤种中广泛过表达的共同抗原（如前列腺癌的PSMA、乳腺癌与胃癌的HER2、多种瘤种的survivin）。这类产品可以规模化生产、按常规药品模式分发。2026年公布的两项共享抗原项目二期结果显示：一项靶向PSMA/PSA/PAP的多肽疫苗联合帕博利珠单抗，在生化复发前列腺癌中较帕博利珠单抗单药改善无进展生存28%；非小细胞肺癌的数据更复杂，亚组分析提示特定HLA单倍型患者应答明显更强。 新抗原疫苗的四道坎： 第一，制造窗口脆弱。个性化疫苗要求从切除到给药尽量在8到16周内完成，期间患者先靠其他治疗控病，存在心理与临床风险。 第二，"验证缺口"。AI预测准不准，与最终临床结局的关联仍缺乏系统性证据；预测结合力强，不等于肿瘤细胞真的呈递了那条肽。 第三，瘤种差异。黑色素瘤高突变负荷+"热"免疫微环境，是做疫苗的天然优势场景；胶质母细胞瘤、卵巢癌这类"冷"肿瘤，疫苗疗效显著更差。 第四，成本与可及性。个性化产品的生产复杂且昂贵，即便获批，普及程度仍是未知数。 13反思一：口服的便利性是"打折的便利性" 两款2026年获批的口服环肽，都要求清晨空腹、用水送服、服药后至少30分钟才能进食或饮水。真实世界里，"空腹30分钟"这个要求能不能被患者执行，直接决定了疗效能否复现。口服化解决了"能不能吞"，但没有解决"能不能按规矩吞"。二：低生物利用度意味着大剂量的隐含成本 口服司美格鲁肽14毫克才顶1毫克皮下，口服奥曲肽20毫克顶0.1毫克注射。大剂量不仅带来更高的原料成本，也意味着更高的渗透增强剂负荷。2026年的大鼠研究提示SNAC会扰乱肠道菌群并触发系统性炎症。三：多肽偶联药物的上市数是零 把"多肽偶联"和"抗体偶联"放在一起讲，是常见的误导。截至2026年，真正走完审批的多肽偶联药物为零。BT8009跑到三期、拿到快速通道、缓解率数字不差，仍被FDA判"不再支持上市"。多肽偶联的瓶颈不是"做不出分子"，而是"拉不开疗效与毒性的窗口"，以及在低分子量、短半衰期的约束下把给药方案和安全性管理做到监管可接受。四：AI设计的时间红利，可能小于宣传 AI确实把"设计高亲和力肽"变成了常规操作，但三件事没解决：GPCR肽设计基准研究显示置信度指标与实验成功率关联弱、存在对错误放置肽的置信度高估与记忆化；生成方法同步生成序列的能力偏弱；肽缺乏成熟三级结构，本就难用结构指标评估。更根本的是，设计快不等于成药快——穿膜性、稳定性、选择性、免疫原性、可制造性仍旧要回到实验。AI压缩的是"发现阶段"，而多肽项目真正的时间与成本消耗，很大一部分在临床和制造。 14五个判断口服化是这一轮最重要的变量，但它改变的是"可及性"而非"疗效上限"。 它把终身用药慢病的治疗门槛降下来，释放的是"本来不会开始治疗"的增量患者，而不是让现有患者得到更好的疗效。会改变的是市场结构，不是疗效天花板。代谢病多肽的竞争，会从"减重多少"转向"减的是什么、能不能长期坚持"。 当三靶点把减重推到接近手术水平，"保肌减脂""心血管获益""耐受性""给药便利"会成为新的差异化战场。RASMUS这类研究的意义，会远超过一个体成分数字。真正能实现大规模商业化的多肽偶联，目前只有放射性核素这一支。 PDC要想跑通，必须先在"疗效—毒性窗口"上拿出比BT8009更好的证据。核药的下一个决胜点是同位素供应网络与α发射体的安全性数据，不是配体设计。胞内靶点是多肽最有想象空间、也最需要耐心的一块。 它承载着"打小分子和抗体都打不中的靶点"这个唯一的不可替代性，但目前人体证据太薄。判断它是否成立，要看穿膜选择性能不能靠设计控制、胞内稳定性是否足够这两个工程问题，而不是看论文里的结合常数。未来三年，产能与供应链会是比科学更硬的约束。 谁能锁定生产级反应釜、谁掌握同位素供应、谁能把复杂化学（大环化、脂化、非天然氨基酸）做成稳定的工艺，谁就能在需求爆发时拿到份额。这门生意的护城河，一半在分子设计，一半在工厂。 结尾： 判断一条多肽管线的价值，该问三个问题： 它绕过的是哪一道物理坎（递送、半衰期、稳定性还是穿膜） 它把这道坎跨得比同行好在哪 当疗效做到同一水平时，它的制造与供应链能不能撑住