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点击上方蓝字 关注我们 编者按：HER2+晚期一线乳腺癌的系统治疗一直在变革升级中，其中有两个非常重要的里程碑。一是曲帕双靶（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）标准一线治疗方案的确立，能够使患者带来长达5年的中位生存；二是帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的研制成功，以其高效、安全和便捷等优势，助力患者持续治疗、持久获益，带来治疗模式的再升级。令人欣喜的是，在近日公布的2025年国家医保目录中，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂被纳入其中，新辅助、辅助、晚期一线适应症全线覆盖。特别是晚期一线适应症的覆盖，不仅弥补了以往帕妥珠单抗静脉制剂未能医保的空白，而且将提高治疗可及性，惠及更多HER2+晚期乳腺癌患者并深度影响我国乳腺癌临床实践。本期采访中，中南大学湘雅医院张克兢教授、潍坊市人民医院王文辉教授将与我们分享HER2+晚期乳腺癌的治疗现状和帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的临床经验。 双靶升级 全线出击 助力晚期患者高质量长生存 《肿瘤瞭望》：随着药物不断获批上市，乳腺癌治疗取得了长足进步，特别是HER2+晚期乳腺癌患者也能实现更长的生存。对于晚期乳腺癌，您认为治疗理念发生了哪些变化以及有哪些挑战？皮下制剂的出现是否可以解决晚期患者的问题？ 张克兢教授：HER2+晚期乳腺癌患者预后有了巨大变化，在曲帕双靶一线治疗下，患者的中位PFS长达18.7个月，中位OS更是长达57.1个月。这是我们在既往CLEOPATRA研究中所看到的突破性进展。随着患者生存期延长，其治疗过程也面临新的问题。如传统静脉制剂的方案，需要每隔21天往返医院输液，治疗不方便且有留置针阻塞、静脉感染等风险。尤其在新冠疫情期间，很多患者无法按时接受治疗。 随着药物研发的迭代更新，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的问世，极大改善了患者的治疗方式和治疗体验。在进入临床前，我们并不确定这种新型皮下制剂是否能够真正使患者获益。现在我们可以看到，早期患者在完成化疗后的靶向辅助治疗阶段得到大大简化。对于晚期乳腺癌患者，特别是初诊IV期的HER2+阳性乳腺癌患者，曲帕双靶一线治疗是其获得长期生存的关键，治疗时间可能需要持续数年。当患者使用这种更加便捷的皮下制剂，则可以减少他们频繁往返医院接受治疗的次数，从而降低院内感染、静脉通路阻塞的可能性，使其能够尽早回归家庭。对于医务工作者来说，皮下制剂也可以减少医疗资源的浪费，特别是护理成本。帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂只需十分钟左右便能完成治疗。 皮下制剂曲妥珠单抗和帕妥珠单抗方案的研究成功，极大地提高了治疗的便捷性和依从性，也符合我们当下以患者为中心的治疗理念。因此，HER2+晚期乳腺癌患者能够接受持续性的治疗，从而实现生存和生活质量的双重获益。对于晚期患者而言，生活质量可以一定程度上影响其长期生存获益。新药研发和剂型改良体现了治疗理念的改变，能够为患者带来更好的生存获益。 《肿瘤瞭望》：HER2+晚期乳腺癌患者的治疗选择越来越丰富。能否请您概述一下HER2+晚期乳腺癌的治疗格局变化，以及曲帕双靶在晚期治疗中所处的地位？此外，您认为此类患者仍存在哪些未被满足的治疗需求？ 王文辉教授：在一线治疗领域，CLEOPATRA研究已经确立了HER2+晚期乳腺癌的标准治疗方案。这项研究的8年随访数据显示，曲帕双靶的中位总生存期（OS）长达57.1个月。目前，无论是国际上的NCCN、ESMO、ASCO、ABC7等权威指南共识，还是国内的CSCO、CBCS等指南，都一致推荐曲帕双靶联合化疗作为HER2+晚期乳腺癌的首选一线治疗方案，体现肿瘤学界对曲帕双靶联合化疗的广泛认可。在二线及后线治疗领域，TKI及以赫赛莱为首的ADC类药物的出现为二线及后线带来了新选择。此外，还有众多新型药物正在探索。 由此可见，HER2+晚期乳腺癌的治疗进展可谓一日千里，极大丰富了治疗选择，但目前这些新型药物主要应用于二线及后线治疗领域，曲帕双靶仍是当前国内外权威指南推荐的一线治疗标准。 得益于抗HER2治疗的显著且持久的临床获益，众多HER2+晚期乳腺癌患者得以长期生存，这一进步使得HER2+晚期乳腺癌逐渐转变为一种可以长期控制并管理的“慢性疾病”。这一转变不仅意味着患者生存时间的延长，更代表着他们生活质量的提升和疾病负担的减轻。在此背景下，临床研发和诊疗理念亟需与时俱进，进行适应性转变。除了研发更多新型药物，为患者带来更多治疗选择以外，还需“以患者为中心”，进行药物剂型的改良，提高患者的治疗体验、耐受性、依从性。近年来研发问世的帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂，相较于传统的曲帕双靶静脉制剂使用更加便捷，能够在保证疗效的同时进一步提升患者的治疗体验，改善生活质量。 急患所急 弥补空白 曲帕双靶皮下制剂经验分享 《肿瘤瞭望》：您目前是否有给晚期患者使用帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂？能否简单介绍一下此类病例以及您的实践经验，以及患者的体会和获益？ 张克兢教授：我们中心每年也会接诊许多晚期患者，包括正在接受帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的HER2阳性乳腺癌患者。其中有一例患者初诊为IV期，T3N1M1。肝脏转移灶较小（12mm）且位置深，故仅行乳腺原发灶穿刺活检，病理为HR-/HER2+。我们在医患沟通中，主要讨论了治疗获益、可及性以及治疗便捷性等问题。目前国内外指南，都一致推荐曲帕双靶联合化疗是晚期HER2+乳腺癌的一线治疗标准，推荐级别最高；国内专家非常认可该治疗方案，其长期治疗获益是明确的。 在治疗可及性方面，尽管曲妥珠单抗静脉制剂可以医保报销，但帕妥珠单抗静脉制剂的医保适应症还没覆盖晚期一线治疗，患者仍需承担一定的自费价格。本例患者对帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的疗效、安全性和便捷性都非常满意，治疗时间缩短至5～10分钟，治疗依从性非常好。经过3个周期的治疗发现，原发病灶和肝转移病灶都有明显缩小。 我们期待这些新型治疗能够给患者带来更好的获益，使患者能够获得更长生存甚至达到治愈。在临床实践中，我们发现一些转移病灶肿瘤负荷较小的患者接受帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂联合化疗，能够达到持续的完全缓解（CR）状态，使其接近于治愈，而且生活质量非常满意。 王文辉教授：我对接诊第一例使用帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的患者印象深刻。该患者也是考虑到当时帕妥珠单抗静脉制剂没有被纳入医保报销，但她已有商业保险，对帕妥珠单抗静脉制剂以及帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂都可以报销。在临床试验已经证实疗效和安全性相当的情况下，患者倾向于选择便捷性更好的皮下制剂。 这例患者的治疗体验非常好，仅用8分钟完成治疗，相较于静脉注射时间大大缩短；而且局部注射的疼痛感觉没有想象的那么明显，也没有皮疹发生。以往长期静脉注射的患者，难免会出现静脉炎、感染、发热等症状，这些不良事件可以通过使用皮下制剂而避免。患者经过4个周期治疗后，疗效评估达到了部分缓解（PR）。患者对其治疗效果非常满意。 共享创新 愈她人生 曲帕双靶皮下制剂纳入医保 《肿瘤瞭望》：近日，新版国家医保目录公布，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂已经被纳入其中，新辅助、辅助、晚期一线适应症全面覆盖。您认为这将对中国HER2乳腺癌诊疗特别是晚期治疗带来怎样的变化？ 张克兢教授：从国内外指南推荐来看，曲帕双靶方案贯穿新辅助、辅助和晚期一线治疗。帕妥珠单抗由于国内医保未覆盖晚期一线治疗，而更多被用于新辅助和辅助治疗阶段。这次帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂进入医保将弥补帕妥珠单抗静脉制剂晚期治疗医保报销的空白。另外，尽管PHILA研究显示大小分子联合方案也有较好的PFS获益，但临床使用仍相对谨慎，需考虑TKI较为显著的毒副反应，尤其是腹泻的管理。严重腹泻导致患者体重下降、营养不良的情况并不少见。尽管通过剂量调整及预防性用药可以缓解腹泻等不良事件，但是否会影响患者生存获益仍需进一步研究调查。帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的不良反应较小，主要以局部注射症状常见，患者的治疗体验和耐受性都非常好。 再者，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂被纳入医保后，随着治疗可及性的改善，也将推动乳腺癌治疗模式的转变。患者无需频繁往返医院接受静脉治疗，而可以在家门口的社区医院或基层医院门诊接受治疗，既方便了患者，也节省了医疗资源。 因此，可以预见随着帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂被纳入国家医保目录，未来该治疗方案将深度影响我国乳腺癌治疗现状，尤其对于曲妥珠单抗敏感的初诊晚期患者，从生活质量和长期生存获益来看，该皮下制剂有望助力患者实现治疗获益最大化。 王文辉教授：我想对于我们医务人员而言，最深的体会就是帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂的便捷性，尽管目前我们只有1例的用药经验，但已经有不少曲妥珠单抗皮下制剂的用药经验。医生和护士都能实实在在地感受到患者“即来即治、打完就走”的便捷性，大大节省时间和治疗护理成本。而且门诊治疗不占住院床位，我们可以把更多的资源留给其他更需要住院治疗的患者。 此外，过去由于需要住院治疗，曲帕双靶静脉制剂主要是按照住院治疗处方进行统计。近年来，国家正在大力推广疾病诊断相关分组/病种分值付费（DRG/DIP）等创新医保支付方式。皮下制剂这种日间治疗或者门诊治疗，有助于优化肿瘤患者的就医路径，减少患者院内停留时间。 当然，对于患者而言，帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂进入医保后，将成为实实在在的“益民药”“亲民药”，他们是最直接的受益者，治疗可及性的改善使其能够得到持续规范的治疗，从而延长生存期、改善生活质量。 张克兢 博士 湘雅医院乳腺科，副主任医师，硕士生导师 中国科学院杭州医学所博士后 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家组成员 中华医学会肿瘤学分会乳腺青年学组委员 长江学术带乳腺联盟常委 湖南省国际医促会乳腺癌专业委员会常委 湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员 湖南省乳腺甲状腺健康管理专业委员会委员 《中国普通外科杂志》中青年编委 王文辉 教授 潍坊市人民医院乳腺病科 主任医师，硕士生导师，潍坊名医 中国抗癌协会肿瘤支持内科专业委员会第一届副主任委员 山东省老年医学会乳腺综合治疗委员会副主任委员 山东省临床肿瘤学会第一届乳腺专家委员会常委 潍坊市医学会乳腺甲状腺专业委员副主任委员 潍坊市医学会乳腺疾病多学科联合委员会副主任委员 潍坊市医师协会心身医学专委会副主任委员  潍坊市抗癌协会乳腺甲状腺专业委员副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

2024年即将结束，截至目前，国家药品监督管理局今年共批准了74款新药（不包括中药、新适应症），其中包含多款FIC创新药，在肿瘤领域，包括全球首个针对叶酸受体α阳性卵巢癌的ADC药物索米妥昔单抗、PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗以及Nectin-4 ADC维恩妥尤单抗等；自免领域有IL-17A/F单抗比吉利珠单抗获批用于强直性脊柱炎；另外罕见病领域有诺华研发的补体因子B抑制剂获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等，这些药品的上市将为中国患者带来新的治疗机会。 在2025即将到来之际，医药魔方为大家总结梳理一下明年有望在中国上市的重磅药品，供大家参考。 2025年有望在中国获批的重磅新药 一、肿瘤领域 埃万妥单抗（amivantamab，Rybrevant） 预计批准时间：2025Q1 埃万妥单抗是由强生和Genmab开发的一款first-in-class的c-Met/EGFR双特异性抗体。最早于2021年5月经FDA加速批准用于治疗正在接受或接受过含铂化疗后仍有疾病进展的EGFR Exon 20突变的非小细胞肺癌成年患者。今年3月FDA批准其联合化疗用于EGFR Exon 20突变的NSCLC患者的一线治疗，这是FDA批准用于一线治疗此类患者的首款疗法，并获得NCCN指南一类推荐。 数据来源：NextPharma®数据库-新闻热点 中国进度方面，强生于2023年10月首次递交埃万妥单抗的上市申请；今年1月向CDE同时递交兰泽替尼和埃万妥单抗的上市申请，推测申报适应症为二者联合治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者。III期临床MARIPOSA研究结果显示，对于EGFR突变患者，埃万妥单抗联合兰泽替尼与疗法相较于奥希替尼，可将疾病死亡风险降低30%，并将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长7个月。此外，强生于2024年9月向CDE递交埃万妥单抗皮下注射剂的上市申请，目前处于排队待审状态。预计2025Q1埃万妥单抗有望在中国获批。 塔奎妥单抗（talquetamab，Talvey） 预计批准时间：2025Q2 塔奎妥单抗是一款CD3/GPRC5D双特异性抗体， 也是首个针对GPRC5D靶点获批的药物。GPRC5D属于G蛋白偶联受体，多表达于多发性骨髓瘤，在正常组织的表达仅限于皮肤（毛囊和小汗腺）和睾丸（输精小管），且其表达水平与靶点BCMA相对独立。 2023年8月，FDA基于II期MonumenTAL-1研究结果加速批准塔奎妥单抗用于治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过4种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体，结果显示，每两周皮下注射给药0.8 mg/kg时，ORR达到73.6%。 2024年欧洲血液学会EHA会议上，首次披露了塔奎妥单抗在中国人群中的有效性数据，结果显示，0.4 mg/kg QW、0.8 mg/kg Q2W队列的ORR分别是69.0% 和66.7%，VGPR率均大于58%，首次缓解的中位时间为1.3个月；安全性方面，与味觉、皮肤和指甲相关的 AE 主要为 1/2 级，且味觉相关的不良事件率为（25.0–41.1%），低于全球（71.0–72.0%）。 数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 2024年2月，塔奎妥单抗在中国首次申请上市并纳入优先审评，用于单药治疗既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，预计2025年Q2有望在中国上市。 泽尼达妥单抗（zanidatamab，Ziihera） 预计批准时间：2025Q2 泽尼达妥单抗是一种基于 Zymeworks 专有 Azymetric™平台研发的 HER2 靶向双特异性抗体，能够同时结合 HER2 受体的两个非重叠表位，这种独特设计可以引起双重HER2信号阻断。2018年，Zymeworks与百济神州达成交易，授予百济神州在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的开发和商业化权益；2022年10月，Jazz制药宣布获得其他国家地区开发和商业化泽尼达妥单抗的独家许可。 数据来源：NextPharma®数据库-医药交易 Jazz制药于今年11月宣布泽达尼妥单抗获FDA加速批准，用于治疗既往经治的HER2阳性（IHC3+）胆道癌（BTC），该项获批基于HERIZON-BTC-01试验数据，在既往接受过治疗的不可切除、局部晚期或转移性的HER2阳性（IHC3+）BTC患者中，主要终点ORR达52%，次要终点DOR为14.9个月。安全性方面，53%患者会发生严重不良反应，20%以上的患者最常见的不良反应是腹泻、输液相关反应、腹痛和疲劳。 今年6月，基于HERIZON-BTC-01试验结果，百济神州递交泽尼达妥单抗在中国的首个上市申请，用于治疗既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，该项适应症曾于2023年11月被CDE纳入优先审评，预计2025Q2有望获批。 伊那利塞（inavolisib，Itovebi） 预计批准时间：2025Q3 伊那利塞是罗氏开发的一款口服高选择性PI3Kα抑制剂，针对PIK3CA突变、HR阳性乳腺癌。PIK3CA突变在乳腺癌中非常普遍，发生在约40%的HR阳性肿瘤中，这款产品的突出优势在于高选择性，它对PI3Kα的选择性超过其他亚型（PI3K β/δ/γ）300倍，超过PIK家族成员2000倍。目前伊那利塞在中国同赛道排名第一，全球同赛道排名中位于第二，仅次于诺华的阿吡利塞。 数据来源：NextPharma®数据库-赛道排名 今年5月，FDA授予伊那利塞突破性疗法认定，与哌柏西利和氟维司群联合用于一线治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。BTD认定基于一项国际多中心3期INAVO120（NCT04191499）研究，临床结果显示在一线治疗中，与单独使用派柏西利和氟维司群相比，联合伊那利塞治疗可将疾病恶化或死亡风险降低 57%，中位PFS得以延长（15.0个月 vs. 7.3个月；HR=0.43, p<0.0001）。10月10日，伊那利塞在美国获常规批准上市。 目前，伊那利塞的另外两项3期临床研究正在招募患者，用于评估伊那利塞在不同组合疗法中的获益情况，分别为：1）伊那利塞+氟维司群对比阿吡利塞+氟维司群用于二线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性研究（INAVO121）；2） 伊那利塞联合Phesgo皮下注射剂（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+重组人玻璃酸酶）对比安慰剂联合Phesgo，用于先前未经治疗的HER2+晚期乳腺癌患者维持疗法的安全性和有效性研究（INAVO122）。 目前伊那利塞是中国研发进度最快的选择性PI3Kα抑制剂，于今年6月向CDE提交上市申请，并被纳入优先审评目录，有望2025Q3在中国获批。 阿思尼布（asciminib，Scemblix） 预计批准时间：2025Q3 阿思尼布是由诺华开发的一款first-in-class的STAMP（Bcr-Abl myristoyl pocket）变构抑制剂，不同于结合催化位点的ABL1激酶抑制剂，阿思尼布能够特异性结合ABL豆蔻酰基口袋，诱导ABL1形成非活性激酶构象从而发挥作用。 数据来源：NextPharma®数据库-知识卡片 2021年2月，阿思尼布获得FDA突破性疗法认定，同年10月，FDA加速批准阿思尼布用于既往接受过两种或多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+ CML-CP）成年患者;并完全批准其用于具有T315I突变的Ph+ CML-CP成人患者。由于阿思尼布与Bcr-ABL1结合的位点不同于现有TKI（如伊马替尼、尼洛替尼），阿思尼布显示出与结合于催化位点TKI不同的耐药谱，为一些CML患者（如ABL1 T315I突变患者）带来全新的治疗选择。2024年10月FDA又加速批准阿思尼布用于新诊断的Ph+ CML-CP成年患者。 阿思尼布的全球多中心注册性3期临床研究（NCT04971226）结果显示，对于新诊断的CML患者，阿思尼布单药治疗的MMR达到67.7%，而接受其他TKI（伊马替尼或第二代TKI）治疗的患者MMR仅为49.0%; 同时阿思尼布组的患者发生3 级以上不良事件的概率也小于伊马替尼和第二代TKI组的患者。2024年6月诺华公司向NMPA递交了阿思尼布用于治疗CML的上市申请，预计2025Q3获批。 他泽司他（tazemetostat，Tazverik） 预计批准时间：2025Q3 他泽司他是Epizyme开发的一款first-in-class的EZH2甲基转移酶抑制剂，最早于2020年1月经FDA加速批准用于治疗16岁及以上患者转移或局部晚期上皮样肉瘤患者，是FDA批准的唯一一款EZH2抑制剂，也是第一个获批用于上皮样肉瘤的药物。 数据来源：NextPharma®数据库-疾病相关药品 2020年6月FDA加速批准他泽司他用于既往至少接受过二线治疗或无其他疗法的EZH2+复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。此批准基于2期试验（NCT01897571）的结果，他泽司他在EZH2+ 复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的ORR达到69%。 2021年8月和黄医药以总金额3.75亿美元从Epizyme获得了在大中华区开发及商业化他折司他的权益。2022年和黄医药完成了他泽司他联合来那度胺以及利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的中国桥接研究（NCT04224493）的患者入组，同年5月，其临床急需进口药品申请在海南批准，用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。 今年7月和黄医药向CDE递交了他泽司他用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的上市申请，并获得了优先审评资格，预计2025Q3有望获批。 瑞拉芙普-α（SHR-1701） 预计批准时间：2025Q4 瑞拉芙普-α是恒瑞医药研发的一款PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，由靶向PD-L1的IgG4单抗融合TGF-βIIR胞外结构域而成，在抑制PD-1/PD-L1 通路的基础上，靶向中和肿瘤微环境中的TGF-β可以进一步使 T细胞恢复活性，增强免疫应答。 2024年9月，恒瑞宣布瑞拉芙普-α上市申请获国家药监局受理，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。目前以氟尿嘧啶类和铂类为基础的联合化疗是我国晚期胃癌一线治疗方案之一，但化疗给患者带来的长期生存获益有限。免疫检查点抑制剂单药治疗胃癌时，疗效欠佳。目前，免疫检查点抑制剂联合化疗成为晚期胃癌患者的一线治疗新标准。 今年ESMO大会上，恒瑞公布了一项SHR-1701联合化疗用于晚期一线HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）的3期临床数据（NCT04950322），结果显示，SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJA患者总生存期获益显著，在PD-L1 CPS≥5人群中，SHR-1701组和安慰剂组中位生存期分别为16.8个月和10.4个月；ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组相比，同样达到主要终点。 数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 目前瑞拉芙普-α是全球进展最快的PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，国内外尚无同类产品获批上市，预计2025Q4在中国获批。 维贝柯妥塔单抗（MRG003） 预计批准时间：2025Q4 维贝柯妥塔单抗是由乐普生物研发的靶向EGFR抗体偶联药物，由人源化EGFR IgG1单抗、可降解缬氨酸-瓜氨酸linker、以及微管抑制剂MMAE组成，能以高亲和力特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，内吞后通过蛋白酶裂解释放payload，从而导致肿瘤细胞死亡。根据NextPharma®数据库统计，目前全球范围内共有40款靶向EGFR的活跃ADC管线，维贝柯妥塔单抗是该赛道中国进度最快的产品，有望率先抢占鼻咽癌市场。 2024年12月7日，乐普生物在ESMO Asia大会上公布了MRG003联合PD-1抗体普特利单抗治疗EGFR突变、复发或转移性鼻咽癌的2期临床（NCT05688605）数据，结果显示MRG003联合普特利单抗cORR达到66.7%，安全性与有效性良好，有望为抗PD-（L）1治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者带来治疗选择。 自2022年9月开始，MRG003已分别获得CDE突破性疗法认定、FDA孤儿药资格认证、FDA快速通道资格及BTD认定。今年9月，维贝柯妥塔单抗首个NDA被CDE受理，作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者三线疗法，目前处于排队待审状态，预计2025Q4在中国上市。 数据来源：NextPharma®数据库-中国研发进度二、内分泌及代谢领域 替那帕诺（tenapanor，Xphozah） 预计批准时间：2025Q1 替那帕诺是由Ardelyx原研的唯一一款在全球获批上市的NHE3小分子抑制剂。替那帕诺是一种磷吸收抑制剂，通过阻断NHE3增加细胞内质子，从而减少肠道的磷吸收，同时增加粪便中钠离子和水的含量，因此替那帕诺会造成患者腹泻。 数据来源：NextPharma®数据库-基础检索 2021年替那帕诺用于慢性肾病（CKD）成年患者血磷控制的上市申请被FDA拒绝。FDA指出虽然替那帕诺能够有效降低CKD患者的血磷，但是幅度很小，临床意义尚不明确。在Ardelyx重新提交NDA后，2023年FDA批准了替那帕诺作为附加治疗用于降低成年CKD患者的血磷水平。此外，FDA还批准了替那帕诺用于那些对磷结合剂反应不佳或不耐受的成年CKD患者，以帮助控制其血磷水平。 替那帕诺在中国的进展也值得关注。2017年复星医药以总金额1.25亿美元从Ardelyx手中获得了替那帕诺的在中国内地、香港及澳门特别行政区的独家临床开发和商业化权益。2023年7月复星医药向NMPA递交替那帕诺用于治疗慢性肾病血透患者高磷血症的上市申请。替那帕诺在中国的III期注册性临床（CTR20202588）的结果显示，替那帕诺治疗组中44.59%的患者的血磷水平降到了5.5 mg/dL以下。预计2025Q1有望在中国获批。 玛仕度肽（mazdutide，IBI362） 预计批准时间：2025Q2 玛仕度肽是信达生物与礼来开发的一款胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂。作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，玛仕度肽除了可通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还可通过激动GCGR增加能量消耗而增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。 玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个III期临床GLORY-1研究达成主要终点和所有关键次要终点。玛仕度肽6mg组受试者治疗32周后体重相对基线的百分比变化显著优于安慰剂组（-13.38% vs -0.24%）。 2024年7月，信达生物宣布玛仕度肽在中国2型糖尿病受试者中开展的III期临床研究（DREAMS-1）达到主要终点和全部关键次要终点，展现出降糖、减重双达标及心血管肾脏代谢指标的综合获益，第24周时，玛仕度肽4mg组和6mg组HbA1c较基线平均降幅分别为1.57%和2.15%，均优于安慰剂组（0.14%）（p<0.0001）。玛仕度肽头对头度拉糖肽治疗2型糖尿病的III期临床研究（DREAMS-2）也已达到研究终点。 数据来源：NextPharma®数据库-注册性临床 信达生物于2024年2月向NMPA提交玛仕度肽用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制的上市申请（CXHS2400010、CXHS2400009、CXHS2400008），且于2024年8月提交第二个适应症2型糖尿病的上市申请（CXHS2400071、CXHS2400072、CXHS2400070），目前两项适应症的上市申请均处在审评阶段，预计可于2025Q2获批。 伏欣奇拜单抗（firsekibart） 预计批准时间：2025Q3 伏欣奇拜单抗是金赛药业研发的IL-1β单抗，2024年4月金赛药业向NMPA提交伏欣奇拜单抗用于治疗急性痛风性关节炎的上市申请, 截止目前，我国尚未有同作用机制药物上市。全球范围内，同靶点的仅有诺华的卡那奴单抗获批上市用于包括痛风性关节炎、幼年特发性关节炎在内的一系列适应症的治疗。 数据来源：NextPharma®数据库-基础查询 2024年召开的美国风湿病学会（ACR）学术年会公布了伏欣奇拜单抗的III期临床研究（GUARD-1，CTR20223136）结果，对急性痛风性关节炎发作的患者，对比复方倍他米松（得宝松）治疗和伏欣奇拜单抗治疗的效果。伏欣奇拜单抗组在72小时急性痛风性关节炎疼痛缓解的VAS评分上非劣效于复方倍他米松（57.1 vs 53.8 mm），并且显著延迟了基线至首次急性痛风复发的时间（Not estimable vs 45d）且在48小时后伏欣奇拜单抗组疼痛VAS评分下降程度比复方倍他米松组趋势更明显。因此对NSAIDs/秋水仙碱禁忌、不耐受或缺乏疗效/不适合反复使用类固醇激素的成年痛风性关节炎急性发作的患者，伏欣奇拜单抗能有效缓解发作疼痛，用药12周后也能有效延缓痛风的急性复发，并且可维持至用药后24周。 数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 截止至2024年12月6日，除药理毒理外的药学/临床等已完成评审，伏欣奇拜单抗目前在CDE处于排队待审评阶段，预计于2025Q3获批。 罗莫索珠单抗（romosozumab,Evenity） 预计批准时间：2025Q4 罗莫索珠单抗是UCB和Amgen共同开发的anti-SOST单抗，通过特异性抑制骨硬化蛋白，提高骨形成并降低骨吸收从而降低骨折风险。 目前仅有罗莫索珠单抗1款作用于SOST的药物获批上市，于2019年在日本、美国和欧洲获批，用于治疗具有高骨折风险的骨质疏松症人群（包括绝经后妇女），但由于可能带来的心血管风险，FDA对罗莫索珠单抗给予黑框警告。2023年，罗莫索珠单抗全球销售额达11.6亿美元。 在中国，UCB和Amgen已完成一项3期临床研究（CTR20192682/NCT05067335），评价罗莫索珠单抗在中国绝经后骨质疏松症女性中的疗效、安全性和耐受性。研究结果显示， 327 名受试者在双盲期结束的第6个月时，罗莫索珠单抗组的lumbar spine BMD（腰椎骨密度）相对于基线的平均百分比变化显著高于安慰剂组（9.81% vs 0.44%），且两组之间的不良事件和严重不良事件保持平衡。 同机制的药品中，罗莫索珠单抗是国内进展最快的，于2024年7月首次向NMPA递交治疗骨质疏松症的上市申请（JXSS2400057），目前处在排队待审评阶段，预计于2025Q4获批。 数据来源：NextPharma®数据库-全球研发赛道排名 替利珠单抗（teplizumab，Tzield） 预计批准时间：2025Q4 替利珠单抗是全球首个且唯一一个可用于自身免疫性1型糖尿病的疾病修饰疗法，为1型糖尿病的预防和治疗提供了新的希望。替利珠单抗是一种不结合Fc受体的靶向CD3的单抗，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制其对胰岛β细胞的攻击。替利珠单抗的Fc段经氨基酸修饰后可减少其与补体和Fc受体的结合，从而降低相关毒性反应。 礼来于2007年以4100万美元首付款从MacroGenics获得了替利珠单抗的独家权益，但在2010年因III期试验未达主要终点，礼来放弃进一步探索。2018年，Provention Bio从MacroGenics手中收购了替利珠单抗。1年后，替利珠单抗取得里程碑式进展并被FDA授予突破性疗法资格。2020年，Provention Bio启动替利珠单抗的滚动BLA，并于同年10月与赛诺菲达成合作，为替利珠单抗的商业化铺路。 数据来源：NextPharma®数据库-医药交易 替利珠单抗于2022年11月在美国获批用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病，成为全球首个且唯一一个获FDA批准用于延缓1型糖尿病发病的免疫疗法。2023年，赛诺菲以29亿美元收购Provention Bio公司以获得替利珠单抗资产。 Provention Bio于2024年8月向NMPA提交替利珠单抗用于1型糖尿病的上市申请（JXSS2400070），并被纳入优先审评审批程序，或将成为我国首个1型糖尿病延缓发病治疗药物，预计2025Q4获批。三、罕见病领域 索乐匹尼布（sovleplenib） 预计批准时间：2025Q2 索乐匹尼布是由和黄医药自主研发的一款口服选择性Syk抑制剂，在研适应症包括免疫性血小板减少症（ITP）、温抗体型自身免疫溶血性贫血（WAIHA）等。2022年1月，索乐匹尼布获得CDE授予的突破性疗法认定，用于治疗原发性免疫性血小板减少症。 免疫性血小板减少症是一种由血小板数目减少引起的出血性疾病，免疫系统会针对患者自身的血小板产生抗体并破坏它们，从而出现皮肤瘀斑、止血困难等症状。 2023年8月，和黄医药宣布索乐匹尼布治疗原发免疫性血小板减少症的ESLIM-01中国III期研究达到主要终点。ESLIM-01是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入188名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。结果显示，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意义的显著改善（索乐匹尼布vs安慰剂：48.4% vs 0%, p＜0.0001） 数据来源：NextPharma®数据库-基础查询 目前国内尚无Syk抑制剂获上市，基于ESLIM-01 III期研究结果，和黄医药于2024年1月在中国提交了索乐匹尼布的上市申请，用于治疗原发免疫性血小板减少症，预计于2025Q2获批，有望成为中国首款上市的Syk抑制剂。 BBM-H901 预计批准时间：2025Q3 BBM-H901是信念医药自主研发的一款针对factor IX的基因疗法，以静脉给药的方式将人凝血因子IX基因导入B型血友病患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防患者出血。 2022年，BBM-H901获得FDA孤儿药认定，同年又被CDE纳入突破性治疗品种名单。2023年10月，武田与信念医药宣布达成独家合作协议，获得BBM-H901注射液在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化经营许可。 数据来源：NextPharma®数据库-新闻热点 信念医药与武田于2024年7月向CDE递交BBM-H901用于治疗B型血友病成年患者的上市申请，预计于2025Q3获批。本次递交是基于一项多中心、单臂、开放、单次给药注册临床研究（CTR20212816），旨在评估单次静脉输注BBM-H901注射液在≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的B型血友病患者中的安全性和有效性。该研究的最新数据于2024 ASH年会上公布，BBM-H901显著降低年化出血率并提高FIX活性水平，且具有良好的安全性和耐受性。试验涉及26名参与者，80.8%的患者在治疗后未出现出血事件。 fitusiran 预计批准时间：2025Q3 fitusiran是赛诺菲研发的一款靶向抗凝血酶III（AT III）的siRNA疗法，旨在通过促进凝血酶的产生，用于有或无凝血因子VIII或IX抑制性抗体的A或B型血友病患者的常规预防治疗。fitusiran利用Alnylam Pharmaceuticals的 ESC-GalNAc技术平台，可实现每月一针皮下注射给药。 fitusiran的III期临床研究（ATLAS-A/B）显示，与对照组相比，每月一次皮下注射fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90% （95% CI [84.1%; 93.6%], P <0.0001） ，所有类型血友病人群均有显著临床获益。Fitusiran于2023年12月被FDA授予突破性疗法资格。此后，赛诺菲于2024年6月向FDA提交fitusiran的上市申请。 数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 Fitusiran作为血友病领域的潜在first-in-class品种，已被CDE纳入《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）》试点项目。2024年5月，fitusiran的上市申请（JXHS2400033、JXHS2400034）获NMPA受理，目前处于审评阶段，预计2025Q3获批。四、其他领域 Andexanet alfa（Andexxa，Ondexxya） 预计批准时间：2025Q2 Andexanet alfa是由Portola Pharmaceuticals开发的重组人凝血因子Xa（factor Xa，FXa）蛋白，2013年获FDA突破性疗法认定，最早于2018年5月在美国获加速批准上市，2019年4月和2022年3月又分别于欧洲和日本上市，是全球第一个也是唯一一个针对FXa抑制剂的解毒剂。 阿哌沙班、利伐沙班等FXa抑制剂用于预防和治疗血栓栓塞，尽管安全性和有效性优于华法林，但临床上缺乏能迅速逆转其抗凝作用的解毒剂，以降低治疗相关出血风险、满足这些患者的紧急手术需求。 Andexanet alfa是一种重组修饰的人FXa诱饵蛋白，无催化活性，在活性位点保留了能以高亲和力结合FXa抑制剂的能力（1：1结合模式）。Andexanet alfa在血管内结合并中和FXa抑制剂，从而恢复内源性FXa活性。凝血活性和血管栓塞就像天平的两端，Andexanet alfa能逆转抗凝作用，同时在治疗中也存在诱发动静脉血栓、缺血性事件等不良反应的风险，因此FDA对andexanet alfa给予黑框警告，EMA亦对致血栓风险做出警告说明。 2020年7月，Alexion Pharmaceuticals完成对Portola Pharmaceuticals的收购，后者成为Alexion全资子公司。次年7月，阿斯利康以390亿美元收购Alexion，将Andexxa®纳入旗下。自阿斯利康接手以来，Andexxa®的销售额持续增长，2023年全球销售额为1.82亿美元。 数据来源：NextPharma®数据库-销售数据 今年6月，一项上市后IV期ANNEXA-I研究（NCT03661528）因预先达到止血优效性标准而提前终止。该研究旨在评估andexanet alfa相比常规疗法，在口服阿哌沙班和利伐沙班等FXa抑制剂后15小时内出现急性颅内出血的患者中的疗效和安全性。在一项452例患者的中期疗效评估中，andexanet alfa相比常规疗法止血效果分别为67% vs 53.1% （p=0.003）。基于此，阿斯利康将继续在美国和欧盟进行申报，以寻求andexanet alfa在这些地区的完全批准。 2023年12月16日，andexanet alfa注射剂首次在中国递交上市申请，目前处于排队待审状态，预计2025Q2在中国获批。 利生奇珠单抗（risankizumab, Skyrizi） 预计批准时间：2025Q2 利生奇珠单抗是由勃林格殷格翰开发的一款IL-23p19单抗，Abbvie于2016年以5.95亿美元的首付款获得该产品的全球权益。2019年，利生奇珠单抗首次进入全球市场，目前已有斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等多项适应症获批。2023年，利生奇珠单抗的销售额达到77.63亿美元，增速达50.3%，2024年销售额预计将突破110亿美元。 利生奇珠单抗针对斑块状银屑病、克罗恩病，已开展多项头对头注册性临床试验。2024年7月，NEJM发表了利生奇珠单抗vs乌司奴单抗治疗克罗恩病的临床结果，针对既往接受过生物制品治疗的克罗恩病患者，临床缓解率分别是：58.6% vs 39.5%，内镜缓解率分别是：31.8% vs 16.2%，利生奇珠单抗均取得优效性。 值得注意的是，与在国内已获批的anti-IL-23单抗不同，利生奇珠单抗在国内开展的适应症均为炎症性肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎。 数据来源：NextPharma®数据库-临床结果 2023年7月，利生奇珠单抗首次在华申报上市，推测申报适应症为克罗恩病，预计于2025年Q2获批。此外，2024年6月，利生奇珠单抗申报的新适应症上市申请获得CDE受理，推测申报适应症为溃疡性结肠炎。 莱博雷生（lemborexant, Dayvigo） 达利雷生（daridorexan，Quviviq） 预计批准时间：2025Q2 & 2025Q3 莱博雷生是Eisai研发的一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。根据中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版），失眠的药物治疗主要包括苯二氮䓬受体激动剂 、双食欲素受体拮抗剂、褪黑素和褪黑素受体激动剂等。 目前全球已上市的双食欲素受体拮抗剂有苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生，其中莱博雷生在中国进度最快，于2024年1月向CDE递交上市申请，达利雷生进度次之，于2024年7月在中国申请上市。 数据来源：NextPharma®数据库-基础检索 与传统用药方案相比，双食欲素受体拮抗剂具有不改变睡眠结构，没有次日残留效应和药物依赖性等优势。莱博雷生的一项注册性3期临床研究（NCT02783729）显示，莱博雷生vs唑吡坦vs安慰剂，持续睡眠的潜伏期：-19.5 vs -12.6 vs -6.5 min，显著改善了失眠患者的睡眠发作和睡眠维持，包括在后半晚，且耐受性良好。预计于2025Q2在中国获批。 达利雷生是先声药业从 Idorsia 公司引进的一款双食欲素受体拮抗剂，2024 年 5 月底，先声药业宣布达利雷生用于治疗中国失眠患者的 III 期临床试验（NCT06010693））达到主要终点。研究共纳入 206 例患者，主要研究终点为失眠患者夜间觉醒的减少时间，临床数据显示，在治疗的第 1 个月及第 3 个月，达利雷生较安慰剂显著改善了患者入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间，且不改变睡眠结构。此外，研究中未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显示良好的安全耐受性，且支持长期用药。目前在CDE处于排队待审评阶段，预计于2025Q3获批。 推荐阅读 2024年，这20款重磅新药有望在中国获批 2023年，这20款重磅新药有望在中国获批 2022年，这19款重磅新药将在中国获批 2021年，这14款重磅新药将在中国获批 2020年，这16款重磅新药将在中国上市 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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