Cabazitaxel Acetone

前言临床试验是发现和开发新疗法的关键引擎，它们是为最重要的问题提供客观和基于证据的答案的基石。在过去十年中，临床试验已经广泛发展，将癌症的生物学驱动因素转化为治疗机会。当前，新一代临床试验的显著趋势包括从细胞毒性药物的评估转向分子靶向药物和肿瘤免疫药物的研究。从科学的角度来看，新药或药物组合的测试已经从经验主义转向假设驱动和基于生物标记物的研究。通过创新试验设计的应用和现代技术的整合，这些研究在患者选择和终点确定方面得到了加强。制药公司在临床研究的所有阶段都发挥着越来越大的作用。监管机构通过在临床试验的许多方面提供指导，以及建立加速药物批准的新途径，对这些趋势作出了反应。患者报告的结果正在积极纳入临床试验，使用方便用户的仪器和数字工具。在很大程度上，临床试验中的这些变化是由于迫切需要为患者提供有效药物，同时保持对患者安全性和药物警惕性的密切监测。这些都需要所有利益相关者继续努力，以克服临床研究中持续存在的诸多挑战。临床试验创新的科学考量加强临床前和临床后的转化一个药物的开发循环途径，包括从试验台到临床和临床后的反复反馈，可以在过程中的几个步骤中加快该过程。例如，体内和体外模型的分子特征可能揭示对试验药物或药物组合最敏感或耐药的组织学和基因组变化，从而提供对假定作用机制的额外见解。美国国家癌症研究所（NCI）建立了一个患者衍生模型库，从治疗进展后的癌症患者中前瞻性收集的肿瘤活检和循环肿瘤细胞可用于创建患者衍生模型，以评估原发性和获得性耐药的机制。分子、免疫和成像表征的现代技术临床试验随着技术的进步而发展，技术进步提供了表征肿瘤细胞、其微环境和免疫环境的必要工具。使用二代测序（NGS）的肿瘤分子表征越来越多地在常规实践中进行，以实现生物标记物选择的临床试验。尽管取得了这些进展，但试验合格标准仍然普遍狭窄，分子选择通常基于检测存档肿瘤标本中的单基因改变或蛋白表达；抗肿瘤疗效通常通过对靶病变的静态、线性测量来评估。未来，整合新的多维生物标记物，如全外显子组或基于基因组的突变特征，肿瘤免疫微环境中蛋白质或RNA的数字空间图谱，以及从标准护理成像中提取的定量特征的放射分析，将用于改善患者分层。此外，人工智能（AI）和机器学习平台以及通过循环肿瘤（ct）DNA动态监测跟踪的能力可能允许通过自适应药物剂量测试个性化药物组合，从而平衡药物敏感克隆和耐药克隆之间的竞争性相互作用。分子残留病灶的癌症拦截试验在早期研究中确定安全性和耐受性后，通常对晚期转移性疾病患者进行新药物或联合用药的初步疗效评估。为了获得更大幅度的生存率提高，必须对接受明确治疗但复发风险高的可治愈恶性肿瘤患者进行有前景的方案测试。癌症拦截是癌症早期的积极干预，提供了在临床复发前消除分子残留病灶（MRD）的机会。MRD描述了癌症衍生生物标记物可检测的状态，通常使用血液或其他体液中的高灵敏度和特异性分子分析，这些检测低于常规检测（如放射成像）的检测阈值。这种“防患于未然”的临床试验具有挑战性，这些研究不仅必须确定可从具有可接受治疗指数的额外干预中获益的患者亚群，而且通常需要长期随访，以观察基于时间的终点事件，如无复发生存率。液体活检与超灵敏检测相结合以检测低水平ctDNA的出现导致了拦截临床试验的发展（例如ACTRN12615000381583、NCT03145961、NCT03832569、NCT04385368）。虽然并非所有有复发风险的肿瘤都会将ctDNA释放到血流或其他体液中，但量化这些释放的能力使ctDNA清除成为与无复发生存率相关的短期替代终点。将其他基于血液的生物标记物（例如基于血液的肿瘤突变负荷、免疫细胞比例）与ctDNA动力学相结合，可进一步提高免疫治疗反应预测的准确性。另一个日益受到关注的领域是使用全基因组表观遗传学分析，同时评估液体活检中的多种癌症特异性DNA甲基化标记。在不同癌症类型和亚型的血浆ctDNA中可以测量到不同甲基化区域的不同模式。临床试验创新的设计和方法考量临床试验设计的取舍临床试验分为几个阶段，以提供研究药物开发过程中继续或停止的关键决策点。至少有两个主要检查点用于决定是否应在大型随机III期试验中测试试验治疗。当安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性得到确认后，第一个检查点是I-II期转换，以确定是否应在以组织学为基础或以分子为基础的中等规模队列（单臂或随机研究）中检查治疗的疗效。第二个检查点涉及主要基于完成重点II期试验时观察到的疗效信号的决定，该试验通常采用客观反应率（ORR）作为单臂研究的终点，或随机研究中的无进展生存率（PFS）。尽管有这些检查点，但进入临床试验并获得监管部门批准的新抗癌药物的成功率依然很低。在过去十年中，出现了无缝的肿瘤临床试验，模糊了药物开发三个连续阶段之间的界限。在某种程度上，这种现象是由加快药物审批以转变癌症治疗的紧迫性所驱动的。如KEYNOTE-001、CHECKMATE-040的例子，这些试验在创纪录的时间内加速批准了有前途的抗癌药物。相反，在多个平行队列的大型、无缝I/II期试验中测试的许多其他药物未能产生明确的抗肿瘤活性，以告知未来的临床开发决策。组织未定性的开发代表了近年来发展起来的另一个范例，这是因为人们越来越了解到，在多种肿瘤类型中，特定的致癌驱动因素或依赖性是共同的。组织学未定性篮子试验已使pembrolizumab在微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤或具有高肿瘤突变负荷的肿瘤中加速获得批准。总之，临床试验设计不应是“一刀切”，剂量和时间发现研究的安全性和早期疗效信号的动态评估可能会告知下一步的最佳步骤。这可能会走特定试验阶段的传统模式，或演变为无缝或组织未定性的设计，以加快后续步骤。无论采用何种策略，研究人员都必须遵守既定的科学、道德和生物统计原则和标准，以确保数据完整性和研究对象保护。适应性和敏捷性临床试验设计医学创新的速度可能超过传统的随机临床试验（RCT），从而降低其结果的相关性。KEYLYNK-010（NCT03834519）研究就是一个例子，该试验在其生命周期内受到标准护理方案不断变化的影响。该III期试验将接受雄激素信号靶向抑制剂和多西紫杉醇化疗的患者随机分为olaparib和pembrolizumab或对照组（abiraterone or enzalutamide）。在研究开始近一年后，2019年12月公布的CARD试验将cabazitaxel确立为新的护理标准，从而使KEYLYNK-010对照试验臂过时。适应性研究设计，如多臂多阶段（MAMS）STAMPEDE试验（NCT00268476）中使用的设计或I-SPY2试验（NCT01042379）中使用的平台设计可提供解决这些问题的解决方案。MAMS设计允许针对RCT中的标准对照组同时测试多个感兴趣的药物（多组），根据适当的替代终点，在未显示足够活性的组中停止招募。相反，表现出足够活性的组可以继续招募，直到招募到足够的患者来评估主要终点。此外，使用MAMS设计，试验可以调整和添加新的感兴趣的疗法，而无需设计和启动新的单独研究。与多臂设计类似，多阶段（如II/III期）设计具有成本效益，因为它们可以灵活地将II期转化为III期，从而可以更快地获得结果，并且总体上需要更少的患者。基于大数据和真实世界证据设计“智能”临床试验随机对照试验是评价癌症新疗法的金标准。随着精准医学的兴起，RCT不可行的罕见适应症越来越多。对照组的缓慢累积或高退出率可能会阻碍随机研究治疗与主动对照组（标准治疗或安慰剂）的试验。具有历史临床试验患者匹配数据或电子病历（EMR）的对照组可用于评估新癌症治疗的比较和成本效益。这些数据通常用于支持监管应用、标签扩展和公共资助医疗系统中报销的医疗技术应用。最近已经证明了聚合各种“大数据”来源以生成真实世界证据（RWE）以加速药物开发的价值。美国食品和药物管理局（FDA）和加拿大卫生部最近发布了RWE在监管决策中的应用指南。RWE支持FDA批准的新适应症或标签扩展的成功例子包括用于费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病的blinatumomab和用于转移性Merkel细胞癌的avelumab。从RCT以外患者的经历中解读RWE具有挑战性。患者在癌症过程中经常在多家医院接受医疗护理，独立的EMR系统不相互连接以及很多报告需要手动整理以供研究使用。尽管存在许多复杂性，但已经成立了几个学术联盟，如癌症基因组图谱（TCGA）、美国临床肿瘤学会（ASCO）的CancerLinQ、美国癌症研究协会（AACR）的GENIE项目、莫菲特癌症中心的ORIEN和国际癌症基因组联盟（ICGC），以实现临床和基因组数据共享。患者报告的结果（PROs）将患者的观点纳入临床试验可以提供关于症状负荷、治疗相关副作用的耐受性以及干预措施对患者健康相关生活质量（HRQOL）的影响的重要信息。为了有效，此类患者报告的结果需要通过验证工具收集，如癌症治疗通用功能评估（FACT-G）和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC-QLQ-C30），然后正确分析和报告。然而，在临床试验中整合PRO存在一些挑战，例如，方案中PRO内容的描述和设计不足；延迟或少报PRO数据；数据缺失，尤其是由于疾病进展或药物相关不良事件导致身体不适无法提供PROs的患者；缺乏纵向数据收集，尤其是无法随访或无法亲自就诊的患者；以及评估从PRO项目实时收集的数据的临床可操作性。临床研究中的新需求和优先事项临床试验中存在的差距在过去的几十年里，癌症研究已经超越了许多不同的挑战。主要优先事项始终是改善癌症的预防、诊断和治疗，使患者寿命更长，生活质量更好。然而，尽管随着时间的推移取得了重大的科学进步，但并非所有癌症患者都能平等地实现这些进步。一个关键领域是临床试验不平等，包括罕见肿瘤、弱势社会经济群体以及少数群体缺乏试验参与。罕见肿瘤占癌症诊断的20%以上，而临床研究投资比例极低。癌症临床试验中另一个仍然存在重大差距的领域是定义什么构成了具有临床意义的影响。由于癌症研究成本高昂，衡量影响具有内在价值，投资回报只有在为患者带来具有临床意义的益处时才有用。欧洲医学肿瘤学会临床效益量表（ESMO-MCBS）是一种结构化的方法，它对抗癌治疗预期的临床意义效益的大小进行了相对排序。在包括694项随机临床试验的一项分析中，当通过ESMO-MCBS标准进行分析时，只有三分之一的报告良好的临床试验与临床有意义的临床益处相关。临床试验的全球化从历史上看，大型制药公司推动了低收入和中等收入国家参与的临床试验全球化，以最大限度地增加收益，降低运营成本，加快完成研究，支持新抗癌药物的开发和监管批准。为了进行全球研究者发起的试验，研究设计可能需要考虑来自不同地理位置的项目的不平衡，以及种族、文化、生活方式、遗传特征、饮食和代谢的差异。入组标准可能因受调查患者群体在管辖区内可获得的治疗而有所不同。卫生条件、可用的支持性护理、地方性感染的存在以及患者群体的预期寿命会影响研究药物的提供和研究对象的安全性。最终，持续监督对于保证研究质量、保护受试者和正确解释临床结果至关重要。提高临床试验的效率为患者提供有效治疗的紧迫性要求设计灵活的临床试验，保证执行和科学效率，以解决最优先和影响最大的问题。在当今时代，启动、运行和结束临床试验的行政负担往往过大，需要许多监管程序。关键利益相关者（如研究人员、监管机构、赞助者和患者）的协作对简化临床试验流程至关重要，这对于加快肿瘤药物开发至关重要。小结进入下一个十年，临床试验参与的过程将是动态和适应性的，通过利用科学、技术和方法创新来预防治疗耐药性的出现。未来的临床试验将比以往任何时候都更加以患者为中心，因此必须整合患者的投入，以确保解决具有实际结果的最相关问题，从而提高癌症控制和治疗水平。下一代临床试验的成功将基于以下基本原则：基于全球的学习以促进实践，共同协作推进个体化治疗。参考文献：1.The Future of Clinical Trials Design inOncology. Cancer Discov. 2021 Apr; 11(4): 822–837.推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）   综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 药物相互作用临床研究进展 来源 《药物评价研究》 2025年3月 第48卷第3期 作者 翟天野，吕炯贤，井源浩，杨天绎，黄一欢，刘岩，苏钰文，张力 南京医科大学药学院； 南京医科大学附属逸夫医院临床药理研究中心； 罗格斯大学； 北京中医药大学东直门医院； 北京中医药大学东方医院 摘要 药物相互作用（DDI）临床研究的目的在于确认人体内是否会发生DDI并对其严重程度进行评估，为临床DDI防控策略制定提供科学依据。通过结合多项DDI临床研究具体案例，从独立或嵌套设计的DDI随机对照临床试验（RCT）及其事后分析，基于健康医疗数据或自发呈报不良反应报告的DDI真实世界研究，包括模型引导药物研发、机器学习和人工智能在内DDI计算机模拟研究、DDI文献研究，以及DDI临床研究内容与类型等方面，综述了DDI的临床研究现状。DDI相关真实世界数据和随机对照临床试验数据的链接和共享，将更有助于其计算机模拟研究的开展，以全面评估DDI临床效应与患者获益风险，从而为指导临床合理用药、保障公众用药安全提供科学的依据。 关键词 药物相互作用；临床研究；临床试验；真实世界研究；模型引导药物研发；人工智能 _ 正文 _ 人体对药物的处置过程复杂，一般包括吸收、分布、代谢和排泄。当多种药物合并使用时，可能会由于药物自身理化性质、药物作用靶点、机体疾病状态，或存在药物及其代谢产物与代谢酶或转运体之间发生抑制或诱导作用即药物相互作用（DDI），进而影响药物代谢速率及药物效应浓度，最终导致预期的药物安全性或治疗效果发生变化。20世纪后期，美国食品药品管理局（FDA）有多个药品撤市是基于DDI引起严重不良反应的依据。如特非那丁（CYP3A4底物）于1985年在美国上市，在合并使用酮康唑或红霉素等CYP3A4抑制剂时，由于其代谢受到明显抑制，原药的血药浓度增高，显著增加了发生尖端扭转型室性心动过速等心血管事件的风险，FDA于1998年将其撤出市场；作为CYP3A4抑制剂的钙通道阻滞剂米贝拉地尔于1997年在美国上市，鉴于与二氢吡啶类钙拮抗剂合用引起死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应，也于1998年撤市；阿司咪唑、西沙必利和西立伐他汀也由于DDI相关原因分别在1999年、2000年和2001年撤出美国市场。由此可见，在药品上市许可之前，科学评估DDI发生的可能性、严重性及其风险获益影响程度，依据评估结果制定合理的用药方案，并在说明书中对临床合理用药提出建议和指导，从而保障患者用药安全，这些药品风险控制措施对各利益攸关方都具有十分重要的意义。 DDI研究通常从体外实验入手，确定可能影响药物处置的因素以阐明潜在的DDI机制及影响程度，并获得用于进一步研究的动力学参数，其主要内容包括确定药物的主要消除途径、评估相关代谢酶和转运体对药物处置的贡献，考察药物对代谢酶和转运体的影响。DDI临床研究的目的在于确认人体内是否会发生DDI并对其严重程度进行评估，为临床DDI防控策略制定提供科学依据。本文基于DDI相关国内外文献与制药行业指南的调研分析，结合具体临床案例，综述DDI临床研究最新进展。 1 DDI的概念及其临床研究 在临床应用中，DDI是指患者同时或序贯使用多种药物后所产生的临床效应，包括导致不良反应或改变治疗效果等用药预期获益风险的变化。药品说明书及标签中的DDI相关信息，主要来源于体外实验、临床研究、文献研究，以及近年来发展并逐渐成熟的计算机模拟研究。 DDI临床研究的主要内容包括但不限于：在研药物或其他药物的药动学特征或参数的改变及其变化程度，评估在研药物DDI的临床意义、临床严重DDI的防控策略。根据临床研究设计，DDI临床研究一般可分为随机对照临床试验（RCT）和真实世界研究（RWS）；根据研究方法，DDI临床研究一般可分为基于指针药物（index drug）的DDI临床研究、基于临床常见合并用药品种的DDI临床研究及DDI计算机模拟研究。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 基于RCT的DDI临床研究 RCT由于其循证医学证据级别高、偏倚风险小和样本量要求有限等特点，被全球药品监管机构和药品上市许可持有人（MAH）广泛接受，并作为金标准应用于药品上市前的临床有效性和安全性评价。在DDI临床研究中，RCT用于确证是否发生DDI及DDI影响临床效应的程度。基于RCT的DDI临床研究所获得的数据和结论，是MAH进行品种开发决策和药品监管机构进行监管决策的首选证据；RWS和计算机模拟研究一般不能为DDI提供足够充分的评价证据。DDI临床试验可以设计为专门进行DDI评价的独立Ⅰ期临床试验，也可以设计为Ⅲ期临床试验中的一个嵌套研究或一个扩展队列。 2.1 独立的DDI相关RCT 基于RCT的DDI临床研究通常设计为Ⅰ期试验，评估指针药物或常见联合用药与在研药物的DDI。研究应选择合适的指针药物或上市药品，并根据相互作用机制、药动学（PK）、药效动力学及安全性特征设计，确保能够观察到最大DDI效应。同时，DDI临床研究还应该考虑是否有与暴露相关的底物安全性问题，以及评价抑制或诱导作用的可行性。Zheng等通过开展1项奥美拉唑与吡咯替尼餐后DDI临床研究，分析奥美拉唑对吡咯替尼体内PK的影响，结果表明两药联用和单独使用吡咯替尼后体内暴露量相同，证明联用奥美拉唑不会对吡咯替尼体内PK参数产生影响。Ren等通过4项独立DDI临床试验的开展，研究赛沃替尼单独或与强CYP3A4诱导剂利福平、强CYP3A4抑制剂伊曲康唑、胃pH值调节剂法莫替丁以及CYP3A4底物咪达唑仑联合给药时的PK。结果显示，法莫替丁和伊曲康唑与赛沃替尼的联合使用，对赛沃替尼PK无显著影响，而利福平则显著降低其体内暴露，因此应避免赛沃替尼与强效CYP3A4诱导剂联合使用。而赛沃替尼与咪达唑仑联合使用时，咪达唑仑的PK未发生有临床意义的改变，提示赛沃替尼可与CYP3A底物联合使用。Laura等进行1项随机、平行组的研究，分析了右美沙芬（DMQ）和美金刚在健康志愿者体内发生DDI的可能性以及联合用药引起的药效学相互作用。结果表明，无论药物添加顺序如何，药效学变量指标未显示明显的负面作用。证明在临床用药过程中，两种药物可以安全地联合用药，且不会引起药物浓度的显著变化或增强不良反应。 2.2 嵌套的DDI相关RCT 除了开展独立的Ⅰ期临床试验评价DDI以外，还可在Ⅲ期临床试验中，通过收集稀疏采集的药动学样本，同期评价DDI的发生情况。因此，需要有针对性地收集影响评价DDI的信息（如给药剂量、给药时间、终止给药时间、合并用药以及可显著影响药物暴露等临床因素），有时需要提前进行模拟（如群体PK模型或生理PK模型）来支持采样点选择，以达到能充分观察到潜在DDI的目的，也可通过群体PK模型方法评价在研药物为底物时的DDI。当在研药物为促变药物时，应提前设计并收集足以支持DDI研究的必要信息，也可应用群体PK方法进行DDI评价，否则（如未测定底物药物浓度）不适用。Tran等开展的1项紫杉醇和卡铂联合厄洛替尼或安慰剂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期、随机、双盲、多中心试验纳入了1079例未经治疗的晚期NSCLC患者，随机分为接受厄洛替尼治疗组和安慰剂组，同时联合紫杉醇和卡铂。为了探讨DDI，该研究设置了1个24例患者的DDI研究亚组，最终发现厄洛替尼与这两种化疗药物之间未发生显著DDI。Sabo等进行1项双盲、多中心的研究，目的是表征奈韦拉平和拉米夫定联合用于HIV-1感染患者的PK，该研究嵌套在1项更大的III期临床试验中。研究结果显示，奈韦拉平对拉米夫定的PK没有显著影响。但当拉米夫定与复方新诺明联合应用时，产生的DDI会导致拉米夫定表观口服清除率显著降低31%，且平均稳态浓度增加约43%，提示临床医师在为HIV患者开具处方时，可能需要调整拉米夫定的剂量或采用其他药物替代复方新诺明，合理调整治疗方案。 2.3 DDI相关的RCT事后分析 事后分析是指在临床试验方案中没有预先计划，在完成临床试验后进行的额外分析。在进行事后分析时，临床研究已经结束，所有受试者的数据已经收集完毕。相较于临床研究方案中预先设计的分析方案，事后分析是看到受试者数据后以数据驱动的分析，根据已经收集到的数据提出研究假设，通过统计分析来回答临床试验方案之外的问题。Sechaud等基于1项柔红霉素、阿糖胞苷和米哚妥林治疗新诊断的急性髓性白血病患者的III期临床试验所得数据，事后分析了在联合使用强效CYP3A4抑制剂泊沙康唑时，米哚妥林的暴露情况和DDI严重程度，以及这类强效CYP3A4抑制剂对米哚妥林用药安全性的影响。研究结果表明，当联合用药时，米哚妥林的暴露量会增加1.44倍。尽管未观察到临床安全性方面的差异，研究团队建议在使用米哚妥林治疗急性髓性白血病患者时，应该尽量避免合并使用强效CYP3A4抑制剂，如无法避免联用，应对患者进行密切监测，确保联合用药安全性。 3 基于真实世界数据（RWD）的DDI临床研究 药品上市前的前瞻性RCT由于试验参与者的入选排除标准和禁用药品的限制，对多种药物合并或序贯使用的研究数据较难获得，难以发现或评价潜在的DDI。RWD记录了在临床实践过程中与药品使用相关的诊疗信息或不良反应信息。基于RWD可开展回顾性临床DDI潜在风险的初步评价和研究，但是相关DDI临床效应的确证，目前主要还依赖于前瞻性RCT。根据数据获取方式的不同，基于RWD的回顾性DDI临床研究可分为主动监测研究和被动监测研究。 3.1 基于健康医疗数据的DDI主动监测研究 DDI主动监测研究一般利用主动收集的一种或多种来源相关数据评价目标药物的DDI情况。这是一种有组织、有计划的监测活动，信息采集者主动从患者和医务人员中获取信息，并通过预先制定的方案使信息尽可能全面而准确。医院电子病历系统数据（EMR）、医保数据、区域健康医疗数据等均为常规诊疗过程形成的数据，可用于支持主动监测。还有因其他研究/管理目的形成的RWD，如出生/死亡登记数据库、公共卫生监测数据库、自然人群队列数据等。魏安华等采用回顾性研究方法，分析了某三甲医院2020年1月1日—2022年6月30日间住院患者使用达比加群酯的潜在DDI情况。研究发现，在临床应用中，达比加群酯普遍存在DDI，提醒临床医师在用药时需权衡利弊，以保障患者用药的安全性。研究共纳入1965份使用达比加群酯的病历，共发生736例潜在DDI，发生率37.46%。涉及41种药物，主要为抗心律失常药、抗血小板药、抗凝药、非甾体抗炎药等，其中高风险DDI共879例次，占80.79%。另外这41种药物中有13种药物未在药品说明书中DDI部分被提及，该研究表明回顾性研究可以发现并关注被忽视但存在DDI的药物，从而优化治疗方案。刘璐等进行了1项对住院老年患者具有临床意义的药物相互作用（pcsDDI）的横断面研究，收集了淮北市人民医院电子病历系统2022年5月1日—2022年5月20日期间出院的老年患者的病历，并对患者用药进行评估。结果显示，在入院的856例患者中，413例（48.2%）患者在用药史中至少有1种可能导致pcsDDI的药物组合。表明在老年患者用药中pcsDDI发生率较高，应警惕潜在用药风险，加强合理用药的监测。 3.2 基于不良反应报告的DDI被动监测 DDI被动监测研究多基于涵盖已上市的各类药品及用药人群的不良反应数据库分析，评价目标药物的DDI情况。但此类数据来源于自发报告，存在低报、漏报、无法统计发生率、报告偏倚、信号发现迟滞等局限性。DDI主动监测研究可以弥补被动监测研究的以上不足，但研究成本相对较高。利用互为补充的2类研究，可产生用于支撑监管决策的重要证据。林艳花等收集了2011年1月—2020年12月期间上报至国家药品不良反应监测中心的严重药物不良反应报告，利用DDI分析软件评估潜在的DDI。研究表明在150例老年人严重不良反应中有64例存在潜在DDI，占比42.67%，实际发生DDI有42例，占比28%。可以得出应特别关注DDI导致严重药物不良反应对老年人这一特殊人群的影响，并加强对特殊人群的用药监测以保障用药安全。Ma等基于FDA不良事件报告系统（FAERS）中2013—2023年的数据，采用比例失衡分析与Logistic回归分析的方法评估了吸入性皮质类固醇与苯二氮卓类药物联合用药的肺炎风险。结果表明两药联合使用可显著增加发生肺炎事件的风险。此外，Mohammedt等基于2009—2019年FAERS数据库中与直接口服抗凝剂（DOACs）阿哌沙班等联合使用左乙拉西坦相关的缺血性脑卒中报告，以评估两者之间的潜在DDI。结果显示，左乙拉西坦与DOACs联合使用时，调整报告赔率比为3.57[95%置信区间（CI）2.81~4.58]，提示存在强烈的DDI信号，具有显著的相互作用风险，并建议在临床实践中实施药物监测策略，以提高左乙拉西坦的用药安全性。 4 DDI模拟研究 在新药临床研发过程中，DDI临床研究的预测有助于临床试验设计，并可根据预测结果评估DDI的临床效应。研究的主要目的是评估系统特异性参数或药物特异性参数变化对PK特征的影响。某些情况下，选择健康的虚拟人群进行模拟可能无法充分体现患者特性，因此分析时有必要把这些特性考虑在模型结构中。在过去的20年，药品监管机构对模型引导的药物研发（MIDD）认可度不断提升。近年来，多项指导原则介绍了MIDD及其在药品全生命周期管理应用中涉及的范畴，涵盖从非临床研究、临床研究及上市后临床再评价的各个阶段，其中常见的方法有：基于生理的药动学（PBPK）模型、群体药动学（PopPK）模型、药动学/药效动力学（PK/PD）模型等。随着人工智能和机器学习的快速发展，定量药理学模型在DDI研究中将发挥重要作用。 4.1 PBPK模型 PBPK模型基于机体的解剖结构、生理特征、生化反应及药物的理化性质构建，能够模拟药物在体内的动态分布过程，预测药物及其代谢产物在不同组织器官中的浓度变化，并定量评估病理和生理参数变化对药物处置的影响。近10年来，PBPK模型在DDI研究中的应用显著增加，逐渐成为评估DDI风险、制定剂量建议和辅助临床决策的重要工具，多个指导原则推荐PBPK模型在DDI研究中的应用，旨在提高临床应用的准确性与安全性。这一模型的广泛应用为DDI临床研究的评估提供了更为精确、充分的科学依据，进而提高临床用药的安全性和有效性，更好地为患者健康服务。 Xiang等通过建立PBPK模型预测安罗替尼介导的DDI，并通过收集肿瘤患者的文献数据进行外部验证，验证结果显示观测值与模型预测值差异不显著，该模型科学可靠，结合模型预测提示安罗替尼通过抑制几种主要细胞色素酶引起有临床意义DDI的可能性非常低。根据FDA最新的DDI指南，基于模拟结果的PBPK模型可作为修订安罗替尼说明书的依据，无需进一步的临床试验验证。此外，多项研究报道了PBPK模型在多种机制DDI应用中模型表现稳定，其预测结果与实际观察数据高度吻合，为各类药物DDI的研究提供了有力支持。进一步的研究也证实，PBPK模型在DDI临床研究中不仅能够减少受试者的纳入数量，还显著降低了研究成本。同时随着PBPK模型技术的成熟，监管机构已经批准了应用PBPK模型的DDI研究案例，如卡巴他赛的应用。 4.2 PopPK模型 PopPK模型将经典PK房室模型与统计学方法相结合，用于研究患者或健康受试者群体在接受特定剂量药物后的体内药物分布规律。该模型不仅能够深入分析个体间药物浓度差异的来源及其相关性，还能揭示群体的整体PK特性。多项指导原则提及PopPK模型已经成为DDI研究中重要的分析工具之一。在使用PopPK模型研究DDI中，药物联用常作为协变量之一分析DDI对药物PK/PD的影响。例如，Barcel等通过开发PopPK模型分析多替拉韦的PK特征及变异性，研究将联合用药作为协变量探索影响多替拉韦药效的个体因素和联合用药效应，结果表明该模型能够准确可靠地模拟两药联用时的PK特征，从而预测DDI的发生并优化治疗方案。 4.3 机器学习（ML）和人工智能（AI） ML和AI的应用拓展了传统DDI预测的能力。近年来，研究人员提出了基于ML和AI的计算方法，在公开的生物医学数据源（如数据库和相关文献）中收集可用数据，包括DDI、靶点、基因和蛋白质等信息，开发出能高效预测DDI的模型。Lee等提出了一种新的深度学习模型，使用自编码器和深度前馈网络，用已知药物对的结构相似谱、基因本体术语相似谱和靶基因相似谱进行训练，以预测DDI发生的概率和潜在影响。此外，图神经网络（GNN）和深度神经网络（DNN）在DDI预测中的应用显著提升了模型的准确性和可解释性。Abramson等开发了最新的人工智能模型Alphafold3，该模型可高效准确预测蛋白质与其他各种生物分子相互作用的结构。这类技术为DDI研究提供了全新视角，展示了AI与深度学习在未来应用中的广阔潜力。 4.4 多模型结合在DDI研究中的应用 近年来，计算机模型尤其是PBPK模型在DDI领域的应用越来越多，但是单一模型的应用仍存在如参数准确性、数据质量和数据来源的限制。因此，多模型结合已逐渐成为DDI研究中的新趋势。PBPK模型因其对药物在体内动态分布的精确模拟而具优势，而PopPK模型则通过分析个体差异，识别影响药物浓度和疗效的关键协变量，在解释个体差异的成因和机制方面存在一定不足。将PBPK与PopPK模型结合使用，能够在DDI研究中实现优势互补，从而提高预测精度和临床应用的可靠性。例如，Andre等先建立米达唑仑和酮康唑的PBPK模型生成所需数据集，随后构建两药联用的PopPK模型，将药物联用作为协变量纳入以模拟不同药物联用的情况。将2个模型独立构建后再结合使用，可以有效弥补各自的局限性。 AI/ML研究方法除了可以通过药物结构预测DDI，还可以结合常见的DDI研究模型（PBPK模型）预测药物PK特征，能更准确地预测DDI的发生和严重程度。前文提到建立新药的PBPK模型来预测DDI是耗时且消耗大量资源的，很多输入参数需要通过将模型与动物研究的观察数据进行拟合来估计。因此，将AI/ML与PBPK模型相结合的新方法，不仅在很大程度上加快了药物PBPK模型的构建，并且节省了大量的资源。Ryu等提出了DeepDDI计算框架，通过输入药物名称及其化学结构，能够准确预测药物与药物之间或药物与食物之间的DDI类型。除此之外，AL/ML也可以帮助筛选具有高DDI风险的药物，在使用更耗时的PBPK模型之前，可以将实验后得到的额外的PK参数和给药数据应用于基于回归的AL/ML模型，这样更准确地估计DDI风险。不同的机器学习算法都有各自的优缺点，哪种算法的预测性能最佳目前尚无定论。此外，现有报道的算法仍缺乏严格的临床验证。 4.5 DDI分析软件的选择与性能评估 随着DDI研究的深入，国外相继开发出多款DDI分析软件，为临床和科研人员提供了预测和管理DDI风险的有力工具。目前常用的DDI分析软件包括Micromedex、Lexicomp Interactions、Drugs. com和Medscape等，这些软件在准确性、全面性、易用性和可靠性等方面表现各异。然而，这些软件在草药-药物相互作用（HDI）检测方面仍存在不足，主要原因在于草药相互作用信息的缺乏和不确定性。 针对不同DDI分析软件的准确性，不同研究得出的结论并不完全一致。Barrons的研究表明Micromedex在准确性方面优于Lexicomp Interactions和Epocrates；而Bossaer等的研究则发现Lexicomp Interactions的准确性更高。这种差异可能源于不同研究的人群特征、用药剂量、DDI类型，以及检测金标准的差异；同时，软件版本的不断更新也可能导致研究结果的不同。此外，各软件在严重程度分级、证据等级和参考文献等方面存在信息不一致的情况，缺乏统一的标准。这种信息来源的差异性影响了DDI分析软件的可靠性，提示未来应在证据等级和参考文献的规范性上加强改进，以进一步提升信息的准确性和权威性。 目前，我国在DDI分析软件的开发和研究上仍处于初级阶段，尚未形成基于我国临床数据和用药特点的高质量DDI分析软件。国内多依赖国外开发的DDI软件，但这些软件未能充分涵盖我国特有的药物使用习惯和HDI特征。因此，未来国内DDI分析软件的开发应注重提高本地化适应性，增强对HDI的识别能力。同时，需进一步优化软件的易用性和信息可靠性，以满足不同层次临床和科研工作的需求，为合理用药提供更有力的支持。 5 文献研究 随着生物医学文献数量的迅速增长，研究人员可以从大量的文献中提取并分析潜在的DDI、当前的研究热点与方法等相关信息，为临床合理用药提供科学依据，从而保障患者用药安全。Schwier等为了探究他汀类药物与秋水仙碱是否会发生DDI并对患者造成伤害，对已发表的文献进行了检索，结果表明需要针对他汀类药物引起的肌肉症状采用风险缓解策略。 Meta分析作为一种系统性定量总结和分析的方法，能够将多个独立研究的结果进行综合分析。利用Meta分析进行DDI研究，可以提高研究的统计效能，强化证据水平，在显著提高结论的可靠性的同时，也可以发现研究结果的不一致性，提供新的研究思路。Villa Zapata等进行了1项华法林与非甾体抗炎药联合使用引起出血风险的Meta分析。结果表明与单独使用华法林相比，华法林与非甾体类抗炎药或环氧化酶-2（COX-2）抑制剂联合使用其出血风险显著增加，此项研究为规避DDI引起的用药风险，提升临床合理用药水平提供了科学依据。 6 DDI临床研究结果的解读 以PK参数（如AUC0~INF和Cmax）为终点指标的RCT是为了确定底物暴露量变化是否有临床意义，并为临床DDI防控策略制定提供科学依据。一般以受变药DDI的无效应边界作为判定标准解释临床研究结果。无效应边界是指DDI所导致的药物系统暴露量变化的可接受范围，其临床意义不足以采取如禁用、慎用、用药剂量或方案调整及其他治疗监测等干预措施进行DDI的管理。无效应边界往往通过对PK、药效动力学或其他关于受变药的可用数据（如最大耐受剂量）分析得出的浓度-效应关系来确定；若DDI临床试验研究结果中的系统暴露量变化的90%CI完全落在上述无效应边界范围之内，则可认为不会出现具有显著临床意义的DDI。在上述方法无法确定无效应边界的情况下，或者当研究目的是使用指针底物来确定在研药物是否为促变药物时，也可采用80%~125%作为默认的无效应边界；若血液暴露比的90%CI完全落在80%~125%的等效性范围之内，则认为不会出现具有显著临床意义的DDI。 DDI真实世界研究可用于进行DDI的评价，但在新药研发初期无法开展此类大样本回顾性临床研究。当回顾性DDI真实世界研究结果为阳性，需要讨论是否应开展前瞻性RCT以确认潜在DDI；即使回顾性DDI真实世界研究结果为阴性，一般也不意味着得到了可用于说明书变更的有效信息。 在DDI临床研究中，许多在研药物是Ⅰ相代谢酶、Ⅱ相代谢酶或转运体的抑制剂或诱导剂。对于CYP酶抑制剂，根据其对指针底物的影响，可分为强效（AUC升高≥5倍）、中效（AUC升高≥2倍且<5倍）和弱效（AUC升高≥1.25倍且<2倍）；对于CYP诱导剂，根据其对指针底物的影响，可分为强效（AUC下降≥80%）、中效（AUC下降≥50%且<80%）和弱效（AUC下降≥20%且<50%）。这些分类有助于评估在研药物与其他药物合用时的DDI临床显著性。目前，Ⅱ相代谢酶和转运体的DDI效应评价尚缺乏标准化分类系统。 7 结语与展望 本文结合具体案例，系统回顾了DDI临床研究的现状。从独立或嵌套设计的DDI的RCT研究及其事后分析、基于健康医疗数据或自发呈报不良反应报告的DDI真实世界研究、DDI文献研究以及DDI临床研究的内容和类型等方面进行了全面总结。此外，本文还对DDI研究的最新进展进行了分析，探讨了定量药理研究方法在识别、评估和预测DDI中的应用与挑战，特别是随着数据分析技术和计算机模拟方法的发展，DDI的识别和管理正逐渐朝着更精确、个性化的方向迈进。由于篇幅限制，本文主要聚焦于小分子化学药物的DDI临床研究，以下几方面内容尚未展开探讨：（1）DDI相关RCT和RWS的方案设计；（2）其他类型药物的DDI，如治疗用生物制品、疫苗、中药和天然药物等；（3）DDI所致临床效应中的治疗效果，如奈玛特韦与CYP3A强抑制剂利托那韦联合使用，通过降低奈玛特韦体内代谢速率增加其抗病毒疗效；（4）DDI防控策略。 随着科学技术的不断进步，DDI临床研究将朝着更加精准和个性化的方向发展，结合细分种类或不同适应证领域药物的各自特点，出台更有针对性的DDI临床实践指南或共识有望为患者和医务工作人员提供合理用药参考。此外，未来DDI的体外实验数据、RCT数据、健康医疗数据和不良反应自发报告系统数据的链接和共享，以及DDI分析软件或人工智能大模型的深度开发，将更有助于基于计算机模型的DDI研究发展，以全面评估具体品种的DDI临床效应与患者获益风险，为指导临床合理用药、保障公众用药安全提供科学的依据。 参考文献 详见《药物评价研究》 2025年3月 第48卷第3期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读