The purpose of the study is to provide CC-122 treatment to participants who have been receiving treatment in other CC-122 clinical trials investigating CC-122 for more than 5 years (CC-122-ST-001 [NCT01421524], CC-122-ST-002 [NCT02509039], CC-122-DBCL-001 [NCT02031419], and CC-122-NHL-001 [NCT02417285]), receiving clinical benefit from the treatment and to monitor the safety and tolerability of CC-122.

开始日期2023-04-11

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT03834623

/ Completed临床2期IIT

A Phase II Biomarker Trial of Avadomide (CC-122) in Combination With Nivolumab in Advanced Melanoma

This study is to find out if the combination of CC-122 (an investigational agent) and Nivolumab will enhance the anti-cancer activity and prevent T-cell exhaustion (T-cells are responsible for maintaining the body's immune response).

开始日期2019-05-14

申办/合作机构

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.

[+2]

NCT03310619

/ Completed临床1/2期

An Exploratory Phase 1/2 Trial To Evaluate The Safety And Efficacy Of JCAR017 Combinations In Subjects With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies (PLATFORM)

This is a global, open-label, multi-arm, parallel multi-cohort, multi-center, Phase 1/2 study to determine the safety, tolerability, PK, efficacy and patient-reported quality of life of JCAR017 in combination with various agents. This protocol is intended to evaluate various drug combinations with JCAR017, as separate arms, over the life of the protocol, using the same objectives. Each combination will be evaluated separately (ie, the intention is not to compare between combinations) for the purposes of the objectives, trial design, and statistical analysis. The following combinations will be tested:
Arm A: JCAR017 in combination with durvalumab Arm B: JCAR017 in combination with CC-122 (avadomide) Arm C: JCAR017 in combination with CC-220 (iberdomide) Arm D: JCAR017 in combination with ibrutinib Arm E: JCAR017 in combination with relatlimab and/or nivolumab Arm F: JCAR017 in combination with CC-99282 Additional arms will be added by way of amendment once combination agents have been selected.
The study will consist of 2 parts: dose finding (Phase 1) and dose expansion (Phase 2). Dose expansion may occur in one or more arms.

开始日期2017-12-20

申办/合作机构

Celgene Corp.

100 项与 Avadomide 相关的临床结果

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100 项与 Avadomide 相关的专利（医药）

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项与 Avadomide 相关的文献（医药）

2024-02-06·Cancer research communications

FPFT-2216, a Novel Anti-lymphoma Compound, Induces Simultaneous Degradation of IKZF1/3 and CK1α to Activate p53 and Inhibit NFκB Signaling

Article

作者: Yamada, Mitsuo ; Kanaoka, Daiki ; Satoyoshi, Hiroshi ; Wakabayashi, Shota ; Kunimura, Naoshi ; Nakanishi, Masato ; Nishino, Satoko ; Ishii, Takafumi ; Yokoyama, Hironori ; Urabe, Kazunori

Abstract:

Reducing casein kinase 1α (CK1α) expression inhibits the growth of multiple cancer cell lines, making it a potential therapeutic target for cancer. Herein, we evaluated the antitumor activity of FPFT-2216—a novel low molecular weight compound—in lymphoid tumors and elucidated its molecular mechanism of action. In addition, we determined whether targeting CK1α with FPFT-2216 is useful for treating hematopoietic malignancies. FPFT-2216 strongly degraded CK1α and IKAROS family zinc finger 1/3 (IKZF1/3) via proteasomal degradation. FPFT-2216 exhibited stronger inhibitory effects on human lymphoma cell proliferation than known thalidomide derivatives and induced upregulation of p53 and its transcriptional targets, namely, p21 and MDM2. Combining FPFT-2216 with an MDM2 inhibitor exhibited synergistic antiproliferative activity and induced rapid tumor regression in immunodeficient mice subcutaneously transplanted with a human lymphoma cell line. Nearly all tumors in mice disappeared after 10 days; this was continuously observed in 5 of 7 mice up to 24 days after the final FPFT-2216 administration. FPFT-2216 also enhanced the antitumor activity of rituximab and showed antitumor activity in a patient-derived diffuse large B-cell lymphoma xenograft model. Furthermore, FPFT-2216 decreased the activity of the CARD11/BCL10/MALT1 (CBM) complex and inhibited IκBα and NFκB phosphorylation. These effects were mediated through CK1α degradation and were stronger than those of known IKZF1/3 degraders. In conclusion, FPFT-2216 inhibits tumor growth by activating the p53 signaling pathway and inhibiting the CBM complex/NFκB pathway via CK1α degradation. Therefore, FPFT-2216 may represent an effective therapeutic agent for hematopoietic malignancies, such as lymphoma.

Significance::

We found potential vulnerability to CK1α degradation in certain lymphoma cells refractory to IKZF1/3 degraders. Targeting CK1α with FPFT-2216 could inhibit the growth of these cells by activating p53 signaling. Our study demonstrates the potential therapeutic application of CK1α degraders, such as FPFT-2216, for treating lymphoma.

2023-02-10·ACS pharmacology & translational science

The Quest for Secondary Pharmaceuticals: Drug Repurposing/Chiral-Switches Combination Strategy

Review

作者: Agranat, Israel ; D’Acquarica, Ilaria

Drug repurposing toward new medical uses and chiral switches are elements of secondary pharmaceuticals. The drug repurposing and chiral-switches strategies have mostly been applied independently in drug discovery. Drug repurposing has peaked in the search for therapeutic treatments of the Coronavirus Disease 2019 pandemic, whereas chiral switches have been overlooked. The current Perspective introduces the drug repurposing/chiral-switches combination strategy, overviewing representative cases of chiral drugs that have undergone this combination: ketamine, flurbiprofen, fenfluramine, and milnacipran. The deuterium-enabled chiral switches of racemic thalidomide analogs, a variation of the repurposing/chiral-switch combination strategy, is also included. Patenting and regulatory-exclusivity considerations of the combination strategy in the discovery of new medical uses are considered. The proposed combination creates a new synergy of its two elements, overcoming arguments against chiral switches, with better prospects for validation of patents and regulatory exclusivities. The combination strategy may be applied to chiral switches to paired enantiomers. Repurposing/chiral-switch drugs may be 'obvious-to-try'; however, their inventions may be unexpected and their patents nonobvious. Patenting repurposing/chiral-switch combination drugs is not 'evergreening', 'product hopping', and 'me-too'. The expected benefits and opportunities of the combined repurposing/chiral-switch strategy vis-à-vis its two elements are superior pharmacological properties, overcoming arguments against patent validities, challenges of chiral-switch patents, reduced expenses, shortened approval procedures, and higher expectations of regulatory exclusivities.

2023-02-01·European journal of medicinal chemistry

Design, synthesis and biological evaluation of novel quinazolinone derivatives as CRBN E3 ligase modulators

Article

作者: Biao Jiang ; Renhong Sun ; Xing Qiu ; Yuedong Zhou ; Xiaobao Yang ; Haixia Liu ; Ying Kong ; Linyi Liu ; Chaowei Ren

CRBN E3 ligase modulators, also anteriorly called immunomodulatory drugs (IMiDs), exhibit excellent pharmacological activity by degrading cereblon (CRBN) associated multiple substrates and have become an important field for drug development. These modulators such as Thalidomide, Lenalidomide and CC-122 abduct CRBN to adhere to IKZF1/3 and other neosubstrates, and then induce the degradation of these substrates, thus retarding the further development of related diseases. Herein, we reported a series of CC-122 derivatives that inhibit the proliferation of hematological malignant tumor cell lines. Studies further confirmed that several derivatives which exhibit strong anti-proliferation effect induce the significant degradation of IKZF1/3. In addition, we found that the best compound 14 (SIAIS355035) exhibits better degradation activity and better anti-proliferation activities than CC-122, especially in diffuse large B lymphoma cell lines. Moreover, the PK properties of compound 14 are pretty promising with excellent oral bioavailability. These results clarified the SAR of CC-122 derivatives preliminarily and suggested that compound 14 has great value for further studies as an ideal novel CRBN E3 ligase modulation drug.

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2026-03-31

·Chem.BM

TPD技术——MGs与PROTACs技术 | 研究概述

点击蓝字关注我们今天分享的是靶向蛋白降解(TPD)技术并重点介绍MGs与PROTACs技术靶向蛋白降解(TPD)技术 Targeted Protein Degradation Technology TPD技术简介 Targeted Protein Degradation(靶向蛋白降解)技术：是一种新兴的药物研发技术，也是“2021年度化学领域十大新兴技术”，被确立为继单株抗体、抗体复合药物之后的第三大革命性药物模态。该技术通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制，即泛素-蛋白酶体系统(UPS)和溶酶体途径下调致病靶蛋白，进而实现疾病的治疗。1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的发展之路。从蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)到分子胶(MGDs)，TPD技术不断突破传统“占位驱动”的药理模式，迎来了“事件驱动”的新纪元，打破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，是一种革命性的治疗策略，也是目前小分子药物领域最具发展前景的方向之一，有望为众多疾病的治疗带来新的曙光。图 1 TPD技术发展时间线 (图片引自doi:10.1038/s41392-024-02004-x) 占位驱动(Occupancy-Driven)的药理模式：药物分子通过与靶蛋白的活性位点或变构位点紧密结合，持续占据该位点，阻断靶蛋白的正常功能，从而发挥治疗作用。可以将占位驱动的机制理解为对致病蛋白的直接作用，该模式特点主要有①需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点。②需足够高的药物剂量使靶点饱和，容易产生毒副作用和耐药性问题。③需半衰期足够长能持续抑制。事件驱动(Even-Driven)的药理模式：药物分子不直接抑制靶蛋白功能，而是通过触发特定生物事件(如促进靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解)实现靶蛋白的清除或功能调控。可以将事件驱动的机制理解为对致病蛋白的间接作用，该模式特点主要有①无需与靶蛋白长时间高强度结合，具有催化作用，少量药物即可实现高效降解。②可靶向缺乏明确活性位点的转录因子、骨架蛋白等，克服“不可成药”的问题。③能够克服部分耐药性问题。 TPD技术的类型目前已经有数十种类型的细分TPD技术，根据降解途径的不同可以大致分为基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术和基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术两大类，后者又可分为基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术和基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术。其中基于泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内受损或错误折叠蛋白质的主要途径，细胞内80%以上的蛋白通过此途径进行降解。此外，也可以根据作用模式和靶向物质相对于细胞的位置将TPD技术分为细胞内靶向蛋白降解(intracellular TPD,iTPD)技术和细胞外靶向蛋白降解(extracellular TPD,eTPD)技术。 (1)基于泛素-蛋白酶体系统(UPS)的靶向蛋白降解技术：主要有PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)、MG(分子胶)和CHAMP(分子伴侣介导的蛋白降解剂)等。基于UPS的TPD技术一般属于iTPD技术。 (2)基于内体-溶酶体途径(ELP)的靶向蛋白降解技术：主要有LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)、AbTAC(抗体介导的靶蛋白降解技术)、GlueTAC(GlueBody靶向嵌合体)、合成肽编程溶酶体靶向嵌合体(SPYTACs,由中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队共同开发的一种新型eTPD技术，相关成果于2026年3月4日发表在《Cell》期刊上)等。这类TPD技术一般属于eTPD技术。 (3)基于自噬-溶酶体途径(ALP)的靶向蛋白降解技术：主要有ATTEC(自噬体绑定化合物)、AUTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTOTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTAB(自噬诱导抗体)等技术。这类靶向蛋白降解技术一般属于iTPD或技术。除此之外，还有如超分子靶向嵌合体(SupTAC)技术、NIR-Activated PROTAC技术、LIN28A-miRNA-PROTAC技术、改进型LYTACs-BNLTAC、PT-LYTAC、LIVTAC、CPPTACs、SelecTAC、蛋白酶靶向抗体(PROTABs)、细胞因子受体靶向嵌合体(KineTACs)等许多新型TPD技术。生物体内的蛋白质降解途径 The protein degradation pathway within an organism 泛素-蛋白酶体系统/途径(UPS) 2004年诺贝尔化学奖授予Aaron Ciechanover(亚伦·切哈诺沃)、Avram Hershko(阿夫拉姆·赫什科)和Irwin Rose(欧文·罗斯)，以表彰他们发现了泛素(ubiquitin)调节的蛋白质降解机理。图 2 2004年诺贝尔化学奖获得者泛素-蛋白酶体系统(UPS)：由泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成。UPS参与调控多种关键生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等，是真核细胞内负责蛋白质选择性降解的核心机制，但UPS仅能降解具有胞质结构域的单体蛋白，无法降解胞外蛋白(符合前面提到的iTPD技术)、蛋白聚集体及非蛋白物质。UPS途径的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等，是药物研发的重要靶点。 (1)泛素：存在于所有已知的真核生物体中，为含有76个氨基酸残基的小分子多肽，其分子量大约8.5kDa，具有7个赖氨酸(Lys)残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)和一个甲硫氨酸(Met)残基(M1)。泛素可以与蛋白质的赖氨酸共价结合，蛋白质一旦接有泛素则称泛素化(uhiquitylation)。在UPS系统作用过程中，泛素首先在ATP的参与下，与ATP水解供能生成的AMP结合生成泛素-AMP中间体，该中间体再脱去AMP，剩下的泛素与泛素活化酶E1结合。图 3 泛素分子的结构及组成 (2)泛素活化酶(E1)：通过半胱氨酸(Cys)残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，组合生成E1-泛素中间体，激活泛素，然后再将中间体上被激活的泛素转移给数个泛素结合酶E2。 (3)泛素结合酶(E2)：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。E2再将激活的泛素转移到目标蛋白即靶蛋白上。 (4)泛素连接酶(E3)：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物/目标蛋白上(泛素化链标记)。总之，泛素连接酶E3决定了泛素转移到靶蛋白的特异性。 (5)26S蛋白酶体：大小2000kDa，由2个19S调节亚基和1个20S催化亚基组成的桶状结构，19S位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠，其上还具有一种去泛素化的同工肽酶(催化同一化学反应但分子结构不同的酶类)，使底物去泛素化。20S则为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。 (6)去泛素化酶(DUBs)：特异性解离泛素-靶蛋白链，将泛素从靶蛋白上释放出来，这一过程称为去泛素化。去泛素化与泛素化形成负向调节，赋予UPS过程高度可逆性，使得泛素修饰的调节具有平衡性，赋予泛素“循环催化靶蛋白降解”的特征。 UPS作用过程(泛素化/去泛素化过程)：目标蛋白/靶蛋白在三磷酸腺苷(ATP)的参与下被三种酶(E1/E2/E3)依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构(泛素化)，随后进入蛋白酶体，蛋白酶体识别被泛素标记的目标蛋白质并将其降解为肽段，同时泛素从目标蛋白上释放出来，再循环泛素化与去泛素化的过程。目前主要有9种方式的泛素化，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、G76，不同方式的泛素化调控不同的功能，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。图 4 泛素介导的蛋白质降解过程（私信回复【Ai制图】可获取制图教程/矢量图）图 5 泛素-蛋白酶体系统作用的详细过程溶酶体途径(LP) Christian René de Duve(克里斯汀·德·迪夫)因在细胞结构和功能组织方面的发现，特别是发现了溶酶体和过氧化物酶体，与阿尔伯特·克劳德和乔治·帕拉德共同获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。图 6 1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者溶酶体(Lysosome)：是一种单层膜围绕的囊泡状细胞器，内含多种酸性水解酶(如蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、酯酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酶等)，其主要功能是行使细胞内的消化作用。同时，溶酶体是一种高度异质性的细胞器，不同溶酶体的形态大小、所含水解酶(Hydrolases)的种类和数量存在较为显著的差异。图 7 溶酶体的结构及组成不同溶酶体的共同特性：虽然溶酶体是一种高度异质性的细胞器，但也具有许多共同特点：①所有的溶酶体都是由一层单位膜包裹而成的囊球状结构小体。②所有溶酶体均含有丰富的酸性水解酶，其中酸性磷酸酶(ACP)是溶酶体的标志酶。③溶酶体膜腔面中富含两种高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA和lgpB。④溶酶体膜上嵌有质子泵，可依赖水解ATP释放出的能量将H⁺逆浓度梯度地泵入溶酶体中，形成和维持内部酸性环境。溶酶体的类型：根据生理功能状态可分为初级溶酶体、次级溶酶体和三级溶酶体，根据形成过程可分为内体性溶酶体和吞噬性溶酶体。 (1)初级溶酶体(primary lysosome)：形态上一般为不含明显颗粒物质的透明圆球状，尚未与消化底物结合，水解酶处于非活性状态，因此也可以称之为无活性溶酶体(inactive lysosome)。 (2)次级溶酶体(secondary lysosome)：体积较大，形状多不规则，囊腔中含有正在被消化分解的物质颗粒或残损的膜碎片，与底物发生结合，处于功能作用状态，因此又被称作消化泡(digestive vacuole)。根据次级溶酶体中所含作用底物(胞外颗粒/大分子物质/胞内异常折叠蛋白等)的性质和来源不同又可分为自噬性溶酶体、异噬性溶酶体和吞噬溶酶体三类。 (3)三级溶酶体(tertiary lysosome)：是指次级溶酶体在完成对绝大部分作用底物的消化、分解作用之后，尚会有一些不能被消化、分解的物质残留于其中，酶活性逐渐降低直至消失，进入溶酶体生理功能作用的终末状态，因此也被称作残余体(residual body)。 (4)内体性溶酶体(endolysosome)：相当于初级溶酶体，被认为是由高尔基复合体(GC)芽生的运输小泡并入经由细胞胞吞(饮)作用形成的内体晚期阶段即晚期内体(late endosome)所形成。 (5)吞噬性溶酶体(phagolysosome)：相当于次生溶酶体，由内体性溶酶体和自噬体或异噬体相互融合而成。内体-溶酶体途径(ELP)：主要负责通过网格蛋白介导的内吞(clathrin-mediated endocytosis,CME)作用摄入的细胞外物质(如配体−受体复合物、病原体)的降解以及膜蛋白的循环与降解。该途径首先通过受体介导，招募衔接蛋白和网格蛋白形成包被小凹，继而在细胞膜表面凹陷。在含有GTP酶的动力蛋白作用下，网格蛋白包被的囊泡最终脱离细胞膜，并与早期内体融合。进入内体后的蛋白与受体复合物有两种主要的去向：①蛋白与受体的复合物在酸性环境下发生解离，游离的受体随后被循环回到细胞膜表面。②蛋白与受体的复合物不发生解离，而被继续运送至晚期内体，并最终与溶酶体融合。自噬-溶酶体途径(ALP)：主要负责清除细胞内受损或冗余成分(如线粒体、蛋白聚集体、脂滴、受损细胞器等), 可以在应激(如饥饿、氧化压力)时提供能量和原料。自噬是细胞清除自身受损或无用蛋白质、细胞器，维持细胞稳态和正常生命活动的重要过程。根据物质运输到溶酶体的途径不同，自噬主要分为3种类型：①大自噬，内质网膜将目标蛋白包裹形成自噬小体，随后自噬小体与溶酶体融合而实现降解。②微自噬，溶酶体膜将目标蛋白直接包裹入溶酶体，进而将其降解。③分子伴侣介导的自噬，目标蛋白首先与分子伴侣结合，继而被转运至溶酶体进行降解。图 8 自噬过程 (图片引自doi:10.1038/s41421-020-0141-7) 内质网相关降解(ERAD)途径这里补充介绍一种基于内质网相关降解(ERAD)的全新靶向蛋白降解技术：ERAD-engaging chimera(ERADEC)技术，该技术由复旦大学附属华山医院神经内科鲁伯埙教授领衔开发，相关成果于2026年3月19日发表在《Cell》期刊上。ERADEC技术的核心作用机制是利用同时结合靶蛋白(膜蛋白与分泌蛋白等)与内质网膜上E3泛素化连接酶(ER-E3)的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。内质网相关降解(ER-associated Degradation)通路此前被认为主要承担清理错误蛋白的任务，并未被用于致病蛋白的降解。因此ERADEC技术基于此创新性地提出并解决了如何将目标致病蛋白引入ER-E3进行降解这一关键问题。具体思路是利用小分子化合物desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC的分子设计。ERADEC结构类似于一座分子桥梁，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连，当ERADEC同时结合这两个分子时会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。图 9 Graphical Abstract (图片引自DOI:10.1016/j.cell.2026.01.018) MGs和PROTACs简介 Introduction to MGs and PROTACs MGs与PROTACs都是基于体内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)的重要的蛋白质降解剂，同时也是目前所有TPD技术中研究广泛程度和热度高、公司和管线数量多、临床试验进度快的相对成熟的两种技术。分子胶(MGs) 视频：“一分钟了解分子胶技术” (来源于B站“药明康德官方”) 分子胶(Molecular Glues,MGs)：顾名思义它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应(化学诱导临近效应)。广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子(通常是单一的小分子)都可以被称之为分子胶。分子胶可以看作是一种特定类型的靶向蛋白降解剂(TPD)，即一类能够促使特定蛋白质在细胞内(泛素-蛋白酶体途径)被降解的药物或化合物，其主要功能是通过促使蛋白质之间(“蛋白-蛋白相互作用PPI”)的结合，改变它们的构象或功能，从而介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。除此之外也可以通过抑制或激活相关信号通路发挥作用。图 10 MGs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 分子胶的发现大多是偶然的，目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶，较难实现理性设计。免疫介导炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases,IMiD)类药物如沙利度胺(Thalidomide)等是最早的分子胶，而新一代分子胶主要包括Avadomide(CC-122)、Iberdomide(CC-220)、Mezigdomide‌(CC-92480)、Golcadomide‌(CC-99282)等，均属于Cereblon E3连接酶调节剂‌(CELMoDs)。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 视频：“一分钟了解靶向蛋白降解剂” (来源于B站“药明康德官方”) 蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,PROTACs)：是一种杂合双功能小分子化合物，其结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker(接头分子)相连，形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，诱导靶蛋白的泛素化，特异性降解目标蛋白/靶蛋白。图 11 PROTACs的结构示例 (私信发送关键词【Ai制图】可获取制图教程/矢量图) 可通过PROTAC降解的靶标蛋白：核受体(AR/ER)、蛋白激酶(CDK4/CDK9/ALK)、蛋白转录调控蛋白(BRD4)、调节蛋白(AHR)、神经性疾病相关蛋白(tau)、细胞代谢酶(MetAP2)、融合蛋白(Halo Tag)等。图 12 PROTACs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 成功用于PROTACs构建的E3连接酶及其配体(药物)：主要包括Cereblon(CRBN)、抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)、细胞凋亡抑制蛋白cellular inhibitor of apoptosis protein-1(cIAP1)、小鼠双分钟2同系物mouse double minute 2 homologue(MDM2)等。 (1)Cereblon(CRBN)及其配体：CRBN是CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物的底物受体，其配体主要有沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、泊马度胺等，这些配体在PROTAC分子中均位于E3连接酶CRBN及靶蛋白之间，因此也可以视为分子胶。沙利度胺这类分子胶最初因致畸作用等严重问题而被政府禁用，把沙利度胺作为配体重新应用到PROTACs分子的构建中，使其完成了从“毒药”到“抗癌功臣”的根本性转变。图 13 三种CRBN配体/经典分子胶 ①沙利度胺(Thalidomide)：为谷氨酸衍生物，作用机制主要有镇静止痛、免疫调节及抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤等，可用于麻风性结节性红斑(ENL)和多发性骨髓瘤。需要注意S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用(诱导发育相关蛋白 SALL4降解)，孕妇禁用。图 14 两种不同构型的沙利度胺(S构型具致畸作用) ②来那度胺(Lenalidomide)：沙利度胺的第二代衍生物，是一种更加强效的亚胺类免疫调节剂，具口服活性，是目前全球血液肿瘤治疗中使用最广泛的口服(胶囊)抗肿瘤药之一。来那度胺可通过CRBN-CRL4泛素连接酶对两种淋巴转录因子IKZF1和IKZF3进行选择性泛素化和降解，常用于PROTACs产品的合成。来那度胺商品名为“瑞复美Revlimid”，是多发性骨髓瘤(MM)治疗的基石，对5q缺失型骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)具有决定性的治疗作用。来那度胺相较于沙利度胺具有不同的毒性谱，主要体现在血栓风险、肾脏代谢压力和血液毒性等方面，且仍然存在耐药性问题。 ③泊马度胺(Pomalidomide)：第三代强效免疫调节亚胺类药物(IMiDs,Immunomodulatory Drugs)，是沙利度胺和来那度胺的同类升级药物，具备更强的抗肿瘤活性及更优的抗血管生成作用，是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的核心基石。泊马度胺对肾功能受损患者具有较好的耐受性，但仍然需注意静脉血栓的风险。 (2)von Hippel-Lindau(VHL)及其配体：VHL是一种抑癌基因，同样也是E3连接酶，其编码蛋白是E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，可以促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他细胞生长和血管生成所需的蛋白靶点的降解。VHL丢失可导致遗传性和散发形式的VHL综合征(希佩尔-林道综合征)，与透明细胞肾细胞癌、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤相关。 ①VH032：VH032是迄今为止在PROTACs中应用最广泛的VHL配体，可招募VHL蛋白。VH032是一种VHL/HIF-1α相互作用抑制剂(拮抗剂)，可以通过连接子与靶蛋白配体连接，形成PROTACs分子。图 15 VH-032化学结构 (3)MDM2及其配体：MDM2是一个蛋白质编码基因，编码一种核定位的E3泛素连接酶。该基因编码一种90 kDa的核磷蛋白，能与肿瘤抑制蛋白p53结合。其主要功能是通过其E3泛素连接酶活性，介导p53等肿瘤抑制蛋白的泛素化，进而通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解这些蛋白，从而促进肿瘤形成。MDM2本身是p53的转录靶基因，受p53转录调控，两者形成一个负反馈环路，MDM2抑制p53的功能，p53又调控MDM2的表达。MDM2的扩增或过表达可导致细胞生长失控和肿瘤形成，与Lessel-Kubisch综合征等疾病相关，是乳腺癌等癌症的负面预后标志物。MDM2相关配体主要有KT-253、MD-4251、MD-265等。 ①KT-253(Seldegamadlin)：Kymera(凯迈瑞)公司设计的一种异双功能分子，由一个强力的MDM2配体组成，是新型、高效、高选择性的MDM2降解剂和p53稳定剂，已被批准用于治疗急性髓系白血病(AML)。图 16 KT-253化学结构 ②MD-4251：首个新型口服MDM2降解剂，由美国密歇根大学王少萌教授领衔开发，相关研究成果于2025年6月13日发表于期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该化合物通过PROTACs技术开发，能够有效诱导MDM2蛋白降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药下实现肿瘤的完全消退。MD-4251代表了MDM2靶向癌症治疗的重大突破，实现了从传统抑制剂到降解剂的跨越式发展。图 17 MD-4251化学结构 MGs与PROTACs的比较 MGs与PROTACs都是基于UPS的靶向蛋白降解技术。MGs与PROTACs相比分子量更小，被认为是一种“更加致密的分子”，也可以像PROTACs一样触发三元复合物的形成，比PROTACs具有更好的膜通透性和“类药”特性。图 18 MGs与PROTACs结构比较(MGs结构更紧密) 理论上MGs的药理特性优于PROTACs。因为MGs分子量更小，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收。但是相比之下PROTACs的多功能性又使其靶点可以预测，比MG分子具有更高的可设计性。虽然不能将MGs简单理解为“去掉接头分子linker”的PROTACs，但是通过简单的结构修饰也可以将PROTACs转变为MGs，同时前面也提到了，部分MGs也可以作为构建PROTACs分子的配体。图 19 MGs与PROTACs的特点比较(POI,Protein of Interest) MGs和PROTACs的作用本质：MGs和PROTACs都会触发三元复合物的形成，其本质是MGs或PROTACs分子中不同的结构分别与两个蛋白互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发一系列效应(如降解/功能抑制)，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，同时也可能产生化学诱导二聚化效应(chemically induced dimerization, CID)。CIP和CID是基于临近诱导(induced proximity)原理而开发出来的重要的调控细胞进程的技术，CIP/CID方法利用可穿膜的双功能化学小分子诱导两个蛋白临近互作进而调控细胞进程，被广泛应用于调控细胞信号级联、蛋白的降解、基因的表达和编辑。目前常用的CIP/CID系统主要有雷帕霉素(Rap)系统、脱落酸(ABA)系统、赤霉素(GA3AM)系统和TMP-Cl系统等。 MGs和PROTACs药物研究 Research on MGs and PROTACs drugs 进入临床试验的MG 目前已有近20余种分子胶进入临床研究阶段，有3款度胺类(沙利/来那/泊马)药物作为分子胶被FDA批准上市，主要针对靶点包括IKZF1/3、GSPT1和RBM39等。 (1)MRT-6160(VAV1分子胶)：2024年10月Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华签订协议，推进其首个VAV1(Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1,T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白)分子胶降解剂MRT-6160用于免疫介导疾病的临床开发。MRT-6160是一种有效的、高(靶向)选择性的、口服生物可利用的研究性VAV1降解剂，主要适应症为自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，是真正的AIDD(AI-driven Drug Design,人工智能驱动的药物设计)药物。图 20 MRT-6160(VAV1分子胶)化学结构 (2)NVP-DKY709：一种选择性IKZF2(Ikaros Family Zinc Finger 2,也称helios,锌指转录因子2)分子胶降解剂，由诺华公司开发，用于治疗用于治疗晚期实体瘤患者。图 21 NVP-DKY709化学结构 (3)BTX-1188：是基于Cereblon(CRBN)的分子胶，由BioTheryX公司研发，主要通过同时诱导降解GSPT1(G1到S期过渡蛋白1)、IKZF1/3(Ikaros/Aiolos转录因子)等多种蛋白质(双/多靶标)，实现对白血病及实体瘤的治疗作用。需要注意的是，因严重的安全问题(细胞毒性)，Biotheryx已在2023年9月终止(discontinued)了BTX-1188的试验和研究，其化学结构未公开。 (4)Mezigdomide(CC-92480)：一种新型分子胶药物，属于第二代Cereblon E3连接酶调节剂(Celmod)，由百时美施贵宝(BMS)公司开发。Mezigdomide具有独特且快速高效的降解特性，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤(MM)发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。且在近期(2026年3月9日)，BMS宣布Mezigdomide治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)III期临床SUCCESSOR-2研究的期中分析取得积极结果。图 22 Mezigdomide化学结构进入临床试验的PROTAC 2019年首个PROTACs分子进入临床试验，目前全球在研PROTACs药物超200种，超50余种PROTACs候选分子进入临床研究阶段，主要靶点蛋白涵盖雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)等。 (1)Vepdegestrant/ARV-471：全球首个进入III期临床试验的口服PROTAC分子，目前已经向FDA(美国食品药品监督管理局)提交了上市申请，由阿尔维纳斯(Arvinas)与辉瑞(Pfizer)共同开发，属于雌激素受体(ER)降解剂，适用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，临床获益率(CBR)达38%。PDUFA日期为2026年6月5日，PDUFA日期是指FDA为审查新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)并作出最终批准上市决定的截止日期。图 23 Vepdegestrant/ARV-471化学结构 (2)BMS-986365/CC-94676：全球第二款进入III期阶段的PROTAC药物，同时也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体(AR)的PROTAC药物，由百时美施贵宝(BMS)旗下公司Celgene(新基)开发，属于强效的双功能配体定向降解剂(LDD)，可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。在经过多次治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和耐受性。图 24 BMS-986365/CC-94676化学结构 (3)Catadegbrutinib/BGB-16673：首个进入III期临床试验的靶向Bruton酪氨酸激(BTK)的PROTAC，也是全球第三个进入三期临床的PROTAC分子，由百济神州开发。BGB-16673通过将BTK与E3泛素连接酶相连接，促使BTK发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。可用于治疗既往接受过两线及以上治疗的复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、R/R套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。图 25 Catadegbrutinib/BGB-16673化学结构除此之外还有KT-474、HSK47977等一系列新型PROTACs分子。 PROTAC技术面临的挑战：①分子量过大、透膜性差。②可用于构建PROTAC的E3连接酶仅有CRBN和VHL等少数几个，针对E3连接酶配体的类药性优化难度较大。③PROTAC在低浓度下药效较弱，在高浓度下又无法形成三元复合物抑制泛素化降解等。 TPD技术平台与未来展望 TPD Technology Platform and Future Prospects TPD技术筛选平台通过系统化、高通量、智能化的筛选与开发能力，多维度推动了靶向蛋白降解技术的创新与进步。这些创新筛选平台整合了化学、生物学、结构生物学及人工智能等前沿技术，显著加速了从靶点验证到临床候选分子研发流程，推动了TPD相关分子从“偶然发现”到“合理设计”的持续转变。 TPD技术筛选平台小分子蛋白降解剂的高通量筛选平台DEFUSE(DEath FUSion Escaper)：由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海研究员团队开发，该技术平台利用自动化明场成像技术，可在384孔板中实现高通量筛选，其模块化设计支持对多个靶点的同步平行筛选，显著提高了筛选通量和候选分子的发现概率。基于DEFUSE平台，团队与厦门大学邓贤明教授团队合作，已成功筛选发现了一个特异性降解致癌蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。表型DNA编码库筛选技术(Phenotypic DNA-encoded library,PhenoDEL)：是一种将单珠单化合物DNA编码库(one-bead one-compound DEL，OBOC-DEL)与Beacon®单细胞光导平台相结合的高通量单细胞表型筛选技术。该技术由尼康公司与三菱田边制药公司的研究团队联合开发，通过在OptoSelect芯片的NanoPen小室中共培养单个OBOC-DEL微珠和工程化报告细胞，实现了化合物诱导蛋白降解的单细胞分辨率直接观测。 Direct-to-Diology(D2B)直接生物学微型高通量筛选平台：该技术平台通过铜催化叠氮-炔烃的环加成(CuAAC)，即点击化学实现PROTACs的高通量、纳摩尔级合成(反应体系5 μL)，无需纯化即可直接用于细胞检测，解决了传统 PROTACs开发中合成与纯化的限速问题，由英国GSK公司开发。整合型筛选平台SPR-DI：是一个整合SPR、降解组学与互作组学的MGDs筛选平台。SPR-DI平台无需蛋白标记、可在天然细胞环境中无偏筛选，解决了传统筛选技术依赖标记、假阳性高的关键问题，为MGDs的高效发现与靶点鉴定提供了全新工具。该平台由沈阳药科大学陈丽霞团队、福建中医药大学李华团队共同开发，团队利用该平台成功从天然产物库中筛选出雷公藤甲素(TP)和鬼臼苦素(PPP)两种新型MGs。除了以上这些技术平台，还有如QuEEN™发现平台、DEL-AI平台、Eclipsor™平台等各个公司的差异化TPD技术平台。 TPD技术的机遇和挑战 2026年是靶向蛋白降解(TPD)药物的商业化元年，首款PROTACs药物Vepdegestrant有望在本年内获批上市。这一进展正驱动全球制药巨头通过高额授权、并购及内部研发加速等方式参与TPD相关药物的后期管线争夺。行业的竞争促进了TPD技术的迅猛发展。TPD技术在癌症治疗中具备核心优势，可最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，能有效作用于传统“不可成药”靶点，潜力巨大。并且TPD技术正超越肿瘤学范畴，向神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等更广泛的疾病领域渗透，有望成为一种普适性的新药发现平台。未来，TPD技术开发仍需要在多方面持续创新：①深化溶酶体降解途径基础研究。②挖掘更多可用E3连接酶，拓展降解靶点范围。③优化PROTAC分子结构，提升药代动力学特性。④建立更加系统化的分子胶设计与筛选体系。⑤开发高选择性TPD分子，拓展新型组织特异性E3连接酶。在线学习资源 Online learning resources TPD技术相关数据库靶向蛋白降解药物综合性数据库TPDdb (https://idrblab.org/TPDdb) 分子胶信息查询平台MGDB (http://mgdb.idruglab.cn/) 分子胶三元复合物结构数据库MGTbind (https://mgtbind.pkumdl.cn) 分子胶降解剂专属数据库MolGlueDB (https://www.molgluedb.com/) 参考及推荐资料研究论文/各类新闻报道/各公司官网 MedChemExpress(MCE)官网-通路/化合物查询 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蛋白降解靶向嵌合体

2026-03-29

·Health M

基于诱导邻近性的治疗模式：从分子胶到双功能调控技术丨Nat. Rev. Drug Discov

基于诱导邻近性的治疗模式：从分子胶到双功能调控技术原文：King, E. A., Meyers, M., & Nomura, D. K. (2025). Induced proximity-based therapeutic modalities. Nature Reviews Drug Discovery, 24, 1-29.翻译与学术整理：本文基于该综述撰写，旨在系统介绍诱导邻近性治疗策略的原理、进展与前景。摘要诱导邻近性（induced proximity）是生物系统调控的核心机制之一。近年来，基于该机制发展出的多种治疗模式，突破了传统“占据驱动”药理学的局限，使得针对“不可成药”靶点的干预成为可能。这些模式包括单价小分子“分子胶”以及双功能分子（如蛋白降解靶向嵌合体，PROTACs），通过诱导生物分子间非天然相互作用，实现对靶蛋白的降解、抑制、稳定、翻译后修饰、亚细胞定位重编程乃至转录激活。本文系统总结了分子胶与双功能分子的历史演进、代表性药物、临床进展及面临的挑战，并展望了未来发展的关键方向。1. 引言传统小分子药物多采用“占据驱动”机制，即通过与靶蛋白活性位点结合以抑制或激活其功能。然而，约80%的蛋白质缺乏明确的配体结合口袋，导致大量潜在治疗靶点被视为“不可成药”。即便近年来化学蛋白质组学已鉴定出超过2000种可配体蛋白，但获得临床批准的药物仅覆盖了约3%的蛋白质组。 “事件驱动”药理学的兴起为上述困境提供了解决方案。该策略不依赖靶蛋白自身功能位点，而是通过小分子或生物制剂诱导两个生物大分子发生接近，从而调动细胞内在调控通路（如泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体途径等），实现对靶蛋白的功能调控。这类基于诱导邻近性的治疗模式可分为两大类：分子胶与双功能分子（图1）。图1 | 诱导邻近性治疗模式概览 • 降解型分子胶：将靶蛋白（POI）招募至E3泛素连接酶，经泛素化（Ub）后被蛋白酶体降解；或连接靶蛋白至LC3自噬蛋白，经自噬-溶酶体途径降解。 • 非降解型分子胶：如雷帕霉素诱导mTOR与FKBP12结合，抑制mTORC1活性；或诱导STING寡聚化，激活下游转录。 • 降解型双功能分子：包括PROTACs（招募E3连接酶）、双特异性抗体（招募膜E3连接酶或溶酶体转运受体）、RNA降解嵌合体等。 • 非降解型双功能分子：可诱导去磷酸化（招募磷酸酶）、磷酸化（招募激酶）、亚细胞定位改变（如核内滞留）、转录激活或关键蛋白的抑制性隔离。2. 分子胶 “分子胶”一词最早于20世纪80年代被定义为将两种或多种蛋白质结合的身体，尽管该术语最早的用法指的是其他蛋白质相互作用所必需的蛋白质。直到1992年，该术语才被用来定义一种能够诱导蛋白质之间新结合相互作用的小分子。该术语还与可用于影响细胞通路以实现治疗应用的小分子相关;然而，分子胶水是自然过程的基础。天然分子胶水如生长素的发现——一种植物激素，能诱导TIR1（SKP1–Cullin–F-box泛素连接酶复合物的底物受体）与其目标蛋白结合——的发现，为最初理解小分子调节蛋白质丰度奠定了基础。多种分子胶已被批准用于临床或处于临床试验阶段，包括降解剂、抑制剂和稳定剂。（表1见原文，图2 ） 2.1 天然产物分子胶代表性天然产物分子胶包括环孢素A（CsA）、FK506和雷帕霉素，它们通过招募免疫亲和蛋白（如亲环蛋白或FKBP12）至钙调神经磷酸酶或mTOR，发挥免疫抑制或抗增殖作用。紫杉醇则通过稳定α/β-微管蛋白二聚体，抑制细胞分裂。2.2 合成分子胶降解剂沙利度胺及其衍生物（来那度胺、泊马度胺）是合成分子胶降解剂的经典代表。它们结合E3泛素连接酶复合物CRL4的底物受体cereblon（CRBN），诱导转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的降解，用于治疗多发性骨髓瘤。新一代CRBN调节剂如iberdomide、mezigdomide、avadomide等，通过优化邻苯二甲酰亚胺环的取代基，改变了CRBN的构象平衡，实现更高效、更选择性的降解（图2）。图2 | 代表性分子胶及PROTACs的化学结构图示包括：雷帕霉素、依维莫司、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、avadomide、CC-885、indisulam、E7820、anagrelide、trametinib、VVD-130037等分子胶结构，以及ARV-471、ARV-110等PROTACs结构。2.3 非降解型分子胶 • Anagrelide：稳定PDE3A与SLFN12的相互作用，抑制血小板聚集，用于治疗血小板增多症。 • Trametinib：稳定MEK与KSR的相互作用，抑制MAPK通路。 • RMC-6236 / RMC-6291 / RMC-9805：通过招募亲环蛋白A（CypA）靶向GTP结合状态的KRAS突变体（包括G12C、G12D及泛KRAS），克服传统KRAS抑制剂的耐药性。3. 双功能诱导邻近药物双功能分子由两个独立的配体通过化学连接子连接，分别结合靶蛋白和效应蛋白。根据效应蛋白的不同，可实现蛋白降解、翻译后修饰、亚细胞定位重编程、转录调控等多种功能。3.1 蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs） PROTACs是研究最深入的双功能降解剂，由一个靶蛋白配体、一个E3泛素连接酶配体（通常为CRBN或VHL配体）及连接子组成。目前已有多项PROTACs进入临床试验（图3），代表性药物包括： • ARV-471（vepdegestrant）：靶向雌激素受体（ER），用于ER+/HER2-晚期乳腺癌，已获FDA批准。 • ARV-766 与 BMS-986365：靶向雄激素受体（AR），用于去势抵抗性前列腺癌。 • KT-474：靶向IRAK4，用于化脓性汗腺炎和特应性皮炎（II期）。 • GT20029：局部外用降解AR，治疗雄激素性脱发和痤疮。图3| 进入临床及已获批的诱导邻近药物（部分代表性药物） PROTACs相较于传统抑制剂具有以下优势： • 催化机制：亚化学计量即可持续降解靶蛋白，作用持久。 • 克服耐药：可降解突变型或过表达的靶蛋白。 • 功能全面：同时消除激酶的催化功能与支架功能。 • 亚型选择性：广谱抑制剂可转化为选择性降解剂（如THAL-SNS-032选择性降解CDK9）。但PROTACs也面临分子量高、脂溶性高、口服生物利用度差、易诱发耐药（CRBN突变、MDR1上调等）等挑战。3.2 扩展E3连接酶种类除CRBN和VHL外，目前已开发出靶向其他E3连接酶的PROTACs： • DCAF16、DCAF11（共价配体） • RNF4、RNF114、FEM1B（共价配体） • KEAP1、AhR、IAPs（肽类或小分子配体） • 直接招募26S蛋白酶体（化学诱导降解剂，CIDs）4. 超越胞内靶点的蛋白降解4.1 自噬-溶酶体途径对于蛋白聚集体、细胞器及胞外蛋白，自噬-溶酶体途径具有独特优势（图4）。图4 | 自噬-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • AUTACs：S-鸟苷酸化标签诱导K63连接泛素化，招募自噬体降解靶蛋白或线粒体。 • ATTECs：将靶蛋白（如脂滴、mHTT）与LC3自噬蛋白连接，诱导自噬降解。 • AUTOTACs：模拟N端精氨酸降解决定子，结合p62受体，诱导p62寡聚化及自噬清除聚集体。 • ULKRECs：招募并激活ULK1激酶，诱导线粒体自噬。4.2 内体-溶酶体途径针对跨膜蛋白和分泌蛋白，内体-溶酶体途径提供了有效的降解策略（图5）。图5 | 内体-溶酶体依赖的靶向蛋白降解模式 • LYTACs：利用M6PR或ASGPR受体，将抗体或小分子偶联的靶蛋白（如PD-L1、MIF）内化至溶酶体降解。 • KineTACs：利用趋化因子-受体对（如CXCL12-CXCR7）诱导PD-L1内化降解。 • Apt-LYTACs：适配体偶联tri-GalNAc，降解胞外或跨膜靶蛋白。 • AbTACs / PROTABs：双特异性抗体招募膜E3连接酶RNF43/ZNRF3，降解PD-L1或EGFR。 • REULR：纳米抗体招募RNF128、RNF130等膜E3连接酶。 • GlueTACs / SignalTACs：利用溶酶体分选序列（LSS）实现抗体介导的降解。目前，Biohaven公司的BHV-1300（靶向IgG）、BHV-1400（靶向Gd-IgA1）等LYTACs已进入I期临床试验。5. 翻译后修饰的双功能调控除降解外，诱导邻近性还可用于精准调控靶蛋白的翻译后修饰（图6、图7）。5.1 去唾液酸化抗HER2抗体（曲妥珠单抗）融合唾液酸酶，选择性去除肿瘤细胞表面唾液酸，增强NK细胞介导的细胞毒作用（图6a）。5.2 去泛素化（DUBTACs）双功能分子招募去泛素化酶OTUB1，去除靶蛋白（如CFTR、WEE1、FOXO）的泛素链，从而稳定靶蛋白（图6d）。5.3 去磷酸化（PhosTACs、DepTACs、PHORCs） • PhosTACs：招募磷酸酶PP2A或PTPN2，去磷酸化FOXO3a、tau或EGFR（图6e）。 • DepTACs：双特异性肽招募PP2A去磷酸化tau蛋白（图6g）。 • PHORCs：小分子招募PP5去磷酸化ASK1（图6h）。 • RIPR：双特异性抗体招募膜磷酸酶CD45，去磷酸化PD-1受体（图6i）。5.4 磷酸化（PHICs）双功能分子招募激酶（AMPK、PKC）至靶蛋白（BTK、BRD4），实现新底物磷酸化（图7a）。5.5 糖基化与去糖基化 • OGT融合纳米抗体：实现靶向O-GlcNAc糖基化（图7b）。 • 分裂OGA：仅在纳米抗体定位时发挥去糖基化活性（图6b）。 • 双特异性适配体：靶向β-catenin进行糖基化（图7c）。5.6 乙酰化（Bi-PIPs、AceTAG、ACETACs） • Bi-PIPs：聚酰胺-DNA结合支架招募p300/CBP，实现组蛋白乙酰化（图7d）。 • AceTAG：双功能分子招募p300/CBP至FKBP12标签蛋白（图7e）。 • ACETACs：小分子招募p300/CBP至突变型p53，乙酰化Lys382，恢复p53活性（图7f）。图6 | 靶向翻译后修饰的“擦除”模式（包括去唾液酸化、去泛素化、去磷酸化、去糖基化）图7 | 靶向翻译后修饰的“写入”模式（包括磷酸化、糖基化、乙酰化）6. 蛋白功能的双功能调控6.1 亚细胞定位重编程通过化学诱导二聚体（CID）系统，可将靶蛋白定向转运至质膜、细胞核、内质网或高尔基体（图8）。例如： • 核定位：将FKBP12标签蛋白通过核受体（ERα、BRD4）或Hoechst染料导入核内。 • 胞质滞留：共价招募14-3-3蛋白，将核蛋白BRD4滞留于胞质（图8g）。图8 | 靶向蛋白亚细胞定位的代表性策略包括CID系统、自定位配体（SLL）、靶向重定位激活分子（TRAMs）、核输入与表达控制（NICE）系统等。6.2 转录激活 • SynTEFs：聚酰胺-DNA结合支架连接BRD4配体，激活特定基因（如frataxin）表达（图9a）。 • TCIPs：小分子招募BRD4至BCL6抑制的启动子，解除转录抑制（图9b）。6.3 靶向细胞死亡（RIPTACs） RIPTACs（调控诱导邻近靶向嵌合体）将组织特异性表达的靶蛋白与细胞生存必需的效应蛋白（如BET蛋白、PLK1）拉近，从而在靶细胞中选择性抑制必需蛋白功能，诱导细胞死亡。首个针对前列腺癌的RIPTAC候选药物HLD-0915已进入I期临床试验（NCT06800313）（图9c）。【请插入原文图9】图9 | 靶向转录激活与细胞死亡的代表性策略a. SynTEFs激活基因表达；b. TCIPs解除BCL6介导的转录抑制；c. RIPTACs在靶细胞中隔离必需蛋白，诱导特异性细胞死亡。7. 总结与展望诱导邻近性治疗模式已从早期的偶然发现（如沙利度胺、环孢素A）发展为可通过理性设计实现多种功能调控的成熟技术平台。分子胶因其分子量小、三元复合物协同性高、理化性质更优，在临床转化中具有天然优势；双功能分子则以其模块化设计、靶点普适性强而广泛应用于降解、修饰及定位调控。当前面临的主要挑战包括： • 成药性：PROTACs分子量高、脂溶性高，口服吸收差。 • 耐药性：CRBN突变、MDR1上调等机制导致获得性耐药。 • 组织特异性：缺乏靶向特定组织或细胞类型的E3连接酶或受体。未来发展方向包括： • 理性设计非降解型分子胶（如靶向KRAS(ON)的分子胶）； • 拓展E3连接酶与溶酶体受体谱，实现组织特异性降解； • 开发非降解性调控技术（如转录激活、蛋白稳定、定位重编程）； • 联合治疗：抗体-降解剂偶联物、免疫检查点联合等。我们相信，随着对蛋白-蛋白界面、降解决定子及三元复合物结构的深入理解，诱导邻近性药物将迎来一个全新的精准治疗时代。致谢：本文内容基于King等发表于Nature Reviews Drug Discovery的综述文章，图表引用自原文，编号及图注依据原文整理。利益冲突声明：原文作者D.K.N.为多家生物技术公司科学顾问委员会成员或股东。本文为学术翻译与整理，不代表原文作者立场。 📌 说明：公众号主要源于个人学习需求分享最新科研成果，内容为提炼或编译阅读的文献内容，因学识有限，有遗漏和错误的地方恳请批评指正。求知之路，与君共勉。

2026-01-22

·化学智药

从“广泛脱靶”到“精准狙击”：下一代PROTAC分子E3连接酶的进化之路

PROTAC是一种革命性的治疗模式，具有催化降解、克服耐药、靶向“不可成药”蛋白等优势，PROTAC分子通常由靶蛋白配体 + E3连接酶配体 + 连接链三部分构成，本文简要讲述一下E3 连接酶的发展变化，希望对药化研究工作者有所帮助。 01 E3 连接酶在PROTAC分子中的重要性 1. 泛素化过程 PROTAC通过 “诱导接近—泛素化—降解—循环利用” 的催化机制，实现了 “事件驱动”的靶蛋白清除，突破了传统抑制剂对活性位点的依赖，为“不可成药”靶点提供了全新的干预策略。其机制的核心在于三元复合物的有效形成与周转，这受到配体亲和力、连接链设计、E3选择等多因素调控。泛素化——由E1、E2、E3 三种不同类型的酶依次通过活化、结合、连接三步级联反应将泛素连接到底物上的过程: 1) 由E1 泛素活化酶 (E1 ubiquitin activating enzyme) 以ATP依赖的方式催化泛素C端甘氨酸残基（Gly）与E1 活性位点半胱氨酸残基之间形成硫酯键; 2) 活化的泛素从E1 转移到E2 泛素结合酶(E2 ubiquitin conjugating enzyme)的活性位点半胱氨酸上; 3) 由E3 泛素连接酶 (E3 ubiquitin ligase) 催化泛素通过其C端甘氨酸与底物靶蛋白赖氨酸残基之间形成的异肽键与之共价结合。 Note: • E2 决定泛素链的长度和连接类型； • E3 泛素连接酶通过识别目标底物, 并调控泛素从E2泛素结合酶转移到靶蛋白, 赋予泛素化反应底物特异性； • E3 泛素连接酶的细胞定位、表达水平及催化效率决定了降解效能 2. 从靶向AR的PROTAC看E3 泛素连接酶变化 E3 ligase最早以沙利度胺，来那度胺、泊马度胺类似物为主，逐渐被新型的CRBN配体如异吲哚啉酮、邻苯二甲酰亚胺和喹唑啉酮等取代。以下是4个进入临床的靶向AR的PROTAC分子，相同的靶点有着不同的E3 ligase. ARV-110：第一个进入临床的PROTAC药物，最早开发是基于VHL配体； ARV-766：结构改造六元环改成取代的四元环，左侧芳香环上氯原子替换成甲氧基，将氟取代的沙利度胺替换为氟取代的苯甲酰胺。这一类CRBN配体有选择性高和血浆稳定性高等优点。相较于ARV-110， ARV-766 对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖。 ARV-776 具有更好的neosubstrate选择性以及血浆稳定性和对L702H突变的AR的降解效率。Arvinas将优先启动针对mCRPC的ARV-766的3期临床试验。 BMS-986365（CC-94676）目前III期临床正在进行中，适应症为“ 转移性去势抵抗性前列腺癌 ”。 CC-94676是一种口服雄激素受体（AR）蛋白降解嵌合体，其作用机制： · 双功能分子：一端结合 AR配体结合域，另一端募集CRBN E3 连接酶，诱导 AR 泛素化-蛋白酶体降解；同时本身还保留 AR 拮抗活性，因此属于 “ 降解+抑制 ” 双重打击； · 对野生型 AR 和临床常见 LBD（AR配体结合结构域）突变（T878A、H875Y等）均能实现 >90%的降解，可克服恩杂鲁胺/阿比特龙耐药。 GDC2992 由Genentech从Jemincare引进的GDC-2992（RO7656594，RG6537）是一种研究中的口服生物可利用小分子AR降解剂，目前正在进行针对晚期或转移性前列腺癌的I期临床试验。采用与 ARV-766 完全不同的CRBN配体，在临床前研究中，GDC-2992可诱导携带AR配体结合域（LBD）野生型（WT）及常见点突变（L702H、H875Y、T878A）的前列腺癌细胞系中的AR降解和抑制。 3. E3 ligases 1) E3 ligase按结构分类 • 人类基因组仅编码2 种E1,但预测至少有38种E2 和 600 种E3 存在 • 哺乳动物细胞内的E3主要有三大类，即含 HECT （homologous to E6-AP C-terminal)结构域的E3、含环指结构 ( RING finger /U-box)的E3，RBRs （Two RING domains and one in-between-RING domain） Human E3 Ubiquitin Ligases database： https://www.cellsignal.com/learn-and-support/reference-tables/ubiquitin-ligase-table 更详细的分类描述可查阅发表于《药学进展》2025年第 7 期的文献 2) 常用的 E3 连接酶类型目前常用的 E3 连接酶类型、它们的比例以及可被基于 VHL 和 CRBN 的 PROTAC 降解的代表性靶标 • 鼠双微体 2 （murine double minute 2， MDM2）是一种通过降解抑癌蛋白p53在癌症中发挥作用的E3连接酶 • 细胞凋亡抑制蛋白（cellular inhibitor of apoptosis protein, IAPs）是一个常在癌症中过表达的E3连接酶家族 • Von Hippel-Lindau（VHL）蛋白是CRL2VHL E3连接酶复合物的底物识别亚基，可调控缺氧诱导因子1 α （HIF-1 α ） • Cereblon（CRBN）配体的发展是PROTAC领域最具代表性和应用最广泛的突破之一。 CRBN与DNA损伤结合蛋白1（DNA damage-binding protein 1， DDB1）相互作用形成 Cul4- RING E3 泛素连接酶复合物。CRBN配体是免疫调节亚胺类药物（IMiDs），包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等直接作用靶点。机制研究发现沙利度胺与CRBN结合并促进Ikaros家族转录因子的泛素化和降解，这种分子胶功能启发了使用沙利度胺类似物作为CRBN配体的PROTAC 的设计。后续开发的来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）等沙利度胺类似物（IMiDs）通过增强CRBN结合力和改善药理特性，现已成为PROTAC设计的核心组件，可降解多种疾病相关蛋白。 3) PROTAC特异性E3连接酶 PROTAC技术发展的一个关键方向：从应用“通用”E3连接酶，转向利用具有特定生物学特征的“特异性”E3连接酶，以实现更精准、更安全的靶向蛋白降解。 E3连接酶的组织与疾病特异性分布：不同E3连接酶在身体不同部位或疾病状态下的富集情况有所差异。当前临床PROTAC主要依赖CRBN和VHL这两个在全身广泛表达的“通用型”E3连接酶。虽然验证了技术可行性，但也存在潜在的脱靶毒性和耐药风险。利用E3连接酶的差异表达谱可实现组织/细胞类型特异性降解，这是实现精准TPD的核心路径：中枢神经系统富集型E3（如RNF182， TRIM9）：为开发能穿越血脑屏障、且活性局限于脑组织的神经退行性疾病疗法提供可能，从而规避系统性毒性。肿瘤富集/依赖性E3（如DCAF2， MAGE家族）：其表达或功能对肿瘤细胞生存至关重要。基于此类E3设计的PROTAC，其降解活性富集于肿瘤微环境，并能降低肿瘤通过下调该E3而产生耐药的可能性。组织限制性E3（如肌肉中的KLHL40/41）：为治疗组织特异性疾病（如肌肉病变）提供高选择性干预窗口。表格建立了多维度的评估体系，为E3的筛选提供理性依据，关键参数包括：肿瘤富集性：在肿瘤中是否高表达肿瘤依赖性：是否为肿瘤细胞生存所必需组织特异性：在正常组织中的表达是否受限机制阐明度：其底物识别与泛素转移的分子机制是否清晰，这是理性设计配体的前提。下一代PROTAC的成功将依赖于对E3连接酶生物学特性的深度挖掘与利用。选择策略应从单纯的“配体可获得性”转向综合权衡 “表达特异性”、“肿瘤依赖性”和“机制明确性” 。通过共价募集在特定病理环境下高表达且功能必需的E3连接酶，有望开发出治疗指数更宽、耐药屏障更高的精准降解疗法，这标志着TPD领域正从概念验证阶段迈向真正的精准医学应用。 4) 发现可用于TPD的E3连接酶配体时间线 Timeline for the discovery of new ligandable E3 ligases. E3连接酶配体发现时间表 CRBN配体因其分子量小、类药性好、口服生物利用度高及结构研究充分等优势备受青睐。特别是沙利度胺及其类似物与CRBN结合的晶体结构，为PROTAC用CRBN配体的理性优化提供了基础，CRBN配体有更好的理化性质： 02 CRBN 配体分子胶和PROTAC成药技术的关键在于找到合适的E3泛素连接酶，其中CRBN是最成功的一类分子胶和Protac 分子胶作为“粘合剂”，将E3泛素连接酶和靶蛋白连接，泛素化降解 Schematic presentation of the degradation of a protein of interest (POI) via the ubiquitin (Ub)−proteasome system using (A) a molecular glue or (B) a PROTAC bound to the E3 ubiquitin ligase CUL4−RBX1−DDB1−CRBN (CRL4CRBN) complex. 1. CRBN结构 CRBN 组成的 E3 泛素连接酶的全称是 Cullin-RING E3 泛素连接酶复合体 4（Cullin-Ring E3 Ubiquitin Ligase Complex 4，CRL4 ），也被称为 CRL4CRBN 泛素连接酶复合体，含 442 个氨基酸的蛋白质，主要包括四个部分： ① Cereblon（CRBN）：是该复合体的底物受体，负责识别特定的底物蛋白，也是泛素、分子胶结合的部分。 ② Cullin 4A（Cul4A）：支架蛋白，为复合体提供结构支持。 ③ Damaged DNA Binding Protein 1（DDB1）：能与 Cul4A 结合，并帮助 CRBN 连接到 Cul4A 上。 ④ Ring Box Protein 1（RBX1，也称为 ROC1）：是一种锌指结构域蛋白，它与 Cul4A 结合，形成 E3 泛素连接酶的活性中心。 2. CRBN底物 CRBN底物涵盖转录因子、翻译调控因子、信号通路激酶等，广泛参与细胞分化、增殖、存活及免疫应答。 1) 转录因子类：IKZF1（Ikaros）与IKZF3（Aiolos）：锌指转录因子SALL4; IRF4 2) 翻译与蛋白质合成调控：GSPT1 3) 信号转导与通路调控：CK1α：丝氨酸/苏氨酸激酶 4) 潜在或研究中的底物：ZBTB16（PLZF转录抑制因子）MYC; NF-κB通路相关因子基于沙利度胺的分子胶降解剂的作用机制：基于沙利度胺的分子胶与CRBN结合后，会诱导相应新底物的降解，进而产生图中所示的治疗效果。 Binding of thalidomide-based glue degraders to CRBN induces degradation of corresponding neosubstrates, resulting in the therapeutic eﬀects shown in the figure. Abbreviations: len, lenalidomide; Pom, pomalidomide; Ava, avadomide; Ibe, iberdomide; MM, multiple myeloma; MDS, myelodysplastic syndromes; AML, acute myeloid leukemia; APL, acute promyelocytic leukemia. 沙利度胺的致畸作用机制 Binding of thalidomide to CRBN in fetal development induces degradation of SALL4, TP63, PLZF, and possibly other unknown neosubstrates, resulting in the various defects shown in the figure. 3. 靶向CRBN的度胺类药物代表——沙利度胺 thalidomide 沙利度胺（thalidomide）最初于1950年代作为抗妊娠反应药物上市，后因致畸性被撤市。数十年后，该药物被重新开发为多发性骨髓瘤和B细胞恶性肿瘤的治疗药物。2010年研究发现，CRBN是沙利度胺的直接作用靶点，揭示了该药物通过劫持CRL4 E3连接酶的底物受体CRBN来降解SALL4等转录因子的机制。这一发现开创了E3连接酶介导新底物降解的研究范式。主要作用机制：沙利度胺 thalidomide：从“魔鬼”到“天使” • 1957年10月，沙利度胺以商品名“反应停”正式投放市场，能有效减轻孕妇的恶心、呕吐、紧张和失眠等症状，由德国格兰泰制药（Chemie Grunenthal）开发，并号称没有任何副作用； • 格兰泰制药的沙利度胺专利宣称已在人体经过测试（当时新药上市不必经过临床研究）并做过动物实验证明无致突变及出生异常，但后来这些原始数据都神秘的消失了； • 上市后不到1年，沙利度胺就风靡全球46个国家，并成为非处方药物，1959年，联邦德国就有超过l00万人服用过该药物； • 沙利度胺的第一个受害者是1956年出生的一名没有耳朵的女婴，那时药品还未上市，女婴的父亲正是格兰泰制药的员工；上市5年内，世界各地前所未有地出生了大量四肢缺损的先天性“海豹肢症（Phocomelia）婴儿约12000人，死亡6000人，禁用36周后不再出现新病例 • 1990年后，沙利度胺虽因致畸性被淘汰，但其具有免疫调节（如增强T/NK细胞活性）、抗血管生成及抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等潜在作用，使其在某些疾病（如多发性骨髓瘤、麻风结节性红斑ENL）中可能具有治疗价值。 • 1998年美国FDA批准沙利度胺其用于治疗结节性红斑麻风ENL，2006年批准与地塞米松联用治疗新发的多发性骨髓瘤。沙利度胺致畸性强，安全性更强的来那度胺被开发。来那度胺被证实在复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床效果更显著，且耐受性优于沙利度胺。 • 2005年12月，美国FDA批准来那度胺与地塞米松联用，用于治疗既往接受过至少一种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。 S - 型对映体具有致畸性沙利度胺含有一个手性碳，该手性碳结构不稳定，致使其两种对映异构体可同时存在，且这两种构型在体液及水环境中能够快速相互转化。其中一种对映异构体 —— S-型对映体具有致畸性。但由于该药物的两种对映异构体之间可发生构型转化（外消旋化），因此很难制备出性质稳定的非致畸剂型。此前上市的沙利度胺即为两种对映异构体的外消旋混合物。免疫调节药物在人血浆中的消旋和消除沙利度胺（Thalidomide）从一场公共卫生悲剧转变为现代药学史上的关键转折点，其“天使”一面深刻塑造了医药领域多个维度的发展： 1) 奠基现代药物安全监管体系：其悲剧直接催生了1962年美国《科夫沃-哈里斯修正案》，强制要求新药上市前必须提供充分的安全性及有效性临床试验证据。此举奠定了现代药品监管的科学与法律基石，并促使FDA发展成为全球药品监管的权威机构，深刻影响了全球药物警戒理念与实践。 2) 确立生殖毒性评价标准：事件促使监管科学发生根本性变革，明确要求生殖毒性研究必须在两种不同种属动物中进行，且必须在开展大规模临床研究前完成评估。这成为了非临床安全性评价中不可逾越的核心要求，极大提升了药物对人类生殖风险预测的可靠性。 3) 揭示多靶点作用机制，开拓治疗新领域：对其作用机制的深入研究，揭示了其广泛的免疫调节、抗炎及抗血管生成等多重药理活性。这直接推动了来那度胺、泊马度胺等衍生药物的成功开发，并促进了免疫、抗肿瘤治疗等多个领域的药物发现。 4) 推动手性药物科学的全面发展：沙利度胺异构体（R-与S-型）截然不同的毒性与疗效，成为手性药理学最著名的案例。它促使全球监管机构高度重视手性药物的立体化学纯度和质量控制，不仅改变了新药研发策略（如“老药手性拆分”成为新药发现途径），也反向刺激了不对称合成等手性技术的飞速进步。 5) 启发并引领靶向蛋白降解技术：作为最早的分子胶水降解剂之一，沙利度胺能通过招募CRBN-E3泛素连接酶复合物选择性降解特定蛋白。这一机制直接启发了PROTAC技术，为靶向“不可成药”靶点、开发新型小分子疗法开辟了革命性的道路。 6) 催生巨大商业价值与产业成功：基于沙利度胺机制研发的来那度胺等药物，构成了Celgene公司的核心产品线，创造了持续的超高额年销售额（如来那度胺年销售额逾120亿美元），并最终促成了生物医药史上标志性的巨额并购案（BMS以740亿美元收购Celgene），证明了其科学价值向产业价值的成功转化。总结而言，沙利度胺的沉痛教训与后续的科学救赎，共同构成了医药发展史上一个不可或缺的辩证章节。它不仅以血的代价重塑了全球药品安全的底线，更以其独特的科学内涵，持续催生着从监管科学、基础研究到前沿技术与商业成功的全面进步，实现了从“魔鬼”到“天使”的惊人蜕变。 4. 度胺类药物 IMiD的抗癌机制抗血管生成（抑制VEGF/bFGF）免疫调节（增强T/NK细胞活性）直接诱导肿瘤细胞凋亡（caspase依赖）抑制骨髓基质细胞支持（降低IL-6/VEGF） IMiD治疗MM的成功是多机制协同作用的结果：直接细胞毒性：靶向MM细胞本身免疫重编程：激活抗肿瘤免疫应答微环境重塑：破坏支持MM生长的骨髓生态位血管调控：抑制肿瘤相关的血管新生这种多靶点作用机制解释了IMiD在难治/复发MM中的显著疗效，也为联合治疗策略的设计提供了科学依据。 E3 ligand 依赖 CRBN 的 PROTAC 面临两大瓶颈其一，实体瘤中 CRBN 的表达水平普遍低于血液肿瘤，导致降解效率较低。在非小细胞肺癌患者中，CRBN的mRNA表达量仅为多发性骨髓瘤患者的30%，这可能部分解释了ARV-471在实体瘤中的疗效差异其二，度胺类 E3泛素连接酶的脱靶效应尽管应用广泛，度胺类配体仍存在潜在脱靶效应——结合到CRBN蛋白C端的疏水口袋后，CRBN配体可作为分子胶在CRBN上诱导形态表面改变并导致招募、泛素化和随后被蛋白酶体降解一些neo-substrate，如 Ikaros(IKZF1)，Helios(IKZF2)、Aiolos(IKZF3)、SALL4和GSPT1等，因此使用CRBN配体用于降解剂的常具有脱靶效应，缺少对靶蛋白的选择性。通过开发新型 CRBN 配体，优化降解剂的选择性，结合 CRBN 构象动态研究设计变构调节分子，或联合其他 E3 泛素连接酶构建双 E3 降解系统，有望突破现有局限性。参考文献： 1.Lessons learned in linking PROTACs from discovery to the clinic. https://doi.org/10.1038/s41570-025-00784-6 2.泛素连接酶在靶向蛋白降解中的研究进展。吴丹，张贤，尤启冬，郭小可，姜正羽，《药学进展》2025年第 7 期 3.Chemistries of bifunctional PROTAC degraders https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/CS/D2CS00220E 4.Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein degradation to the Clinic. Biochemistry 2023, 62, 601−623 5.Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders Chem. Soc. Rev., 2022, 51, 6234 5.E3 ligase ligand optimization of Clinical PROTACs. DOI 10.3389/fchem.2023.1098331 6.MM-多发性骨髓瘤靶向药疗效对比韦达快讯 7.Current advances of small molecule E3 ligands for proteolysis-targeting chimeras design. European Journal of Medicinal Chemistry 256 (2023) 115444 8.The evolution of thalidomide and its IMiD derivatives as anticancer agents. J. Blake Bartlett, Keith Dredge and Angus G. Dalgleish 免责声明：本内容均来自文献或网络，仅供参考，转载请注明原创作者！

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
葡萄膜黑色素瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2019-05-14
不可切除的肝细胞癌	临床2期	美国	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	法国	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	意大利	Celgene Corp.	2016-09-20
不可切除的肝细胞癌	临床2期	西班牙	Celgene Corp.	2016-09-20
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	美国	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	奥地利	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	德国	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	意大利	Celgene Corp.	2015-07-27
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	西班牙	Celgene Corp.	2015-07-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02509039 (CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤 \| 非霍奇金淋巴瘤	15	CC-122 (AIC 2.0 mg)	齋範獵艱襯糧願選蓋網 = 襯選鹽衊鹽鹹膚製製願醖衊築鹹廠願簾衊鏇築 (膚襯積餘範糧遞艱窪壓, 網衊鏇製膚觸壓窪淵繭 ~ 築製膚糧願膚範製鏇衊) 更多	-	2024-09-23
				CC-122 (AIC 3.0 mg)	齋範獵艱襯糧願選蓋網 = 鑰遞繭積壓壓鏇簾繭願醖衊築鹹廠願簾衊鏇築 (膚襯積餘範糧遞艱窪壓, 餘蓋鏇襯鏇夢顧遞鏇壓 ~ 鏇鏇夢醖獵艱夢網選鹹) 更多
SOHO2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Mezigdomide	鏇遞淵齋簾齋鏇醖壓積(築憲簾構鑰夢積壓鏇願) = 鬱簾範鏇顧鹽簾鏇廠艱蓋窪淵遞顧鬱衊膚構醖 (構簾齋鹽願鹹顧醖選衊, 0.03–0.13) 更多	-	2024-09-04
				Iberdomide	鏇遞淵齋簾齋鏇醖壓積(築憲簾構鑰夢積壓鏇願) = 餘艱淵鬱壓齋糧醖鬱糧蓋窪淵遞顧鬱衊膚構醖 (構簾齋鹽願鹹顧醖選衊, 0.03–0.13) 更多
NCT03834623 (CTgov)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 \| 黑色素瘤	23	Nivolumab+CC-122 (Cohort 1: Anti-PD1 Naive)	衊餘鏇窪遞壓鹹膚築鹽(憲遞鑰製餘窪構襯糧積) = 憲窪選壓糧願壓淵窪糧築醖壓獵鹹醖夢壓繭淵 (觸壓醖範鑰鑰窪醖顧衊, 顧範範鏇襯製衊築齋觸 ~ 獵網簾鬱範膚遞襯簾鏇) 更多	-	2022-09-28
				Nivolumab+CC-122 (Cohort 2: Anti-PD1 Refractory)	衊餘鏇窪遞壓鹹膚築鹽(憲遞鑰製餘窪構襯糧積) = 願糧夢糧艱遞獵鏇願醖築醖壓獵鹹醖夢壓繭淵 (觸壓醖範鑰鑰窪醖顧衊, 淵簾選獵遞遞窪獵願淵 ~ 繭糧襯壓鏇淵選繭窪選) 更多
NCT02406742 (ENHANCE, CTgov)	临床1/2期	慢性淋巴细胞白血病 \| 小淋巴细胞淋巴瘤	47	CC-122 (Arm A)	廠範廠築獵鑰顧鏇醖範 = 鏇糧顧鹹餘淵網艱鹽憲膚遞餘製壓積鑰積網製 (廠壓蓋鑰顧衊壓遞範壓, 廠鏇憲餘願顧憲範廠齋 ~ 艱積壓構夢鏇範壓顧鬱) 更多	-	2021-09-20
				ibrutinib+CC-122 (Arm B)	廠範廠築獵鑰顧鏇醖範 = 顧獵膚憲憲築積觸餘鑰膚遞餘製壓積鑰積網製 (廠壓蓋鑰顧衊壓遞範壓, 製製憲積廠簾遞淵選淵 ~ 繭鏇淵遞餘蓋襯淵觸網) 更多
NCT02859324 (CTgov)	临床1/2期	不可切除的肝细胞癌	21	Nivolumab+CC-122 (CC-122 2mg + Nivolumab)	艱繭選艱鏇選願壓鹹壓 = 顧選膚醖壓積膚鹽壓願衊鹽衊窪窪衊鏇繭願築 (網積衊醖窪醖襯衊鬱積, 築選網齋鏇觸構窪製鹽 ~ 鹽艱鬱構衊構選廠網齋) 更多	-	2021-05-11
				Nivolumab+CC-122 (CC-122 3mg + Nivolumab)	艱繭選艱鏇選願壓鹹壓 = 醖製鏇選選選願夢構壓衊鹽衊窪窪衊鏇繭願築 (網積衊醖窪醖襯衊鬱積, 齋積鑰襯蓋衊範襯艱餘 ~ 網構醖鬱艱觸築醖醖顧) 更多
NCT02509039 (Pubmed \| Cancer Sci) 人工标引	临床1期	肿瘤	15	avadomide	艱繭窪願憲憲選糧鑰鹹(獵壓糧齋廠構鹹願夢鏇) = 3-mg dose given five consecutive days/week 鏇積膚醖積遞網製夢築 (簾膚蓋顧觸鹹憲襯鹽艱 ) 更多	积极	2021-01-01
NCT02417285 (CC-122-NHL-001, ASH 12020 \| ASH 22020) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤二线 CD20 Positive	73	Avadomide+Obinutuzumab (dose-expansion)	觸顧膚遞醖網衊顧鹽膚(獵願願簾鹽積艱蓋願遞) = The RP2D of avadomide was established as 3.0 mg formulated capsule. 積構構淵簾構蓋衊繭鬱 (鹽鑰襯繭鹹鹽蓋繭遞簾 ) 更多	积极	2020-11-05
				Avadomide+Obinutuzumab (All follicular lymphoma)
NCT02417285 (CC-122-NHL-001, Pubmed \| Lancet Haematol) 人工标引	临床1期	B细胞淋巴瘤 CD20 Positive	73	Obinutuzumab+Avadomide (Dose escalation)	選築範窪衊製衊襯鹽觸(廠觸積選觸簾衊築廠鏇) = the avadomide RP2D was established as 3·0 mg as formulated capsules on a 5-7-day schedule in combination with 1000 mg of obinutuzumab. 鑰窪構憲壓願鏇齋齋齋 (網範鹽築醖製鬱鹽廠淵 ) 更多	积极	2020-09-01
				Obinutuzumab+Avadomide (Dose expansion phase)
NCT01421524 (Pubmed \| Circulation \| Blood) 人工标引	临床1期	复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	97	CC-122	夢鏇齋衊壓鏇顧製餘夢(築顧醖製構膚餘遞構鹹) = 鏇顧夢範醖網網觸艱遞壓夢餘淵艱夢餘艱遞憲 (範憲製壓範餘膚積願築 ) 更多	-	2020-03-26
NCT01421524 (Pubmed) 人工标引	临床1期	弥漫性大B细胞淋巴瘤一线	-	Avadomide (classifier-negative, immune-low)	艱鬱蓋蓋遞餘遞壓顧願(艱簾範願顧糧鹹鏇蓋齋) = 蓋襯夢繭窪積淵蓋艱顧願壓窪廠鑰膚壓簾憲鑰 (壓壓糧鏇範膚餘憲觸糧 ) 更多	积极	2020-03-26
				Avadomide (classifier-positive, immune-high)	艱鬱蓋蓋遞餘遞壓顧願(艱簾範願顧糧鹹鏇蓋齋) = 艱廠夢窪襯鑰鏇獵醖衊願壓窪廠鑰膚壓簾憲鑰 (壓壓糧鏇範膚餘憲觸糧 ) 更多