Mezigdomide

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竞逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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作者｜木桃 上一期，我们介绍了Nurix Therapeutics的技术平台、研发管线、融资现状，本期我们走进C4 Therapeutics。（详见：PROTAC：Nurix Therapeutics技术平台、研发管线、融资现状） C4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。 C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4T。C4T分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。   01   C4 Therapeutics四条管线总览 C4 Therapeutics的四条公开管线目前均已进入临床或通过临床试验审批。 CFT7455：由于剂量限制性毒性不得不调整给药周期，调整后与地塞米松联用展现了更佳的有效性和安全性，不过与Mezigdomide的优劣还有待临床验证； CFT1946：在三种癌症的体内模型中均优于标准治疗（SOC），目前正处临床I期； CFT8919：临床前数据并未全面优于奥希替尼，对EGFR L858R多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼，但在H1975 EGFR-L858R-T790M异种移植模型中，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼； CFT8634：拥有优异的临床前体内外模型表现，但在临床试验中有效性却不乐观，32名患者中只有1名患者出现了部分缓解，8名患者的最佳疗效是病情稳定，官网管线中已不见其身影。 2024年C4T将优先推动CFT7455和CFT1946两条优势管线，并支持贝达药业在大中华区的CFT8919临床I期试验启动工作，具体原因及四条管线的详细数据见后。   02   C4 Therapeutics的技术平台：TORPEDO® C4T用其专有的TORPEDO®平台发现和开发MonoDACTM和BiDACTM。 MonoDACTM（Monofunctional Degradation Activating Compound）是单功能降解激活复合物，也就是常说的分子胶（Molecular Glue Degraders）。 BiDACTM（Bifunctional Degradation Activating Compound）是双功能降解激活复合物，也就是常说的PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）。 这两种药物都需要利用生物自身的蛋白质降解系统（泛素-蛋白酶体系统）降解靶点蛋白，通过药物将靶点蛋白和E3连接酶拉近，从而将靶点蛋白标记上泛素后被蛋白酶体降解。MonoDAC与E3连接酶结合，在E3连接酶上创造一个新表面，从而促进E3连接酶降解靶点蛋白。BiDAC分子两头是靶点蛋白连接配体和E3连接酶配体，分别连接致病靶点蛋白和E3连接酶，实现靶点蛋白降解。 CFT7455就是一种MonoDAC（即分子胶）。以CFT7455的发现为例，C4T的TORPEDO平台拥有一个针对CRBN这种E3连接酶的MonoDACTM文库，从4000多个化合物中发现了一系列苯并咪唑酮类似物CRBN配体（Benzoimidazolone-based CRBN ligands），与CRBN有高结合亲和力，这些配体的接头受到CRBN的蛋白共晶结构启发。 虽然这些苯并咪唑酮类似物CRBN配体没有IKZF1/3的降解活性，但对结合接头的结构研究和对IKZF1/3降解的药效团知识令研究团队识别出一个苯并咪唑酮类似物配体，相较来那度胺，与CRBN结合亲和力上升了十倍，对H929 MM细胞系增殖抑制效力提高30倍。再对其进行基于结构的药物设计（SBDD）、降解和表型分析，最终得到了CFT7455，这一高效、选择性的口服IKZF1/3降解剂。 C4T还开发BiDACTM，也就是PROTAC，另外三条管线CFT1946、CFT8919和CFT8634均属此列。   03   管线详解：CFT7455 CFT7455是一种靶向IKZF1/3的降解剂，IKZF1/3是多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中癌细胞增殖和存活必需的转录因子，转录因子没有活性位点结合口袋，所以依靠占据活性位点来抑制蛋白功能的抑制剂不能靶向它们，降解剂是唯一的治疗方法。已上市的IKZF1/3降解剂有沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺(Pomalidomide)，也被称为免疫调节剂（IMiDs）。 这三大“度胺”的创造者新基医药（Celgene）于2019年被百时美施贵宝（BMS）收购，现在开发的新一代IKZF1/3降解剂Mezigdomide（C4T资料中的CC-92480，由BMS研发）处于临床III期。同为IKZF1/3降解剂、同样旨在成为MM的后线疗法，CFT7455能否有优于Mezigdomide的临床表现将是决定其未来市场表现的关键之一。 3.1 剂量限制性毒性，临床Ⅰ期早期数据不佳 2022年4月C4T公布其推进最快的管线CFT7455单药治疗多发性骨髓瘤的临床I期数据后股价当日腰斩，从22.63美元跌至11.32美元，因为结果显示5名患者有4名出现3/4级中性粒细胞减少，而有效性方面，3名患者最佳疗效是病情稳定（SD），2名患者最佳疗效是病情进展（PD）。随后，C4T决定调整给药周期继续进行临床I期试验。 3.2 CFT7455与Mezigdomide临床前数据对比 在H929异种移植模型中，Mezigdomide（图中为CC-92480）剂量是CFT7455剂量的10倍，但4小时后血浆和肿瘤中已检测不到Mezigdomide，而CFT7455在血浆中浓度能维持在DC80以上约18个小时，在肿瘤中浓度能维持在DC80以上至少48小时（DC80指降解80%靶点蛋白所需要的药物浓度）。 这两种药物都能百分百降解靶点蛋白，但是CFT7455的降解持久度更好，使用Mezigdomide的48小时后IKZF3恢复到原水平的90%左右，使用CFT7455的48小时后IKZF3恢复到原水平的30%左右，而使用泊马度胺24小时后IKZF3已恢复到比原水平更高的水平了。 3.3 CFT7455的临床I期数据较早期数据有所改善 2023年12月，C4T公布了CFT7455在复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者中单药剂量递增队列的最终数据和与地塞米松（Dex）联合治疗队列的期中数据。给药周期从21天给药7天停药（21/7）调整为14天给药14天停药（14/14）。 单药递增队列的临床I期试验已经完成。22名患者接受的剂量方案有20μg MWF、50μg MWF、75μg MWF、50μg QD、75μg QD（MWF代表每周一、三、五给药一次，QD代表每日一次）。患者中位年龄为64岁（范围为47-79岁），既往接受过中位数为7的治疗（范围3-21，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T、T细胞衔接器），所有患者都接受过来那多胺、泊马度胺和CD38单抗治疗，且在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在22名患者中，有2名报告了轻微缓解（MR），1名报告了部分缓解（PR）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少的发生率是50%（N=22），比2022年公布的早期结果（4/5）有所降低，有2名受试者出现中性粒细胞伴发热。在后三个剂量组里分别出现了1、1、2起剂量限制性毒性（DLT），但没有因DLT导致的退出试验。22名患者中有3名仍在继续治疗。 与地塞米松（Dex）联合治疗队列的临床I期试验正在进行中。9名患者接受的剂量方案有50μg MWF +Dex 40mg QW和37.5μg QD + Dex 40 mg QW（QW指每周一次）。患者中位年龄为68岁（范围59-82岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围4-12，包括来那度胺、泊马度胺、CD38单抗、CAR-T和T细胞衔接器），所有患者都对CD38单抗疗法有耐药，在最后一次治疗的60天内没有缓解也没有进展。 研究结果显示：有效性方面，在9名患者中，有2名报告了部分缓解（PR，其中1名此前报告了轻微缓解），有1名报告了非常好的部分缓解（VGPR）后报告了严格意义的完全缓解（sCR），尤其在37.5μg QD+Dex组，可评估的3名患者最差结果是病情稳定。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少发生率为33%（3/9），其中37.5μg QD+Dex组为50%（2/4），3/4级中性粒细胞减少伴发热发生率为22%（2/9）。没有不良事件导致剂量减少、退出试验或者剂量限制性毒性。 3.4 Mezigdomide的II期临床试验结果 BMS正在研发的Mezigdomide的有效性和安全性如何呢？值得注意的是，由于并非头对头试验，两个临床试验结果并不直接可比。 BMS在2023年8月公布了Mezigdomide和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的I/II期临床数据。I期是剂量递增试验，II期是剂量扩展试验。 基于I期研究结果，II期给药方案为21天给药7天停药，每日口服1mg Mezigdomide并服用地塞米松。有101名患者参与II期试验，中位年龄为67岁（范围42-85岁），既往接受过中位数为6的治疗（范围3-15）。所有患者都属于三重难治，即对免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗三种疗法耐药，并且在最后一次抗黑色素瘤治疗后的60天内有疾病进展。 研究结果显示：有效性方面，客观缓解率（ORR）为41%（95% CI，31-51），包括严格意义的完全缓解（2%）、完全缓解（3%）、非常好的部分缓解（20%）、部分缓解（16%）。中位缓解持续时间(DOR)为7.6个月（95% CI, 5.4-9.5，数据尚不成熟），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI, 3.0-5.5）。安全性方面，3/4级中性粒细胞减少为75%，3/4级中性粒细胞减少伴发热为15%。几乎所有不良事件都是可逆的。不良事件导致29名患者（29%）降低Mezigdomide剂量，其中有10名患者（10%）至少两次降低剂量，6名患者（6%）退出试验，其中有5名患者退出试验与Mezigdomide有关。78名患者使用了粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中69名是由于中性粒细胞减少使用的，66名是由于3/4级中性粒细胞减少使用的，47名预防性使用G-CSF。 可以看到，CFT7455和Mezigdomide都会造成一定比例的中性粒细胞减少。事实上，在所有使用IKZF1/3降解剂的治疗中都观察到了中性粒细胞减少，这是因为IKZF1是控制干细胞分化成中性粒细胞的天然转录因子，降解骨髓中的IKZF1会导致干细胞分化成其他血细胞系，随着时间累积，中性粒细胞的数量补充不足，出现中性粒细胞减少。所以所有的IKZF1/3降解剂都需要在可控的中性粒细胞减少和抗癌活性之间找到平衡点。纳入停药期让中性粒细胞的数量恢复到原水平是一种办法，与地塞米松联用也能够帮助维持这种平衡。 CFT7455在临床上的有效性和安全性还需要与地塞米松联合治疗的剂量递增和剂量扩展试验数据的进一步验证。预计2024年下半年公布CFT7455+地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的临床I期剂量递增试验完整结果，也是下半年公布CFT7455单药治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）临床I期剂量递增试验结果。 3.5 多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤近年来出现了很多新疗法，患者的总生存期（OS）中位数也从3年变成了8-10年，但是仍然不可治愈。前线的标准治疗（SOC）是免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和CD38单抗联合治疗。但几乎所有患者都会出现复发、耐药、或二者兼具，复发/难治性多发性骨髓瘤仍有大量未满足的医疗需求。 据C4T，美国2023年需要接受四五线治疗的多发性骨髓瘤患者大约32000人，CFT7455与地塞米松联合治疗是潜在的治疗选择，可能申请到FDA的加速批准（Accelerated Approval）；美国2023年需要接受二三线治疗的多发性骨髓瘤患者大约54000人，CFT7455进入二三线治疗可能方案是与达雷妥尤单抗（Daratumumab）或者蛋白酶体抑制剂（PI）三药联合，或者与BCMA BiTE，CAR-T和其他二三线免疫调节剂联合；美国2023年需要接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者大约33000人，CFT7455进入一线治疗的可能组合是和达雷妥尤单抗或者蛋白酶体抑制剂三药联合，其中约11000人适用干细胞移植，CFT7455也可能适用于移植后的单药维持治疗。 对于Mezigdomide，BMS官网显示，目前临床研究的适应症为二线及以上（2L+）与Vd或Kd联合治疗多发性骨髓瘤（Vd代表硼替佐米+地塞米松，Kd代表卡非佐米+地塞米松）。目前泊马度胺已经在后线治疗中取代来那度胺，而来那度胺自2005年首次获得FDA批准上市后，随着适应症不断扩大，销售额不断攀升，2019-2021年连续三年销售额超过百亿美元，是名副其实的明星小分子药物。   04   管线详解：CFT1946 CFT1946的临床前数据优于标准治疗（SOC） CFT1946是基于CRBN的双功能分子，选择性降解BRAF V600突变蛋白，目前正在进行CFT1946单药治疗结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等BRAF V600突变实体瘤的临床I期剂量递增试验，剂量有20mg BID，80mg BID，160mg BID，320mg BID，已经确认320mg是安全剂量，并在更高剂量水平入组受试者，预计2024年下半年公开试验结果。 人类癌症有8%源于BRAF V600突变（通常是V600E突变），包括60%的黑色素瘤（Melanoma），12%的结直肠癌（CRC）和4%的非小细胞肺癌（NSCLC）。已上市的BRAF抑制剂（BRAFi）选择性抑制BRAF V600突变蛋白，通常与MEK抑制剂（MEKi）联合治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌，与EGFR抗体如西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗结直肠癌。但原发性耐药和获得性耐药限制了这些药物的效用。另外，BRAF V600突变黑色素瘤经过BRAFi或MEKi治疗后经常出现脑转移，而已上市的BRAFi穿透血脑屏障能力较差。 2024年4月，C4T公布了CFT1946的临床前研究数据。数据显示CFT1946在多个BRAF V600E突变CDX和PDX模型中优于标准治疗（SOC）。 (1)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤的CDX和PDX模型中优于已上市BRAFi 在BRAF V600E纯合子（图A）和BRAF V600E杂合子（图B）异种移植模型中，CFT1946较两种BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）和康奈非尼（Encorafenib）产生更深度的肿瘤消退。在BRAF V600E杂合子携带激活突变MEK1 P124S的黑色素瘤模型中（图C），CFT1946单药比BRAFi达拉非尼（Dabrafenib）+MEKi曲美替尼（Trametinib）更能抑制肿瘤体积增长。 在A2058 CDX模型（图D）中CFT1946单次给药后的BRAF V600E和pERK蛋白水平大大低于达拉非尼单次给药后的水平。PDX ST28708模型（图E）中的人源细胞来自一位在使用达拉非尼+曲美替尼治疗后有病情进展且出现了BRAF V600E激酶区复制的患者，小鼠在治疗21天后停药，CFT1946+曲美替尼展现了停药后仍能持续的肿瘤消退。 (2)CFT1946在BRAFi+MEKi治疗无效的BRAF V600E突变非小细胞肺癌PDX模型中使肿瘤消退 CFT1946单药和CFT1946+曲美替尼都能使肿瘤消退，后者在停药后的药效更持久。达拉非尼单药或达拉非尼+曲美替尼治疗，肿瘤都会增长。 (3)CFT1946在BRAF V600E突变黑色素瘤脑转移的颅内模型中能延长生存时间 BALBc/Nude雌性小鼠接受荧光素酶标记A375肿瘤细胞的颅内移植。 图A的生存曲线显示，CFT1946相较康奈非尼能延长生存时间。图B是每个小鼠的荧光信号，代表肿瘤负荷，CFT1946组小鼠的肿瘤负荷最低且停药后可维持一段时间。图C展示了个体小鼠的肿瘤进展。图D展示了康奈非尼和CFT1946的血浆暴露（左图）和大脑暴露（右图），在中枢神经系统肿瘤中，给药1小时后康奈非尼已经低于可量化水平，CFT1946浓度还能维持在100ng/g左右。 (4)CFT1946在BRAF V600E突变结直肠癌CDX模型中比已上市BRAFi或EGFR抗体产生更佳缓解 在HT-29（MSS）模型（图A）中，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗（Cetuximab）展现出比康奈非尼+西妥昔单抗更佳的肿瘤消退。图B是研究结束时的小鼠组织，CFT1946+西妥昔单抗对pERK水平的降低程度最大。图C是研究结束时小鼠体内的肿瘤BRAF V600E蛋白水平，CFT1946单药或CFT1946+西妥昔单抗对BRAF V600E的蛋白水平降低远远超过康奈非尼、西妥昔单抗及二者联用。   05   管线详解：CFT8919 CFT8919的临床前数据并未全面优于奥希替尼 CFT8919是一种口服、具有中枢神经系统活性、基于变构位点、选择性降解EGFR-L858R突变的降解剂，用于治疗对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）。 2023年5月30日，C4T和我国的贝达药业基于CFT8919达成一项合作协议，贝达药业将在大中华区开发、生产和商业化CFT8919。CFT8919于2023年7月15日通过美国FDA的临床试验审批，同年12月4日通过中国NMPA的临床试验审批。 10%-15%的NSCLC存在EGFR突变，在亚洲人中EGFR突变占比达到将近40%。而EGFR突变NSCLC中有25%-45%由L858R激活突变驱动。第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗L858R突变NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为14.4个月，奥希替尼治疗19号外显子缺失型NSCLC的中位PFS为21.4个月，并无证据显示L858R突变型侵袭性更强，因此L858R突变患者在已上市EGFR抑制剂治疗中获益不足。 EGFR-L858R突变NSCLC患者接受奥希替尼一线治疗后可能会继发C797S突变，接受第一代EGFR TKI一线治疗后可能会继发T790M突变，再接受奥希替尼二线治疗后可能会再继发C797S突变。而对这几种突变，CFT8919都能够靶向降解。  2021年10月29日，C4T公布了CFT8919的临床前研究数据。 （1）体外模型 在人类癌细胞系中CFT8919选择性降解EGFR-L858R，并且不受到T790M和C797S突变的影响。对L858R、L858R-T790M和L858R-T790M-C797S三种突变，CFT8919的IC50 低于第一代EGFR抑制剂厄洛替尼（Eriotinib）和第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Osimertinib），说明抑制能力优于后两者（细胞系见图C）。 在Ba/F3细胞系（图B）中，CFT8919对L858R和L858R-T790M的GI50高于奥希替尼，对其他多种继发突变的GI50低于奥希替尼。说明CFT8919对前两种突变的抑制能力略劣于奥希替尼，对其他多种继发突变的抑制能力优于奥希替尼。 (2) 体内模型 在对第一代和第三代EGFR抑制剂耐药的小鼠模型中，CFT8919产生肿瘤消退。 在H1975 EGFR L858R-T790M异种移植模型中，肿瘤PD和肿瘤消退的深度与CFT8919剂量成正比。10mpk BID剂量的CFT8919不能使肿瘤消退，25mpk BID和50mpk BID的CFT8919使肿瘤消退的程度在停药前与25mpk QD的奥希替尼十分相近，停药后略劣于奥希替尼。 06   管线详解：CFT8634 CFT8634的临床I期期中数据不乐观 CFT8634是基于CRBN的双功能分子，能够选择性降解BRD9，一种对SMARCB1突变癌细胞增殖必需的蛋白。SMARCB1突变癌症包括滑膜肉瘤（携带SS18-SSX融合基因）和像上皮样肉瘤这类的SMARCB1缺失癌症。 CFT8634在SMARCB1突变癌细胞的体内外模型里展现了对BRD9稳健的剂量依赖性降解，在人源性肿瘤异种移植模型（PDX）中展现了优异的剂量依赖性抗肿瘤活性。 C4T正在进行CFT8634的开放标签、多中心、I/II期剂量递增和剂量扩展试验，2023年11月公布了期中数据。 这次数据来源于32名SMARCB1突变癌症患者。这些患者患有不可切除或脑转移的滑膜肉瘤或者SMARCB1缺失癌症，23名（71.9%）患有滑膜肉瘤，6名（18.8%）患有上皮样肉瘤，1名（3.1%）患有差分化脊索瘤，1名（3.1%）患有卵黄囊瘤，1名（3.1%）患有肾髓质癌。既往至少接受过一种治疗，其中27名（84.4%）接受过至少三种治疗。最大靶病灶直径的中位数为42mm（范围4mm-188mm）。患者中位年龄为39.5（范围19-65mm）。 患者每日口服一次CFT8634，剂量有六组分别为2mg、4mg、8mg、15mg、30mg、50mg。 研究初步结果显示：有效性方面，32名患者中，有1名报告了部分缓解（PR），有8名报告的最好结果是病情稳定（SD）。安全性方面，所有人都有治疗期间出现的不良反应（TEAE），65.6%的患者出现了CTCAE标准下3级及以上的TEAE，6.3%的患者出现了与CFT8634有关的治疗期间出现的严重不良反应（TESAE），都出自最高剂量50mg组，81.3%患者有至少一次可能与CFT8634有关的TEAE。 可能由于这一不太乐观的结果，目前官网的管线一栏已无CFT8634的身影，今年5月公司的最新展示也未将其纳入其中。   07   C4T现金可再支撑两年多 最新发布季报显示，截至2024年3月31日，公司有现金和类现金2.992亿美元，今年前3个月净亏损为2840万美元，粗略估计公司现金储备可再支撑两年多。C4T预计，公司现金储备可支持营业成本和资本支出至2027年。 靶向蛋白降解剂（TPD）能够靶向“不可成药”蛋白，克服对抑制剂的耐药，有望在低给药剂量、低给药频次下实现持久疗效，这些突破性优势吸引了大量资本和药企布局，不过正如C4 Therapeutics，实际药物开发仍充满不确定性与挑战。 C4T成立之初，就与罗氏签订了潜在价值7.5亿美元的协议，并在2019年1月拓展为潜在价值9亿美元的协议，不过2020年11月罗氏终止一项EGFR靶点合作协议并退回全部权益。2017年3月C4T与谷歌旗下Calico达成为期五年的战略合作，共同开发治疗癌症等衰老疾病的新疗法。2019年1月C4T与渤健达成潜在价值4.15亿美元的战略合作，开发包括阿兹海默症和帕金森症在内的神经疾病新疗法。2023年5月C4T与我国的贝达药业就CFT8919达成一项预付款1000万美元、里程碑付款3.57亿美元的合作协议，并将收到后者2500万美元一次性股权投资。2023年12月C4T与默沙东签订了一项预付款1000万美元、里程碑付款6亿美元的协议，开发针对一个癌症靶点的抗体偶联降解剂（DAC），如果默沙东行使对三个额外靶点的选择权，潜在付款将高达25亿美元。2024年3月C4T与德国默克签订一项预付款1600万美元、里程碑付款7.4亿美元的协议，共同开发两款靶向蛋白降解剂（TPD）。上述合作管线除了CFT8919外均无详细公开信息。  主要参考文献  [1] www.businesswire.com/news/home/20160107005259/en/C4-Therapeutics-Launches-with-73-Million-Series-A-Financing [2] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-raises-170-million-financing-bring-robust [3] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023 [4] aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/ND13/704795/Abstract-ND13-The-discovery-and-characterization [5] CFT7455 Phase 1/2 Cohort A Data Investor Call. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/08898602-156c-4a12-a7d5-930d83a1b6d5 [6] C4 Therapeutics根据Hansen JD, et al. J Med Chem. 2020;63(13):6648-6676中描述的化合物合成的。 [7] CFT7455 Phase1 Update. https://ir.c4therapeutics.com/static-files/ec59b02e-3074-484d-ad88-e81831bf37ed [8] CFT7455 Phase1 Update Investor Call. https://edge.media-server.com/mmc/p/rjwervs3/ [9] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303194 [10] ir.c4therapeutics.com/static-files/7c5337d1-6e94-42ba-900f-702b406dfd70 [11] ir.c4therapeutics.com/static-files/406f3756-40d7-475a-bdd7-9c6a014b66cd [12] ir.c4therapeutics.com/static-files/7fe6aac1-0797-4f1e-b576-60bdb86339a7 [13] ir.c4therapeutics.com/static-files/8ec542a3-c691-4271-b143-b196cedaad01 [14] www.businesswire.com/news/home/20160107005265/en/C4-Therapeutics-Enters-Strategic-Drug-Discovery-Collaboration-in-the-Promising-New-Field-of-Targeted-Protein-Degradation [15] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-transformation-strategic-collaboration [16] ir.c4therapeutics.com/static-files/22ec9ab4-ebcf-4a6c-bce4-3bf9671ea690 [17] www.calicolabs.com/press/c4-therapeutics-and-calico-enter-strategic-partnership-to-discover-novel-therapeutics-based-on-targeted-protein-degradation/ [18] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-c4-therapeutics-enter-strategic-collaboration [19] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-and-betta-pharmaceuticals-announce-exclusive [20] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration [21] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research [22] ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-first-quarter-2024-financial-results-and   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？