Mezigdomide

近年来，靶向蛋白质降解剂（TPD）逐渐走进人们的视野，以PROTAC、分子胶为代表的靶向蛋白降解技术已发展为小分子药物的重要模式。 从2019年首个PROTAC分子（ARV-110）进入临床开始，层出不穷的蛋白降解剂相继进入临床研究阶段。受益于独特的作用机制，蛋白降解剂不仅能靶向以往难成药的靶点，还为耐药患者提供了可选治疗方案。 图1. 蛋白降解剂发展时间线[1] 根据医药魔方NextPharma®数据库，蛋白降解剂早期研发主要围绕AR、ER、BTK等靶点。如今，蛋白降解领域迎来了新的发展阶段，研究人员正将目光投向更多新颖的靶标领域。 越来越多的蛋白降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标（如IKZF1/3、GSPT1、VAV1、WIZ、BCL6等）正变得越来越容易实现（表1）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。 表1. 靶向蛋白降解领域的靶点[2] 分子胶的新发现 科学家通过对来那度胺（FDA批准的多发性骨髓瘤药物）及其相关免疫调节药物（IMiDs）的作用机制进行深入研究，发现了这些药物能够结合并重塑E3泛素连接酶CRBN，进而促进转录因子IKZF1和IKZF3（IKAROS家族锌指转录因子1/3）的泛素化。研究人员进一步认识到，其他分子胶可能也具备重塑CRBN的潜力，从而能够靶向更多蛋白质。 尽管如此，早期进入临床的项目仍然集中在来那度胺所降解的靶点上。例如，Celgene（2019年被BMS收购）基于来那度胺类似物发现了CC-92480（又名mezigdomide），并对其进行优化，以降解IKZF1和IKZF3。目前，该药物正处于多发性骨髓瘤的III期临床开发阶段。此外，激酶CK1α作为来那度胺的另一个降解靶点，也成为了早期开发的重点。 GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，通过与eRF1结合识别终止密码子，迫使蛋白质在翻译后与核糖体分离。GSPT1的下调可导致多种肿瘤细胞中关键蛋白的异常表达，抑制肿瘤细胞增殖或诱导其凋亡。BMS在2016年首次将GSPT1降解剂CC-90009推进到临床阶段，但后来由于未公开的原因终止了该项目。 GSPT1的降解可能会关闭整体蛋白质翻译，并可能引发许多不良事件。为了提高GSPT1降解的有效性和耐受性，BMS转向了抗体-分子胶偶联物策略。BMS-986497分子将GSPT1降解分子胶和CD33靶向抗体结合，这样能更有效地将降解剂递送到癌细胞。 今年7月，诺华在Science杂志发表论文，他们发现了一种基于CRBN的、能够靶向转录因子WIZ的分子胶降解剂。该分子胶可以提高小鼠和灵长类动物体内的胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF）水平。这一发现表明，分子胶有望为开发治疗镰状细胞病（SCD）的新药铺平道路。 新靶点，新征程 Monte Rosa是开发靶向GSPT1分子胶的先驱之一，他们研发的MRT-2359临床表现出色，在MYC驱动的实体瘤患者中具有良好的治疗指数和可耐受的安全性。随着其降解平台的建立，Monte Rosa发现了更多的靶点，VAV1就是其中之一。Monte Rosa首席执行官Markus Warmuth表示：“我确信，在过去10-20年里，大型制药公司的每个免疫学团队都曾关注过VAV1这一靶点。” VAV1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与B细胞和T细胞的信号传导密切相关。Monte Rosa研发的VAV1降解剂MRT-6160在自身免疫性疾病动物模型中显示出临床前疗效，效果与标准治疗（JAK抑制剂和S1P调节剂）相当。目前，这种降解剂已进入临床I期试验，并将在自身免疫性疾病中进一步的试验。 此外，转录因子IKZF1和IKZF3是经典的CRBN的新底物。研究人员指出，数百种转录因子含有G-loop的C2H2锌指结构（包括IKZF2和WIZ），这为分子胶降解剂提供了更多潜在靶点。然而，像GSPT1和CK1α这样的非转录因子蛋白中的CRBN新底物，也携带G-loop降解结构域，使它们也处于IMiDs的作用范围内。 目前，大多数分子胶是偶然发现的。人体内有600多种E3连接酶，但目前的分子胶大多是基于CRBN，所以开发可招募除CRBN外的其他E3连接酶的分子胶，成为理性设计的重要策略。 SEED Therapeutics正在研发一种利用DCAF15连接酶降解剪接因子RBM39（一种调节mRNA前体剪接的蛋白质）的分子胶降解剂，该公司的ST-00937分子能够通过重塑DCAF15来泛素化RBM39，目前处于临床前阶段，预计明年进入临床阶段。除ST-00937外，SEED Therapeutics还有近10款在研药物，它们都不依赖于常用的CRBN和VHL（另一种常用的E3泛素连接酶）。 PROTAC的探索之路 异双功能降解剂（heterobifunctional）是一种“哑铃状”分子，具有独特的结构：一端结合目标蛋白（POI），另一端则与E3泛素连接酶相互作用。首批进入临床的蛋白降解剂主要集中在已有上市药物的靶点。 然而，Kymera Therapeutics采取了不同的策略，专注于开发哪些尚未有上市药物的靶点。Kymera Therapeutics的首个进入临床的PROTAC项目靶向IRAK4，这是一个在调节IL-1受体和Toll样受体（TLR）信号通路方面具有重要的作用的蛋白。由于IRAK4的活性既包括酶活性，也包括作为骨架蛋白的功能，因此蛋白降解剂可能比酶活性抑制剂具有更好的效果。Kymera Therapeutics的潜在first-in-class蛋白降解剂KT-474目前处于IIb期试验中，它是首个进入非肿瘤学适应症领域中，进入临床开发阶段的PROTAC分子。 Kymera Therapeutics的下一个临床候选药物KT-621是一种靶向STAT6的PROTAC分子，能够用于特应性皮炎（AD）、哮喘以及慢性阻塞性肺病等疾病。今年10月，Kymera宣布其KT-621的IND已获FDA批准，预计将在不久后在健康志愿者中开展I期试验。 BCL6是一种转录抑制因子，它通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，并在生发中心（GCs）的形成中发挥作用。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为一个理想的PROTAC靶点。 Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。初步研究显示，ARV-393在体内外均能显著降解BCL6，并在多种肿瘤异种移植模型中表现出良好的肿瘤生长抑制（TGI）效果。BMS-986458是由BMS研发的一种BCL6降解剂，目前也处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 结语 从最初偶然发现的沙利度胺，到如今几百条蛋白降解剂管线；从开发已有上市药物的成熟靶点，到探索新一代靶点；从肿瘤领域，到神经退行性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病等领域……蛋白降解的应用正被不断拓宽，随着更多新靶点的探索和新药物的开发，蛋白降解技术有望在未来实现更多的突破和创新。 参考资料： [1]Brandon Dale et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nature Reviews Cancer（2021） https://www.nature.com/articles/s41568-021-00365-x [2]Asher Mullard. Protein degraders push into novel target space. Nature Reviews Drug Discovery（2024） https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。