Phase II Clinical Trial of Mezigdomide/Carfilzomib/Dexamethasone (MeziKD) in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MM) With Extramedullary Disease (EMD)

This phase II trial studies how well mezigdomide/carfilzomib/dexamethasone (MeziKD) works in treating patients with multiple myeloma (MM) that has come back after a period of improvement (relapsed) or that does not respond to treatment (refractory) and have tumors from myeloma cells outside the bone marrow in the soft tissues or organs of the body (extramedullary disease [EMD]). Mezigdomide blocks important processes in myeloma cells and may lead to modulation of the immune system, including activation of T-lymphocytes, and downregulation of the activity of other proteins, some of which play key roles in the proliferation of certain cancer cell types. Carfilzomib may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Dexamethasone is a type of corticosteroid and is used to kill myeloma cells. It is used with other drugs to treat multiple myeloma. Giving MeziKD may kill more cancer cells in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) with EMD.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Roswell Park Comprehensive Cancer Center

NCT06645678

/ Recruiting临床1/2期IIT

Phase I/II Study of Mezigdomide and Elranatamab for Relapsed/refractory Multiple Myeloma Patients

The goal of this clinical trial is to find out how well a combination of two medicines (mezigdomide and elranatamab) works in treating patients with refractory/relapsed multiple myeloma.

开始日期2024-11-26

申办/合作机构

Seoul National University Hospital

NCT06048250

/ Recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of Mezigdomide (CC-92480) and Dexamethasone Post Idecabtagene Vicleucel in Relapsed Multiple Myeloma

This phase I trial studies the safety, side effects, best dose and effectiveness of mezigdomide (CC-92480) when given after idecabtagene vicleucel (Abecma chimeric antigen receptor [CAR] T-cell therapy) in patients with multiple myeloma that has come back after a period of improvement (relapsed). CC-92480 works by binding to a protein called CRBN that triggers the breakdown of proteins: Ikaros and Aiolos, leading to cell death in multiple myeloma cells. Giving mezigdomide after Abecma CAR T cell therapy may extending the amount of time that the CAR T cells persist in the body in patients with relapsed multiple myeloma.

开始日期2024-04-09

申办/合作机构

City of Hope National Medical Center

[+1]

100 项与美齐格米特相关的临床结果

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100 项与美齐格米特相关的转化医学

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100 项与美齐格米特相关的专利（医药）

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项与美齐格米特相关的文献（医药）

2025-01-17·ACS Chemical Biology

Functional Characterization of Pathway Inhibitors for the Ubiquitin-Proteasome System (UPS) as Tool Compounds for CRBN and VHL-Mediated Targeted Protein Degradation

Article

作者: Müller, Susanne ; Menge, Amelie ; Knapp, Stefan ; Robers, Matthew B. ; Schwalm, Martin P. ; Greco, Francesco A. ; Elson, Lewis

Small molecule degraders such as PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) and molecular glues are new modalities for drug development and important tools for target validation. When appropriately optimized, both modalities lead to proteasomal degradation of the protein of interest (POI). Due to the complexity of the induced multistep degradation process, controls for degrader evaluation are critical and commonly used in the literature. However, comparative studies and evaluations of cellular potencies of these control compounds have not been published so far. Here, we investigated a diverse set of ubiquitin pathway inhibitors and evaluated their potency and utility within the CRBN and VHL-mediated degradation pathway. We used the HiBiT system to measure the level of target rescue after treatment with the control compounds. In addition, the cell health was assessed using a multiplexed high-content assay. These assays allowed us to determine nontoxic effective concentrations for control experiments and to perform rescue experiments in the absence of cellular toxicity.

2024-11-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Cereblon E3 Ligase Modulators Mezigdomide and Iberdomide in Multiple Myeloma

Review

作者: van Rhee, Frits ; Patel, Tanvi H ; Al Hadidi, Samer

Multiple Myeloma (MM) remains a challenging hematological malignancy despite significant advancements made during the past 2 decades. Outcomes have improved by incorporating immunomodulatory drugs, proteasome inhibitors, and anti-CD38 monoclonal antibodies into treatment algorithms that include high dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation. However, many patients may eventually relapse despite these innovations. Newer therapies targeting B-Cell Maturation Antigen (BCMA) offer promise for patients with relapsed or refractory disease. BCMA-targeted therapies carry notable side effects, necessitating vigilant monitoring and proactive infection prevention measures. They can also induce considerable immunosuppression, attributed to lower levels of immunoglobulins and increased susceptibility to infections. There is still a need for alternative treatment options with different mechanisms of action that can be easily administered and have a better safety profile. In addition, pomalidomide only overcomes lenalidomide refractoriness in a subset of patients. This review aims to explore 2 next-generation cereblon E3 ligase modulators (CELMoDs), Mezigdomide (CC92480), and Iberdomide (CC-220). We will discuss the biological aspects of these agents, including their mechanisms of action, efficacy, and toxicity profile, and provide a comprehensive review of current literature. Special attention will be paid to ongoing and future clinical trials that provide insights into the potential of these novel therapies in the management of MM.

2024-09-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Revisiting the antiangiogenic mechanisms of fluorinated thalidomide derivatives

Article

作者: Krönke, Jan ; Gütschow, Michael ; Sievers, Johannes ; Garchitorena, Kathleen M ; Figg, William D ; Lu, Feiteng ; Voget, Rabea ; Chau, Cindy H ; Ng, Yuen Lam Dora ; Steinebach, Christian

Introduction of fluorine into bioactive molecules has attracted much attention in drug development. For example, tetrafluorination of the phthalimide moiety of immunomodulatory drugs (IMiDs) has a strong beneficial effect on the ability to inhibit angiogenesis. The neomorphic activity of E3 ligase complexes is induced by the binding of IMiDs to cereblon. We investigated that a set of eight thalidomide analogs, comprising non- and tetrafluorinated counterparts, did not induce the degradation of neomorphic substrates (IKZF3, GSPT1, CK1α, SALL4). Hence, the antiangiogenic activity of fluorinated IMiDs was not triggered by neosubstrate degradation features. A fluorine scanning of non-traditional IMiDs of the benzamido glutarimide chemotype was performed. By measuring the endothelial cell tube formation, no angiogenesis inhibitors were identified, confirming the narrow structure-activity window of IMiD-induced antiangiogenesis.

项与美齐格米特相关的新闻（医药）

2025-03-09

·蒲公英Ouryao

谁家抗癌药最畅销？2024全球肿瘤药企TOP3出炉

随着科技的飞速发展和人类对癌症认知的不断深入，2024年的全球制药肿瘤行业迎来了新一轮的洗牌。今天，就让我们一起揭晓2024年全球制药肿瘤行业排名TOP10，看看TOP3的企业是哪些？哪些产品又占据了前三甲？在肿瘤产品市场前三甲的激烈排位争夺战中，默沙东凭借史上最畅销的肿瘤药物K药强势卫冕。与此同时，BMS与罗氏之间的竞争态势愈发白热化。靠着实体瘤和血液瘤两大板块的多元扩张，两者的肿瘤业务收入都增长到了270亿美元量级，在肿瘤市场中形成了强有力的竞争格局，也为整个行业的发展注入了新的活力与变数。图 2024年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10 （来源：医药魔方） PART.01 2024年全球制药肿瘤业务TOP3企业 NO.3 罗氏凭借着实体瘤和血液瘤板块的双轮驱动增长，罗氏作为肿瘤霸主的辉煌再度闪耀，2024年其肿瘤业务收入达237.44亿瑞士法郎（约270.40亿美元），与BMS的肿瘤业绩已相差无几。 Tecentriq（阿替利珠单抗）和Perjeta（帕妥珠单抗）依然是罗氏实体瘤领域的两大拳头产品。在一众实体瘤产品中，治疗乳腺癌的HER2单抗复方制剂Phesgo（帕妥珠单抗曲妥珠单抗皮下注射制剂）的增长表现较为亮眼，同比增长62%至17.40亿瑞士法郎（约19.82亿美元）。此外，PI3Kα抑制剂Itovebi的获批也为罗氏的乳腺癌产品线注入了新的活力。在乳腺癌领域持续领跑的罗氏正通过外部创新巩固其优势。2024年9月，罗氏旗下基因泰克将以8.5亿美元的首付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂，这与罗氏现有的HER2、PI3K等靶向药物形成了更全面的产品矩阵。血液瘤领域，革新弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗的CD79b ADC药物Polivy展现不错的产品力，以11.21亿瑞士法郎（约12.77亿美元）的销售额跻身重磅炸弹行列。两款主打适应症差异化的CD3/CD20双抗Columvi和Lunsumio还在起量阶段。通用型CAR-T疗法的开发有望进一步强化罗氏在血液瘤领域的实力。2024年11月，罗氏以15亿美元收购了Poseida Therapeutics。罗氏认为，基于后者的技术平台打造的通用型CAR-T疗法有潜力成为各治疗领域的同类最佳产品。 NO.2 BMS BMS的肿瘤业务十分庞大，实体瘤与血液瘤两大板块齐头并进。Opdivo（纳武利尤单抗）仍是BMS在实体瘤领域的扛大旗者，2024年销售收入93.04亿美元，同比增长3%。 BMS始终跑在免疫联合赛道的前沿。Yervoy（伊匹木单抗）销售额稳健增长，O药+Y药的免疫双子星组合还于2024年在中国迎来了新适应症的全球首批，一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌患者。PD-1+LAG-3组合疗法Opdualag（纳武利尤单抗+瑞拉利单抗）离重磅炸弹只有一步之遥。新一代ROS1/NTRK抑制剂Augtyro（瑞普替尼）和全球第2款KRAS G12C抑制剂Krazati（阿达格拉西）初露头角，2024年的全球销售额分别为0.38亿美元和1.26亿美元。在后期实体瘤管线的储备中，抗岩藻糖GM1神经节苷脂（Fucosyl-GM1）单抗atigotatug（BMS-986012）承载了BMS进击小细胞肺癌的雄心，其与O药一线联合治疗广泛期小细胞肺癌的III期研究已推进至III期阶段。血液瘤领域，CD19 CAR-T疗法Breyanzi因产能扩大释放了销售潜力，翻倍增长至7.47亿美元。BCMA CAR-T疗法Abecma销售有所下滑，为4.06亿美元。全球首个红细胞成熟剂Reblozyl（罗特西普）全年销售额达17.73亿美元，高增长主要由一线骨髓增生异常综合征导致的贫血患者的需求驱动。Revlimid（来那度胺）和Pomalyst/Imnovid（泊马度胺）两代度胺类产品合计贡献93.18亿美元。未来BMS在血液瘤领域将重点攻坚多发性骨髓瘤，其精准布局的GPRC5D CAR-T疗法arlo-cel、两款分子胶iberdomide和mezigdomide均已推进至III期阶段。 NO.1 默沙东全球肿瘤免疫标杆产品Keytruda（帕博利珠单抗）再度展现“药王”的实力，2024年以18%的增长速度创收294.82亿美元，不仅贡献了默沙东全年总营收46%的份额，更助力其坐稳了肿瘤领域NO.1的位置。默沙东从晚期适应症的覆盖到早中期的前移探索，从单药到联合，以及皮下制剂的开发。就以早期肿瘤的治疗来说，K药是唯一在4项研究中显示出显著OS获益的肿瘤免疫疗法，并获得了9项适应症批准。其他肿瘤产品也均处于增长之中。全球首创HIF-2α抑制剂Welireg于2021年上市，如今似乎进入了快速放量阶段，2024年取得5.09亿美元的销售额，同比增长133%。Lynparza（奥拉帕利）和Lenvima（仑伐替尼）则分别带来了13.11亿美元和10.10亿美元的收入分成。基于现有的业务布局，默沙东认为在肿瘤领域还有250亿美元的潜在市场机会。要将这250亿美元的潜在价值转化为实际收益，ADC药物将打出关键组合拳。通过与第一三共和科伦博泰等ADC龙头企业的合作，默沙东快速收获了一系列管线，覆盖HER3、B7-H3、CDH6和TROP2诸多潜力靶点。其中，HER3-DXd已申报上市。 PART.02 2024年肿瘤产品销售额TOP3 No.3 / Opdivo（纳武利尤单抗） 2024年，BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）销售收入93.04亿美元，加上来自小野制药的8.40亿美元，总销售额达到101.44亿美元。纳武利尤单抗目前已在包括美国、欧盟、日本和中国在内的超过65个国家和地区获得批准上市，涵盖12个瘤种，包括肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜肿瘤、不明原发部位肿瘤。纳武利尤单抗的专利将于2028年到期，BMS正通过推出皮下制剂等方式延长产品生命周期。2024年12月28日，FDA批准了Opdivo皮下注射剂Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）上市，用于所有已批准的Opdivo适应症，意味着Opdivo成为全球首款获批上市的PD-1皮下制剂。 No.2 / Darzalex（达雷妥尤单抗）强生的达雷妥尤单抗（Darzalex）作为治疗多发性骨髓瘤的靶向CD38单抗，2024年全球销售额达116.70亿美元，同比增长19.8%，首次突破百亿美元大关。达雷妥尤单抗的组合物专利将于2026年3月到期，国内药企中，正大天晴、复宏汉霖、九源基因都有在研的生物类似药。 No.1 / Keytruda（帕博利珠单抗） 2023年的药王Keytruda（帕博利珠单抗）营收高达294.82亿美元，同比增长18%，其销售额约占默沙东全年总营收的46%，成功卫冕2024年的全球药王。2024其增长主要源于全球范围内对转移适应症的需求持续强劲，包括新增膀胱癌、子宫内膜癌适应症以及包括三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等在内的早期适应症。不过，K药的部分关键专利将在2028年到期，生物类似药的涌入和国产PD-1的“出海”都将蚕食其市场份额。 2024年全球制药肿瘤行业排名TOP10的出炉，不仅展现了各家药企在肿瘤领域的实力，也为未来肿瘤治疗的发展指明了方向。免疫治疗发展迅速，联合治疗方式因其显著疗效而逐渐成为研究热点。此外，部分药企借助AI技术辅助药物研发，加速了药物研发的速度，也提升了治疗方案的精准性。 END 参考来源：1、2024年全球制药巨头肿瘤业务排名TOP10 https://mp.weixin.qq.com/s/MKFoIGw04PieE5A8Jzn2bQ 2、谁是肿瘤药之王?2024年全球肿瘤药品TOP3https://mp.weixin.qq.com/s/BTaHwf13fUWJBhEaBedbSw 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物并购

2025-02-12

·Business Wire

Opna Bio Receives Orphan Drug Designation for OPN-6602, an Oral EP300/CBP Bromodomain Inhibitor, for Multiple Myeloma

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif.--( BUSINESS WIRE )--Opna Bio, a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery and development of novel oncology therapeutics, announced today that the FDA has granted orphan drug designation (ODD) to one of its lead programs, OPN-6602, for the treatment of multiple myeloma (MM). OPN-6602 is an oral, small molecule inhibitor of the E1A binding protein (EP300) and CREB-binding protein (CBP) currently being tested in a Phase 1 trial in patients with relapsed or refractory MM. Multiple myeloma is a rare and aggressive cancer of the plasma cells in the bone marrow that often leads to serious complications such as bone damage, kidney failure and immune suppression. The disease is typically diagnosed in older adults, with limited treatment options available for patients with relapsed or refractory disease. “We are pleased to have received ODD for OPN-6602 for the treatment of multiple myeloma, a further validation of the drug’s therapeutic potential in patients with this disease who have limited treatment options once they have relapsed,” said Gideon Bollag, PhD, chief scientific officer. Orphan Drug Designation is granted by the FDA to encourage the development of therapies for rare diseases, which are defined as those affecting fewer than 200,000 people in the U.S. The designation provides several benefits, including tax credits for clinical trial costs, a waiver of certain FDA fees, and eligibility for seven years of market exclusivity upon approval. Opna recently presented data at the American Society of Hematology (ASH) meeting in December 2024 showing that in human-derived multiple myeloma models, OPN-6602 suppresses tumor growth, while downregulating key MM driving genes. Synergistic effects were observed with OPN-6602 in combination with dexamethasone, pomalidomide and mezigdomide. OPN-6602’s distinct pharmacokinetic profile allows for continuous daily dosing that potentially results in a lower incidence of toxicities and improved efficacy. The Phase 1 study in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (NCT06433947) is taking place at multiple sites in the U.S. Opna Bio expects to complete the single agent, dose-escalation phase of the trial in 2026. Further development of OPN-6602 in combination with other standard-of-care agents in multiple myeloma is planned. About Opna Bio Opna Bio is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on the discovery and development of novel oncology therapeutics. The company’s broad portfolio targets multiple drivers of cancer, including a novel oncology discovery program focused on the fragile-X multifunctional RNA-binding protein (FMRP) and a diversified pipeline of promising oncology assets. The Opna team has a proven track record of scientific expertise and commercial value creation, having advanced multiple FDA-approved drugs to market. Opna’s lead clinical compounds include OPN-2853, a potentially best-in-class BET bromodomain inhibitor, being evaluated in patients with myelofibrosis in combination with ruxolitinib, and OPN-6602, a dual EP300/CBP inhibitor, currently being studied in a first-in-human Phase 1 clinical trial in patients with multiple myeloma. For more information, please visit opnabio.com .

临床1期孤儿药ASH会议

2025-02-10

·精准药物

分子胶研发进展，更新

作者｜小麦 2025年开年以来，分子胶领域重磅消息不断。先是达歌生物完成超2000万美元A+轮融资，用于推进新型分子胶降解剂的临床开发，包括其核心管线HuR分子胶以及First-in-class的WEE1分子胶等。再是艾伯维以潜在总金额高达16.4亿美元与Neomorph达成一项合作和许可选择协议，共同开发针对肿瘤学和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂。在医药寒冬中，分子胶的火热给人们点亮一盏灯，带来了曙光。 01 单价分子胶分子胶（Molecular Glue）是一类能够诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物，其作用机制是通过促使蛋白质之间相互结合，从而调节蛋白质的功能和稳定性。例如，它可以诱导目标蛋白质与泛素连接酶接近，使目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。与PROTAC不同的是分子胶通常是单一的小分子，不需要连接链或高亲和力的靶蛋白配体，而PROTAC是靶蛋白配体、连接链（Linker）和E3泛素连接酶配体三部分组成的双价配体（图1）[1]。图1. 分子胶与PROTAC的差异截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺（图2）。图2. 获批的分子胶早在1950s-1960s期间，沙利度胺作为孕妇止吐药被广泛应用，但是造成著名的反应停事件，最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧。随后，该药物在全球范围内被紧急召回。 20世纪90年代，沙利度胺的免疫调节和抗肿瘤作用被重新发现，Celgene公司（已被BMS收购）对其进行了重新开发，并于1998年获得美国FDA批准用于治疗麻风病相关症状。2006年FDA又批准了沙利度胺用于多发性骨髓瘤这一适应症。随着药物开发的进行，Celgene发现另两款沙利度胺类似物，即来那度胺和泊马度胺，用于治疗多发性骨髓瘤。其中，来那度胺在治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤等方面的应用不断拓展，推动了其市场增长。自2016年起，来那度胺年销售额长期以近20%的比例增长，2019年的年销售额达到了108.23亿美元，是一款超百亿美元超级重磅药物。沙利度胺及其类似物有多重作用机制，包括：1. 可以作为分子胶降解剂结合CRBN，CRBN作为底物受体并结合一些蛋白质，促进其泛素化和蛋白酶体依赖性蛋白水解，如CK1-a，Ikaros (IKZF 1)/Aiolos (IKZF 3)，GSPT1等（图3）；2.可以用作PROTACs中E3连接酶配体来开发不同的PROTACs用于疾病治疗。图3. CRBN配体的分子胶作用 02 临床在研的分子胶与PROTAC相比，分子胶具有分子量小，成药性好等优点，与传统小分子药物相比，分子胶和PROTAC具有更易于靶向广泛的蛋白，包括“不可成药”、毒性蛋白等优点。然而，目前分子胶的设计原理尚不明晰，许多分子胶降解剂是通过意外的实验结果而被识别出来的，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。目前分子胶药物的发现方式可以概括为三种：偶然发现、筛选或信息学和理性设计（药化修饰）。除了上述获批上市的分子胶之外，临床上还有很多在研的分子胶，包括Celgene的CC-220，CC-99282、CC-92480、CC-9009以及BMS的BMS-986470等（图4）。图4. 部分临床在研的分子胶 2.1 CC-220 CC-220（Iberdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，抑制肿瘤细胞的增殖，并具有免疫调节作用。 CC-220目前处于临床研发阶段，探索的适应症包括多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和淋巴瘤等。 CC-220正在开展一项3期临床试验（CTR20222913），旨在评估CC-220联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd方案）对比达雷妥尤单抗、硼替佐米和地塞米松（DRd方案）在复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。 CC-220在治疗系统性红斑狼疮（SLE）方面取得了成功。早在2017年，Celgene公司公布了CC-220治疗系统性红斑狼疮的2期临床试验结果（SLE-001）。该试验共入组42例患者，分为四个剂量组和安慰剂组。结果显示，CC-220在不同剂量下均显示出良好的耐受性和安全性，且在降低疾病活动度方面表现出显著效果。另一项评估CC-220在活动性系统性红斑狼疮患者中的疗效和安全性2期临床试验（NCT03161483）也取得了成功。研究共纳入约280名患者，随机分配至CC-220（0.45 mg QD、0.3 mg QD或0.15 mg QD）或安慰剂组。研究结果显示CC-220在降低疾病活动度、减少皮质类固醇使用、改善患者疲劳症状等方面显示出显著疗效。试验还报告了至52周的持续疗效和安全性数据，表明CC-220在长期治疗中仍保持良好的耐受性和疗效。在2024年美国血液肿瘤学会年会上公布了CC-220的1b期临床试验（CC-220-DLBCL-001）结果，CC-220-DLBCL-001（NCT04884035）是一项1b期、开放标签、全球、多中心的临床试验，旨在评估Iberdomide（CC-220）与R-CHOP方案联合用于未经治疗的侵袭性B细胞淋巴瘤（a-BCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究结果显示，CC-220与R-CHOP方案联合治疗侵袭性B细胞淋巴瘤患者，完全代谢缓解率（CMR）达到84%，客观反应率（ORR）为91.1%[2]。 2.2 CC-99282 CC-99282（Golcadomide）是由Celgene研发的一种新型的口服CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD），通过诱导CRBN与其新底物之间的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素连接酶，从而发挥抗肿瘤作用。 CC-99282已经在国际范围内进入3期临床试验阶段，主要用于治疗未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤（a-BCL）。 CC-99282-NHL-001（NCT03930953）是一项分为两部分、多中心、首次人体研究，旨在评估CC-99282单药及与利妥昔单抗联合治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。截至2023年5月10日，共入组35例DLBCL患者，其中34例接受了1 剂CC-99282或利妥昔单抗（安全人群）；17名（49%）患者正在进行治疗，17名（49%）患者已停止治疗，主要是由于疾病进展（n = 10，29%）。在疗效可评估人群（n = 16）中，总缓解率（完全缓解 [CR] +部分缓解）为50%（n = 8），其中CR发生在13%（n = 2）的患者中。中位缓解持续时间为17.4周（范围，7.4-45.9）（图5）[3]。在安全人群（n = 34）中，中性粒细胞减少症是最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE），发生在15例（44%）患者中，所有患者均为3/4级。未发生发热性中性粒细胞减少症。图5. CC-99282-NHL-001实验结果 2024年6月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，百时美施贵宝旗下Celgene公司申报的CC-99282胶囊获批临床，拟开发用于未经治疗的高危大B细胞淋巴瘤。 2.3 CC-92480 CC-92480（Mezigdomide）是由Celgene研发的一种新型的口服cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），通过与CRBN结合，诱导转录因子Ikaros和Aiolos的降解，从而发挥抗肿瘤和免疫调节作用（图6）。图6. CC-92480的结构 CC-92480在临床前研究中显示出对多发性骨髓瘤（MM）细胞的强效细胞杀伤活性，包括对来那度胺和泊马度胺耐药的细胞系。 CC-92480目前处于3期临床试验阶段。该药物在全球多个国家和地区开展临床研究，旨在评估其在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的安全性和有效性。在中国，CC-92480也已进入3期临床试验阶段。具体研究方案编号为CA057-001，旨在评估CC-92480联合卡非佐米和地塞米松治疗RRMM患者的安全性和有效性。此前，一项评估其联合地塞米松和硼替佐米在RRMM患者中的安全性和初步疗效1/2期临床试验（CC-92480-MM-002）结果显示，CC-92480在既往接受过2-4种治疗的患者中表现出良好的疗效和安全性。近期的JPM会议上，BMS对其CELMoDs发展持有非常乐观的态度，认为CC-220（Iberdomide）和CC-92480（Mezigdomide）有潜力改变多发性骨髓瘤局面，Iberdomide 有望成功新的NDMM患者标准疗法以及CC-99282（Golcadomide）冲击高危LBCL的一线疗法（图7）[4] 图7. BMS的CELMoDs未来规划 2.4 ICP-490 ICP-490是诺诚健华自主研发的新型靶向蛋白降解剂，源自公司的分子胶平台，可以克服上一代药物的耐药性, 主要用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤。 ICP-490通过与CRL4-CRBN-E3泛素连接酶复合物的底物受体CRBN特异性结合，诱导淋巴转录因子Ikaros和Aiolos的泛素化和降解，从而抑制肿瘤细胞的生存及增殖，并发挥免疫调节效应。 ICP-490在中国的I期剂量递增研究正在进行中，已显示出良好的耐受性和安全性。药效学（PD）分析显示，ICP-490能够深度降解主要药理靶点Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。 2023年9月，ICP-490与地塞米松联合治疗的临床试验申请获得批准。这表明ICP-490不仅作为单药治疗，还具有与其他药物联合治疗的潜力。 2.5 BMS-986470 BMS-986470是由BMS研发的一种新型的分子胶降解剂，该药物通过降解特定的转录因子（如WIZ和ZBTB7A），增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，WIZ是一类转录因子，属于“不可成药”靶点，很难开发抑制剂/PROTAC，分子胶似乎是小分子药物的更好选择。 BMS-986470在临床前模型中显示出显著的HbF诱导效果。该药物通过降解WIZ和ZBTB7A转录因子，显著提高了胎儿血红蛋白（HbF）的水平[5]。在细胞实验中，BMS-986470能够有效降解WIZ和ZBTB7A，从而增加HbF的表达。这种机制在多种细胞系中得到了验证。 BMS-986470目前正在进行1/2期临床试验（NCT06481306），旨在评估其在健康志愿者和镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效，正在招募阶段，预计主要完成日期为2027年1月6日，研究完成日期为2027年11月16日。 2.6 ITU512 BMS并不是唯一一家试图使用降解剂来应对镰状细胞病的公司。诺华公司有一种靶向WIZ的胶水降解剂ITU512，它也可以诱导γ珠蛋白的产生，现在也已进入临床。 2024年7月5日，诺华在Science正刊上报道了首个WIZ分子胶结构dWIZ1（ITU512）与dWIZ2，并介绍了相关生物学机制[6]。他们通过高通量筛选了2814基于CRBN系列的分子，发现了几个有效的化合物A-C（图8）。图8. WIZ分子胶的发现在 dWIZ-1 存在下，通过 DDB1ΔBPB:CRBNΔ67:WIZ(ZF7)的 X 射线晶体学确定新底物募集的结构基础。 dWIZ-1配体以三元复合物的形式结合在CRBN和WIZ（ZF7）之间。CRBN 采用闭合构象，将N端结构域定位在附近戊二酰胺识别口袋。该复合物让人想起先前测定的CRBN三元复合物，其中b发夹甘氨酸（G876）容纳邻苯二醇环并允许戊二酰胺环结合到三色氨酸口袋中（图9）。图9. dWIZ-1活性与晶体结构在人源化小鼠与NHP模型中，dWIZ-2口服给药也能有效降解WIZ，并诱导HbF的表达，且未观察到明显的不良反应。表明口服WIZ分子胶可作为作为全球可使用的镰状细胞病（SCD）/地中海贫血症的治疗方法。小结分子胶是一个很火的领域，存在很多机遇与挑战，大药企纷纷加入布局以及新技术的发展推动该领域的发展。未来分子胶的发展方向会向合理药物设计、寻找新泛素连接酶以及寻找靶向细胞外和膜结合蛋白质的机会等。参考文献 1.Janet M Sasso et.al, Molecular Glues: The Adhesive Connecting Targeted Protein Degradation to the Clinic, Biochemistry. 2023 Feb 7;62(3):601-623. 2.Phase 1b Trial of Cereblon-Modulating Agents Iberdomide and CC-99282 Plus R-CHOP in Previously Untreated Aggressive B-Cell Lymphoma 3.Efficacy and Safety of Golcadomide, a Novel Cereblon E3 Ligase Modulator (CELMoD) Agent, Combined with Rituximab in a Phase 1/2 Open-Label Study of Patients with Relapsed/Refractory Non-Hodgkin Lymphoma 4.BMS: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 5.Development of a ZBTB7A and Wiz Dual Degrading, HbF-Activating CELMoD™ for the Treatment of Sickle Cell Disease, Blood (2024) 144 (Supplement 1): 169. 6.A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction, SCIENCE 4 Jul 2024 Vol 385, Issue 6704 pp. 91-99 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多发性骨髓瘤	临床3期	比利时	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	捷克	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	芬兰	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	爱尔兰	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	波兰	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	葡萄牙	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	韩国	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
多发性骨髓瘤	临床3期	土耳其	Bristol Myers Squibb Co.	2022-09-20
难治性多发性骨髓瘤	临床3期	比利时	Celgene Corp.	2022-09-20

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临床结果

适应症

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	难治性多发性骨髓瘤	-	MeziVd	醖鹹鏇簾範網構鹹築選(鹽繭鹽夢夢壓積鬱簾鏇) = The most common grade 3/4 TEAEs were neutropenia (35.7%), thrombocytopenia (21.4%), and infections (17.9%) with MeziVd; and neutropenia (44.4%) and infections (33.3%) with MeziKd 齋淵壓遞築範構構鏇艱 (繭襯鏇鹽齋艱淵膚憲鹽 ) 更多	-	2024-12-09
				MeziKd
SOHO2024	N/A	多发性骨髓瘤	-	Mezigdomide (MEZI) + Dexamethasone (DEX) + Bortezomib (BORT)	夢廠範積繭製淵簾糧構(蓋窪壓鹽簾鬱願範壓夢) = 鹹淵鹽衊獵憲鹹襯鹹廠鏇艱積網鏇廠觸選鬱衊 (憲廠繭簾網窪鹹構襯餘 ) 更多	-	2024-09-04
				Mezigdomide (MEZI) + Dexamethasone (DEX) + Carfilzomib (CFZ)	夢廠範積繭製淵簾糧構(蓋窪壓鹽簾鬱願範壓夢) = 願築鑰淵窪選鹹獵鏇築鏇艱積網鏇廠觸選鬱衊 (憲廠繭簾網窪鹹構襯餘 ) 更多
NCT03374085 (CC-92480-MM-001, ASCO2024) 人工标引	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤 \| 肾功能不全 \| 难治性多发性骨髓瘤	101	mezigdomide + dexamethasone	簾積窪醖餘膚觸範獵構(襯糧繭範窪簾醖簾糧壓) = 壓餘顧鬱簾壓襯觸製鏇壓獵鏇構窪糧顧選鬱繭 (願繭繭鬱鑰築窪廠鬱糧 ) 更多	积极	2024-05-24
				mezigdomide + dexamethasone (No RI)	簾積窪醖餘膚觸範獵構(襯糧繭範窪簾醖簾糧壓) = 繭廠網簾廠構廠製構糧壓獵鏇構窪糧顧選鬱繭 (願繭繭鬱鑰築窪廠鬱糧 ) 更多
NCT05372354 (CA057-003, EHA2024) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤 PRC2 Loss of Function Mutation \| EZH2 Overexpression	10	MEZI+TAZ+DEX 0.3mg	艱鑰鬱積蓋願顧願醖淵(衊簾獵獵齋襯鹽鹹獵簾) = 鑰蓋獵網壓鏇膚醖構製衊夢艱範選選廠淵鬱憲 (鹹顧蓋淵鏇衊構遞糧鑰 ) 更多	积极	2024-05-14
ASH2023	N/A	-	-	Mezigdomide	製衊築網窪築壓衊製觸(願範簾獵憲壓製獵醖鏇) = 98% reduction 積網選鏇餘鬱簾積觸築 (鹽齋觸糧積鹹餘糧構鬱 ) 更多	-	2023-12-09
				DMSO controls
NCT03803644 \| NCT04211545 (Pubmed \| CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol)	临床1期	-	64	Mezigdomide	廠餘糧獵衊夢衊衊廠襯(餘鏇範衊鏇鹽願膚選窪) = 廠齋膚夢淵淵廠夢壓窪遞膚積膚積積築築獵廠 (網遞襯繭糧繭簾製壓醖 ) 更多	积极	2023-10-01
IMS2023	N/A	难治性多发性骨髓瘤	17	Mezigdomide (MEZI)	構顧繭網願憲顧繭襯醖(簾簾餘廠鹹艱餘構鹹憲) = 鏇餘遞廠遞淵鬱觸鏇築醖構壓顧壓構夢鏇艱觸 (鹹鹽窪齋遞鬱網選壓鹹 )	-	2023-09-26
NCT03989414 (CC-92480-MM-002, IMS2023)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤	-	MeziVd	構選齋繭繭鑰範鏇觸鏇(製選鏇廠製窪夢膚築餘) = 壓壓壓餘醖願鏇憲餘廠鏇積築製壓窪積壓廠廠 (鹽鹹夢蓋鏇壓齋淵網簾 ) 更多	-	2023-09-26
				MeziVd-1.0mg	構選齋繭繭鑰範鏇觸鏇(製選鏇廠製窪夢膚築餘) = 觸繭襯鏇廠簾醖鑰膚獵鏇積築製壓窪積壓廠廠 (鹽鹹夢蓋鏇壓齋淵網簾 ) 更多
NCT03374085 (CC-92480-MM-001, Pubmed)	临床1/2期	多发性骨髓瘤	101	Mezigdomide plus Dexamethasone	膚餘襯繭築簾蓋獵鬱鏇(鹹觸構蓋選製衊壓繭選) = 製膚選積選餘淵鬱製範鹹窪鏇淵艱醖淵糧糧膚 (廠鹽鬱範襯鏇糧築壓齋, 31 ~ 51) 更多	积极	2023-09-14
SOHO2023	N/A	多发性骨髓瘤	-	MEZI 1 mg + DEX 40 mg	構夢製醖築鬱鏇構網餘(遞窪築構遞醖淵餘繭築) = Ninety-two (91.1%) patients experienced grade 3–4 treatment-emergent adverse events (TEAEs). Most frequent hematologic grade 3–4 TEAEs were neutropenia (75.2%), anemia (35.6%), and thrombocytopenia (27.7%). Grade 3–4 infections occurred in 34.7% of patients; other grade 3–4 non-hematologic TEAEs were low. Due to TEAEs, 76 (75.2%) and 29 (28.7%) patients had MEZI dose interruptions and reductions, respectively. 遞鬱壓鬱願鑰憲壓鹽網 (繭顧鬱構顧製鬱繭觸觸 )	-	2023-09-01