Mezigdomide

撰文：基于《Molecular glues evolve from serendipity to rational design》Trends in Pharmacological Sciences，2025 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614725002378 引言：把“不可成药”变成“可成药” 许多致病蛋白的表面平坦、缺乏可成药口袋，长期被视为“小分子难以靶向”的“undruggable”。近年来，能够诱导或稳定蛋白–蛋白相互作用（PPIs）的分子胶（molecular glues, MGs）正逐步改变这一格局。 不同于PROTAC依赖双价结构，分子胶以单价小分子实现“黏合”效应，可诱导蛋白相互作用、改变构象、甚至触发蛋白降解，具备更好的药物性质、口服性及中枢渗透性，正成为药物研发的下一代主流模式。 01 何为分子胶？为何重要？ 分子胶 = 单价小分子 + 诱导 PPI + 功能调控 它们可实现以下功能： 稳定蛋白复合物 阻断关键相互作用 诱导蛋白降解（CRBN、DCAF15 等      E3 介导） 激活免疫受体或信号通路 02 起源：天然产物如何“引路”？ 分子胶最初并非设计而来，而是 “偶然邂逅” —— 多数来自天然产物： 经典天然分子胶例子环孢素（Cyclosporin）：结合cyclophilin，进而抑制calcineurin雷帕霉素（Rapamycin）：通过FKBP12抑制mTOR扶桑毒素（Fusicoccin）：稳定14-3-3复合物Auxin / Jasmonate：植物激素，诱导TIR1等E3介导降解 这些天然产物揭示了关键事实：小分子确实可以诱导“全新”蛋白-蛋白界面，从而改变细胞命运。 03 合成分子胶的进化：从硫妥灵到新一代靶标扩展 随着 CRBN 作为 IMiDs（硫妥灵、来那度胺、泊马度胺）受体被揭示，分子胶研究正式进入“可设计”阶段。 CRBN 代表性分子胶Iberdomide（CC-220）：可诱导IKZF1/3降解 Mezigdomide（CC-92480）：正在进行临床II 期 GSPT1 降解剂（MRT-2359 等）：用于肺癌、淋巴瘤 CRBN 的可塑性促成大量新底物（neosubstrate）的发现，使分子胶的靶标空间大幅扩展。 CRBN 之外：更多Presenter 蛋白被开发14-3-3：可稳定Raf、p53、TAZ 等 DCAF15、DCAF16：实现RBM39、AR 等蛋白选择性降解 FKBP12、Cyclophilin A：用于KRAS、MEK 调控 04 分子胶如何工作？机制图一看就懂 分子胶通过“黏合”两种蛋白形成三元复合物（ternary complex），进而改变功能。主要分为： 三类作用机制 I 类：阻断型（Blockers） 利用 ternary complex 阻断关键信号，如 Cyclosporin、Tacrolimus。 II 类：稳定型（Stabilizers） 如 paclitaxel 稳定微管、TAFAMIDIS稳定 TTR 四聚体。 III 类：降解型（Degraders） 最具临床转化潜力，通过 E3 诱导靶蛋白 ubiquitination → proteasomal degradation。 05 技术驱动：分子胶为何终于走向“理性设计”？ 分子胶研发进入新时代的核心原因是多学科技术突破： （1）结构生物学：Cryo-EM推动复合物解析 捕捉瞬态/柔性三元复合物 解析 degron、界面口袋 例如：CRBN/DDB1–PTPN2–Cmpd-1 复杂体系通过 cryo-EM 获得近原子级结构。 （2）AI 结构预测：AlphaFold Multimer / GlueMap 预测三元复合物稳定性 虚拟筛选潜在 glue 结构 评估 E3–靶标的新匹配度 （3）化学生物学与Chemoproteomics 高通量 ABPP、isoTOP-ABPP 快速找到共价靶点与降解底物 解析作用机制与 off-targets 06 分子胶走向临床：超过 65个在研候选药物 截至 2025 年： 临床最领先的 MG 药物包括：Mezigdomide（CC-92480）：IKZF1/3 降解剂，治疗多发性骨髓瘤 Iberdomide（CC-220）：多适应症临床（MM、SLE、淋巴瘤） MRT-2359：GSPT1 降解剂，用于SCLC、DLBCLNX-2127：同时降解BTK + IKZF1/3 新突破：抗体-分子胶偶联物（AMGC） 可实现更高组织特异性递送，代表药物 ORM-5029 已进入临床。 07 展望：下一代分子胶的关键问题 文章最后提出多项未来方向，包括： 如何实现真正的     de novo分子胶设计？ 能否扩展到更多 E3 ligase（不仅是 CRBN、DCAF15）？ 如何避免 off-target 降解？ 如何预测并克服耐药突变？ 分子胶能否用于神经系统疾病或细胞治疗？ 这将依赖化学、结构、AI、生物学的深度交叉，为药物发现带来更多可能。 结语 分子胶并非只是 PROTAC 的替代方案，而是一种独立且更具可拓展性的小分子药物策略。其从天然产物启示，到结构-计算-化学驱动的理性设计时代，正在推动“不可成药”靶标逐步走向可成药化。 未来几年，随着 AI 加持、E3 探索扩容以及临床数据积累，分子胶有望成为最具突破性的治疗平台之一。

编者按：分子胶作为一种新兴的药物治疗模式，通过促使两种蛋白特异性结合而发挥作用，为攻克众多传统手段难以触及的致病蛋白提供了新的策略。尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。本文将盘点2025年以来全球范围内分子胶研发管线迎来的新进展，这些进展涉及癌症、炎症性疾病等多个疾病领域。 “分子胶”，顾名思义，它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应。作为作为蛋白降解剂（TPD）的重要类型之一，分子胶降解剂可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解。由于减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋的需求，这类药物有潜力实现对传统“不可成药”靶点的降解，亦或是信号通路的抑制和激活，从而在诸多疾病领域打开治疗新局面。 2025年分子胶在研管线研究进展盘点 2025年以来，分子胶研发管线取得一系列新进展，适应症涉及非小细胞肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等癌症，以及炎症和代谢等疾病等。 12月，Pin Therapeutics公司基于其创新“p53合成激活”机制开发的口服CK1α选择性降解剂PIN-5018已在1期临床试验中完成首例患者给药。该患者罹患腺样囊性癌（ACC）——一种罕见且治疗选择有限的恶性肿瘤。在两个患者来源异种移植ACC模型中，PIN-5018展现出抗肿瘤活性：其中一模型实现完全缓解（CR），另一模型出现明显肿瘤缩小，为推进临床研究提供了有力支持。CK1α是一种由CSNK1A1基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已被证实对许多不同类型的恶性血液肿瘤和实体瘤的生长和存活至关重要。 12月，达歌生物宣布其针对靶点HuR（Human antigen R）的分子胶降解剂DEG6498，已在中国完成首位临床试验受试者给药，由此正式启动首次人体1期研究。HuR是一种RNA结合蛋白，它在癌症、炎症和代谢等疾病的进程中发挥着关键性的作用，此前被业界认为是无法成药的靶点。DEG6498能诱导E3泛素化连接酶Cereblon（CRBN）与RNA结合蛋白HuR的相互作用，从而促进HuR蛋白的靶向降解。 11月，康朴生物公布分子胶降解剂epaldeudomide (KPG-818) 用于治疗血液肿瘤的1期临床试验结果。在既往接受过两个度胺类药物、至少一种蛋白酶抑制剂及一种抗CD38单抗的难治或复发多发性骨髓瘤患者（RRMM）中，KPG-818与地塞米松联用疗效显著，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为94%。KPG-818归属E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN调节剂，对靶点CRBN具有高亲和力，可以高效降解锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），具有广谱免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤作用。 10月，Revolution Medicines宣布，其在研RAS（ON）G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291）在既往接受过KRAS（OFF）G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，获得了积极临床数据。Elironrasib是一款非降解型分子胶，通过将KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元复合体阻断处于激活状态（ON）的KRAS G12C与RAS效应蛋白结合，从而抑制下游信号传导。分析显示，elironrasib展现出显著的抗肿瘤活性，确认的ORR为42%，DCR为79%。中位缓解持续时间为11.2个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.2个月，中位总生存期（OS）尚未达到，12个月总生存率为62%。Elironrasib还于今年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变型NSCLC成人患者。 9月，Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期临床试验最新进展。Daraxonrasib是一款泛KRAS分子胶抑制剂，借助天然产物中的关键结构单元，成功招募了cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活态RAS蛋白的特异性靶向与有效抑制。在二线及以上转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变患者，其确认ORR分别为35%与29%，DCR分别为92%与95%。在一线转移性PDAC患者中，daraxonrasib 300mg QD单药治疗同样取得了积极结果，在具足够随访时长的38例患者中，ORR达47%，DCR达89%，中位随访时间为9.3个月；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）的组合方案在一线转移性PDAC中展现出更高的缓解率，在具有足够随访时长的31例患者中，ORR达到55%，DCR为90%。该疗法曾在今年6月获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性PDAC患者。 9月，C4 Therapeutics公司公布了靶向IKZF1/3的在研分子胶cemsidomide治疗MM患者的1期临床试验结果。在接受过多线治疗的RRMM患者中，cemsidomide联合地塞米松展现出强劲且持久的抗肿瘤活性。最高剂量组（100 µg）患者的ORR达50%；75 µg剂量组的ORR为40%。所有剂量组的中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。该公司计划在2026年初启动注册性临床试验。药效学结果显示，该产品与地塞米松联用可高效降解靶蛋白并激活T细胞，在人外周血单核细胞中，IKZF1的降解率＞50%、IKZF3降解率＞80%，且在所有剂量下均显著增强T细胞活化和IL-2等细胞因子的产生。 8月，Monte Rosa Therapeutics公司开发的靶向NEK7的分子胶蛋白降解剂MRT-8102，在1期临床试验中已完成首例患者给药。这款口服选择性分子胶降解剂有望用于治疗与NLRP3、IL-1β和IL-6失调相关的炎症性疾病。此外今年3月，Monte Rosa Therapeutics公司还在第四季度季报中公布了多款在研分子胶降解剂的最新临床试验结果。其中，靶向降解GSPT1的分子胶降解剂MRT-2359，在治疗对雄激素受体靶向疗法耐药的去势抵抗性前列腺癌患者时表现出抗癌活性，这些患者的肿瘤广泛表达c-MYC。靶向VAV1的分子胶降解剂MRT-6160，在健康志愿者中进行的1期临床试验中表现出良好的安全性和耐受性，并且可将外周血T细胞中的VAV1水平降低超过90%。 6月，百时美施贵宝在欧洲血液学协会（EHA）年会上展示了其蛋白降解剂研发进展。其中，靶向Ikaros/Aiolos的新型E3泛素连接酶Cereblon（CELMoD）分子胶药物golcadomide联合利妥昔单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤疗效显著，ORR达94%，CR率为63%。该产品针对弥漫性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤已经进入3期临床研究阶段。另外两款CELMoD分子胶药物mezigdomide和iberdomide也披露了在多发性骨髓瘤患者中的更新临床研究结果，这两款产品均已经进入3期临床研究阶段，针对适应症为多发性骨髓瘤。 5月，百时美施贵宝于美国癌症研究协会（AACR）年会公布了在研的BMS-986449的其化学结构。这是一款Cereblon E3连接酶调节药物（CELMoD）类分子胶降解剂，能够选择性降解调节性T细胞（Tregs）中的关键转录因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。该分子通过重塑Tregs为效应型细胞，增强机体的抗肿瘤免疫应答。在同源性肿瘤模型中，BMS-986449展现出良好的抗肿瘤活性，并在食蟹猴中实现超过80%的Helios降解率。 除了上述产品，还有多款新药获批临床，进入新药研发的新阶段，包括： 11月，万春宏基医药、人福利康药业共同申报的1类新药ST-01156胶囊在中国获批临床，拟开发治疗晚期或转移性恶性实体瘤。这是一种口服、可经血脑屏障的RBM39靶向分子胶降解剂。RBM39是一种重要的RNA剪接和转录调控因子，它在多种癌症中过表达。 9月，劲方医药1类新药GFH276片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者。这是一款口服Pan RAS（ON）抑制剂分子胶新药，可抑制多数野生/突变型RAS蛋白，在多种携带RAS突变或RTK改变的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性。 2月，嘉越医药1类新药JYP0015片在中国获批临床，拟开发治疗RAS突变的血液瘤和实体瘤。这是一款泛RAS抑制剂分子胶产品，它可以通过形成RAS-亲环蛋白A蛋白复合物来阻止RAS介导的信号传导。 除了上述进展，2025年分子胶新药研发领域还迎来多项其他进展，此处不再一一列举。 一体化CRDMO平台助力分子胶新药研发 通过公开渠道梳理，目前全球范围内有数十款在研分子胶新药正处于积极的临床研究阶段。这些新药的靶点包括CK1α、HuR、RAS、IKZF1/3、PRMT5、NEK7、GSPT1、VAV1、RBM39等等，适应症涉及癌症、自身免疫性疾病、神经系统疾病等领域。 尽管前景广阔，分子胶的发现仍是一项极具挑战性的科研任务。其功能依赖于在复杂的细胞环境中诱导蛋白间精准的相互作用，而这一过程通常难以预测。即便是轻微的化学修饰，也可能显著改变其活性。因此，若要充分释放分子胶的治疗潜力，必须依赖大规模、系统化的筛选方法与前沿研究策略。 药明康德依托其一体化药物发现平台，融合了DNA编码化合物库（DEL）、亲和筛选质谱（ASMS）以及高通量筛选（HTS）等多项前沿技术，为全球合作伙伴提供高效、系统的解决方案，携手加速将分子胶从科研构想到临床现实的转化进程。 在分子胶药物研发的早期阶段，在无偏倚药物筛选时的低命中率始终是一项亟待突破的挑战。为助力合作伙伴有效应对这一难题，药明康德采取了“双轨并进”的策略，构建起一套兼顾广度与深度的化合物库体系：一方面，通过多样化的DNA编码化合物库（DEL）大范围探索新靶点；另一方面，借助聚焦化合物库精细化研究已知蛋白体系，提升发现效率。 在广度探索方面，药明康德构建的多样化DEL库现已汇集超过500亿种结构各异的小分子，每一个化合物都带有独特的DNA条形码，便于快速识别。这些分子骨架多基于已上市药物或临床候选分子，涵盖数千种具有潜在活性的结构母体，构成了一个化学多样性极高、设计精良的化学空间，尤其适用于靶点尚未明确、或缺乏先例的分子胶研究。 在对已知分子胶系统的深入探索中，聚焦化合物库则充分利用现有分子胶结构知识进行靶向设计。例如，针对E3连接酶cereblon（CRBN）的免疫调节药物（IMiDs）化合物库便是典型案例。通过对该蛋白互作区域进行系统性化学修饰，药明康德构建了约600万个精炼化合物，专注于基于CRBN的分子胶发现，有效提升了命中高亲和力、高特异性分子胶的概率，显著增强了对已有构效信息靶点的筛选效率。通过这套双重策略，药明康德不仅拓宽了分子胶药物的发现空间，也为合作伙伴在“未知”与“已知”之间搭建起一座通往临床应用的高效桥梁。 在协助客户推进分子胶药物筛选方面，药明康德针对不同形式的DEL库建立了两套成熟的筛选流程。针对液相DEL，采用下拉实验（pull-down assay），对比单蛋白与双蛋白条件下的化合物富集的差异，以筛选出能促使两种蛋白结合的潜在分子胶；而针对固相载体DEL，则结合荧光标记与细胞分选技术，通过可视化筛选找出可同时结合两种蛋白的微珠，随后进行DNA标签测序，明确化合物结构。这两种筛选路径相辅相成、各展所长，一方面拓宽了筛选维度，另一方面也显著提高了高亲和力配体的命中率，加快了分子胶早期研发节奏。 在分子胶药物的早期发现过程中，药明康德不仅依赖DNA编码化合物库进行筛选，还不断引入并整合多种先进技术，以助力合作伙伴拓展分子胶药物的发现能力。其中，亲和筛选质谱（ASMS）提供无标记筛选手段。药明康德构建了一个涵盖超过37万个小分子的广谱化合物库，通过比较这些分子在单蛋白与双蛋白条件下的质谱信号差异，精准识别出能够促进蛋白–蛋白相互作用的潜在分子胶候选物，从而识别出潜在促互作的小分子。 与此同时，药明康德还部署高通量筛选（HTS）技术。在“一孔一化合物”的自动化运行模式下，结合蛋白结合能力或降解能力等功能性实验，HTS能迅速锁定具备生物活性的候选分子，大幅提升筛选效率与准确性。通过将ASMS与HTS等多维筛选工具与DEL平台深度融合，药明康德打破了单一筛选方式的限制，让更多不同类型的靶点进入分子胶研究视野，进一步拓宽了分子胶在多类靶点上的研发空间。 依托一体化平台与多维筛选技术，药明康德已构建起覆盖分子胶药物发现全周期的综合解决方案，助力合作伙伴加速从科学突破迈向临床转化。 分子胶作为蛋白降解疗法的关键方向，已在多个疾病治疗领域展现出广阔前景。在科学创新持续造福患者的进程中，药明康德将继续依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，携手全球合作伙伴加速创新药物的研发与生产，助力科学突破早日惠及患者。 参考资料： [1] Molecular Glues Discovery: Challenges and Opportunities. Retrieved July 4, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/discovery-of-molecular-glues-challenges-and-opportunities/ [2]同行致远 | 破解“不可成药”：一体化平台赋能创新分子胶药物发现 | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650112990&idx=1&sn=0569084dbb1271b18cc25dfd8794d9a4&chksm=83ffcbe6d21aa97a57ed28aca7559be9d36b7bf547bf75e21a0fca259af3c86c6596fdc0b79f#rd 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。