Proliposomal Intravesical Paclitaxel

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，每年导致约 500 万例死亡，其中革兰氏阴性菌因耐药性强被世界卫生组织列为优先关注病原体。然而，新型抗生素研发因成本高、周期长而陷入停滞。近日，宾夕法尼亚大学团队在《Nature Communications》（影响因子 15.7）发表了题目为“Computational exploration of global venoms for antimicrobial discovery with Venomics artificial intelligence”的研究。团队开发了名为Venomics AI的人工智能平台，从全球动物毒液中挖掘出386种结构全新的抗菌肽，其中91.4% 的实验验证分子展现出强效抗菌活性，并在小鼠感染模型中实现99.9% 的病原体清除率。   本研究通过深度学习模型APEX系统分析了16,123个毒液蛋白数据库，生成4062万个毒液加密肽（VEPs）。经多级筛选获得386个与已知抗菌肽结构显著不同的候选分子，其中58个进行实验验证。结果显示： •  53个（91.4%） 对耐药菌有效；  •  作用机制为细菌膜电位破坏；  •  先导肽在小鼠皮肤感染模型中降低3个数量级的细菌负荷；   该研究为抗耐药菌药物开发开辟了新路径。 六大专题顶尖课程 01  AI抗菌肽设计线上直播课 02  AI蛋白质设计线上直播课 03  合成生物学与基因线路设计线上直播课 04  CADD计算机辅助药物设计线上直播课 05  AIDD人工智能药物发现与设计系统培训录播课 06  AIDD人工智能药物发现 PART 01 AI抗菌肽设计       抗生素耐药性的发展速度已经远远超过了我们发现新型抗生素的能力。抗菌肽（Antimicrobial peptide，AMP）是一类天然存在于生物体内的小分子多肽（通常含 10-50 个氨基酸），具有广谱抗菌活性，可对抗细菌、真菌、病毒及寄生虫等病原体。作为宿主免疫防御系统的重要组成部分，其作用机制与传统抗生素不同，主要通过破坏病原体细胞膜或干扰其代谢过程发挥杀菌作用，是一类很有前景的抗生素替代品。生成式人工智能（generative artificial intelligence）为多肽的设计提供了一条强大途径，但这一过程仍充满挑战，原因在于巨大的序列空间、复杂的结构-活性关系以及需要在抗菌效力和低毒性（安全性）之间取得平衡。宾夕法尼亚大学和杜克大学的研究人员合作开发了一种基于蛋白质语言模型嵌入对抗菌肽（AMP）序列进行微调的潜在扩散模型——AMP-Diffusion，AMP-Diffusion 能够通过系统地探索序列空间来快速发现抗菌肽候选物，研究团队利用 AMP-Diffusion 生成并验证了多个候选抗菌肽，它们表现出广谱抗菌活性，包括对多重耐药菌株的活性，同时表现出低细胞毒性。本课程精准标前沿，涵盖从APD3/DRAMP 数据库挖掘到 AMP-Diffusion 模型部署、再到多维度计算评估（活性与毒性预测）的全链路实操 一、基础环境与抗菌肽入门 核心目标：为无相关编程与Linux基础的学员扫清环境障碍，并建立抗菌肽设计的理论基础。 抗菌肽基础理论 1.抗菌肽的重要性与应用前景：阐述多重耐药菌的严峻挑战，以及抗菌肽作为新型抗菌剂的独特优势（快速杀菌、不易产生耐药性） 2. 抗菌肽的定义、分类与作用机制：明确抗菌肽是生物体先天免疫产生的短肽，重点讲解以破坏细胞膜为主的作用机制，这是其设计的重要物理基础。 3.抗菌肽的理化特性：深入剖析决定其活性的关键参数： 两亲性：亲水与疏水残基在空间上的排列，影响其与细胞膜的相互作用。 净正电荷：通常为正值，使其能吸引带负电的细菌膜。 螺旋性：常见的二级结构，影响其插入膜的能力。 4.APD3数据库：介绍其基于活性的分类系统，如何根据目标微生物快速查找相关肽序列。 5.DRAMP数据库：强调其包含抗菌肽、抗癌肽、抗病毒肽的全面性，以及丰富的注释信息（如修改、构象）。 6.CAMP数据库：重点介绍其集成的在线预测工具，可作为后续模型结果的初步验证参考。 7.从天然到人工的设计原则：分析天然抗菌肽的结构特征，总结出人工设计所遵循的基本规则，如特定氨基酸组成比例、电荷范围等。 上机操作 1.Linux基础入门：针对生物背景学员，讲解必备命令。如使用cd、ls导航和查看目录；chmod管理文件权限；grep、pip进行文本搜索和包安装。 2.Conda及Jupyter Notebook安装与配置：演示如何用Conda创建独立的Python环境，避免包冲突。并配置Jupyter Notebook在此环境中运行。 3.Jupyter Notebook基础使用：指导学员创建第一个Notebook，混合使用Markdown撰写实验笔记和代码块执行Python命令，形成良好的可重复研究习惯。 二、Python编程基础与 AMP-Diffusion架构解读 核心目标：深入理解当前AI蛋白质设计的核心模型原理，并学会提取可用于下游任务的序列特征。 Transformer核心原理及在蛋白语言模型中的应用 1.注意力机制与Encoder Block：摒弃复杂数学，用“信息聚焦”的比喻讲解Self-Attention如何让序列的每个位置都能关注全局信息，这是理解一切现代蛋白模型的基础。  2.序列建模基础：解释如何将氨基酸字母（如A, R, N）转化为数字向量（Token Embedding），并添加位置编码以保留序列顺序信息。 ESM-2模型介绍：阐述ESM-2作为一个基于Transformer架构、在海量蛋白质序列上训练而成的“蛋白质大语言模型”，其输出的Embedding（嵌入向量） 如何浓缩了该序列的结构与功能语义信息。 上机操作—Python编程基础 1.Python基础编程：快速掌握变量、列表/字典数据结构、for/while循环、if条件判断及函数定义，为后续脚本编写打下基础。 2.Python 进阶：学习导入os, pandas等模块；使用pandas的DataFrame高效管理序列数据表；掌握Biopython核心对象Seq和SeqRecord，用于读取、处理和写入FASTA等格式文件。 3.实战演练： 编写脚本，通过APD3的本地文件，自动检索具有特定长度和电荷范围的抗菌肽。编写函数，将下载的多条序列从FASTA格式批量转换为包含序列名、序列字符串、长度等信息的CSV表格，便于后续分析。 4.环境配置：在Conda环境中安装pytorch和transformers库 5.提取ESM-2 Embedding：编写代码，加载预训练的ESM-2模型，输入一条示例抗菌肽序列，提取其最后一个隐藏层的所有氨基酸位点特征或池化后的整体序列特征。ESM-2 Embedding 打分与分析。  6.Embedding打分与分析：演示如何计算不同抗菌肽序列Embedding之间的余弦相似度，以量化它们的“功能性相似度”；或使用PCA降维后可视化，观察活性肽与非活性肽在嵌入空间中的分布差异。 三、AMP-Diffusion模型实践与序列生成 核心目标：掌握扩散模型生成抗菌肽序列的全流程，并实现基于理化参数的可控设计。 抗菌肽扩散模型原理与应用 1.生成式模型基础对比：简要对比VAE、GAN和扩散模型在生成数据时的核心思想与优劣，突出扩散模型在生成质量和稳定性上的优势。 2.AMP-Diffusion架构详解：重点讲解“条件扩散过程”。解释模型如何在训练时学习从添加噪声的序列逐步去噪恢复为原始序列，并在生成时通过输入特定的条件向量（如目标电荷值、疏水性值）来引导去噪方向，从而生成符合要求的序列。 3.可控生成策略：详细说明如何将计算得到的净电荷、疏水性指数等具体标量参数，通过一个条件编码网络，融入模型的每一步生成过程中。 上机操作—从配置到生成 1.环境配置：根据提供的AMP-Diffusion项目README，安装特定版本的依赖库，配置模型路径。 2.加载模型与参数设置：学习加载预训练好的生成器和条件编码器，并理解关键参数如生成步数、噪声调度器的意义。 3.执行可控生成：编写循环，系统性地生成不同“电荷-疏水性”组合条件下的抗菌肽序列（例如，高电荷高疏水、高电荷低疏水等各100条）。 4.基础分析：对生成的数百条序列进行快速统计分析，绘制序列长度分布直方图，并验证其平均电荷和疏水性是否与设定条件相符，评估模型的可控性。 四、计算筛选、排序与设计验证 核心目标：建立多级计算评估流程，从海量生成序列中筛选出高活性、低毒性的候选者，并形成最终报告。 多维度计算评估体系 1.抗菌活性预测原理：介绍amp-scanner-v2等工具背后的深度学习模型（通常是CNN或Transformer），如何将序列Embedding映射为活性概率分数。 2.安全性评估方法：讲解ToxinPred和HemoFinder等工具的使用逻辑与置信度解读。 3.理化特性验证标准：建立多参数综合评价体系，明确活性分数、毒性概率、溶血概率、实际电荷/疏水性与设计目标的偏差等指标的权重，形成可量化的排序标准。  上机操作 1.活性预测：对第四天生成的所有序列，调用amp-scanner-v2模型进行批量活性评分，筛选出高于阈值的序列。 2.安全性筛选：对上一步的活性候选序列，依次使用ToxinPred和HemoFinder进行毒性与溶血性预测，剔除高风险的序列。 3.多级筛选与排序：编写脚本，综合活性评分、毒性/溶血概率、与目标理化性质的契合度，计算一个综合优先级得分，并对所有通过初步筛选的序列进行排序。 4.最终报告生成：列出Top 20-50的候选序列，并包含其序列字符串、长度、预测活性分数、预测毒性概率、关键理化性质等完整信息，为后续的化学合成与湿实验验证提供明确指导。 五、AMP-Diffusion论文精解与实战复现 核心目标：基于Cell Biomaterials文章《Generative latent diffusion language modeling yields anti-infective synthetic peptides》的研究框架，完整复现其计算流程与实验验证逻辑，掌握从生成、筛选到验证的科研全流程。 AMP-Diffusion论文精读 1.文章研究逻辑总览：解读论文的整体研究路径：“生成（50,000序列）→ APEX活性预测 → 多样性筛选 → 实验合成与验证（46条）→ 体内外活性/毒性评估”。 2.生成与筛选策略解析：重点讲解文章中的三层筛选逻辑： a)活性门槛：APEX预测平均MIC ≤ 64 μmol/L。 b)创新性保护：与已知AMP序列相似度 ≤ 60%。 c)多样性保障：候选肽间序列相似度≤ 40%，保留预测活性更优者。 3.研究启示与模型局限：讨论无条件扩散模型的局限，Classifier-Free Guidance 及 MDLM/DDPP 等下一代架构在提高靶向性与安全性方面的潜力。  上机操作 1.环境配置与数据下载：根据论文提供的GitHub仓库链接，克隆AMP-Diffusion官方代码。从Mendeley Data下载论文中使用的训练数据集（Dataset S1）及生成的候选序列集（Dataset S2）。配置APEX预测器所需环境。 2.执行AMP-Diffusion批量序列生成：调用预训练的AMP-Diffusion模型，加载其EMA权重。设置生成参数（如步数、噪声调度），从高斯噪声开始生成指定数量的候选序列，模拟文章的大规模生成步骤。 3.APEX活性预测与初级筛选：编写脚本，调用APEX模型对生成的所有序列进行批量活性预测，得到针对11种病原体的预测MIC值。 4.序列相似性与多样性过滤：编写序列比对脚本，将筛选后的序列与已知AMP数据库（DRAMP/APD3）进行局部比对，计算序列相似性。 5.理化性质计算：使用DBAASP或本地化脚本，计算最终候选肽的疏水性、净电荷、两亲性指数等关键理化参数。 PART 02 AI蛋白质设计 2026最新最前沿蛋白质设计工具以及流程！让学员快速学会David baker核心方法！培训理论结合实操！提供服务器使用！通过详细讲解实操AlphaFold2、AlphaFold3以及pymol和Foldseek等软件让学员学会蛋白质结构预测！通过详细讲解实操ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESMC、ESM3）、GPT的生成模型ProGen让学员学会蛋白质大语言模型！通过详细讲解实操ProteinMPNN、LigandMPNN、ThermoMPNN、Rfdiffusion、ABACUS-R、RFdiffusion3等工具让学员学会多种蛋白质设计方法!六天培训流程循序渐进！知识点全覆盖！更是讲解十二篇Nature/Science/Cell/Jacs顶刊文献，让学员更好的知道当下蛋白质设计的核心热点以及优势! 一、蛋白质相关的深度学习简介 1.基础概念 1.1.机器学习简介：从手写数字识别到大语言模型 1.2.蛋白质结构预测与设计回顾 1.3.Linux简介 1.4.代码环境：VS code和Jupyter notebook* 1.5.Python关键概念介绍* 2.常用的分析/可视化蛋白质及相关分子的方法 2.1.常用数据库与同源序列搜索和MSA构建 2.2.使用pymol和Mol*可视化蛋白质结构*  2.3.使用biopython与biotite分析生物序列与结构数据* 2.4.使用fpocket与point-site分析蛋白质结构口袋* 3.深度学习蛋白质设计与传统蛋白质设计之间的差异 3.1.深度学习的本质 3.2.传统方法：全原子能量函数Rosetta与统计势 3.3.深度学习：几何深度学习 3.4.深度学习与传统的物理方法的互补性 3.5.深度学习蛋白质设计的优越性 4.蛋白质语言模型 4.1.语言模型：从RNN到Transformers 4.2.理解蛋白质语言 4.3.生成式蛋白质语言模型 4.4.结构模型与语言模型的比较分析 5.基于深度学习的蛋白质功能与性质预测 5.1.蛋白质功能分类预测* 5.2.信号肽、跨膜区、亚细胞定位预测 5.3.蛋白质同源结构搜索 5.4.酶活性位点预测 二、深度学习与蛋白质结构预测 1. 前深度学习时代的蛋白质（复合物）结构预测 1.1 基于同源性的建模：Swiss-Model，MODELLER，I-TASSER 1.2 基于折叠匹配的预测：Phyre2，RaptorX，HHpred 1.3 基于分子动力学的从头折叠：Rosetta ab initio，QUARK 1.4 蛋白小分子间的分子对接：AutoDock Vina 2. 深度学习方法用于蛋白质结构预测 2.1 RaptorX-Contact：将ResNet用于MSA 2.2 AlphaFold2：几乎解决了蛋白结构预测问题  2.3 AlphaFold3：引入扩散模型 2.4 ESMFold：语言模型与结构预测的融合 3. AlphaFold2 原理回顾 3.1从共进化到结构 3.2注意力机制 3.3 EvoFormer 3.4 Structural Module 4. AlphaFold3 介绍 4.1 扩散模型 4.2 训练数据 4.3 AlphaFold3 的成绩与不足，与AF2的差异 4.4 AF3的竞争对手们：Chai-1&2，Boltz-1&2 5. AlphaFold2/3 实际操作与结果分析 5.1AlphaFold2&AF-multimer实操* 5.2AlphaFold2各指标介绍，结果分析* 5.3AlphaFold server使用* 5.4本地版的AlphaFold3* 5.5AlphaFold3结果分析* 6. ESMFold 6.1 ESM2：蛋白质语言模型能力的涌现 6.2从ESM2到ESMfold 6.3 ESMFold使用* 三、固定主链蛋白质序列设计 1.传统的蛋白质序列设计 1.1基于全原子力场的RosettaDesign* 1.2基于统计势的ABACUS 2融入结构知识的语言模型设计蛋白质序列 2.1ESM-IF原理介绍 2.2ESM-IF的应用* 3基于CNN的序列设计 3.1CNN原理简介 3.2DenseCPD设计方法 3.3有侧链构象的设计方法 4基于GNN设计序列 4.1ProteinMPNN 的成功经验分析 4.2ProteinMPNN 的广泛应用  4.3ProteinMPNN 实际操作* 4.4ProteinMPNN的衍生模型：LigandMPNN，SolubleMPNN，ThermoMPNN 5其他的序列设计模型 5.1ABACUS-R 简介与实际操作* 5.2CarbonDesign 从结构预测来到序列设计去* 5.3CARBonAra 环境感知的序列设计* 6固定主链序列设计在功能蛋白设计中的应用 6.1新骨架蛋白质表达量优化（Science文章复现）* 6.2抗体亲和力优化（Science文章复现）* 6.3 结合进化信息的酶性质全方位优化（JACS文章复现）* 四、深度学习蛋白质结构设计 1.传统思路回顾 1.1.结构域拼接 1.2.SCUBA：无侧链的蛋白质力场 2.基于蛋白质表面几何深度学习的binder设计 2.1.masif原理简介 2.2.masif用于识别蛋白表面的PPI热点 2.3.masif设计binder 3.基于扩散模型的蛋白质骨架设计模型  3.1.FrameDiff：基于IPA的主链生成* 3.2.Chroma：等变图神经网络结构设计 3.3.RFDiffusion：基于RosettaFold的多任务设计（以及RFantibody） 3.4.RFDiffusion2&3：从骨架设计到全原子设计 3.5.其他全原子蛋白设计模型简介（BindCraft/Boltzgen/HalluDesign） 4.基于RFdiffusion的蛋白设计案例介绍 4.1.抗蛇毒中和蛋白的从头设计（Nature-2025.1.15） 4.2.丝氨酸水解酶的计算设计（Science-2025.2.13） 4.3.靶向固有无序蛋白的结合蛋白设计（Nature-2025.7.30） 4.4.构象依赖的细胞因子结合蛋白设计（Nature-2025.8.13） 4.5.钙离子通道蛋白的计算设计（Nature-2025.10.22） 5.基于RFdiffusion3的功能蛋白设计 5.1.基本流程介绍（表位选取，可设计性评估，结构生成） 5.2.指定位点的结合蛋白设计 5.3.核酸结合蛋白设计 5.4.小分子结合蛋白设计 6.基于RFdiffusion和RFDiffusion3的酶设计 6.1.Theozyme理论解释 6.2.骨架生成策略 6.3.活性位点设计与活性进化 五、面向功能的蛋白质序列设计 1.语言的深度学习建模方法 1.1.Transformer 1.2.BERT: Bidirectional Encoder Representations from Transformers 1.3.GPT: Generative Pre-trained Transformers 2.蛋白质语言模型的代表：ESM 2.1.模型框架 2.2.ESM系列工作：ESM-1/2，MSA Transformer，ESM3  2.3.ESM模型实际操作* 3.基于蛋白质语言模型的功能蛋白设计 3.1.预训练+微调的范式 3.2.条件式生成模型：Progen与ZymCTRL 3.3.Progen案例分析 3.4.上手微调ZymCTRL* 4.非自回归的序列生成模型 4.1.ProteinGAN：生成序列 4.2.DeepEvo：生成耐热酶 4.3.Prot-VAE 4.4.P450Diffusion：基于扩散模型设计功能P450* 5.功能蛋白生成后的评估指标 5.1.天然序列相似性评估* 5.2.多样性评估* 5.3.结构合理性评估* 六、基于深度学习的蛋白质挖掘与改造应用 1.酶学性质预测 1.1.DLKcat与GotEnzyme数据库介绍 1.2.UniKP：利用预训练模型挖掘、改造Kcat* 1.3.CLEAN：基于对比学习的EC号预测挖掘稀有脱卤酶* 2.蛋白质热稳定性改造 2.1.MutCompute介绍 2.2.利用MutCompute改造PETase（Nature）* 2.3.ThermoMPNN介绍与使用* 2.4.Pythia介绍与使用* 3.机器学习辅助定向进化/蛋白质工程 3.1.零样本突变效应预测原理 3.2.零样本改造基因编辑酶* 3.3.Low-N策略用于蛋白质工程 3.4.预训练模型的Evo-tuning* 3.5.ECNet介绍 3.6.蛋白质相互作用中的突变效应预测 4.针对自己的实验数据，训练自己的神经网络* 4.1.神经网络训练框架 4.2.数据收集、整理 4.3.特征提取方式 4.4.预训练模型的选取 4.5.模型训练、测试 4.6.新突变的预测 5.深度学习辅助的新酶挖掘* 5.1.基因编辑脱氨酶挖掘（Cell工作复现） 5.2.肠道微生物胆汁酸代谢酶的鉴定（Cell） 5.3.耐热塑料水解酶挖掘（Nature Communications） 5.4.使用FoldSeek进行基于结构的挖掘 PART 03 合成生物学与基因线路设计     具备两大独特且稀缺的优势：极为广谱的跨物种与跨领域实战经验： 与多数专注于单一系统的研究者不同，讲师的研究足迹横跨了从经典的原核生物（大肠杆菌），到基础的真核模型（酵母），再到复杂的哺乳动物细胞系统。其应用探索亦贯穿了从基础的合成群落到前沿的免疫应用，因此深刻理解基因线路在不同底盘和不同应用场景下的设计差异、挑战与优化策略。兼具国际视野与本土洞察的教学视角： 讲师对海内外合成生物学的教材体系均有深入研究与比较，这在国内相关教材尚处发展初期的大背景下尤为难得。结合多次参与国际前沿会议的交流经验，讲师能够提供一个既与国际前沿接轨，又深刻理解国内学员认知路径的独特教学框架。    本次课程的设计，将充分发挥讲师的上述优势。授课内容不仅是理论的传递，而是将权威教材的经典框架与顶刊文献的前沿拓展有机结合，并融入讲师在学术和产业界提炼的宝贵经验与心得。课程旨在帮助学员一站式地建立起将基因线路设计应用于解决真实科研与产业问题的强大能力。 第一天：工程师的思维——从“黑箱”到“电路图”       目标： 我们将从合成生物学最激动人心的成果出发，通过经典的“生物学家修收音机”隐喻，引导您完成从传统生物学思维到工程学思维的“世界观”升级。您将学习合成生物学的基本设计语言，并掌握在动手设计前，如何利用系统生物学的视角勘探“地基”这一战略规划步骤。 理论模块：建立工程世界观 1.1: 导论：为什么我们需要一种新的思维？ 1.1.1奇迹的展示： 领略合成生物学的标志性成果（如细胞工厂、智能疗法、生物材料），感受其重塑未来的巨大潜力。 1.1.2思想碰撞："生物学家修收音机"： 通过经典隐喻，理解系统生物学（Systems Biology，逆向工程）与合成生物学（Synthetic Biology，正向工程）的本质区别与紧密联系。 1.1.3核心方法论：DBTL循环： 掌握贯穿整个课程的核心工程流程——设计-构建-测试-学习（Design-Build-Test-Learn）。 1.2: 合成生物学的设计语言与原则 1.2.1设计的层级结构（Abstraction Hierarchy）： 学习将复杂的生物系统，解构成元件（Parts）-> 装置（Devices）->系统（Systems）的模块化层次。 1.2.2标准化（Standardization）：合成生物学的“语法”： 历史的基石：BioBrick标准及其对标准化思想的贡献。 现代的要求：定量表征（Quantitative Characterization）。了解经过精细表征的元件库如何实现设计的“可预测性”。 1.2.3拓扑结构入门（Topology）： 初步了解反馈（Feedback）、前馈（Feed-forward）、逻辑门（Logic Gate）等基本线路“设计模式”。 1.3: 战略选择：细胞工厂的评估与侦察 1.3.1宏观比较：四大工业底盘： 系统性评估大肠杆菌、酿酒酵母、谷氨酸棒状杆菌、枯草芽孢杆菌的优缺点与适用场景。 1.3.2微观侦察：多组学数据的力量： 学习如何利用公开的蛋白质组学（Proteomics）和代谢组学（Metabolomics）数据，进行“战前侦察”，提前识别潜在的代谢瓶颈。 实操模块：您的第一个“生物APP”——番茄红素工程菌设计 本日实操目标： 以一个有趣、直观的案例——让大肠杆菌生产番茄红素（变红）——为线索，亲手完成一次微缩版的“Design”全过程，体验从想法到蓝图的喜悦。 2.1: 【实操】通路与元件的挖掘 2.1.1目标通路鉴定（Pathway Identification）： 在KEGG数据库中，找到从E. coli内源前体FPP到番茄红素的3步异源通路及关键酶（CrtE, CrtB, CrtI）。 2.1.2元件序列挖掘（Part Mining）： 在NCBI数据库中，找到这3个关键酶的编码序列（CDS）。 2.2: 【实操】“生物CAD”软件入门与表达盒设计 2.2.1设计软件入门（Benchling/SnapGene）： 掌握导入序列、可视化质粒、注释元件等基本操作。 2.2.2 “纸上克隆”：构建基因表达盒（Device Construction）： 引导练习： 在讲师引导下，为CrtE基因添加一个标准启动子（Promoter）和核糖体结合位点（RBS），构建一个完整的基因表达盒。 独立练习： 独立为CrtI基因设计一个表达盒。 模块 2.3: 【思考与设计】工程权衡的初体验 2.3.1设计挑战： “文献报道，CrtB基因过表达有毒。请从iGEM元件库的J23100系列中，选择一个中等或较弱强度的启动子，并阐述您的设计理由。” 2.3.2方案讨论： 小组讨论或自由发言，分享自己的设计思路，初步体验工程设计中的核心——权衡（Trade-off）。 第二天：工程师的工具箱——从蓝图到物理现实 目标： 将第一天设计的“纸上蓝图”转化为可供测试的物理实体。您将深入掌握现代合成生物学的核心构建技术，并学会如何对自己的“作品”进行严谨的质量检验，为后续的计算模拟和优化打下坚实基础。 设计&构建模块：DNA组装与基因组改造 3.1多基因表达系统的设计原理 3.1.1原核生物中的共表达策略： 操纵子（Operon）设计： 学习如何将多个基因串联在一个启动子后，并通过精确设计RBS强度和基因顺序，来实现不同蛋白的化学计量比调控。 多启动子策略： 探讨在一个质粒上使用多个正交启动子的优势与挑战（如质粒不稳定性、资源竞争）。 3.1.2真核生物（酵母）中的共表达策略： 独立表达盒串联： 理解真核与原核共表达的策略差异。 多顺反子策略： 了解IRES（内部核糖体进入位点）和2A自剪切肽等高级工具，如何在一个mRNA上实现多个蛋白的表达。 3.1.3代谢工程考量： 讨论质粒拷贝数（Copy Number）的选择等，如何通过这些策略来平衡代谢负荷。 模块 3.2: DNA的乐高：模块化组装技术 3.2.1主流组装方法： 深入理解Golden Gate、Gibson Assembly等方法的原理，并学会如何选择最合适的方法来拼接您在第一天设计好的基因表达盒。 3.2.2大片段DNA操作： 了解在处理超长基因簇（>50kb）时所需的高级克隆与组装策略（如TAR cloning）。 3.2.5【实操演示】多片段组装： 讲师将现场演示，如何在设计软件中，将第一天设计的三个番茄红素基因表达盒，通过Golden Gate组装到一个载体上。 3.3: 基因组的外科手术：CRISPR/Cas系统 3.3.1核心系统原理： 掌握Cas9与Cas12的工作原理差异及其应用选择。 简要介绍MAGE（Multiplex Automated Genome Engineering）如何实现大规模、多位点的基因组快速编辑。 3.3.2挑战：探讨为何需要同时敲除多个基因（如去除多个竞争性旁路），是否有可替代的方法？ 3.3.3基于CRISPR的解决方案（以大肠杆菌为例）： 多gRNA表达阵列： 理解细菌宿主对于入侵噬菌体病原体的天然防御机制。学习如何在一个质粒上，通过阵列化的启动子和tRNA/Csy4切割位点，同时表达多个gRNA。 3.3.4 【实操演示】gRNA设计与应用： 学习如何设计gRNA，以实现精准敲除（例如，去除第一天通过系统分析发现的竞争通路）与精准插入。讲师将现场演示gRNA的设计过程。 测试与验证模块：眼见为实 4.1: 加速迭代：快速验证技术 4.1.1什么是无细胞系统：了解其作为“试管中的转录-翻译机器”的基本构成（细胞裂解液、能量缓冲液、DNA模板）。 4.1.2为什么是“加速器”： 领读 Jeung et al. (2025)： 学习CFS如何通过绕过细胞转化和培养，将DBTL循环从“数周”缩短至“数天甚至数小时”。 开放与可控： 理解CFS作为一个开放系统，允许我们精确调控反应组分（如辅因子、底物浓度），从而轻松找到最优条件。 4.1.3 CFS在代谢工程中的五大“杀手级”应用 应用一：元件与线路的原型测试： 快速筛选启动子/RBS文库，或验证一个基因开关的逻辑功能。 应用二：多酶途径的快速优化： 通过直接调整不同酶的DNA模板浓度，快速找到整条通路的最佳酶表达比例，避免了体内繁琐的组合构建。 应用三：毒性蛋白/产物的表达与研究： 在不影响“细胞存活”的情况下，生产对细胞有毒的蛋白质或化学品。 应用四：非模式生物的元件开发： 从难以进行遗传操作的“奇异”菌株中制备CFS，为其开发定制化的启动子和RBS。 应用五：与高通量筛选的结合： 了解CFS如何与微流控液滴结合，实现对百万级酶突变体的超高通量筛选。 4.1.4设计挑战：“回到第一天的番茄红素案例。三个基因（CrtE, CrtB, CrtI）的表达量比例对最终产量至关重要，但我们不知道最佳比例是什么。如果用传统方法在细胞内逐一尝试所有组合，可能需要数月时间。我们如何利用无细胞系统，在一天之内找到这个最佳比例？” 4.1.5您的任务：设计一份高通量优化实验方案。 方案设计： 以小组或个人形式，设计一份详细的虚拟实验方案。您需要思考：如何制备DNA模板？如何设置反应体系？如何进行高通量筛选？如何分析数据？ 方案讨论：分享您的设计，讲师将结合前沿文献，点评并展示一个工业级的、利用CFS和自动化平台进行通路优化的标准工作流程。 4.2: 质量控制：从序列到功能 4.2.1 Sanger vs. NGS vs. TGS：测序技术： 对比三种测序技术在验证构建、筛选突变体、组装基因组等场景中的应用。了解PacBio/ONT如何轻松快速帮助我们验证大片段组装和复杂基因组区域的结构准确性。 4.2.2【思考与讨论】蛋白功能验证： 基础技术： 学习SDS-PAGE与Western Blot如何“看见”蛋白质的表达。 思维拓展： 深入讨论当敲除一个未知基因后，“无表型”怎么办？学习合成致死、高通量表型分析等高级策略，培养面对复杂问题的坚韧和创造力。 第三天：工程师的诊断与调优 目标： 工程很少一次成功。这一天，您将扮演一名“诊断工程师”，学习如何解读复杂的实验数据，找出系统瓶颈。我们将以合成生物学史上最经典的代谢工程案例为蓝本，复盘顶尖科学家的思考过程，看他们如何从失败中学习，并提出系统级的优化策略。 案例精读（一）：从失败数据中学习 5.1: 性能的终极检验：代谢物检测 5.1.1核心技术解读： 通过“机场安检”的比喻，轻松理解LC-MS/HPLC的工作原理。 5.1.2数据解读入门： 学习如何从真实的色谱图中，通过保留时间进行“定性”，通过峰面积进行“定量”。 5.2: 根本原因分析：紫穗槐二烯的“第一次失败” 5.2.1文献精读： 领读Martin et al. (2003) *Nat. Biotechnol.*，分析科学家为何在初始设计中遭遇“惨败”。 5.2.2思维复现： 学习他们是如何通过严谨的实验推理，精准定位到“前体供应不足”这一核心瓶颈。 案例精读（二）：系统优化与实战设计 6.1: 系统优化策略：推-拉-阻断（Push-Pull-Block） 6.1.1策略精讲与案例解析： 深入理解Block（阻断）、Push（推动）、Pull（拉动）三大策略，并结合Ro et al. (2006) *Nature*（青蒿素案例）进行分析。 6.1.2终极策略与战略考量： 学习“旁路设计”的革命性思想，并理解底盘生物的特性如何影响最终的技术选择。 模块 6.2: 【思考与设计】您的第一个优化方案 6.2.1新挑战：黑色素生产。 面对一个全新的、产量低下的生产案例及其模拟实验数据。 6.2.2方案设计与“解惑”： 您的任务： 运用今天所学，为这个新案例设计一套包含前体供应和辅因子平衡两个层面的优化方案。 “解惑”时刻： 讲师将揭示真实世界中科学家们发表的解决方案，与您的设计进行对比和印证，带来“原来如此”的顿悟。 第四天：智能设计——从静态优化到动态调控 目标：将您的设计思维从“静态”提升到“动态”，为细胞安装“智能大脑”。您将学习如何设计和构建动态基因线路，使其能自主响应内外部信号，解决持续高表达带来的代谢负担与毒性问题。我们将深入拆解领域内的前沿综述，并首次引入定量模拟，让您亲手“调试”基因线路的动态行为。 理论模块：动态调控的设计原理 7.1: 静态优化的困境与动态调控的必要性 7.1.1核心痛点：分析代谢负担（Metabolic Burden）与中间产物毒性（Intermediate Toxicity）。 7.1.2初级解决方案：“手动开关”： 学习化学诱导系统（IPTG/aTc）与物理诱导系统（光遗传学）的原理与应用。 模块 7.2: 智能线路的设计原理与核心元件 7.2.1核心元件：生物传感器（Biosensor）： 深入理解基于变构转录因子（aTF）的传感器的工作机制。 7.2.2【新增】定量的语言：RBS强度与表达水平： RBS计算器入门： 了解如何使用在线的RBS Calculator来预测和设计不同翻译强度的元件。 7.2.3时间特性：响应动力学：了解蛋白降解标签（Degron）如何加速线路的关闭时间，实现快速的动态响应。 7.3: 【文献精读】动态调控的前沿工具箱 7.3.1文献领读： 深入拆解细胞信号处理电路分类以及不同层级的信号处理信号发生器，信号转换器，信号滤波器，模拟生物运算，布尔逻辑，多值逻辑，可逆逻辑，记忆，人工神经网络，遗传控制器；DNA水平信号处理，转录因子、重组酶、质粒拷贝数；RNA水平信号处理，核糖调节因子、核糖开关与核酶、RNA结合蛋白、可编程的RNA靶向系统；蛋白水平信号处理，蛋白结合、蛋白水解、蛋白剪切、蛋白磷酸调节；多级信号处理 设计与实操模块：构建你的第一个“生物开关” 实操目标：以合成生物学最经典的“拨动开关”（Genetic Toggle Switch）为案例，从理论设计到定量模拟，完整地走一遍动态线路的设计流程。 8.1: 设计范式精讲：反馈、前馈与逻辑门 8.1.1负反馈（NFL）与正反馈（PFL）： 学习NFL如何实现稳态，PFL如何产生双稳态（Bistability）和“全或无”的开关效应。 8.1.2前馈环（FFL）： 学习cFFL作为“信号持续性检测器”和iFFL作为“脉冲发生器”的原理。 8.1.3基本逻辑门（Logic Gates）： 系统性学习AND, OR, NOT, NOR, NAND的分子实现方式。 8.2: 【实操设计】Toggle Switch解构与设计 8.2.1案例解构： 详细拆解经典的Gardner & Collins Toggle Switch。理解它本质上是一个由两个NOT门（两个相互抑制的阻遏蛋白LacI和TetR）构成的正反馈环。 8.2.2你的设计任务： 在Benchling中，根据论文图示，亲手画出Toggle Switch的质粒图谱。 思考：如何通过外部信号（IPTG和aTc）来“拨动”这个开关，使其在两个稳定状态（高LacI/低TetR vs. 低LacI/高TetR）之间切换？ 第五天：计算驱动的设计——从基因组到蛋白质 目标： 为您的“工程师工具箱”装上最强大的“数字引擎”。您将系统性地学习如何利用计算工具，在实验开始前就预测、模拟和优化您的生物设计。我们将跨越从基因组宏观尺度到单个基因线路微观动态的多个层面，并首次引入AI工具，让您体验数据驱动的元件挖掘与蛋白质工程。 宏观与微观建模：预测细胞的行为 9.1: 基因组尺度的“城市规划”：通量平衡分析（FBA） 9.1.1核心思想： 了解全基因组代谢模型（GEMs）如何将一个细胞的所有代谢反应抽象为一张巨大的“城市交通网络图”。 9.1.2 FBA入门： 学习通量平衡分析（FBA）如何在这张网络上，通过求解一个优化问题，来预测在特定基因敲除或营养条件下，细胞的生长速率和目标产物的最大理论产量。 9.1.3【实操演示】预测基因敲除靶点： 讲师将使用COBRApy工具，以大肠杆菌或酵母的全基因组模型为例，现场演示： 如何模拟一个基因的敲除。 如何观察敲除后，代谢流（Flux）如何在网络中重新分配。 如何利用FBA，为第三天黑色素案例中的L-酪氨酸生产，找到能提高产量的最佳基因敲除靶点。 9.2: 基因线路的“实时导航”：常微分方程（ODE）建模 9.2.1核心思想： 理解FBA（稳态）与ODE（动态）两种模型的根本区别与适用场景（“城市规划图” vs. “实时GPS导航”）。 9.2.2 ODE入门： 学习如何用简单的常微分方程（如`d[P]/dt = 合成速率 - 降解速率`）来描述一个基因的表达动态。 9.2.3【实操模拟】调试动态线路： 任务： 回到第四天的Toggle Switch案例。我们将提供一个预设好的ODE模型代码（Python/Colab）。 您的挑战： 通过修改代码中的参数（如启动子强度、降解速率），亲手模拟并重现昨天在线模拟器中观察到的现象，并进一步探索“参数敏感性”，即哪个参数对开关的性能影响最大。 计算驱动的元件挖掘与蛋白质工程 10.1: AI赋能的元件挖掘 10.1.1传统方法的局限： 讨论手动在数据库中挖掘元件的低效与不确定性。 10.1.2计算方法结合： 启动子设计了解如何利用机器学习模型，根据DNA序列预测启动子强度。 RBS设计： 学习使用RBS Calculator等工具，通过热力学模型，为特定CDS序列反向设计出具有目标翻译强度的RBS序列。 10.1.3【实操演示】设计一个可预测的RBS： 讲师将现场演示，如何使用RBS Calculator，为第一天番茄红素案例的CrtE基因，设计一个预测强度为50000 a.u.的RBS序列。 10.2: 走向自动化的通路设计与酶工程 10.2.1 AI驱动的代谢通路挖掘： 了解RetroPath、Selenzyme等工具如何利用逆合成分析和酶学数据库，自动为目标分子推荐多条可能的生物合成路径。 10.2.2蛋白质工程与设计软件入门： 原理： 了解理性设计（Rational Design）与定向进化（Directed Evolution）的基本策略。 软件操作： 学习使用PyMOL等分子可视化软件，观察蛋白质的三维结构，找到关键的活性位点。 10.2.3【实操演示】蛋白质结构的“第一眼”： 任务：以黑色素案例中的酪氨酸酶为例或其他示例。 讲师演示：如何从PDB数据库下载其蛋白质结构文件，导入PyMOL，找到并高亮其活性中心的两个关键铜离子，让学员直观理解为何它对辅因子如此依赖。 PART 04 CADD计算计辅助药物设计 主讲老师的教学风格注重理论与实践结合，通过真实科研案例帮助学员深入理解CADD的核心原理与操作流程。从分子建模、配体筛选到模拟结果分析与可视化，均能以浅显易懂、系统完整的方式进行讲解。凭借丰富的一线科研经验与项目实操能力，袁老师致力于帮助学员全面掌握计算机辅助药物设计的思维方法与技术体系，真正做到“理解原理、掌握方法、学以致用”。 第一天pymol的使用与一般蛋白-配体分子对接 1.PDB蛋白结构数据库的介绍和使用 1.1数据库简介 1.2靶点蛋白的结构查询与选取 1.3靶点蛋白的结构序列下载 1.4靶点蛋白的下载与预处理 1.5批量下载蛋白晶体结构 2.pubchem数据库的介绍和使用 2.2 小分子化合物的检索方法2.3 化合物结构与性质信息获取2.4 化合物3D结构下载与格式转换 2.5 批量下载与数据管理 3.Pymol的介绍与使用 2.1软件安装基本操作及基本知识介绍 2.2蛋白质-配体相互作用图解 2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示 2.4蛋白-配体结构叠加与比对 2.5绘制相互作用力 一般的蛋白-配体分子对接讲解 1.对接的相关理论介绍 1.1分子对接的概念及基本原理 1.2分子对接的基本方法 1.3分子对接的常用软件 1.4分子对接的一般流程 2.常规的蛋白-配体对接 2.1收集受体与配体分子 2.2复合体预构象的处理 2.3准备受体、配体分子 2.4蛋白-配体对接 2.5对接结果的分析 以人血清白蛋白（Human Serum Albumin）与一个简单配体咖啡因（Caffeine）为例 第二天虚拟筛选的介绍与实际操作 1.虚拟筛选相关程序的介绍 1.1openbabel的介绍和使用 1.2ADFR介绍与使用 1.3chemdraw的介绍与使用 2.虚拟筛选的前处理 3.使用Pymol getbox插件确定蛋白口袋 4.虚拟筛选的流程及实战演示案例：细胞色素 P450 14Alpha-固醇脱甲基酶与ZINC FDA药物虚拟筛选 5.Pymol、PLIP、Ligplus+结果分析与作图 5.药物ADMET预测 5.1ADME概念介绍 5.2预测相关网站及软件介绍（SWISSADME、ADMTCADD） 5.3预测结果的分析 第三天多类型分子对接理论与实战应用 1.蛋白-蛋白对接 1.1蛋白-蛋白对接的应用场景 1.2相关程序的介绍如 ZDOCK HDOCK Alphafold3 1.3目标蛋白的收集以及预处理 1.4使用算例进行运算 1.5关键残基的预设 1.6结果的获取与文件类型 1.7对接实操：以人类热稳定蛋白CD24和SIGLEC10对接分析以及作图。 2.蛋白-金属离子的对接 2.1蛋白-金属离子对接的应用场景 2.2相关程序的介绍如 Alphafold3 MIB2 IonCom 2.3对接实操：以AARS2与金属二价Cu离子做对接分析以及作图。 3.蛋白-DNA/RNA的对接 3.1蛋白-DNA/RNA的对接的应用场景 3.2相关程序的介绍如 Alphafold3 Hdock chCADD-1 2.3对接实操：LacI 抑制蛋白与DNA做对接分析以及作图。 4.蛋白-多配体的对接 4.1蛋白与多个小分子配体对接的应用场景 4.2对接实操：人源磷酸二酯酶 9A（PDE9A）与两个小分子抑制剂的复合物对接结果分析以及作图。 第四天蛋白-蛋白相互作用预测与结构分析实战 1.理论导入：蛋白互作生物学基础 2.PPI预测方法概述：介绍基于结构（Structure-based）与基于序列（Sequence-based）的预测方法 3.了解蛋白互作数据库 STRING、BioGRID、IntAct 4.结构建模与复合物预测 5.分子对接与验证 6.互作界面分析 7.实战演练与案例分析 8.总结与扩展 第五天 Linux环境下的分子动力学模拟与实战分析课程 1. linux系统的介绍和简单使用 1.1 学习linux的常见操作命令:ls、vim、rm、mv、cp等 1.2 linux上的常用程序安装 1.3体验：如何在linux上进行虚拟筛选 2.分子动力学的理论介绍 2.1分子动力学模拟的原理 2.2分子动力学模拟的方法及相关程序 2.3相关力场的介绍 3.gromacs使用及介绍重点：主要命令及参数的介绍 4.学习xmgrace对分子动力学结果作图 5.一般的溶剂化蛋白的处理流程 5.1蛋白晶体的准备 5.2结构的能量最小化 5.3对体系的预平衡 5.4无限制的分子动力学模拟 5.5分子动力学结果展示与解读（以水中的溶菌酶为例） 6.蛋白配体分子动力学模拟实战 6.1准备蛋白与拓扑文件 6.2构建盒子并加水 6.3加离子平衡体系 6.4能量最小化 6.5系统平衡（NVT/NPT） 6.6分子动力学模拟 6.7轨迹处理与中心化 6.8结构稳定性分析（RMSD/RMSF） 6.9分子性质分析（回转半径、SASA、氢键等） 6.10轨迹可视化与结果提取 第六天 CADD驱动的抗体与酶工程设计实战 1.抗体基础知识讲解： 1.1VDJ重排，germline，CDR区域，表位（epitope/paratope），抗体亲和力成熟，抗体的可开发性等概念介绍 1.2不同抗体编号方案（Kabat，Chothia，IMGT）讲解，使用python自动化对抗体序列编号，并识别CDR区域 1.3抗体药物开发的基本流程 2.抗体亲和力成熟 2.1了解抗体亲和力原理，常见和实验方法和概念 2.2使用Alphafold3+FoldX进行抗体亲和力成熟的实操 2.3学习DiffAb，扩散模型同时生成CDR区的序列和结构 3.抗体开发性预测  3.1学习SABpred工具对抗体可开发性优化 3.2抗体可开发性优化在药物开发过程中的意义， 3.3衡量抗体可开发性要考虑的因素，如免疫原性、自聚集性、结合特异性、稳定性等等 4.酶的生物学与化学基础 4.1酶的分类与催化机制（氧化还原酶、水解酶、转移酶等） 4.2酶活性中心与底物识别原理 4.3酶动力学参数（Km、kcat、Ki 等）在药物设计中的意义 5.学习使用CADD对酶进行定向改造 5.1 了解定向进化与理性设计的基本原理 介绍酶定向改造的两种主要策略（定向进化 vs 理性设计），以及如何结合CADD模型进行智能筛选与突变预测。 5.2 学习主流CADD酶设计工具与算法 熟悉ESMFold、ProGen、LigandMPNN、UniKP、Diffdock等CADD工具在酶稳定性与活性优化中的应用。 5.3 实战：利用CADD预测并筛选有利突变位点通过具体案例（如肽链裂解酶、脱氢酶或P450氧化酶），示范如何使用CADD模型预测有益突变、验证ΔΔG变化，并结合实验数据进行筛选与验证。 PART 05 AIDD录播 可滑动查看  一、 1.AIDD概述及药物综合数据库介绍 2.人工智能辅助药物设计AIDD概述 3.安装环境 (1)anaconda (2)vscode (3)pycharm (4)虚拟环境 4.第三方库基本使用方法 (1)numpy (2)pandas (3)matplotlib (4)requests 5.多种药物综合数据库的获取方式 (1)KEGG（requests爬虫） (2)Chebi（libChEBIpy） (3)PubChem（pubchempy / requests） (4)ChEMBL（chembl_webresource_client） (5)BiGG（curl） (6)PDB（pypdb） 二、 ML-based AIDD 1.机器学习 (1)机器学习种类： ①监督学习 ②无监督学习 ③强化学习 (2)典型机器学习方法 ①决策树 ②支持向量机 ③朴素贝叶斯 ④神经网络 ⑤卷积神经网络 (3)模型的评估与验证 (4)分类评估：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算 (5)回归评估：平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数 (6)交叉验证 2.sklearn工具包基本使用 3.rdkit工具包的基本使用 4.化合物编码方式和化合物相似性理论知识 5.项目实战1：基于ADME和Ro5的分子筛选 6.项目实战2：基于化合物相似性的配体筛选 7.项目实战3：基于化合物相似性的分子聚类 8.项目实战4:   基于机器学习的生物活性预测 9.项目实战5：基于机器学习的分子毒性预测 三、 GNN-based AIDD 1.图神经网络 (1)框架介绍: PyG，DGL，TorchDrug (2)图神经网络消息传递机制 (3)图神经网络数据集设计 (4)图神经网络节点预测、图预测任务和边预测任务实战 2.论文精讲：DeepTox: Toxicity Prediction using Deep Learning 3.项目实战1：基于图神经网络的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集构建PyG图数据集 (2)基于GNN进行分子毒性预测 4.项目实战2：基于图神经网络的蛋白质-配体相互作用预测 (1)蛋白质分子图形化，构建PyG图数据集 (2)基于GIN进行网络搭建及相互作用预测 四、 NLP-based AIDD 1.自然语言处理 (1)Encoder-Decoder模型 (2)循环神经网络 RNN (3)Seq2seq (4)Attention (5)Transformer 2.项目实战1：基于自然语言的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集词向量表示方法 (2)基于NLP模型进行分子毒性预测 3.项目实战2：基于Transformer的有机化学反应产量预测 （Prediction of chemical reaction yields using deep learning） 4.论文精读及代码讲解：《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》 五、分子生成与药物设计 1.分子生成模型 (1)循环神经网络RNN (2)变分自动编码器VAE (3)生成对抗网络GAN (4)强化学习RL 2.项目实战1: 基于图数据的小分子化合物生成模型《A Graph to Graphs Framework for Retrosynthesis Prediction》 3.项目实战2: 基于NLP的抗体生成模型《Generative language modeling for antibody design》 PART 04 AIDD顶刊复现录播 可滑动查看 一、环境搭建与深度学习基本知识讲解 1.AIDD概述：从CADD到AIDD 2.软件安装与环境搭建 (1)anaconda (2)vscode (3)环境变量的配置 (4)切换pip和conda镜像源 (5)虚拟环境的创建 3.RDKIT工具包的使用 (1)基于RDKit的分子读写 (2)基于RDKit的分子绘制 (3)基于RDKit的分子指纹与分子描述符 (4)基于RDKit的化合物相似性与子结构 4.药物综合数据库的获取方法 (1)基于requests的基本爬虫操作 (2)小分子数据库PubChem数据获取（pubchempy / requests） (3)蛋白质数据库PDB、UniProt数据获取 5.深度学习辅助药物设计 (1)神经网络基本概念与sklearn工具包介绍 (2)图神经网络与消息传递机制基本知识 (3)Transformer模型基本知识：分词、位置编码、注意力机制、编码器、解码器、预训练-微调框架、huggingface 生态介绍 (4)模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等 二、分子与生化反应的表示学习与性质预测助力药物发现 培训内容1：Nature Machine Intelligence｜基于注意力的神经网络在化学反应空间映射中的应用《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》 1.数据集 1.1.Pistachio数据集：包含260万化学反应，来自专利数据，涵盖792个反应类别。数据经过去重和有效性过滤（使用RDKit）。 1.2.USPTO 1k TPL数据集：基于USPTO专利数据，包含44.5万反应，通过原子映射和模板提取生成1,000个反应模板类别。 1.3.Schneider 50k数据集：公开数据集，包含5万反应，50个类别，用于与传统指纹方法对比。 2.模型。研究对比了两种Transformer架构： 2.1.BERT分类器：基于编码器的模型，通过掩码语言建模预训练后，在分类任务上微调，使用[CLS]标记的嵌入作为反应指纹（rxnfp）。 2.2.Seq2Seq模型：编码器-解码器结构，将分类任务分解为超类、类别和具体反应的层级预测。两者均采用简化版BERT（隐藏层256维），输入为未标注的SMILES序列，无需反应物-试剂区分或原子映射。 3.训练。模型训练分为两步： 3.1.预训练：BERT通过掩码SMILES令牌预测任务进行自监督学习，学习反应通用表示。 3.2.微调：在分类任务上优化模型，使用交叉熵损失，学习率2×10⁻⁵，序列长度512。评估采用混淆熵（CEN）和马修斯相关系数（MCC）以处理数据不平衡。 培训内容2：TOP期刊｜基于深度学习的生化反应产量预测《Prediction of chemical reaction yields using deep learning》  1.数据。研究使用了三类数据：   1.1.Buchwald-Hartwig HTE数据集：包含3955个Pd催化C-N偶联反应，涵盖15种卤化物、4种配体、3种碱和23种添加剂组合，产率通过统一实验测量，数据质量高。   1.2.Suzuki-Miyaura HTE数据集：包含5760个反应，涉及15对亲电/亲核试剂、12种配体、8种碱和4种溶剂的组合，产率分布均匀。   1.3.USPTO专利数据集：从公开专利中提取，包含不同规模（克级与亚克级）的反应产率，数据噪声大且分布不一致，需通过邻近反应产率平滑处理以提升模型表现。 2.模型。核心模型基于预训练的rxnfp（反应指纹）BERT架构，新增回归层构成Yield-BERT。输入为标准化反应SMILES，通过自注意力机制捕捉反应中心及关键试剂的上下文信息。模型无需手工特征（如DFT计算描述符），直接端到端预测产率。实验表明，其性能优于传统方法（如随机森林和分子指纹拼接），尤其在HTE数据上接近化学描述符的预测水平，且参数鲁棒性高（超参数调整影响小）。 3.训练。训练分为两步：   3.1.预训练：BERT通过掩码语言任务学习SMILES的通用表示。   3.2.微调：采用简单Transformers库和PyTorch框架，以MSE损失优化回归层，学习率（2×10⁻⁵）和dropout率（0.1–0.8）为主要调参对象。HTE数据采用随机/时间划分验证，USPTO数据通过邻近反应产率平滑缓解噪声影响。小样本实验（5%训练数据）显示模型能快速筛选高产反应，指导合成优化。 培训内容3: TOP期刊｜基于T5Chem模型的生化反应表示学习与性质预测: 《Unified Deep Learning Model for Multitask Reaction Predictions with Explanation》 1.数据来源和处理。通过自监督预训练与PubChem分子数据集进行训练，以实现对四种不同类型的化学反应预测任务的优异性能。模型处理包括反应类型分类、正向反应预测、单步逆合成和反应产率预测。 2.模型架构和原理。T5Chem模型是基于自然语言处理中的“Text-to-Text Transfer Transformer”(T5)框架开发的统一深度学习模型，该模型通过适应T5框架来处理多种化学反应预测任务。T5Chem模型包含编码器-解码器结构，并根据任务类型引入了任务特定的提示和不同的输出层，如分子生成头、分类头和回归头，以处理序列到序列的任务、反应类型分类和产品产率预测。 3.训练过程和细节。 3.1.T5Chem模型首先在PubChem的97 million分子上进行自监督预训练，使用BERT类似的“masked language modeling”目标。 3.2.在预训练阶段，源序列中的tokens被随机掩蔽，模型的目标是预测被掩蔽的正确的tokens。 3.3.预训练完成后，模型在下游的监督任务中进行微调，使用不同的任务特定提示和输出层。 3.4.模型在测试阶段通过生成分子token by token的方式进行预测，直到生成“句子结束标记”或达到最大预测长度。 三、蛋白质的表示学习与性质预测助力药物发现 培训内容1:  Nature Communication｜体外酶动力学参数深度学习的综合框架《CatPred: a comprehensive framework for deep learning in vitro enzyme kinetic parameters》 CatPred 提出了一种全面的深度学习框架，用于预测体外酶动力学参数（kcat、Km、Ki），以解决实验测定成本高、数据稀疏和泛化能力差的问题。该方法不仅提供了准确的预测，还引入了对预测不确定性的量化，支持对训练集外（out-of-distribution）酶序列的稳健预测。此外，作者还构建了新的标准化数据集（CatPred-DB），并对多种酶表示方法进行了系统比较。 1.数据：CatPred 使用的数据集来自 BRENDA 和 SABIO-RK 数据库，作者构建了 CatPred-DB，包括：23197 条 kcat，41174 条 Km和11929 条 Ki 数据，每条记录都包含酶的氨基酸序列、AlphaFold 或 ESMFold 预测的结构、底物的 SMILES 表达式。数据经过清洗和标准化处理，去除缺失值和重复值，并对参数取对数转换以符合正态分布。 2.模型：CatPred 采用模块化设计，酶和底物分别通过不同的神经网络模块进行表征学习，并采用 概率回归 输出（高斯分布形式的均值和方差），允许进行 不确定性估计（aleatoric + epistemic）。 3.训练 3.1.所有模型采用负对数似然损失函数（NLL）训练，以同时预测参数均值和不确定性。 3.2.使用训练-验证-测试三分法（80%-10%-10%），并设立“训练集外”的测试子集用于泛化能力评估。 3.3.为了评估不确定性，CatPred 使用 10个模型的集成，通过不同初始参数训练，以此量化 epistemic uncertainty。 3.4.模型训练时考虑了不同相似性（序列identity<99%、80%、60%、40%）的测试集，体现其鲁棒性。 培训内容2: Science｜基于对比学习的蛋白质分类属性预测《Enzyme function prediction using contrastive learning》 1.数据来源和处理： CLEAN模型的训练基于UniProt数据库中的高质量数据，该数据库收录了约1.9亿个蛋白质序列。CLEAN模型以氨基酸序列作为输入，输出按可能性排序的酶功能列表（以EC编号为例）。为了验证CLEAN的准确性和鲁棒性，作者进行了广泛的in silico实验，并将CLEAN应用于内部收集的未表征的卤酶数据库（共36个）进行EC编号注释，随后通过案例研究进行体外实验验证。 2.模型架构和原理： CLEAN模型采用了对比学习框架，目标是学习一个酶的嵌入空间，其中欧几里得距离反映了功能相似性。嵌入是指蛋白质序列的数值表示，它由机器可读，同时保留了酶携带的重要特征和信息。在CLEAN的任务中，具有相同EC编号的氨基酸序列具有较小的欧几里得距离，而具有不同EC编号的序列则具有较大的距离。 3.训练过程和细节： 3.1.在训练过程中，CLEAN模型使用对比损失函数进行监督训练，通过优先选择与锚点（anchor）嵌入具有小欧几里得距离的负序列，以提高训练效率。 3.2.模型使用语言模型ESM1b获得的蛋白质表示作为前馈神经网络的输入，输出层产生细化的、功能感知的输入蛋白质嵌入。 3.3.预测时，通过计算查询序列与所有EC编号聚类中心之间的成对距离来预测输入蛋白质的EC编号。 3.4.CLEAN还开发了两种方法来从输出排名中预测自信的EC编号：一种是贪婪方法，另一种是基于P值的方法。 四、基于深度学习的分子生成助力药物发现 培训内容1： Nature Communication｜基于端到端的图生成框架的分子生成：《Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing》 1.数据来源和处理：Graph2Edits模型使用了公开可用的基准数据集USPTO-50k，包含50016个反应，这些反应被正确地原子映射并分类为10种不同的反应类型。数据集被分为40k、5k、5k的反应用于训练、验证和测试集。 2.模型架构和原理：Graph2Edits模型是一个端到端的图生成架构，基于图神经网络（GNN）预测产品图的编辑序列，并根据预测的编辑序列顺序生成中间体和最终反应物。该模型将半模板方法的两阶段过程（识别反应中心和完成合成子）合并为一锅学习，提高了在复杂反应中的适用性，并使预测结果更易于解释。模型的核心是图编码器和自回归模型，用于生成编辑序列，并应用这些编辑来推断中间体和反应物。 3.训练过程和细节： 3.1.Graph2Edits模型使用有向消息传递神经网络（D-MPNN）作为图编码器，以获取原子表示和全局图特征，并预测原子/键编辑和终止符号。 3.2.模型训练使用教师强制策略，即使用真实的编辑序列作为模型输入。在每个编辑步骤中，模型会计算所有可能的编辑的概率，并选择最高分的k个编辑，将这些编辑应用于输入图以获得k个中间体。 3.3.在生成过程中，如果达到最大步骤数或图表示指示终止，则生成分支将停止。 3.4.最终，根据可能性对前k个编辑序列和图进行排名，收集为最终预测结果。 培训内容2 Nature Computational Science｜基于等变扩散模型的分子生成网络《Structure-based drug design with equivariant diffusion models》 1.简单介绍。这篇文献提出了一种基于结构的药物设计方法（SBDD），利用SE(3)-等变扩散模型（DiffSBDD）生成与蛋白质结合口条件匹配的新颖小分子配体。该方法通过将SBDD问题建模为三维条件生成任务，能够一次性生成所有原子位置，克服了传统自回归方法因顺序生成而丢失全局上下文的局限性。DiffSBDD不仅支持从头分子设计，还能通过属性优化、负向设计和分子局部修饰（inpainting）等多种任务灵活应用。 2.数据总结。该研究使用了CrossDocked和Binding MOAD两个数据集进行训练和评估。 2.1.CrossDocked数据集包含40,344个训练蛋白-配体对和130个测试对，验证集规模为246个，确保不同集合中的蛋白质来自不同的酶分类主类以避免过拟合。 2.2.Binding MOAD数据集经过筛选后用于测试，分析限于所有方法均能生成样本的78个CrossDocked和119个Binding MOAD目标。此外，数据集处理涉及移除损坏条目，并通过Zenodo公开提供处理后的数据和采样分子，确保研究可重复性。  3.模型总结。DiffSBDD是一个SE(3)-等变扩散模型，以蛋白质结合口为条件生成三维分子结构，采用3D图表示（原子坐标和类型），避免了传统方法中从密度图回推分子结构的复杂后处理。模型设计尊重三维空间的旋转和平 五、结合分子动力学的蛋白质配体复合物相互作用动态预测 培训内容1:  Nature Communication｜交互作用感知的蛋白质-配体对接和亲和力预测模型《Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction》 1.简要介绍：本研究提出了一种名为Interformer的基于Graph-Transformer架构的统一模型，用于蛋白-配体对接和亲和力预测。针对现有深度学习模型忽略蛋白与配体原子间非共价相互作用建模的不足，Interformer引入了交互感知混合密度网络（MDN）来明确捕捉氢键和疏水相互作用，并结合负采样策略和伪Huber损失函数，通过对比学习优化相互作用分布，提升对接姿势的准确性和亲和力预测的鲁棒性。 2.数据集：研究使用了PDBBind时间分割测试集（333个样本）评估对接准确性，Posebusters基准测试验证物理合理性，以及内部真实世界数据集测试泛化能力。训练数据来源于PDBBind晶体结构数据库。 3.模型：Interformer基于Graph-Transformer架构，包括：(1) 图表示模块，将原子作为节点、邻近关系作为边；(2) 掩码自注意力（MSA）机制，通过Intra-Blocks和Inter-Blocks分别捕捉配体/蛋白内部及两者间的相互作用；(3) 交互感知MDN，融合四种高斯分布模拟常规力、疏水作用和氢键；(4) 边缘输出层整合节点和边特征预测能量；(5) 姿势评分和亲和力模块基于虚拟节点预测正确姿势和实验亲和力值。 4.训练细节：训练分两阶段：首先基于晶体结构训练能量模型生成负样本，随后联合正负样本训练姿势评分和亲和力模型。采用负对数似然损失优化MDN，二元交叉熵损失优化姿势评分，伪Huber损失（σ=4）优化亲和力预测（单位IC50、Kd、KI，经负对数归一化）。蒙特卡洛采样生成候选姿势， 研究内容2:Nature Communication｜分子动力学驱动的蛋白质-配体复合物结构动态预测《DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model》 1.简单介绍：本研究提出了一种名为DynamicBind的深度学习方法，用于预测配体特异性的蛋白-配体复合物结构。传统分子对接方法通常将蛋白视为刚性或仅部分柔性，难以处理蛋白的大尺度构象变化，而分子动力学模拟虽然能捕捉动态构象，但计算成本高昂。DynamicBind通过等变几何扩散网络构建平滑的能量景观，高效模拟蛋白从无配体（apo）状态到配体结合（holo）状态的构象转变，无需依赖holo结构或大量采样。 2.数据集：研究基于PDBbind2020数据库（19,443个蛋白-配体复合物晶体结构），按时间划分：2019年前的数据用于训练和验证，2019年的数据用于测试。额外构建了Major Drug Targets (MDT)测试集（599对），聚焦激酶、GPCR等主要药物靶点，要求AlphaFold预测结构与晶体结构的pocket RMSD>2Å，确保测试难度。训练中通过AlphaFold预测结构与晶体结构插值生成蛋白部分的样本。 3.模型：DynamicBind是一个基于图神经网络的等变生成模型，使用粗粒化表示（蛋白以Cα节点和侧链二面角表示，配体以重原子节点表示），输出包括蛋白和配体的平移、旋转、扭转角更新，以及结合亲和力和cLDDT置信度评分。模型通过学习从apo到holo的“morph-like”变换，优化能量景观，包含63.67百万参数。 4.训练细节：训练在8块Nvidia A100 80GB GPU上进行5天，输入为添加morph变换的蛋白decoy构象和加高斯噪声的配体构象，目标是去噪操作。损失函数包括八项（配体和蛋白的平移、旋转、扭转等），通过Kabsch算法对齐apo和holo结构，结合扩散噪声调整构象过渡。推理时迭代20次更新初始结构。 讲师介绍 AI蛋白质设计 主讲老师在学术界和工业界都有丰富算法开发和应用经验，博士毕业于国内顶尖课题组，从事蛋白质结构预测和蛋白质设计的研究工作，相关工作成果已在Cell Systems、Angew. Chem. Int. Ed.、JCIM等国际知名期刊发表论文。目前在知名药企担任高级研究员，主导AI驱动的大分子药物设计平台开发与团队管理。 AI抗菌肽设计 主讲老师在学术界和工业界都有丰富算法开发和应用经验，来自南开大学院士课 题组，从事AI抗菌肽设计和蛋白质设计的研究工作，相关工作成果已在New England、Plos one等国际知名期刊发。 合成生物学与基因线路设计 主讲是一位拥有海外背景，兼具系统理论深度、学术前沿探索与产业界一线研发经验的合成生物学专家，拥有6年专注于基因线路设计（转录调控）及其在多物种系统中应用的宝贵经验。得益于早期对iGEM的兴趣和探索，而后，于海外顶尖学府深造，期间系统地掌握了该领域的前沿理论与设计原理。职业生涯始于国内中科院合成生物学重点实验室，聚焦智能细胞疗法等前沿应用，相关研究成果已发表于同行评审的专业期刊。目前将其经验带入工业界，致力于将合成生物学前沿技术应用于代谢工程领域，推动科研成果向产业化转化。 CADD计算机辅助药物设计 主讲老师来自江南大学，从事CADD及分子模拟相关工作，积累了大量项目经验，涵盖靶点结构准备、虚拟筛选、分子对接、分子动力学模拟、结合能计算等完整流程。在此过程中，熟练掌握了多种主流药物设计与模拟工具，包括 AutoDock Vina、Schrödinger、GROMACS、AmberTools、AlphaFold3、RFdiffusion、ProteinMPNN 等，并具备扎实的 Python 编程与 Linux 系统操作能力，能够高效完成计算流程自动化与高性能并行计算。 AIDD人工智能药物发现与设计系统 主讲老师来自天津大学，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及深度学习药物发现，药物合成路径设计等。发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊！ AIDD人工智能药物发现进阶顶刊复现 主讲老师来自天津大学，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及深度学习药物发现，药物合成路径设计等。发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊！ 授课时间 01.AI蛋白质设计2026.2.8-2026.2.13  (09:00-11:30--13:30-17:00) 02.AI抗菌肽设计2026.2.7-2026.2.12 (09:00-11:30--13:30-17:00) 03.合成生物学与基因线路设计2026.2.7-2026.2.12 (09:00-11:30--13:30-17:00) 04.CADD计算机辅助药物设计 2026.2.7-2026.2.12 (09:00-11:30--13:30-17:00) 05.AIDD人工智能药物发现与设计系统录播课 提供往期全程视频+资料PTT+软件+进群解疑 06.AIDD人工智能药物发现与设计进阶顶刊复现录播课 提供往期全程视频+资料PTT+软件+进群解疑 腾讯会议直播上课            课后提供直播回放         培训费用超值福利 课程报名费用： AI蛋白质设计直播课： 公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥6580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） AI抗菌肽设计，CADD计算机辅助药物设计直播课，合成生物学与基因线路设计直播课： 公费价：每人每班￥6380元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥5880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） AIDD药物发现与设计系统录播与AIDD药物发现与设计进阶顶刊复现录播： 公费价：每人每班￥4980元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥4680元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 年底重磅优惠: 优惠1：报二送一（同时报名两个班赠送一个学习班，赠送班任选） 两班同报：10880元   三班同报：14880元 四班同报：18880元 特惠一：24880元 （可免费学习一整年本单位举办的任意课程） 特惠二：28880元（可免费学习两整年本单位举办的任意课程） 优惠2：提前报名缴费可享受800元优惠（仅限前15名） 优惠3：报名直播课程可赠送往期课程回放 （报名一个直播课可以赠送两个回放） （报名三个直播课赠送下面全部课程回放） （可点击跳转详情链接）： 回放一：本课程为视频课！机器学习生物医学培训！ 回放二：本课程为视频课！单细胞空间转录组培训！ 回放三：本课程为视频课！比较基因组学培训！ 回放四：本课程为视频课！机器学习蛋白质组学培训 回放五:  本课程为视频课！CRISPR-Cas9基因编辑培训！ 回放六：本课程为视频课！蛋白质晶体结构解析培训！ 回放七：本课程为视频课！深度学习基因组学培训！ 回放八：本课程为视频课！机器学习代谢组学培训！ 回放九：本课程为视频课！机器学习微生物多组学联合分析！   培训特色及福利 1、课程特色--全面的课程技术应用、原理流程、实例联系全贯穿 2、学习模式--理论知识与上机操作相结合，让零基础学员快速熟练掌握 3、课程服务答疑--主讲老师将为您实际工作中遇到的问题提供专业解答 授课方式：通过腾讯会议线上直播，理论+实操的授课模式，老师手把手带着操作，从零基础开始讲解，电子PPT和教程开课前一周提前发送给学员，所有培训使用软件都会发送给学员，有什么疑问采取开麦共享屏幕和微信群解疑，学员和老师交流、学员与学员交流，培训完毕后老师长期解疑，培训群不解散，往期培训学员对于培训质量和授课方式一致评价极高!   腾讯会议实时直播解答|手把手带着操作 学员评价 报名咨询方式（请二维码扫描下方微信） 微信：766728764  电子邮箱：m15238680799@163.com 电话：15238680799 引用本次参会学员的一句话： 发现真的是脚踏实地的同时 需要偶尔仰望星空非常感谢各位对我们培训的认可！祝愿各位心想事成

科学家创业融资的技巧和坑（科学家创业必看，一不留神让你卖房子卖车还债，并成为银行失信人员） 【计算材料学】2023年高浏览量文章精选 来自公众号：DeDrug 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 近日，斯坦福大学李瑞江课题组在Nature上发表题为: A vision–language foundation model for precision oncology的研究性论文。作者提出了一种新的基于多模态的视觉语言基础模型，并采用统一掩码建模 (MUSK) 进行预训练，可以精准预测肿瘤进展。 研究背景 临床实践里，医生做出诊断和治疗决策并非依据单一数据来源，而是综合患者基本信息、病史、影像学结果以及疾病的病理特征等多方面信息。因此，准确的临床决策需要对多模态数据进行有效整合与分析。AI技术的发展为整合多模态数据带来了新的契机。基础模型在医学AI研究中崭露头角，这类模型在大规模多样数据集上进行预训练，只需少量微调甚至无需进一步训练即可应用于多种下游任务，相较于传统方法具有显著优势。目前多模态AI模型发展面临的主要障碍是缺乏高质量标注的数据集，尤其在临床领域。现有医学视觉-语言基础模型大多基于对比学习，依赖成对的图像-文本数据进行预训练，数据规模与自然视觉-语言模型相比差距较大，难以全面捕捉疾病谱的多样性。此外，以往研究多集中于简单任务，如癌症检测和诊断，对于用多模态基础模型预测治疗反应和结果的研究较少，而这对精准医学的治疗决策具有重要意义。 本研究聚焦于开发一种名为MUSK的视觉-语言基础模型，用于精准肿瘤学领域。该模型旨在整合病理图像和临床报告中的信息，实现癌症相关的多种任务，包括癌症检测、诊断、分子生物标志物预测以及临床结果预测等。 研究方法 1. 模型设计与预训练 MUSK模型的预训练过程基于BEiT3架构进行了创新。预训练分为两个主要阶段：第一阶段，利用掩码数据建模方法，在大规模未配对的图像和文本上进行训练，通过掩码语言建模（MLM）和掩码图像建模（MIM）损失函数分别对文本和图像进行处理；第二阶段，使用约100万图像-文本对进行对比学习，以对齐视觉和语言特征，建立图像与文本之间的联系。在模型架构上，采用了通用的多模态transformer作为骨干网络，结合了专家混合网络、多模态预训练和图像生成等技术的理念，包含共享的自注意力模块以及独立的视觉和语言专家模块。 2. 多模态数据处理 为了进行模型的预训练，对多模态数据进行了精心整理。对于未配对数据，从PubMed Central Open Access Dataset获取文本标记，从TCGA获取病理图像补丁；对于配对数据，使用了QUILT-1M和PathAsst数据集。在对比学习阶段，为了提高数据质量，采用了类似BLIP的自训练方法，通过初步训练得到基线模型，过滤掉低相似度的图像-文本对，从而提升最终模型的性能。 3. 实验设置与评估 使用了多个公开可用的基准数据集对MUSK模型在多模态检索、视觉问答、组织病理学图像分类等任务上的性能进行评估。在黑色素瘤复发预测、泛癌预后预测和免疫治疗反应预测等临床任务中，分别收集了相应的临床数据和病理图像数据，并结合这些多模态数据进行模型训练和评估。通过五折交叉验证、分层抽样等方法确保实验结果的可靠性和有效性，并使用多种统计指标如AUC、c指数等对模型性能进行量化评估。 图1 数据管理，模型开发和评估[1] 实验结果 1. 跨模态零样本检索任务 在图像到文本和文本到图像的检索任务中，MUSK的表现均优于其他七个基础模型。在PathMMU数据集上，对于图像到文本的检索，MUSK的Recall@50（即前50个检索候选的召回率）为34.4%（95%置信区间(CI)：33.4–35.5%），优于第二好的模型(CONCH)的27.3%（95% CI：26.4–28.3%）。类似地，在BookSet数据集上，MUSK的Recall@50为74.8%（95% CI：73.6–75.9%），优于第二好的模型(CONCH)的71.3%（95% CI：70.0–72.6%）。我们在文本到图像的检索任务中观察到类似的模式，MUSK在Recall@50上的绝对提升分别超过第二好的模型4.0%和7.5%。这些结果证明了MUSK强大的零样本学习能力。 图2 跨模态检索和VQA[1] 2. 视觉问答任务 除了跨模态检索之外，另一个常见的视觉-语言任务是视觉问答（VQA），它使用病理图像的输入和随附的文本问题来生成答案。现有的方法需要专门为此任务设计复杂的网络模型。相比之下，MUSK是一个通用的视觉-语言基础模型，可以用最少的训练执行VQA。我们在PathVQA28数据集上评估了性能，该数据集包含来自4,998张病理图像的32,799个问题。MUSK实现了73.2%的准确率（95% CI：72.1–74.4%），显著优于其他视觉-语言基础模型，包括PLIP15、QUILT-1M、BiomedCLIP和CONCH。值得注意的是，MUSK超过了专门为VQA目的设计的最佳模型K-PathVQA27（准确率：68.9%），突出了构建强大的基础模型的优势。 3. 图像检索与分类任务 尽管MUSK最初是作为多模态基础模型开发的，但它也可以作为独立的图像编码器。研究展示了MUSK在各种基于图像的任务中的视觉能力，包括图像检索和分类。在UniToPatho和BRACS数据集上的零样本图像检索评估中，MUSK在所有评估指标上都优于其他基础模型。例如，在BRACS数据集上，MUSK在mMV@5（即前5个多数投票的准确率）方面超过了CLIP 22.3%，PLIP 8.6%和CONCH 2.5%。对于图像分类，研究首先在四个基准数据集上评估了该模型在零样本学习方面的性能：PatchCamelyon、SkinCancer、PanNuke和UniToPatho。尽管存在区分多个类别和缺乏任何训练数据的挑战，MUSK仍然实现了有希望的零样本图像分类性能，超过了第二好的模型10.5%、27.5%、7.3%和10.1%。 图3 patch层级图像分类[1] 4. 分子生物标志物预测 分子生物标志物，如蛋白质表达和基因突变，是精准肿瘤学的关键组成部分，可以直接为靶向治疗提供信息。本研究评估了MUSK在从切片级组织病理学图像预测分子生物标志物方面，与其他五个最先进的病理学基础模型相比的表现。具体而言，研究使用公开的早期乳腺癌核心针刺活检 (BCNB) 和维也纳医科大学 (MUV-IDH) 数据集，评估了模型预测乳腺癌受体状态和脑肿瘤异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变状态的能力。MUSK在预测雌激素受体 (ER)、孕酮受体 (PR)、人表皮生长因子受体2 (HER2) 状态和IDH突变状态方面，显著高于其他病理学基础模型。例如，我们的模型在预测HER2状态时，受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 达到0.0826，优于领先的比较方法GigaPath (0.786) 和CONCH (0.771)。 5. 黑色素瘤复发预测 黑色素瘤是最严重的皮肤癌形式，复发可能性较高，可能导致死亡。准确预测根治性手术后的复发情况，有助于制定个性化的治疗策略。传统的危险因素，如肿瘤厚度和溃疡的存在，并不能准确预测个体患者的复发情况。 为了解决这一未满足的需求，研究开发了一种基于MUSK的多模态方法，用于预测黑色素瘤的复发风险。使用VisioMel数据集，该数据集包含临床报告、诊断性苏木精-伊红 (H&E) 切片的全切片图像 (WSIs)，以及1342名黑色素瘤患者的5年随访数据。与现有的视觉-语言基础模型相比，MUSK在预测5年复发方面达到了最高的AUC，显著优于PLIP、QUILT-1M、BiomedCLIP和CONCH。然后，研究在使用MUSK模型的单模态输入上进行了消融实验。结果表明，仅基于临床报告或图像的模型在预测复发方面的准确性较低。通过结合来自两种不同数据模式的互补信息，MUSK进一步提高了复发预测的准确性，突出了多模态方法的强大之处。 为了在临床上有用，预后模型应具有高度的复发预测敏感性，以最大限度地减少治疗不足的风险。因此，研究评估了该模型在预定的90%敏感度阈值下的性能。MUSK模型实现了比其他基础模型更高的特异性，提高了约12%。其临床意义在于，该模型可以使更多患者免于有毒但没有必要的辅助治疗。最后，模型预测的可视化显示，MUSK可以自动发现用于预测复发的相关病理学特征。 6. 癌症预后预测 在涵盖16种主要癌症类型的7，927个整切片图像、病理报告和随访数据上，MUSK模型的预后预测性能显著优于临床常用的临床风险因子和其他先进的基础模型。平均c-index为0.747，明显高于临床常用的总体分期 (0.645) 以及其他基础模型 (0.668-0.684)。在肾细胞癌、乳腺癌、结直肠腺癌、低级别胶质瘤和子宫内膜癌中，MUSK的c-index甚至超过0.8。MUSK模型可以有效地将患者分层为高低风险组，两组在疾病特异性生存率上存在显著差异，如在肾细胞癌中10年生存率差异高达47个百分点。多变量Cox回归分析进一步证实，MUSK生成的风险评分是独立的预后因子，优于临床常用的年龄、性别、分期和肿瘤等级等因子。单独使用图像或文本数据的预测模型性能稳定，但多模态MUSK模型一致优于单模态模型，证明了多模态融合信息的优势。 图4 16种癌症类型的预后预测[1] 7. 免疫治疗反应预测 在一组118名晚期非小细胞肺癌患者的数据上，MUSK模型在预测客观缓解率和无进展生存期 (PFS) 方面均显著优于现有的生物标志物，如肿瘤PD-L1表达。MUSK在预测缓解率和PFS方面的性能也优于其他多模态基础模型。MUSK不仅可以将患者划分为高低风险组，在PD-L1阴性和EGFR突变阳性等通常不接受免疫治疗的患者群体中，也能很好地识别潜在受益人群。多变量分析结果表明，MUSK是预测PFS的最显著因子，独立于临床常用的其他变量。在一组101名晚期胃食管腺癌患者的数据集上，MUSK在预测免疫治疗反应和预后方面也明显优于其他基础模型，包括MSI状态这一既有的生物标志物。通过注意力热图可视化，MUSK模型能够捕捉到与免疫治疗反应相关的病理特征，如淋巴细胞浸润和基质成分。总的来说，MUSK展现了在预测免疫治疗反应和预后方面的出色能力，远超现有的生物标志物。这为临床决策提供了有价值的补充信息，有助于更精准地识别可能从免疫治疗中获益的患者群体。 图5 肺癌免疫治疗反应预测[1] 研究亮点 1. 创新的模架构与训练方法 开发了全新的视觉-语言基础模型MUSK，采用统一掩码建模和对比学习相结合的方法，有效整合病理图像和临床文本信息，为多模态数据处理提供了新的思路和方法。 2. 强大的性能表现 在众多下游任务中，MUSK模型展现出优于现有基础模型的性能，特别是在预测临床结果方面具有显著优势，为精准肿瘤学的发展提供了有力的技术支持。 3. 有效解决数据稀疏问题 通过利用大量未配对的图像和文本数据进行预训练，MUSK模型成功缓解了临床多模态数据标注稀缺的问题，为多模态AI模型的训练提供了一种可行的解决方案，具有重要的方法学创新意义。 总结 在这项研究中，作者提出了MUSK，一个新的通用肿瘤学应用的视觉语言基础模型。在癌症检测、诊断和分级的应用中，MUSK比现有的基础模型具有更好的性能。重要的是，与以往依赖于不同数据模式之间相似性的研究相反，作者利用了临床报告和图像之间的互补信息，并证明了多模式方法比单独使用任何一种模式都能获得更好的结果预测。具体而言，MUSK在黑色素瘤复发预测、16种癌症类型的预后预测以及肺癌和胃食管癌两个现实世界队列的免疫治疗反应预测方面表现出色。 参考文献  [1] Xiang J, Wang X, Zhang X, et al. A vision–language foundation model for precision oncology. Nature. 2025: 1-10.  供稿：陈凌风 编辑：汤荣凡