Proliposomal Intravesical Paclitaxel

我AI我药 AI × 生物医药 2026 · 第 18 期 Nature Machine IntelligenceNat. Mach. Intell.！跨过"合成悬崖"：LLM只做原子级微调，让AI设计的药真正"做得出来"！ 01 研究速览 论文首页 ｜ Nature Machine Intelligence，2026 ｜ DOI 10.1038/s42256-026-01304-x             生成式 AI 能探索巨大化学空间，但生成分子中相当大比例在实验上无法合成——它追求打分最优，却常生成不稳定、张力大、合成不可行的结构。虚拟设计与真实合成之间的这道鸿沟，让大量「高分分子」停在纸面。现有方案（事后过滤、投影到模板空间）要么丢掉化学新颖性，要么为套进模板而破坏关键药效团。 研究问题生成式模型能给出打分很高的分子，但相当大比例在实验上做不出来；现有方案（事后过滤、投影到模板空间）要么丢掉化学新颖性，要么破坏关键药效团。 方法创新SynCraft 不让 LLM 重新生成 SMILES，而是让它预测一连串可执行的原子级编辑（删原子、加原子、改键、换手性），由确定性工具作用到分子图上并过 RDKit 校验。 关键结果P2M 基准严格阈值 0.6 下成功率 28.4%，近两倍于 SynFormer(14.1%)/ReaSyn(15.4%)；74% 的 RIPK1 抢救案例保持或改善结合打分；端到端救回 70% 的 Mpro 未合成候选。 应用前景打包成 MIT 许可的 agent skill，一次调用返回编辑序列+推理痕迹+重对接打分；单次优化成本约 US$0.5–5/100 分子。顺着专家药化直觉改 PLK1 抑制剂、救回文献里被丢弃的 RIPK1 高分候选。 02 为什么值得关注 过去的问题 生成模型追打分，却常生成做不出来的分子 · 生成模型优化单一端点（多为预测结合亲和力），对化学原理理解不完整，产出结构虽计算最优却不稳定或张力大 · 虚拟设计与物理现实之间的鸿沟，让大量最有希望的命中在纸面就卡死，无法变成实验室资产 · 投影类补救（事后过滤、套模板）要不是在稀疏区撞出应变伪结构，就是为迁就模板牺牲药效团 ↓ 这篇文章改变什么 把「再生一个分子」改成「在原结构上精修」 · SynCraft 把问题重定义为离散图编辑：LLM 当化学策略师，输出 DEL_ATOM/ADD_BOND 这类可执行指令 · 编辑作用到分子图后过 RDKit 校验，无效或断裂的图被剔除，绕开 LLM 的 SMILES 句法脆弱 · 交互感知下把对接+PLIP 的蛋白接触写成约束，要求保留关键氢键/盐桥，尽量不动结合模式 ↓ 为什么重要 不替你从零发明，只当「分子编辑」 · 只在原结构上动最小必要的地方，让难合成的候选变得可做出来，同时保留原结构与结合模式 · 四个 LLM 后端（Gemini/GPT-5.2/DeepSeek-V4 系）都达到或超越最强投影基线，不绑死某一模型 · 定位 hit-to-lead 阶段的高精度工具：成本极低，适合救高价值苗头，而非大规模枚举虚拟库 03 研究如何展开 研究沿「大规模基准 → 生物等排编辑 → 回溯验证 → 前瞻抢救 → 端到端 agent」展开：先用约 3,000 对「不可合成↔可合成」样本建合成悬崖数据集，再以 P2M/ResGen 生成的不可合成分子做基准；接着用 PLK1（回溯）与 RIPK1（前瞻）两个真实药物案例检验「保留结合模式」；最后把框架封装成 agent skill，对 SARS-CoV-2 主蛋白酶候选做端到端抢救。 1数据集与悬崖定义 从 GenBench3D 五类 3D 生成模型输出，用 SimpRetro 判可合成：30 分钟内无路线即不可合成；对 eMolecules 2,300 万化合物相似搜索，得 3,332 对悬崖样本。 2编辑动作空间 编辑是离散图操作（DEL_ATOM、ADD_BOND、SET_CHIRAL 等八类）。LLM 输出 JSON 序列，确定性作用到分子图并过 RDKit 校验，无效或断裂的编辑被剔除。 3检索增强与推理 对查询分子用 Morgan 指纹（半径2，2048位）取 top-5 近邻作 5-shot 示范；CoT 先写自然语言「合成缺陷分析」，再生成编辑 JSON，降低幻觉。 4交互感知约束 对输入分子对接（AutoDock Vina）+ PLIP 相互作用分析，把关键原子与蛋白接触写成自然语言约束注入提示：方向性接触（氢键/盐桥/π堆积）要求保留或生物等排替换，疏水接触为软偏好。 5案例与端到端 PLK1（2YAC）回溯 TransPharmer：lig-886→IIP0944；RIPK1（7YDX）优化 42 个难合成候选；Mpro（7L12）抢救 47 个 TargetDiff 候选。 04 核心实验结果 SynCraft 的全部动作都发生在「原分子」上：不重新生成，只做最小必要编辑。 图 1 | SynCraft 框架：用最小原子编辑跨过合成悬崖 科学问题：生成模型给出的高分分子大量「合成不可达」，能不能不在模板空间里找近邻，而是在原结构上做最小必要编辑来恢复可合成性？ 关键发现：SynCraft 把 LLM 从「分子生成器」改成「化学策略师」：先推理合成缺陷，再输出一串离散图编辑（DEL_ATOM、ADD_ATOM、ADD_BOND 等），由确定性工具作用到分子图并过 RDKit 校验。示例里删一个环原子、加一个氧并接回，把碳环变成含氧环，其余骨架不动。检索增强取 5 个近邻悬崖样本作示范。 为什么重要：投影法在稀疏区会撞出应变伪结构；SynCraft 在原分子上做手术式精修，更贴合 LLM 的局部组合偏置，也更好保留结构与结合模式。 怎么读这张图：左半对比「生成不可合成分子 → 合成可及类似物」的最小编辑思路；右半是工作流：生成/可购买库经相似度过滤建悬崖数据集，检索 5-shot 示范 + (可选)对接姿态的 PLIP 相互作用约束 → LLM 推理 → 编辑序列 → 确定性应用得最终分子。 大规模基准上，SynCraft 在多数相似度阈值都领先投影基线，尤其在需要大改才能恢复可合成性的「硬区」优势更明显；同等算力下用 USPTO 51,720 模板全集重训 SynFormer 也未能缩小差距，说明这是范式差异而非模板量问题。 图 2 | 生物等排编辑：单原子替换、保留药效杂原子 科学问题：SynCraft 的最小编辑如何既解开合成瓶颈、又尽量不动药效团？ 关键发现：a) 输入是带特定取代的稠合碳环；SynCraft 把饱和环里一个亚甲基(−CH2−)换成氧(−O−)，得到色满类衍生物，解锁更可及的 C–O 逆合成断键；投影基线却收敛到苯并环丁烯类四元环伪结构。b) 含氮环案例里基线丢掉氮变成环烷（失去潜在氢键位点），SynCraft 把环芳香化成吡啶、严格保留氮。c) 稠环案例里基线拆散融合骨架，SynCraft 用最小键级调整保住融合拓扑。 为什么重要：三种情景共同说明：SynCraft 像分子编辑，做局部修复而非全局替换；在保住关键药效团（如氮杂原子、融合形状）的同时解除合成障碍。 怎么读这张图：每栏左为输入/基线结果、右为 SynCraft 结果与所提逆合成路线；注意基线在 (b)(c) 里为套模板而牺牲了氮或 3D 形状互补性。 图 2 的旗舰案例：把饱和环里的亚甲基（−CH2−）换成氧（−O−），解锁更可及的 C–O 逆合成断键；投影基线却收敛到一个四元环苯并环丁烯类伪结构。另一例里基线丢掉氮原子变成环烷，SynCraft 把环芳香化成吡啶、保留氮这一潜在极性作用位点。 图 3 | 回溯验证：PLK1 去甲基决策与人类专家吻合 科学问题：SynCraft 的编辑逻辑是否对齐资深药化专家的手动修改？ 关键发现：取自 TransPharmer：生成候选 lig-886（含 2,5-二甲基哌嗪，引入两个手性中心、最多四种立体异构体）被人类化学家改成合成化合物 IIP0944（去甲基哌嗪）。SynCraft 在交互感知（PDB 2YAC）下自主识别该瓶颈，输出删两个甲基的编辑，与人类专家策略精确吻合——人类另加了 N-甲基，但去甲基这一核心决策一致。 为什么重要：这说明 SynCraft 不只是规则匹配，而展现出能识别并解除微妙立体化学缺陷的分子推理能力，通常需要经验药化判断。 怎么读这张图：a 生成分子 lig-886；b SynCraft 推理（明确点出 2,5-二甲基哌嗪引入手性模糊）；c 编辑序列（删两个碳甲基）；d 人类实际合成 lead IIP0944。 回溯验证最硬核：TransPharmer 生成 lig-886（含 2,5-二甲基哌嗪，两个手性中心、最多四种立体异构体），人类化学家把它改成 IIP0944（去甲基哌嗪）。SynCraft 在交互感知下自主给出同样的去甲基决策，与人类专家策略精确吻合——它识别出的「2,5-二甲基哌嗪会引入复杂立体化学」正是专家改动的核心动机。 图 4 | 前瞻抢救：RIPK1 两例（醚键替换 / 骨架跃迁） 科学问题：对高分配但难合成的「孤儿」候选，SynCraft 能否在保结合模式下降服合成？ 关键发现：案例 1：强对接打分(−10.7 kcal/mol)但含融合杂环与吡啶间难做的直接 C–C 键；SynCraft 插入氧成醚键，−10.7→−10.2 kcal/mol，保留铰链区 Asp156 氢键网络与 Leu23 疏水接触。案例 2：非平面稠环（diazepino[1,2-f]purine 类）难合成；SynCraft 大胆骨架跃迁到平面 2,4-二取代嘧啶，−10.2→−9.9 kcal/mol，把 N1 对齐以模仿原 N12 的氢键受体角色。 为什么重要：全队列 42 个候选、191 对源–编辑构象重对接：最佳编辑 81% 保留≥50% 源相互作用，74% 达到/超过源 Vina（88% 在 0.5 kcal/mol 内），平均 ΔVina −0.34 kcal/mol。 怎么读这张图：a/b 两例各含原始分子、SynCraft 修改结果与所提逆合成路线；绿棒=原分子、品红棒=优化分子、蓝线=氢键、灰虚线=疏水作用；下方注记给出全队列 PLIP 保留与 Vina 偏移汇总。 28.4%　P2M 基准严格阈值 0.6 成功率 SynCraft(Gemini-2.5-Pro) 28.4% 对 SynFormer 14.1% / ReaSyn 15.4%，近翻倍；阈值 0.5 下 42.7% 对最强基线约 30%（+12 个百分点以上） 对 42 个 RIPK1 候选共 191 对源–编辑构象做系统重对接：最佳编辑在 81% 候选上保留≥50% 源相互作用（50% 候选≥70%），74% 案例达到或超过源 Vina 打分（88% 在 0.5 kcal/mol 内），平均 ΔVina −0.34 kcal/mol（平均结合略改善）。展示两例：醚键替换难做的 C–C 联芳键（−10.7→−10.2，保留 Asp156 氢键网络）；把非平面稠环骨架跃迁到平面 2,4-二取代嘧啶（−10.2→−9.9）。 图 5 | 端到端：Mpro agent skill 抢救流程 科学问题：3D 生成模型直接产出的结合位点候选，绝大多数卡在合成这一步。把 SynCraft 封装成一次调用即可使用的 agent skill，能否在不重训生成模型的前提下，端到端地把这批候选批量抢救成既可合成、又仍保持原有结合模式的分子？ 关键发现：对 TargetDiff 生成的 SARS-CoV-2 主蛋白酶（Mpro, PDB 7L12）候选：47 个里仅 1 个可直接合成；用「抢救优先」与「保留相互作用」两模式各 10 条提议，并集救回 32/46（70%）未合成源。配对最佳逆验证编辑的平均 ΔVina +0.14 kcal/mol，多数对在 ±1 kcal/mol 内（60% 在 ±0.5 内）。 为什么重要：这条链路回答的是「生成之后怎么办」：不动生成模型、不重训，只在下游补一道可合成性与结合模式的修复工序。它以 MIT 许可的 agent skill 形式发布，可作为更大药物发现管线中可组合的一步，成本低到能按批次反复调用。 怎么读这张图：a 源池（47 个，均值 −7.17）与最佳编辑（30 个，均值 −6.96）的 Vina 分布几乎重合；b 30 对配对 ΔVina 直方图，均值 +0.14，绿带为 ±0.5 kcal/mol 区间（60%）。 70%　Mpro 未合成候选端到端抢救率 TargetDiff 47 个主蛋白酶候选仅 1 个可直接合成；用「抢救优先」与「保留相互作用」两种模式各 10 条提议，并集救回 32/46（70%）；平均 ΔVina +0.14 kcal/mol，60% 在 ±0.5 内 05 科研意义 这项研究告诉我们什么 对未来研发流程的影响 可合成性优化不必从零重生成；把「分子编辑」当成一类新原语，让 LLM 的推理能力与确定性化学工具分工，是比「投影到模板空间」更贴合 LLM 组合偏置的范式。 实验验证的价值 三层证据：大规模基准（编辑优于投影）、回溯（与人类专家决策吻合）、前瞻（RIPK1/Mpro 端到端抢救）。但仍停留在计算验证——可合成性由逆合成软件判定，未做实验合成。 可延伸的应用面 定位是「高价值苗头优化」的精密工具，而非大规模虚拟库枚举；单次成本极低（US$0.5–5/100 分子），适合 hit-to-lead 阶段救关键候选。 适用范围与边界 两大边界：失败主因是 30 分钟内逆合成无解（不是编辑无效），更强逆合成是下一步；交互感知只传 PLIP 文本标签、非严格几何感知，对取向敏感的场景需接 3D 打分闭环。 06 往期推荐 01斯坦福AI虚拟药企：3.7万个智能体做药物研发　·　斯坦福把药企「搬进」AI：37,000 多个智能体按职能分工协作，解析 5.6 万项临床试验，给出可追溯、可审计的端到端研发分析。 02AI 设计的酶当演化起点，为什么选择性高出 79 倍？　·　同一套选择压力下，AI 重设计的酶当演化起点，产物选择特异性高出 79 倍——AI 与实验室演化是接续关系，不是二选一。 03AI 重设计逆转录酶：基因编辑效率最高提升 3.5 倍　·　刘如谦团队用 AI 重建被演化「花掉」的稳定性：重设计逆转录酶让基因编辑效率最高提升 3.5 倍，小鼠肝脏提升 2.9 倍。 07 研究团队与论文信息 期刊：Nature Machine Intelligence（2026，Article，2026-09-23 在线） DOI：10.1038/s42256-026-01304-x                                        团队：通讯：Luhua Lai（来鲁华，北京大学化学与分子工程学院，lhlai@pku.edu.cn）；一作：Junren Li。作者贡献：J.L. 构思/设计/实现/实验/分析/写稿，L.L. 指导 机构：北京大学化学与分子工程学院 BNLMS、定量生物学中心、北京大学成都前沿交叉学科研究院、中国医学科学院药物设计单元 权利：订阅刊（Springer Nature 独家专有许可，© 2026）；本号为非盈利科普传播，图稿原样截取并完整署名（总编辑 2026-09-24/25 授权） 文献来源 Guiding large language models to predict edit sequences for molecular synthesizability optimization Nature Machine Intelligence · 2026 DOI：10.1038/s42256-026-01304-x

一、背景介绍    双靶点药物研发是攻克肿瘤、自身免疫病、阿尔茨海默病等复杂疾病的重要方向，通过同时调控两个致病靶点，能够有效弥补单靶点药物疗效不足、易耐药的缺陷。现阶段主流研发方式依托药效团拼接策略，结合靶点构效关系设计双靶点分子。但该方法存在显著局限，双靶点蛋白口袋结构约束复杂，传统药效团组合高度依赖实验试错，研发周期长、成本高，难以同时满足双靶点结构匹配要求，容易出现结合活性弱、成药性差等问题，严重制约了双靶点智能药物设计的发展。    2024年6月13日，中山大学杨跃东教授团队在《Chemical Science》发表重要研究，创新性提出结构感知双靶点药物设计模型AIxFuse。该模型融合强化学习与主动学习协同迭代机制，实现药效团组合学习与分子对接模拟的深度耦合，精准适配双靶点复杂结构约束，高效批量生成高活性、高成药性的候选分子，突破了传统设计方法的固有瓶颈，为多靶点药物智能化研发提供了全新技术范式 二、实验方法和材料 1.药效团自动提取与核心片段筛选    研究以双靶点蛋白三维结构与已知活性化合物为基础数据集，通过Glide完成分子对接模拟，构建精准的蛋白-配体复合结构。利用PLIP程序批量解析分子相互作用特征，整合多维参数构建标准化药效团体系。同时搭建多维度评分模型，结合相互作用强度、空间距离、原子属性等指标，筛选出保守性强、与关键残基结合紧密、尺寸适配的核心药效团片段，剔除冗余无效结构，为后续分子融合提供优质骨架基础。        图1 AIxFuse结构图 2.双树结构药效团融合体系构建   模型借鉴蒙特卡罗树搜索（MCTS）算法，创新搭建双搜索树融合架构。以筛选得到的核心药效团片段为初始节点，建立锚点生长、基团修饰、片段融合三级构建逻辑。通过双树交叉锚定融合不同靶点的核心活性片段，搭配可控R基团修饰策略，在严格保留双靶点关键药效特征的同时，大幅提升生成分子的结构多样性，实现药效团融合的精准可控。 3.强化学习与主动学习协同优化框架    AIxFuse构建双智能体自我博弈强化学习架构，以双靶点对接亲和力、药物相似性、合成可及性构建多维度奖励函数，依托MCTS算法迭代优化药效团融合策略。同时引入AttentiveFP图注意力网络，解决传统MPNN模型节点特征稀释缺陷，精准提取原子、化学键精细化特征，搭建高精度主动学习对接评分器。通过双算法迭代协同，持续优化分子生成策略与评分预测精度。 4.基准任务与消融实验设计    研究构建阿尔茨海默病相关GSK3β/JNK3双靶点抑制剂基准测试任务，选取十个核心评价指标，与多种主流药物设计算法开展横向对比。同时设置多组消融实验，分别验证强化学习迭代、主动学习评分、药效团融合模块的独立作用与协同价值，明确模型核心创新机制。 图2 消融实验 三、实验结果分析 1.AIxFuse整体性能领跑主流算法    多维度测试结果表明，AIxFuse在十个评价指标中八项达到最优水平。模型可探索传统算法难以覆盖的化学空间区间，生成的分子兼具优异的双靶点结合亲和力、成药性与合成可行性，整体通用性、稳定性和鲁棒性显著优于现有方法（表1）。 表1 与其他方法对比 2.双学习协同迭代为模型核心关键    消融实验验证，强化学习与主动学习的协同迭代是模型性能提升的核心。经过多轮迭代训练，模型预测误差显著降低，GSK3β、JNK3靶点对接评分预测与真实值的Pearson相关系数分别达0.691和0.704。去除双学习协同机制后，分子成药性、合成性大幅下降，证实该机制的不可替代性。 3.可高效产出高适配双靶点候选分子    案例分析显示，AIxFuse生成分子的各项理化性质与天然活性化合物高度匹配，同时具备更优异的双靶点结合能力，可精准保留核心药效结构，有效解决传统分子药效失衡、活性不足的问题，能够快速产出高质量双靶点先导化合物。 图3 案例分析 四、讨论和展望    该研究提出的AIxFuse模型，构建了药效团协同学习结合分子模拟的新型双靶点药物设计框架，攻克了传统方法试错成本高、结构适配性弱、分子性能不均衡等难题。模型凭借精准的结构感知与智能优化能力，有效平衡分子结合活性与成药属性，显著提升双靶点药物研发效率，为复杂疾病靶向药物研发提供了强有力的智能工具。    目前模型仍有优化空间，未来可引入高精度分子模拟技术，进一步提升结合亲和力预测精度。同时可拓展至多靶点药物设计场景，广泛适配肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病等研发领域，推动智能计算药物设计技术的迭代与产业化应用。 智演生合（广州）生物科技有限公司    智演生合是一家聚焦蛋白质定向进化与开发的科技平台公司，以SMALT与AI为核心引擎，面向纳米抗体、工业酶及相关功能蛋白的发现、优化和应用开发，构建了集体内进化、高通量筛选、智能预测与实验验证于一体的研发体系。公司致力于把传统依赖经验、周期较长、试错成本高的蛋白研发模式，升级为数据驱动、快速迭代、面向应用场景的高效开发模式。围绕生命健康、工业制造、环境治理等方向，智演生合可为科研机构、生物技术企业和产业客户提供从候选分子获得到性能优化、应用验证的系统化解决方案，帮助客户更快获得可验证、可转化、可持续优化的蛋白产品原型与项目成果。 智演生合|提供蛋白发现、优化与应用开发一体化解决方案 长按识别二维码，关注智演生合