Proliposomal Intravesical Paclitaxel

2025 年 12 月 3 日，诺奖得主、蛋白质设计先驱 David Baker 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Computational design of metallohydrolases 的研究论文。 该研究利用新一代 AI 蛋白质设计工具——RFdiffusion2，成功设计了活性极高的锌金属水解酶，其催化效率比之前设计的金属水解酶高出上千倍。更令人惊叹的是，这些高性能酶完全“从头开始”设计，且无需任何实验改造优化，真正实现了“零样本”设计，这预示着我们将迎来新一代强大的定制化催化剂，在工业、医药等领域具有广阔应用前景。金属水解酶通过结合金属离子激活水分子，催化生物体内难水解反应，在降解人工环境污染物（如塑料等，自然中缺乏高效水解酶）领域具有重要应用价值。 作为2025年最值得期待的技术！AI蛋白质设计资料与学习途径少之又少，特培训学习迫在眉睫！联合清华大学、北京大学、西湖大学、浙江大学、中国科技技术大学、天津大学、协和药物研究所、上海药物研究所已经举办培训六十七期，参会学员达7000余人！学员好评极高！其中不乏有发表Nature、Cell、Science等国际顶刊！ 01 AI蛋白质设计 01 AI蛋白质设计课表 第一天：蛋白质设计序列分析 创建python环境（实操） 1.环境搭建：Linux，VS code，Jupyter notebook 2)超算的登录 3)Linux系统的常用shell命令：vim, ls, cd, less, rm等 4)一些package安装的常用命令：pip, conda, source等  5)Jupyter notebook的安装和使用 6)VS code的基本配置：连接服务器； 选择不同python版本的Interpreter；debug模式的使用等 2.获得同源序列 1)了解不同蛋白质序列库，如UniRef90，UniClust30，Pfam等 2)了解不同工具原理并使用：NCBI BLAST，Jackhmmer，HHblits 3)给定一条蛋白质序列，比对序列库，生成多序列比对（MSA） 3.对MSA进行频率分析 1)使用python的文本文件操作实现 2)使用python中biopython包实现 3)绘制序列Logo，可视化的展示每个位点的氨基酸频率和保守性  4.序列的同源性计算和进化树的绘制 1)不同同源性的计算方法及应用情景， 氨基酸序列的identity和Similarity，BLOSUM62的介绍 2)进化树的绘制 5.基于序列相似性阈值划分训练集和测试集 1)为什么要做？避免数据泄露 2)选择相似性度量方法 3)相似性矩阵的计算 4)划分数据集 6.大规模蛋白质序列的聚类分析和去冗余* 1)为什么要做？防止过度学习某一类序列特征，消除序列偏差； 也能防止训练过程中数据泄露 2)聚类方法的选择，CD-HIT、MMseq2和Linclust 3)选择代表序列，去冗余 4)实际复现S2ALM这一模型文章中的聚类方法 第二天：蛋白质设计结构分析 1.蛋白质结构预测方法 2)从CASP比赛结果来简述蛋白质结构预测方法的发展。 基于能量函数 -> 接触图的应用 -> 端到端的预测结构（AlphaFold2） 3)AlphaFold2的模型相比于以前的方法有什么改进 4)将基于MSA和基于模板的方法整合， 使用注意力机制进行MSA信息和模板信息的相互交流 5)以前提取MSA信息为计算协方差矩阵 ， AlphaFold2创造性的直接将MSA信息作为输入， 将图像识别的算法转变成了自然语言处理算法， 减少了中间处理过程中的信息损失 6)AlphaFold3相比于AlphaFold2改进了什么，还有什么不足 7)扩展到了多种生物分子的复合物结构预测， 包括蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-小分子，并使用扩散模型 8)复合物组装与动态预测缺陷，抗体-抗原复合物结构准确度有待提高。 9)运行网页server上的AlphaFold3预测结构 10)如何使用AlphaFold3预测蛋白质的糖基化，不同糖基化的类型的输入方法。 11)AlphaFold3输出结果分析，各项置信度指标的含义， 以及如何判断预测的准确度，如pLDDT，ipTM，PTM，PAE 2.蛋白质结构分析和可视化 1)pdb文件的解读，每一行中的内容代表什么含义。 2)用 pymol 可视化蛋白质结构 a)pymol的基础操作讲解 b)如何将实验值投影到结构图的颜色上，如何画出发表文章中好看的图 3)计算蛋白质结构中两个氨基酸的距离 a)使用python的文本文件操作实现 b)使用python中biopython包实现 3.蛋白质结构相关物理性质的计算 1)二级结构的分类和计算 2)溶剂可及表面积（SASA）的讲解及计算 3)蛋白质表面电荷分布的计算 4.结构快速比对工具Foldseek介绍及使用 1)Foldseek原理讲解，3Di字母表，结构信息的序列化编码 2)结构相似性搜索实战，从蛋白质结构数据库中搜索相似结构  3)根据结构相似性阈值聚类 4)聚类输出结果的讲解和处理 第三天：蛋白质设计的大语言模型及应用 1.基础知识讲解 1)介绍蛋白质的语言模型（26字母语言模型->20氨基酸字母表， 上下文依赖->氨基酸的共进化） 2)为什么要开发蛋白质大语言模型？ 1. 相比于结构或功能信息，序列信息更加海量； 2. 蛋白质序列通过进化而来，可以学习蛋白质基本规律，折叠，共进化等 3)模型架构和基础理论：transformer，多头注意力机制，Bert，GPT，T5等 2.基于Bert架构的蛋白质语言模型 1) ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESMC） 2)ESMFold：无需MSA信息的结构预测 3)使用抗体序列库训练的语言模型：Ablang，AntiBERTy 3.类似GPT的生成模型ProGen 1)36层Transformer解码器架构，包含12亿参数 2)引入“控制标签”（如蛋白质家族ID、功能属性）作为输入， 生成蛋白质序列空间以外的新的蛋白质序列 3)成功生成新的溶菌酶 4.多模态的蛋白质语言模型ESM3 1)模型架构融合序列，结构和功能信息 2)相比于ESMFold，单体结构预测精度更好 3)基于多模态提示（序列、结构、功能关键词）设计新的蛋白质序列 4)ESM3的安装，生成序列，快速结构预测。 5.蛋白质语言模型的应用和实战演练 1)获得序列embedding以构建下游模型（Cell systmes文章举例） 2)使用不同的蛋白质语言模型，零样本的预测蛋白质突变效应 3)给定少量的突变效应数据作为训练数据，训练模型，预测新的突变效应值 第四天：蛋白质设计实战应用 1.基础知识讲解 1)三类方法在不同程度上探索蛋白质序列空间: a)蛋白质定向进化（directed evolution） b)固定蛋白质主链的序列设计（Fix-backbone protein design） c)蛋白质的从头设计（De novo protein design）  2)关键数据库：RCSB PDB， SCOPe， CATH， UniRef， BFD等 3)常见概念和名词： rotamer， scaffold， motif， domain，backbone，side-chain，apo和holo结构 2.从David baker（2024年因蛋白质设计的贡献获得诺贝尔化学奖）的工作看蛋白质设计方法的发展 1)基于能量函数Rosettta的从头设计，Longxing Cao的Nature文章 2)幻化（Hallucination）生成，将蛋白质三维结构预测模型应用于蛋白质设计 3)ProteinMPNN（从结构生成序列）； 4)LigandMPNN（结合配体的蛋白质设计）； 5)ThermoMPNN（热稳定性优化的蛋白质设计） 6)Rfdiffusion（只设计backbone结构，扩散模型）； 7)Rfdiffusion finetuned by antibody  8)Protien Generator：序列和结构的协同设计3.其他蛋白质设计方法，讲解模型原理，优劣，应用 1)设计结构 ProteinSGM（Nat. Comput. Sci）：结合Rosetta MinMover优化结构 2)设计序列 a)ProGen（Cell Syst.）：对蛋白质功能和家族的可控生成 b)ProtGPT2（Nat. Commun.）：生成多样且符合自然规律的蛋白质序列 3)序列和结构的协同设计 a)Protpardelle（PNAS）：叠加态（superposition state）概念 b)Chroma（Nature） c)VibeGen：结合蛋白质动力学特征4.不同蛋白质设计模型的系统比较 1)无条件单体生成： a)在生成时间、序列与结构的合理性、序列与结构多样性等方面比较 b)方法选择的建议 2)基于motif的TEV蛋白酶的设计：不同方法设计的酶活性比较 5.不同的蛋白质设计方法的实操，将提供Google Colab环境，以确保代码运行成功 1)Rfdiffusion+ProteinMPNN生成序列，AphaFold2筛选序列。将学会各个包的安装，不同参数的选择，结合的hotspot位点选择。 2)计算SAP（Spatial Aggregation Propensity）的值， 3)BindCraft——序列生成和筛选的自动化实现  BindCraft相比于Rfdiffusion+ProteinMPNN更加用户友好，一站式设计流程，序列的生成和筛选自动化实现。将讲解其中参数的设计和选择，如过滤序列条件、生成氨基酸的偏好性等 4)Protein Generator、Chroma、Protpardelle生成序列的实现 第五天：深度学习酶设计实战应用 1.基础知识讲解 酶的过渡态理论，theozyme，fitness landscape，epistasis 2.从Frances H. Arnold（2018年因在酶的定向进化领域的贡献获得诺贝尔化学奖）的工作看酶的定向进化方法的发展 1.传统定向进化实验流程 2.MLDE（Mechine Learning Directed Evolution）， 学习序列与酶性能之间的映射关系，推荐新的突变组合（PNAS文章） 3.ftMLDE（focused training MLDE），主动学习流程，构建informative的训练数据（Cell Systems文章） 3.酶的从头设计 1.从头设计Diels-Alder催化酶 a)基于Rosetta的Inside-out策略（Science文章） b)通过Foldit蛋白质折叠游戏改善结构问题（Nat. Biotechnol.文章）； c)Foldit蛋白质折叠游戏的实践* 2.从头设计荧光素酶，Family-wide hallucination，基于该酶家族的结构幻化出新的结构（Nature文章） 3.RFdiffusion+PLACER从头设计丝氨酸水解酶（Science文章） 4.利用预测结构的相似性，挖掘序列的新酶功能（cell文章） 1.InterPro数据库中下载数据 2.TM-score计算结构距离 3.UPGMA结构聚类，画出进化树 4.挑选序列 第六天：深度学习抗体设计实战 1.抗体基础知识讲解： 1)VDJ重排，germline，CDR区域，表位（epitope/paratope），抗体亲和力成熟，抗体的可开发性等概念介绍 2)不同抗体编号方案（Kabat，Chothia，IMGT）讲解，使用python自动化对抗体序列编号，并识别CDR区域 3)抗体药物开发的基本流程 2.抗体亲和力成熟 1)Efficient evolution，基于序列的语言模型推荐突变点（Nat. Biotechnol.文章） 2)了解语言模型推荐突变点的原理 3)安装package和模型参数 4)运行以推荐突变点 5)Structure evolution，基于结构的语言模型推荐突变点（Science文章） 6)了解inverse folding推荐突变点原理 7)安装package和模型参数 8)DiffAb，扩散模型同时生成CDR区的序列和结构 9)GSK、阿斯利康、诺和诺德等在抗体亲和力成熟上的工作 10)Chai2从头生成抗体 3.Adaptyv EGFR Binder比赛——设计EGFR的更高亲和力binder 1)比赛排名靠前的抗体/蛋白是如何设计的 a)第一轮比赛，排名第一的方法：BindCraft b)第二轮比赛，排名第一的方法：Cradle，在Cetuximab的基础上，用的LLM，突变了10个FR的氨基酸 c)第二轮比赛，排名第二的方法：对一个纳米抗体进行人源化改造 d)第二轮比赛，排名第三的方法：保留与结合重要的氨基酸，生成其它氨基酸RFdiffusion+inverse folding 2)不同的筛选指标能否正确区分出可表达蛋白和不可表达蛋白、可结合蛋白和不可结合蛋白 3)抗体可开发性优化 4)抗体可开发性优化在药物开发过程中的意义， 5)衡量抗体可开发性要考虑的因素，如免疫原性、自聚集性、结合特异性、稳定性等等 6)抗体性质预测的模型实践，展示在小样本的情景下训练机器学习/深度学习模型* 7)数据处理，划分数据集 8)模型构建，将构建两类模型 9)基于特征工程的机器学习模型（随机森林，XGboost，ElasticNet等）；学习根据蛋白质序列和结构信息构建常见特征 10)使用语言模型获得序列embedding的深度学习模型 11)模型训练和评价：绘制训练曲线，训练集和测试集的评价指标随epoch的变化，GridSearchCV交叉验证调参等 12)模型的可解释性，特征重要性分析 02 通过课程学习您将得到 多种蛋白质设计方法、深度学习酶设计、深度学习抗体设计等流程！让学员快速学会David baker核心方法！培训理论结合实操！提供服务器使用！通过详细讲解实操AlphaFold2、AlphaFold3以及pymol和Foldseek等软件让学员学会蛋白质结构预测！通过详细讲解实操ESM系列（ESM-1b、ESM-1v、ESM2、ESMC、ESM3）、GPT的生成模型ProGen让学员学会蛋白质大语言模型！通过详细讲解实操ProteinMPNN、LigandMPNN、ThermoMPNN、Rfdiffusion等软件让学员学会多种蛋白质设计方法!最后通过深度学习酶设计与深度学习抗体设计让学员通过不同方向不同方法更全面的了解蛋白质设计当下的全面性!六天培训流程循序渐进！知识点全覆盖！更是讲解十篇顶刊文献，让学员更好的知道当下蛋白质设计的核心热点以及优势! 重磅福利：报名AI蛋白质设计直播课免费赠送三套AI蛋白质设计往期视频资料（蓝色字体可点击查看） 免费赠送|AI蛋白质设计与酶设计纯实操线上录播课 免费赠送|AI蛋白质设计基础到顶刊复现线上录播课 免费赠送|AI蛋白质设计与酶改造线上录播课 02 CADD计算机辅助药物设计 讲师介绍 主讲老师来自江南大学，从事CADD及分子模拟相关工作，积累了大量项目经验，涵盖靶点结构准备、虚拟筛选、分子对接、分子动力学模拟、结合能计算等完整流程。在此过程中，熟练掌握了多种主流药物设计与模拟工具，包括 AutoDock Vina、Schrödinger、GROMACS、AmberTools、AlphaFold3、RFdiffusion、ProteinMPNN 等，并具备扎实的 Python 编程与 Linux 系统操作能力，能够高效完成计算流程自动化与高性能并行计算。 01 CADD计算机辅助药物设计课程内容 第一天pymol的使用与一般蛋白-配体分子对接 1.PDB蛋白结构数据库的介绍和使用 1.1数据库简介 1.2靶点蛋白的结构查询与选取 1.3靶点蛋白的结构序列下载 1.4靶点蛋白的下载与预处理 1.5批量下载蛋白晶体结构 2.pubchem数据库的介绍和使用 2.2 小分子化合物的检索方法2.3 化合物结构与性质信息获取2.4 化合物3D结构下载与格式转换 2.5 批量下载与数据管理 3.Pymol的介绍与使用 2.1软件安装基本操作及基本知识介绍 2.2蛋白质-配体相互作用图解 2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示 2.4蛋白-配体结构叠加与比对 2.5绘制相互作用力 一般的蛋白-配体分子对接讲解 1.对接的相关理论介绍 1.1分子对接的概念及基本原理 1.2分子对接的基本方法 1.3分子对接的常用软件 1.4分子对接的一般流程 2.常规的蛋白-配体对接 2.1收集受体与配体分子 2.2复合体预构象的处理 2.3准备受体、配体分子 2.4蛋白-配体对接 2.5对接结果的分析 以人血清白蛋白（Human Serum Albumin）与一个简单配体咖啡因（Caffeine）为例 第二天虚拟筛选的介绍与实际操作 1.虚拟筛选相关程序的介绍 1.1openbabel的介绍和使用 1.2ADFR介绍与使用 1.3chemdraw的介绍与使用 2.虚拟筛选的前处理 3.使用Pymol getbox插件确定蛋白口袋 4.虚拟筛选的流程及实战演示案例：细胞色素 P450 14Alpha-固醇脱甲基酶与ZINC FDA药物虚拟筛选 5.Pymol、PLIP、Ligplus+结果分析与作图 5.药物ADMET预测 5.1ADME概念介绍 5.2预测相关网站及软件介绍（SWISSADME、ADMTCADD） 5.3预测结果的分析 第三天多类型分子对接理论与实战应用 1.蛋白-蛋白对接 1.1蛋白-蛋白对接的应用场景 1.2相关程序的介绍如 ZDOCK HDOCK Alphafold3 1.3目标蛋白的收集以及预处理 1.4使用算例进行运算 1.5关键残基的预设 1.6结果的获取与文件类型 1.7对接实操：以人类热稳定蛋白CD24和SIGLEC10对接分析以及作图。 2.蛋白-金属离子的对接 2.1蛋白-金属离子对接的应用场景 2.2相关程序的介绍如 Alphafold3 MIB2 IonCom 2.3对接实操：以AARS2与金属二价Cu离子做对接分析以及作图。 3.蛋白-DNA/RNA的对接 3.1蛋白-DNA/RNA的对接的应用场景 3.2相关程序的介绍如 Alphafold3 Hdock chCADD-1 2.3对接实操：LacI 抑制蛋白与DNA做对接分析以及作图。 4.蛋白-多配体的对接 4.1蛋白与多个小分子配体对接的应用场景 4.2对接实操：人源磷酸二酯酶 9A（PDE9A）与两个小分子抑制剂的复合物对接结果分析以及作图。 第四天蛋白-蛋白相互作用预测与结构分析实战 1.理论导入：蛋白互作生物学基础 2.PPI预测方法概述：介绍基于结构（Structure-based）与基于序列（Sequence-based）的预测方法 3.了解蛋白互作数据库 STRING、BioGRID、IntAct 4.结构建模与复合物预测 5.分子对接与验证 6.互作界面分析 7.实战演练与案例分析 8.总结与扩展 第五天 Linux环境下的分子动力学模拟与实战分析课程 1. linux系统的介绍和简单使用 1.1 学习linux的常见操作命令:ls、vim、rm、mv、cp等 1.2 linux上的常用程序安装 1.3体验：如何在linux上进行虚拟筛选 2.分子动力学的理论介绍 2.1分子动力学模拟的原理 2.2分子动力学模拟的方法及相关程序 2.3相关力场的介绍 3.gromacs使用及介绍重点：主要命令及参数的介绍 4.学习xmgrace对分子动力学结果作图 5.一般的溶剂化蛋白的处理流程 5.1蛋白晶体的准备 5.2结构的能量最小化 5.3对体系的预平衡 5.4无限制的分子动力学模拟 5.5分子动力学结果展示与解读（以水中的溶菌酶为例） 6.蛋白配体分子动力学模拟实战 6.1准备蛋白与拓扑文件 6.2构建盒子并加水 6.3加离子平衡体系 6.4能量最小化 6.5系统平衡（NVT/NPT） 6.6分子动力学模拟 6.7轨迹处理与中心化 6.8结构稳定性分析（RMSD/RMSF） 6.9分子性质分析（回转半径、SASA、氢键等） 6.10轨迹可视化与结果提取 第六天 CADD驱动的抗体与酶工程设计实战 1.抗体基础知识讲解： 1.1VDJ重排，germline，CDR区域，表位（epitope/paratope），抗体亲和力成熟，抗体的可开发性等概念介绍 1.2不同抗体编号方案（Kabat，Chothia，IMGT）讲解，使用python自动化对抗体序列编号，并识别CDR区域 1.3抗体药物开发的基本流程 2.抗体亲和力成熟 2.1了解抗体亲和力原理，常见和实验方法和概念 2.2使用Alphafold3+FoldX进行抗体亲和力成熟的实操 2.3学习DiffAb，扩散模型同时生成CDR区的序列和结构 3.抗体开发性预测  3.1学习SABpred工具对抗体可开发性优化 3.2抗体可开发性优化在药物开发过程中的意义， 3.3衡量抗体可开发性要考虑的因素，如免疫原性、自聚集性、结合特异性、稳定性等等 4.酶的生物学与化学基础 4.1酶的分类与催化机制（氧化还原酶、水解酶、转移酶等） 4.2酶活性中心与底物识别原理 4.3酶动力学参数（Km、kcat、Ki 等）在药物设计中的意义 5.学习使用CADD对酶进行定向改造 5.1 了解定向进化与理性设计的基本原理 介绍酶定向改造的两种主要策略（定向进化 vs 理性设计），以及如何结合CADD模型进行智能筛选与突变预测。 5.2 学习主流CADD酶设计工具与算法 熟悉ESMFold、ProGen、LigandMPNN、UniKP、Diffdock等CADD工具在酶稳定性与活性优化中的应用。 5.3 实战：利用CADD预测并筛选有利突变位点通过具体案例（如肽链裂解酶、脱氢酶或P450氧化酶），示范如何使用CADD模型预测有益突变、验证ΔΔG变化，并结合实验数据进行筛选与验证。 02 课程目标 主讲老师的教学风格注重理论与实践结合，通过真实科研案例帮助学员深入理解CADD的核心原理与操作流程。从分子建模、配体筛选到模拟结果分析与可视化，均能以浅显易懂、系统完整的方式进行讲解。凭借丰富的一线科研经验与项目实操能力，袁老师致力于帮助学员全面掌握计算机辅助药物设计的思维方法与技术体系，真正做到“理解原理、掌握方法、学以致用”。 03 合成生物学与基因线路设计 讲师介绍 主讲是一位拥有海外背景，兼具系统理论深度、学术前沿探索与产业界一线研发经验的合成生物学专家，拥有6年专注于基因线路设计（转录调控）及其在多物种系统中应用的宝贵经验。得益于早期对iGEM的兴趣和探索，而后，于海外顶尖学府深造，期间系统地掌握了该领域的前沿理论与设计原理。职业生涯始于国内中科院合成生物学重点实验室，聚焦智能细胞疗法等前沿应用，相关研究成果已发表于同行评审的专业期刊。目前将其经验带入工业界，致力于将合成生物学前沿技术应用于代谢工程领域，推动科研成果向产业化转化。 01 合成生物学基因线路设计课表 第一天：工程师的思维——从“黑箱”到“电路图”  目标： 我们将从合成生物学最激动人心的成果出发，通过经典的“生物学家修收音机”隐喻，引导您完成从传统生物学思维到工程学思维的“世界观”升级。您将学习合成生物学的基本设计语言，并掌握在动手设计前，如何利用系统生物学的视角勘探“地基”这一战略规划步骤。 理论模块：建立工程世界观 1.1: 导论：为什么我们需要一种新的思维？ 1.1.1奇迹的展示： 领略合成生物学的标志性成果（如细胞工厂、智能疗法、生物材料），感受其重塑未来的巨大潜力。 1.1.2思想碰撞："生物学家修收音机"： 通过经典隐喻，理解系统生物学（Systems Biology，逆向工程）与合成生物学（Synthetic Biology，正向工程）的本质区别与紧密联系。 1.1.3核心方法论：DBTL循环： 掌握贯穿整个课程的核心工程流程——设计-构建-测试-学习（Design-Build-Test-Learn）。 1.2: 合成生物学的设计语言与原则 1.2.1设计的层级结构（Abstraction Hierarchy）： 学习将复杂的生物系统，解构成元件（Parts）-> 装置（Devices）->系统（Systems）的模块化层次。 1.2.2标准化（Standardization）：合成生物学的“语法”： 历史的基石：BioBrick标准及其对标准化思想的贡献。 现代的要求：定量表征（Quantitative Characterization）。了解经过精细表征的元件库如何实现设计的“可预测性”。 1.2.3拓扑结构入门（Topology）： 初步了解反馈（Feedback）、前馈（Feed-forward）、逻辑门（Logic Gate）等基本线路“设计模式”。 1.3: 战略选择：细胞工厂的评估与侦察 1.3.1宏观比较：四大工业底盘： 系统性评估大肠杆菌、酿酒酵母、谷氨酸棒状杆菌、枯草芽孢杆菌的优缺点与适用场景。 1.3.2微观侦察：多组学数据的力量： 学习如何利用公开的蛋白质组学（Proteomics）和代谢组学（Metabolomics）数据，进行“战前侦察”，提前识别潜在的代谢瓶颈。 实操模块：您的第一个“生物APP”——番茄红素工程菌设计 本日实操目标： 以一个有趣、直观的案例——让大肠杆菌生产番茄红素（变红）——为线索，亲手完成一次微缩版的“Design”全过程，体验从想法到蓝图的喜悦。 2.1: 【实操】通路与元件的挖掘 2.1.1目标通路鉴定（Pathway Identification）： 在KEGG数据库中，找到从E. coli内源前体FPP到番茄红素的3步异源通路及关键酶（CrtE, CrtB, CrtI）。 2.1.2元件序列挖掘（Part Mining）： 在NCBI数据库中，找到这3个关键酶的编码序列（CDS）。 2.2: 【实操】“生物CAD”软件入门与表达盒设计 2.2.1设计软件入门（Benchling/SnapGene）： 掌握导入序列、可视化质粒、注释元件等基本操作。 2.2.2 “纸上克隆”：构建基因表达盒（Device Construction）： 引导练习： 在讲师引导下，为CrtE基因添加一个标准启动子（Promoter）和核糖体结合位点（RBS），构建一个完整的基因表达盒。 独立练习： 独立为CrtI基因设计一个表达盒。 模块 2.3: 【思考与设计】工程权衡的初体验 2.3.1设计挑战： “文献报道，CrtB基因过表达有毒。请从iGEM元件库的J23100系列中，选择一个中等或较弱强度的启动子，并阐述您的设计理由。” 2.3.2方案讨论： 小组讨论或自由发言，分享自己的设计思路，初步体验工程设计中的核心——权衡（Trade-off）。 第二天：工程师的工具箱——从蓝图到物理现实 目标： 将第一天设计的“纸上蓝图”转化为可供测试的物理实体。您将深入掌握现代合成生物学的核心构建技术，并学会如何对自己的“作品”进行严谨的质量检验，为后续的计算模拟和优化打下坚实基础。 设计&构建模块：DNA组装与基因组改造 3.1多基因表达系统的设计原理 3.1.1原核生物中的共表达策略： 操纵子（Operon）设计： 学习如何将多个基因串联在一个启动子后，并通过精确设计RBS强度和基因顺序，来实现不同蛋白的化学计量比调控。 多启动子策略： 探讨在一个质粒上使用多个正交启动子的优势与挑战（如质粒不稳定性、资源竞争）。 3.1.2真核生物（酵母）中的共表达策略： 独立表达盒串联： 理解真核与原核共表达的策略差异。 多顺反子策略： 了解IRES（内部核糖体进入位点）和2A自剪切肽等高级工具，如何在一个mRNA上实现多个蛋白的表达。 3.1.3代谢工程考量： 讨论质粒拷贝数（Copy Number）的选择等，如何通过这些策略来平衡代谢负荷。 模块 3.2: DNA的乐高：模块化组装技术 3.2.1主流组装方法： 深入理解Golden Gate、Gibson Assembly等方法的原理，并学会如何选择最合适的方法来拼接您在第一天设计好的基因表达盒。 3.2.2大片段DNA操作： 了解在处理超长基因簇（>50kb）时所需的高级克隆与组装策略（如TAR cloning）。 3.2.5【实操演示】多片段组装： 讲师将现场演示，如何在设计软件中，将第一天设计的三个番茄红素基因表达盒，通过Golden Gate组装到一个载体上。 3.3: 基因组的外科手术：CRISPR/Cas系统 3.3.1核心系统原理： 掌握Cas9与Cas12的工作原理差异及其应用选择。 简要介绍MAGE（Multiplex Automated Genome Engineering）如何实现大规模、多位点的基因组快速编辑。 3.3.2挑战：探讨为何需要同时敲除多个基因（如去除多个竞争性旁路），是否有可替代的方法？ 3.3.3基于CRISPR的解决方案（以大肠杆菌为例）： 多gRNA表达阵列： 理解细菌宿主对于入侵噬菌体病原体的天然防御机制。学习如何在一个质粒上，通过阵列化的启动子和tRNA/Csy4切割位点，同时表达多个gRNA。 3.3.4 【实操演示】gRNA设计与应用： 学习如何设计gRNA，以实现精准敲除（例如，去除第一天通过系统分析发现的竞争通路）与精准插入。讲师将现场演示gRNA的设计过程。 测试与验证模块：眼见为实 4.1: 加速迭代：快速验证技术 4.1.1什么是无细胞系统：了解其作为“试管中的转录-翻译机器”的基本构成（细胞裂解液、能量缓冲液、DNA模板）。 4.1.2为什么是“加速器”： 领读 Jeung et al. (2025)： 学习CFS如何通过绕过细胞转化和培养，将DBTL循环从“数周”缩短至“数天甚至数小时”。 开放与可控： 理解CFS作为一个开放系统，允许我们精确调控反应组分（如辅因子、底物浓度），从而轻松找到最优条件。 4.1.3 CFS在代谢工程中的五大“杀手级”应用 应用一：元件与线路的原型测试： 快速筛选启动子/RBS文库，或验证一个基因开关的逻辑功能。 应用二：多酶途径的快速优化： 通过直接调整不同酶的DNA模板浓度，快速找到整条通路的最佳酶表达比例，避免了体内繁琐的组合构建。 应用三：毒性蛋白/产物的表达与研究： 在不影响“细胞存活”的情况下，生产对细胞有毒的蛋白质或化学品。 应用四：非模式生物的元件开发： 从难以进行遗传操作的“奇异”菌株中制备CFS，为其开发定制化的启动子和RBS。 应用五：与高通量筛选的结合： 了解CFS如何与微流控液滴结合，实现对百万级酶突变体的超高通量筛选。 4.1.4设计挑战：“回到第一天的番茄红素案例。三个基因（CrtE, CrtB, CrtI）的表达量比例对最终产量至关重要，但我们不知道最佳比例是什么。如果用传统方法在细胞内逐一尝试所有组合，可能需要数月时间。我们如何利用无细胞系统，在一天之内找到这个最佳比例？” 4.1.5您的任务：设计一份高通量优化实验方案。 方案设计： 以小组或个人形式，设计一份详细的虚拟实验方案。您需要思考：如何制备DNA模板？如何设置反应体系？如何进行高通量筛选？如何分析数据？ 方案讨论：分享您的设计，讲师将结合前沿文献，点评并展示一个工业级的、利用CFS和自动化平台进行通路优化的标准工作流程。 4.2: 质量控制：从序列到功能 4.2.1 Sanger vs. NGS vs. TGS：测序技术： 对比三种测序技术在验证构建、筛选突变体、组装基因组等场景中的应用。了解PacBio/ONT如何轻松快速帮助我们验证大片段组装和复杂基因组区域的结构准确性。 4.2.2【思考与讨论】蛋白功能验证： 基础技术： 学习SDS-PAGE与Western Blot如何“看见”蛋白质的表达。 思维拓展： 深入讨论当敲除一个未知基因后，“无表型”怎么办？学习合成致死、高通量表型分析等高级策略，培养面对复杂问题的坚韧和创造力。 第三天：工程师的诊断与调优 目标： 工程很少一次成功。这一天，您将扮演一名“诊断工程师”，学习如何解读复杂的实验数据，找出系统瓶颈。我们将以合成生物学史上最经典的代谢工程案例为蓝本，复盘顶尖科学家的思考过程，看他们如何从失败中学习，并提出系统级的优化策略。 案例精读（一）：从失败数据中学习 5.1: 性能的终极检验：代谢物检测 5.1.1核心技术解读： 通过“机场安检”的比喻，轻松理解LC-MS/HPLC的工作原理。 5.1.2数据解读入门： 学习如何从真实的色谱图中，通过保留时间进行“定性”，通过峰面积进行“定量”。 5.2: 根本原因分析：紫穗槐二烯的“第一次失败” 5.2.1文献精读： 领读Martin et al. (2003) *Nat. Biotechnol.*，分析科学家为何在初始设计中遭遇“惨败”。 5.2.2思维复现： 学习他们是如何通过严谨的实验推理，精准定位到“前体供应不足”这一核心瓶颈。 案例精读（二）：系统优化与实战设计 6.1: 系统优化策略：推-拉-阻断（Push-Pull-Block） 6.1.1策略精讲与案例解析： 深入理解Block（阻断）、Push（推动）、Pull（拉动）三大策略，并结合Ro et al. (2006) *Nature*（青蒿素案例）进行分析。 6.1.2终极策略与战略考量： 学习“旁路设计”的革命性思想，并理解底盘生物的特性如何影响最终的技术选择。 模块 6.2: 【思考与设计】您的第一个优化方案 6.2.1新挑战：黑色素生产。 面对一个全新的、产量低下的生产案例及其模拟实验数据。 6.2.2方案设计与“解惑”： 您的任务： 运用今天所学，为这个新案例设计一套包含前体供应和辅因子平衡两个层面的优化方案。 “解惑”时刻： 讲师将揭示真实世界中科学家们发表的解决方案，与您的设计进行对比和印证，带来“原来如此”的顿悟。 第四天：智能设计——从静态优化到动态调控 目标：将您的设计思维从“静态”提升到“动态”，为细胞安装“智能大脑”。您将学习如何设计和构建动态基因线路，使其能自主响应内外部信号，解决持续高表达带来的代谢负担与毒性问题。我们将深入拆解领域内的前沿综述，并首次引入定量模拟，让您亲手“调试”基因线路的动态行为。 理论模块：动态调控的设计原理 7.1: 静态优化的困境与动态调控的必要性 7.1.1核心痛点：分析代谢负担（Metabolic Burden）与中间产物毒性（Intermediate Toxicity）。 7.1.2初级解决方案：“手动开关”： 学习化学诱导系统（IPTG/aTc）与物理诱导系统（光遗传学）的原理与应用。 模块 7.2: 智能线路的设计原理与核心元件 7.2.1核心元件：生物传感器（Biosensor）： 深入理解基于变构转录因子（aTF）的传感器的工作机制。 7.2.2【新增】定量的语言：RBS强度与表达水平： RBS计算器入门： 了解如何使用在线的RBS Calculator来预测和设计不同翻译强度的元件。 7.2.3时间特性：响应动力学：了解蛋白降解标签（Degron）如何加速线路的关闭时间，实现快速的动态响应。 7.3: 【文献精读】动态调控的前沿工具箱 7.3.1文献领读： 深入拆解细胞信号处理电路分类以及不同层级的信号处理信号发生器，信号转换器，信号滤波器，模拟生物运算，布尔逻辑，多值逻辑，可逆逻辑，记忆，人工神经网络，遗传控制器；DNA水平信号处理，转录因子、重组酶、质粒拷贝数；RNA水平信号处理，核糖调节因子、核糖开关与核酶、RNA结合蛋白、可编程的RNA靶向系统；蛋白水平信号处理，蛋白结合、蛋白水解、蛋白剪切、蛋白磷酸调节；多级信号处理 设计与实操模块：构建你的第一个“生物开关” 实操目标：以合成生物学最经典的“拨动开关”（Genetic Toggle Switch）为案例，从理论设计到定量模拟，完整地走一遍动态线路的设计流程。 8.1: 设计范式精讲：反馈、前馈与逻辑门 8.1.1负反馈（NFL）与正反馈（PFL）： 学习NFL如何实现稳态，PFL如何产生双稳态（Bistability）和“全或无”的开关效应。 8.1.2前馈环（FFL）： 学习cFFL作为“信号持续性检测器”和iFFL作为“脉冲发生器”的原理。 8.1.3基本逻辑门（Logic Gates）： 系统性学习AND, OR, NOT, NOR, NAND的分子实现方式。 8.2: 【实操设计】Toggle Switch解构与设计 8.2.1案例解构： 详细拆解经典的Gardner & Collins Toggle Switch。理解它本质上是一个由两个NOT门（两个相互抑制的阻遏蛋白LacI和TetR）构成的正反馈环。 8.2.2你的设计任务： 在Benchling中，根据论文图示，亲手画出Toggle Switch的质粒图谱。 思考：如何通过外部信号（IPTG和aTc）来“拨动”这个开关，使其在两个稳定状态（高LacI/低TetR vs. 低LacI/高TetR）之间切换？ 第五天：计算驱动的设计——从基因组到蛋白质 目标： 为您的“工程师工具箱”装上最强大的“数字引擎”。您将系统性地学习如何利用计算工具，在实验开始前就预测、模拟和优化您的生物设计。我们将跨越从基因组宏观尺度到单个基因线路微观动态的多个层面，并首次引入AI工具，让您体验数据驱动的元件挖掘与蛋白质工程。 宏观与微观建模：预测细胞的行为 9.1: 基因组尺度的“城市规划”：通量平衡分析（FBA） 9.1.1核心思想： 了解全基因组代谢模型（GEMs）如何将一个细胞的所有代谢反应抽象为一张巨大的“城市交通网络图”。 9.1.2 FBA入门： 学习通量平衡分析（FBA）如何在这张网络上，通过求解一个优化问题，来预测在特定基因敲除或营养条件下，细胞的生长速率和目标产物的最大理论产量。 9.1.3【实操演示】预测基因敲除靶点： 讲师将使用COBRApy工具，以大肠杆菌或酵母的全基因组模型为例，现场演示： 如何模拟一个基因的敲除。 如何观察敲除后，代谢流（Flux）如何在网络中重新分配。 如何利用FBA，为第三天黑色素案例中的L-酪氨酸生产，找到能提高产量的最佳基因敲除靶点。 9.2: 基因线路的“实时导航”：常微分方程（ODE）建模 9.2.1核心思想： 理解FBA（稳态）与ODE（动态）两种模型的根本区别与适用场景（“城市规划图” vs. “实时GPS导航”）。 9.2.2 ODE入门： 学习如何用简单的常微分方程（如`d[P]/dt = 合成速率 - 降解速率`）来描述一个基因的表达动态。 9.2.3【实操模拟】调试动态线路： 任务： 回到第四天的Toggle Switch案例。我们将提供一个预设好的ODE模型代码（Python/Colab）。 您的挑战： 通过修改代码中的参数（如启动子强度、降解速率），亲手模拟并重现昨天在线模拟器中观察到的现象，并进一步探索“参数敏感性”，即哪个参数对开关的性能影响最大。 计算驱动的元件挖掘与蛋白质工程 10.1: AI赋能的元件挖掘 10.1.1传统方法的局限： 讨论手动在数据库中挖掘元件的低效与不确定性。 10.1.2计算方法结合： 启动子设计： 了解如何利用机器学习模型，根据DNA序列预测启动子强度。 RBS设计： 学习使用RBS Calculator等工具，通过热力学模型，为特定CDS序列反向设计出具有目标翻译强度的RBS序列。 10.1.3【实操演示】设计一个可预测的RBS： 讲师将现场演示，如何使用RBS Calculator，为第一天番茄红素案例的CrtE基因，设计一个预测强度为50000 a.u.的RBS序列。 10.2: 走向自动化的通路设计与酶工程 10.2.1 AI驱动的代谢通路挖掘： 了解RetroPath、Selenzyme等工具如何利用逆合成分析和酶学数据库，自动为目标分子推荐多条可能的生物合成路径。 10.2.2蛋白质工程与设计软件入门： 原理： 了解理性设计（Rational Design）与定向进化（Directed Evolution）的基本策略。 软件操作： 学习使用PyMOL等分子可视化软件，观察蛋白质的三维结构，找到关键的活性位点。 10.2.3【实操演示】蛋白质结构的“第一眼”： 任务：以黑色素案例中的酪氨酸酶为例或其他示例。 讲师演示：如何从PDB数据库下载其蛋白质结构文件，导入PyMOL，找到并高亮其活性中心的两个关键铜离子，让学员直观理解为何它对辅因子如此依赖。 02 课程目标 本次授课讲师是一位拥有海外背景，兼具系统理论深度、学术前沿探索与产业界一线研发经验的合成生物学专家，拥有六年专注于基因线路设计（转录调控）及其在多物种系统中应用的宝贵经验。 具备两大独特且稀缺的优势： 极为广谱的跨物种与跨领域实战经验： 与多数专注于单一系统的研究者不同，讲师的研究足迹横跨了从经典的原核生物（大肠杆菌），到基础的真核模型（酵母），再到复杂的哺乳动物细胞系统。其应用探索亦贯穿了从基础的合成群落到前沿的免疫应用，因此深刻理解基因线路在不同底盘和不同应用场景下的设计差异、挑战与优化策略。 兼具国际视野与本土洞察的教学视角： 讲师对海内外合成生物学的教材体系均有深入研究与比较，这在国内相关教材尚处发展初期的大背景下尤为难得。结合多次参与国际前沿会议的交流经验，讲师能够提供一个既与国际前沿接轨，又深刻理解国内学员认知路径的独特教学框架。 本次课程的设计，将充分发挥讲师的上述优势。授课内容不仅是理论的传递，而是将权威教材的经典框架与顶刊文献的前沿拓展有机结合，并融入讲师在学术和产业界提炼的宝贵经验与心得。课程旨在帮助学员一站式地建立起将基因线路设计应用于解决真实科研与产业问题的强大能力。 04 人工智能药物发现与设计系统培训录播课 让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力。 可滑动查看 第一天 1.AIDD概述及药物综合数据库介绍 2.人工智能辅助药物设计AIDD概述 3.安装环境 (1)anaconda (2)vscode (3)pycharm (4)虚拟环境 4.第三方库基本使用方法 (1)numpy (2)pandas (3)matplotlib (4)requests 5.多种药物综合数据库的获取方式 (1)KEGG（requests爬虫） (2)Chebi（libChEBIpy） (3)PubChem（pubchempy / requests） (4)ChEMBL（chembl_webresource_client） (5)BiGG（curl） (6)PDB（pypdb） 第二天 ML-based AIDD 1.机器学习 (1)机器学习种类： ①监督学习 ②无监督学习 ③强化学习 (2)典型机器学习方法 ①决策树 ②支持向量机 ③朴素贝叶斯 ④神经网络 ⑤卷积神经网络 (3)模型的评估与验证 (4)分类评估：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算 (5)回归评估：平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数 (6)交叉验证 2.sklearn工具包基本使用 3.rdkit工具包的基本使用 4.化合物编码方式和化合物相似性理论知识 5.项目实战1：基于ADME和Ro5的分子筛选 6.项目实战2：基于化合物相似性的配体筛选 7.项目实战3：基于化合物相似性的分子聚类 8.项目实战4:   基于机器学习的生物活性预测 9.项目实战5：基于机器学习的分子毒性预测 第三天 GNN-based AIDD 1.图神经网络 (1)框架介绍: PyG，DGL，TorchDrug (2)图神经网络消息传递机制 (3)图神经网络数据集设计 (4)图神经网络节点预测、图预测任务和边预测任务实战 2.论文精讲：DeepTox: Toxicity Prediction using Deep Learning 3.项目实战1：基于图神经网络的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集构建PyG图数据集 (2)基于GNN进行分子毒性预测 4.项目实战2：基于图神经网络的蛋白质-配体相互作用预测 (1)蛋白质分子图形化，构建PyG图数据集 (2)基于GIN进行网络搭建及相互作用预测 第四天 NLP-based AIDD 1.自然语言处理 (1)Encoder-Decoder模型 (2)循环神经网络 RNN (3)Seq2seq (4)Attention (5)Transformer 2.项目实战1：基于自然语言的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集词向量表示方法 (2)基于NLP模型进行分子毒性预测 3.项目实战2：基于Transformer的有机化学反应产量预测 （Prediction of chemical reaction yields using deep learning） 4.论文精读及代码讲解：《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》 第五天 分子生成与药物设计 1.分子生成模型 (1)循环神经网络RNN (2)变分自动编码器VAE (3)生成对抗网络GAN (4)强化学习RL 2.项目实战1: 基于图数据的小分子化合物生成模型《A Graph to Graphs Framework for Retrosynthesis Prediction》 3.项目实战2: 基于NLP的抗体生成模型《Generative language modeling for antibody design》 05 AIDD人工智能药物发现与设计进阶顶刊复现录播课 本次培训主要掌握深度学习在化学反应预测中的应用，应用于真实药物研发场景的思维框架建立从蛋白质建模到下游任务（如药物筛选、作用机制分析）的系统性理解，增强将AI方法应用于实际生物医药问题的能力，自然语言处理（NLP）在分子生成中的应用 ，扩散模型在分子生成中的应用，通过案例分析（如Interformer筛选出高亲和力小分子），学习如何将这些预测技术应用于酶工程和药物发现，加速候选分子的筛选和优化 可滑动查看 一、环境搭建与深度学习基本知识讲解 1.AIDD概述：从CADD到AIDD 2.软件安装与环境搭建 (1)anaconda (2)vscode (3)环境变量的配置 (4)切换pip和conda镜像源 (5)虚拟环境的创建 3.RDKIT工具包的使用 (1)基于RDKit的分子读写 (2)基于RDKit的分子绘制 (3)基于RDKit的分子指纹与分子描述符 (4)基于RDKit的化合物相似性与子结构 4.药物综合数据库的获取方法 (1)基于requests的基本爬虫操作 (2)小分子数据库PubChem数据获取（pubchempy / requests） (3)蛋白质数据库PDB、UniProt数据获取 5.深度学习辅助药物设计 (1)神经网络基本概念与sklearn工具包介绍 (2)图神经网络与消息传递机制基本知识 (3)Transformer模型基本知识：分词、位置编码、注意力机制、编码器、解码器、预训练-微调框架、huggingface 生态介绍 (4)模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等 二、分子与生化反应的表示学习与性质预测助力药物发现 培训内容1：Nature Machine Intelligence｜基于注意力的神经网络在化学反应空间映射中的应用《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》 1.数据集 1.1.Pistachio数据集：包含260万化学反应，来自专利数据，涵盖792个反应类别。数据经过去重和有效性过滤（使用RDKit）。 1.2.USPTO 1k TPL数据集：基于USPTO专利数据，包含44.5万反应，通过原子映射和模板提取生成1,000个反应模板类别。 1.3.Schneider 50k数据集：公开数据集，包含5万反应，50个类别，用于与传统指纹方法对比。 2.模型。研究对比了两种Transformer架构： 2.1.BERT分类器：基于编码器的模型，通过掩码语言建模预训练后，在分类任务上微调，使用[CLS]标记的嵌入作为反应指纹（rxnfp）。 2.2.Seq2Seq模型：编码器-解码器结构，将分类任务分解为超类、类别和具体反应的层级预测。两者均采用简化版BERT（隐藏层256维），输入为未标注的SMILES序列，无需反应物-试剂区分或原子映射。 3.训练。模型训练分为两步： 3.1.预训练：BERT通过掩码SMILES令牌预测任务进行自监督学习，学习反应通用表示。 3.2.微调：在分类任务上优化模型，使用交叉熵损失，学习率2×10⁻⁵，序列长度512。评估采用混淆熵（CEN）和马修斯相关系数（MCC）以处理数据不平衡。 培训内容2：TOP期刊｜基于深度学习的生化反应产量预测《Prediction of chemical reaction yields using deep learning》  1.数据。研究使用了三类数据：   1.1.Buchwald-Hartwig HTE数据集：包含3955个Pd催化C-N偶联反应，涵盖15种卤化物、4种配体、3种碱和23种添加剂组合，产率通过统一实验测量，数据质量高。   1.2.Suzuki-Miyaura HTE数据集：包含5760个反应，涉及15对亲电/亲核试剂、12种配体、8种碱和4种溶剂的组合，产率分布均匀。   1.3.USPTO专利数据集：从公开专利中提取，包含不同规模（克级与亚克级）的反应产率，数据噪声大且分布不一致，需通过邻近反应产率平滑处理以提升模型表现。 2.模型。核心模型基于预训练的rxnfp（反应指纹）BERT架构，新增回归层构成Yield-BERT。输入为标准化反应SMILES，通过自注意力机制捕捉反应中心及关键试剂的上下文信息。模型无需手工特征（如DFT计算描述符），直接端到端预测产率。实验表明，其性能优于传统方法（如随机森林和分子指纹拼接），尤其在HTE数据上接近化学描述符的预测水平，且参数鲁棒性高（超参数调整影响小）。 3.训练。训练分为两步：   3.1.预训练：BERT通过掩码语言任务学习SMILES的通用表示。   3.2.微调：采用简单Transformers库和PyTorch框架，以MSE损失优化回归层，学习率（2×10⁻⁵）和dropout率（0.1–0.8）为主要调参对象。HTE数据采用随机/时间划分验证，USPTO数据通过邻近反应产率平滑缓解噪声影响。小样本实验（5%训练数据）显示模型能快速筛选高产反应，指导合成优化。 培训内容3: TOP期刊｜基于T5Chem模型的生化反应表示学习与性质预测: 《Unified Deep Learning Model for Multitask Reaction Predictions with Explanation》 1.数据来源和处理。通过自监督预训练与PubChem分子数据集进行训练，以实现对四种不同类型的化学反应预测任务的优异性能。模型处理包括反应类型分类、正向反应预测、单步逆合成和反应产率预测。 2.模型架构和原理。T5Chem模型是基于自然语言处理中的“Text-to-Text Transfer Transformer”(T5)框架开发的统一深度学习模型，该模型通过适应T5框架来处理多种化学反应预测任务。T5Chem模型包含编码器-解码器结构，并根据任务类型引入了任务特定的提示和不同的输出层，如分子生成头、分类头和回归头，以处理序列到序列的任务、反应类型分类和产品产率预测。 3.训练过程和细节。 3.1.T5Chem模型首先在PubChem的97 million分子上进行自监督预训练，使用BERT类似的“masked language modeling”目标。 3.2.在预训练阶段，源序列中的tokens被随机掩蔽，模型的目标是预测被掩蔽的正确的tokens。 3.3.预训练完成后，模型在下游的监督任务中进行微调，使用不同的任务特定提示和输出层。 3.4.模型在测试阶段通过生成分子token by token的方式进行预测，直到生成“句子结束标记”或达到最大预测长度。 三、蛋白质的表示学习与性质预测助力药物发现 培训内容1:  Nature Communication｜体外酶动力学参数深度学习的综合框架《CatPred: a comprehensive framework for deep learning in vitro enzyme kinetic parameters》 CatPred 提出了一种全面的深度学习框架，用于预测体外酶动力学参数（kcat、Km、Ki），以解决实验测定成本高、数据稀疏和泛化能力差的问题。该方法不仅提供了准确的预测，还引入了对预测不确定性的量化，支持对训练集外（out-of-distribution）酶序列的稳健预测。此外，作者还构建了新的标准化数据集（CatPred-DB），并对多种酶表示方法进行了系统比较。 1.数据：CatPred 使用的数据集来自 BRENDA 和 SABIO-RK 数据库，作者构建了 CatPred-DB，包括：23197 条 kcat，41174 条 Km和11929 条 Ki 数据，每条记录都包含酶的氨基酸序列、AlphaFold 或 ESMFold 预测的结构、底物的 SMILES 表达式。数据经过清洗和标准化处理，去除缺失值和重复值，并对参数取对数转换以符合正态分布。 2.模型：CatPred 采用模块化设计，酶和底物分别通过不同的神经网络模块进行表征学习，并采用 概率回归 输出（高斯分布形式的均值和方差），允许进行 不确定性估计（aleatoric + epistemic）。 3.训练 3.1.所有模型采用负对数似然损失函数（NLL）训练，以同时预测参数均值和不确定性。 3.2.使用训练-验证-测试三分法（80%-10%-10%），并设立“训练集外”的测试子集用于泛化能力评估。 3.3.为了评估不确定性，CatPred 使用 10个模型的集成，通过不同初始参数训练，以此量化 epistemic uncertainty。 3.4.模型训练时考虑了不同相似性（序列identity<99%、80%、60%、40%）的测试集，体现其鲁棒性。 培训内容2: Science｜基于对比学习的蛋白质分类属性预测《Enzyme function prediction using contrastive learning》 1.数据来源和处理： CLEAN模型的训练基于UniProt数据库中的高质量数据，该数据库收录了约1.9亿个蛋白质序列。CLEAN模型以氨基酸序列作为输入，输出按可能性排序的酶功能列表（以EC编号为例）。为了验证CLEAN的准确性和鲁棒性，作者进行了广泛的in silico实验，并将CLEAN应用于内部收集的未表征的卤酶数据库（共36个）进行EC编号注释，随后通过案例研究进行体外实验验证。 2.模型架构和原理： CLEAN模型采用了对比学习框架，目标是学习一个酶的嵌入空间，其中欧几里得距离反映了功能相似性。嵌入是指蛋白质序列的数值表示，它由机器可读，同时保留了酶携带的重要特征和信息。在CLEAN的任务中，具有相同EC编号的氨基酸序列具有较小的欧几里得距离，而具有不同EC编号的序列则具有较大的距离。 3.训练过程和细节： 3.1.在训练过程中，CLEAN模型使用对比损失函数进行监督训练，通过优先选择与锚点（anchor）嵌入具有小欧几里得距离的负序列，以提高训练效率。 3.2.模型使用语言模型ESM1b获得的蛋白质表示作为前馈神经网络的输入，输出层产生细化的、功能感知的输入蛋白质嵌入。 3.3.预测时，通过计算查询序列与所有EC编号聚类中心之间的成对距离来预测输入蛋白质的EC编号。 3.4.CLEAN还开发了两种方法来从输出排名中预测自信的EC编号：一种是贪婪方法，另一种是基于P值的方法。 四、基于深度学习的分子生成助力药物发现 培训内容1： Nature Communication｜基于端到端的图生成框架的分子生成：《Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing》 1.数据来源和处理：Graph2Edits模型使用了公开可用的基准数据集USPTO-50k，包含50016个反应，这些反应被正确地原子映射并分类为10种不同的反应类型。数据集被分为40k、5k、5k的反应用于训练、验证和测试集。 2.模型架构和原理：Graph2Edits模型是一个端到端的图生成架构，基于图神经网络（GNN）预测产品图的编辑序列，并根据预测的编辑序列顺序生成中间体和最终反应物。该模型将半模板方法的两阶段过程（识别反应中心和完成合成子）合并为一锅学习，提高了在复杂反应中的适用性，并使预测结果更易于解释。模型的核心是图编码器和自回归模型，用于生成编辑序列，并应用这些编辑来推断中间体和反应物。 3.训练过程和细节： 3.1.Graph2Edits模型使用有向消息传递神经网络（D-MPNN）作为图编码器，以获取原子表示和全局图特征，并预测原子/键编辑和终止符号。 3.2.模型训练使用教师强制策略，即使用真实的编辑序列作为模型输入。在每个编辑步骤中，模型会计算所有可能的编辑的概率，并选择最高分的k个编辑，将这些编辑应用于输入图以获得k个中间体。 3.3.在生成过程中，如果达到最大步骤数或图表示指示终止，则生成分支将停止。 3.4.最终，根据可能性对前k个编辑序列和图进行排名，收集为最终预测结果。 培训内容2 Nature Computational Science｜基于等变扩散模型的分子生成网络《Structure-based drug design with equivariant diffusion models》 1.简单介绍。这篇文献提出了一种基于结构的药物设计方法（SBDD），利用SE(3)-等变扩散模型（DiffSBDD）生成与蛋白质结合口条件匹配的新颖小分子配体。该方法通过将SBDD问题建模为三维条件生成任务，能够一次性生成所有原子位置，克服了传统自回归方法因顺序生成而丢失全局上下文的局限性。DiffSBDD不仅支持从头分子设计，还能通过属性优化、负向设计和分子局部修饰（inpainting）等多种任务灵活应用。 2.数据总结。该研究使用了CrossDocked和Binding MOAD两个数据集进行训练和评估。 2.1.CrossDocked数据集包含40,344个训练蛋白-配体对和130个测试对，验证集规模为246个，确保不同集合中的蛋白质来自不同的酶分类主类以避免过拟合。 2.2.Binding MOAD数据集经过筛选后用于测试，分析限于所有方法均能生成样本的78个CrossDocked和119个Binding MOAD目标。此外，数据集处理涉及移除损坏条目，并通过Zenodo公开提供处理后的数据和采样分子，确保研究可重复性。  3.模型总结。DiffSBDD是一个SE(3)-等变扩散模型，以蛋白质结合口为条件生成三维分子结构，采用3D图表示（原子坐标和类型），避免了传统方法中从密度图回推分子结构的复杂后处理。模型设计尊重三维空间的旋转和平 五、结合分子动力学的蛋白质配体复合物相互作用动态预测 培训内容1:  Nature Communication｜交互作用感知的蛋白质-配体对接和亲和力预测模型《Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction》 1.简要介绍：本研究提出了一种名为Interformer的基于Graph-Transformer架构的统一模型，用于蛋白-配体对接和亲和力预测。针对现有深度学习模型忽略蛋白与配体原子间非共价相互作用建模的不足，Interformer引入了交互感知混合密度网络（MDN）来明确捕捉氢键和疏水相互作用，并结合负采样策略和伪Huber损失函数，通过对比学习优化相互作用分布，提升对接姿势的准确性和亲和力预测的鲁棒性。 2.数据集：研究使用了PDBBind时间分割测试集（333个样本）评估对接准确性，Posebusters基准测试验证物理合理性，以及内部真实世界数据集测试泛化能力。训练数据来源于PDBBind晶体结构数据库。 3.模型：Interformer基于Graph-Transformer架构，包括：(1) 图表示模块，将原子作为节点、邻近关系作为边；(2) 掩码自注意力（MSA）机制，通过Intra-Blocks和Inter-Blocks分别捕捉配体/蛋白内部及两者间的相互作用；(3) 交互感知MDN，融合四种高斯分布模拟常规力、疏水作用和氢键；(4) 边缘输出层整合节点和边特征预测能量；(5) 姿势评分和亲和力模块基于虚拟节点预测正确姿势和实验亲和力值。 4.训练细节：训练分两阶段：首先基于晶体结构训练能量模型生成负样本，随后联合正负样本训练姿势评分和亲和力模型。采用负对数似然损失优化MDN，二元交叉熵损失优化姿势评分，伪Huber损失（σ=4）优化亲和力预测（单位IC50、Kd、KI，经负对数归一化）。蒙特卡洛采样生成候选姿势， 研究内容2:Nature Communication｜分子动力学驱动的蛋白质-配体复合物结构动态预测《DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model》 1.简单介绍：本研究提出了一种名为DynamicBind的深度学习方法，用于预测配体特异性的蛋白-配体复合物结构。传统分子对接方法通常将蛋白视为刚性或仅部分柔性，难以处理蛋白的大尺度构象变化，而分子动力学模拟虽然能捕捉动态构象，但计算成本高昂。DynamicBind通过等变几何扩散网络构建平滑的能量景观，高效模拟蛋白从无配体（apo）状态到配体结合（holo）状态的构象转变，无需依赖holo结构或大量采样。 2.数据集：研究基于PDBbind2020数据库（19,443个蛋白-配体复合物晶体结构），按时间划分：2019年前的数据用于训练和验证，2019年的数据用于测试。额外构建了Major Drug Targets (MDT)测试集（599对），聚焦激酶、GPCR等主要药物靶点，要求AlphaFold预测结构与晶体结构的pocket RMSD>2Å，确保测试难度。训练中通过AlphaFold预测结构与晶体结构插值生成蛋白部分的样本。 3.模型：DynamicBind是一个基于图神经网络的等变生成模型，使用粗粒化表示（蛋白以Cα节点和侧链二面角表示，配体以重原子节点表示），输出包括蛋白和配体的平移、旋转、扭转角更新，以及结合亲和力和cLDDT置信度评分。模型通过学习从apo到holo的“morph-like”变换，优化能量景观，包含63.67百万参数。 4.训练细节：训练在8块Nvidia A100 80GB GPU上进行5天，输入为添加morph变换的蛋白decoy构象和加高斯噪声的配体构象，目标是去噪操作。损失函数包括八项（配体和蛋白的平移、旋转、扭转等），通过Kabsch算法对齐apo和holo结构，结合扩散噪声调整构象过渡。推理时迭代20次更新初始结构。 SPORTS 授课时间安排 01 AI蛋白质设计授课时间 2026.1.10-2026.1.11      全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 2026.1.17 -2026.1.18     全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 2026.1.24-2026.1.25      全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00）  通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 02 CADD计算机辅助药物设计授课时间 2026.1.10-2026.1.11      全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 2026.1.12 -2026.1.15     晚上授课  (19:00--22:00) 2026.1.17-2026.1.18      晚上授课  (19:00--22:00)  2026.1.24                       晚上授课  (19:00--22:00)    通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 03 合成生物学与基因线路设计授课时间 2026.1.13-2026.1.14      晚上授课  (19:00--22:00) 2026.1.17                       全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 2026.1.19-2026.1.20      晚上授课  (19:00--22:00) 2026.1.24                       全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 2026.1.27-2026.1.28      全天授课（09：00-11:  30--13：30-17：00） 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 04 人工智能药物发现与设计系统培训录播课授课时间 提供往期全程视频+资料PTT+软件+进群解疑 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 05 人工智能药物发现与设计进阶顶刊复现录播课授课时间 提供往期全程视频+资料PTT+软件+进群解疑 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 培训费用及福利 课程报名费用： 课程报名费用： AI蛋白质设计直播课： 公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥6580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） CADD计算机辅助药物设计直播课，合成生物学与基因线路设计直播课： 公费价：每人每班￥5880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥5580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） AIDD药物发现与设计系统录播与AIDD药物发现与设计进阶顶刊复现录播： 公费价：每人每班￥4980元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥4680元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 重磅优惠: 优惠1： 报二送一（同时报名两个班赠送一个学习班，赠送班任选） 两班同报：10880元   三班同报：14880元 特惠一：24880元 （可免费学习一整年本单位举办的任意课程） 特惠二：28880元（可免费学习两整年本单位举办的任意课程） 优惠2：提前报名缴费可享受300元优惠（二次学习直播免费） 优惠3：报名直播课程可赠送往期课程回放 （报名一个直播课可以赠送两个回放） （报名三个直播课赠送下面全部课程回放） （可点击跳转详情链接）： 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