Demeclocycline Hydrochloride

*仅供医学专业人士阅读参考四环素是从土壤放线菌中发现的天然产物，以其广谱抗菌活性而闻名，于1948年首次在科学文献中报道，在20世纪40年代末至1950年代初开始商业化并在临床上取得成功。目前常见的四环素类抗生素包括多西环素、米诺环素、四环素、地美环素（去甲金霉素）等。除了抗菌，四环素类抗生素还具有抗炎和免疫调节等方面的作用，使其成为某些皮肤病和风湿性疾病的治疗选择，但对抗肿瘤T细胞免疫的影响仍有待阐明。近日，日本大坂大学的Kota Iwahori团队发表在《癌症免疫治疗杂志》上的最新研究成果，揭示四环素类抗生素可以通过增强T细胞受体信号传导、促进Zap70磷酸化，来增强T细胞的细胞毒性。体外实验提示四环素类抗生素与PD-1抑制剂具有协同作用，使用四环素类抗生素治疗小鼠时可增加肿瘤抗原特异性T细胞数量。论文首页截图为了能够高效地给癌症免疫疗法找到合适辅助，科学家们不断尝试老药再利用。例如，2型糖尿病治疗药物二甲双胍，有报告显示，它能通过刺激肿瘤浸润CD8阳性T细胞的线粒体活性来发挥免疫介导的抗肿瘤效；高脂血症治疗药物苯扎贝特，可以通过激活线粒体和细胞代谢来增加和维持小鼠肿瘤的细胞毒性T细胞的数量，从而增强PD-1抑制剂疗效。这些研究展示了现有药物在癌症免疫治疗领域的潜力，也为癌症治疗开辟了新的方向。在这项研究中，研究者们采用双特异性T细胞接合器（BiTE）技术，评估不同培养条件下T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。他们将健康捐赠者的外周血单个核细胞（PBMCs）与人胶质瘤细胞（U251）共培养，发现与不添加四环素类抗生素相比，米诺环素、地美环素在0.1µM和1µM的浓度下能够显著增强T细胞，尤其是CD8阳性T细胞的细胞毒性，增加其GzmB 、IFN-γ等杀伤因子的表达；而在没有T细胞的情况下，四环素类抗生素不显示直接的抗肿瘤细胞毒性。四环素类抗生素提高T细胞的细胞毒性此外，体外结果还显示，米诺环素与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）的联合使用具有协同效应，能够增强健康捐赠者的PBMCs和非小细胞肺癌（NSCLC）患者手术切除的肿瘤浸润T细胞的抗肿瘤活性。从临床相关性来看，在接受EGFR-TKIs一线治疗后PD-1抑制剂治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，与未接受米诺环素治疗相比，接受米诺环素治疗的患者中位总生存期（OS）更长（37.8个月 vs 18.6个月，p=0.041）。四环素类抗生素使用与PD-1抑制剂治疗具有协同作用以上结果表明，米诺环素具有增强免疫治疗敏感性的潜力。进一步研究揭示了米诺环素的抗肿瘤免疫机制。研究表明，米诺环素能够增强T细胞上的T细胞受体（TCR）信号传导，使其通路中关键信号蛋白Zap70的磷酸化和Nur77的表达增加，从而增强T细胞的活性和细胞毒性，提升T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。另一方面，研究者们从188种能够与四环素类抗生素结合的蛋白质中，也找出了端倪。已有研究证明，肿瘤细胞分泌的半乳糖凝集素-1是抗肿瘤T细胞和自然杀伤细胞（NK）的有效抑制剂，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这里表明，米诺环素通过与肿瘤细胞表达的半乳糖凝集素-1结合，解除了抑制作用，间接增强了T细胞、NK细胞的细胞毒性。体外实验中，没有观察到PD-1抑制剂处理对TCR信号传导的这种影响，也就是说四环素类抗生素与PD-1抑制剂的作用机制并不相同。研究者们利用乳腺癌、结直肠癌小鼠模型，评估了地美环素的药代动力学和抗肿瘤效果。结果显示，每天两次口服3、10、30mg/kg剂量的地美环素，小鼠肿瘤体积明显小于未治疗对照组，不同剂量间疗效差异不大；同时，观察到地美环素治疗增加了肿瘤抗原特异性T细胞，且IFN-γ等杀伤因子水平提高，表明T细胞抗肿瘤活性得到增强。四环素类抗生素给药减少肿瘤体积这些结果揭示，四环素类抗生素通过Zap70信号传导增强T细胞抗肿瘤免疫。不过四环素类抗生素要想成为免疫治疗的新帮手，未来还需要进一步阐明其中潜在的作用机制，衡量四环素类抗生素带来的自身免疫副作用，以有助于新型癌症免疫疗法的开发。参考文献：[1]https://jitc.bmj.com/content/12/4/e008334本文作者丨张艾迪