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2024年12月《The Lancet Respiratory Medicine》发表《Tezepelumab与安慰剂在中度至极重度慢性阻塞性肺疾病成人患者中的疗效和安全性（COURSE）：一项随机、安慰剂对照、2a期试验》 摘要 背景 Tezepelumab是一种阻断胸腺基质淋巴细胞生成素的人源单克隆抗体，与健康个体相比，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的胸腺基质淋巴细胞生成素表达已显示增加。我们旨在评估tezepelumab在接受三联吸入治疗的中度至极重度COPD患者中的疗效和安全性。 方法 COURSE是一项在亚洲、欧洲和北美十个国家的90个中心进行的双盲、随机、安慰剂对照、2a期试验。符合条件的参与者年龄在40-80岁之间，患有中度至极重度气流受限，正在接受三联吸入维持治疗，并且在入组前12个月内至少有过两次中度至重度COPD急性加重。患者被随机分配（1:1）接受tezepelumab 420 mg或安慰剂，每4周皮下注射一次，最多52周。 随机化按地理区域和入组前12个月内的急性加重次数进行分层。参与者、研究者、研究中心工作人员和研究申办方均对治疗分配设盲。 主要终点是52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率。一项预先指定的亚组分析评估了按基线血嗜酸性粒细胞计数分组的患者的主要终点。疗效和安全性在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行了评估。本试验已在ClinicalTrials.gov注册，NCT04039113（已完成）。 结果 在2019年7月30日至2022年10月4日期间，333名患者（平均年龄67.2岁[SD 7.0]；145名[44%]女性，188名[56%]男性；293名[88%]白人，34名[10%]亚洲人，4名[1%]黑人或非裔美国人）被随机分配并接受了tezepelumab（n=165）或安慰剂（n=168）治疗。 52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率，tezepelumab组为1.75，安慰剂组为2.11（率比为0.83 [90% CI 0.64–1.06]；p=0.10 [单侧]；未达到主要终点）。 在预先指定的亚组分析中，基线BEC低于150个细胞/μL的患者，52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率为tezepelumab组2.04对比安慰剂组1.71（率比1.19 [95% CI 0.75–1.90]）；基线BEC为150个细胞/μL至低于300个细胞/μL的患者，为1.64对比2.47（0.66 [0.42–1.04]）；基线BEC为300个细胞/μL或更高的患者，为1.20对比2.24（0.54 [0.25–1.15]）。 Tezepelumab组165名患者中有133名（81%）发生不良事件，安慰剂组168名患者中有126名（75%）发生不良事件。Tezepelumab组有49名（30%）患者发生严重不良事件，安慰剂组有50名（30%）患者发生严重不良事件。五名患者在接受研究治疗期间死亡：tezepelumab组两名，安慰剂组三名。根据研究者评估，没有死亡被确定与研究治疗存在因果关系。 解读 与安慰剂相比，tezepelumab未观察到中度或重度COPD急性加重的年化发生率显著降低。需要进一步研究来评估tezepelumab在中度至极重度COPD患者中的疗效，特别是在基线BEC为150个细胞/μL或更高的患者中。Tezepelumab耐受性良好，未发现安全性问题。 资助 阿斯利康和安进。 研究背景 本研究之前的证据 尽管已有可用疗法，但一些慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者仍然出现反复急性加重并需要住院治疗。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞因子，由环境和促炎刺激诱导产生，在2型介导和非2型介导的炎症级联反应中具有关键的上游功能。与健康个体相比，COPD患者支气管上皮、支气管粘膜下层和气道平滑肌中的TSLP表达增加。Tezepelumab是一种人源单克隆抗体，特异性阻断TSLP与其异二聚体受体的相互作用。2024年8月12日使用检索字符串“(thymic stromal lymphopoietin) OR (TSLP) OR (tezepelumab) AND (COPD)”在PubMed上进行了检索，无语言或日期限制，返回82条结果，其中不包含来自随机对照试验的相关数据。 本研究的附加值 COURSE是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2a期研究，并且是首次评估抗TSLP疗法tezepelumab在COPD患者中获益的研究。尽管接受三联吸入维持治疗但仍出现既往急性加重的中度至极重度COPD患者，接受tezepelumab 420 mg或安慰剂每4周皮下注射一次，最多52周。观察到的tezepelumab组中度或重度COPD急性加重的年化发生率降低与安慰剂组相比无统计学差异。在各个终点中，尽管不显著，但在基线血嗜酸性粒细胞计数较高的患者中，与安慰剂相比，tezepelumab观察到了更大的降低和差异。在COURSE研究中COPD患者中观察到的tezepelumab的安全性和耐受性与先前在哮喘患者中报告的tezepelumab结果一致。 所有现有证据的意义 COURSE研究表明，tezepelumab治疗在中度至极重度COPD患者中耐受性良好。与安慰剂相比，Tezepelumab未显著降低中度或重度COPD急性加重的年化发生率。然而，预先指定和事后分析确定了一个潜在的患者群体，即血嗜酸性粒细胞计数为150个细胞/μL或更高的患者，可能从tezepelumab治疗中获益。需要进一步的临床研究。 引言 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性疾病，其特征是持续且通常进行性的气流阻塞和慢性呼吸道症状[1]。在2019年进行的最新全球疾病、伤害和风险因素负担研究中，COPD被列为全球十大主要死因之一[2]。COPD患者有发生急性加重的风险，急性加重可由细菌或病毒感染、环境污染物或未知因素触发[1,3]。每年至少发生两次COPD急性加重的患者，其健康相关生活质量更差，肺功能下降更快，心血管事件和死亡风险增加[3]；此外，需要住院治疗的COPD急性加重患者的5年死亡率很高[1]。 对于有急性加重的COPD患者，标准治疗是吸入长效β2受体激动剂（LABA）和吸入长效抗胆碱能药物（LAMA）[1]。对于血嗜酸性粒细胞计数（BEC）至少为100个细胞/μL的患者，还建议额外使用吸入性皮质类固醇ICS[1]。尽管有三联吸入疗法（吸入性皮质类固醇–LABA–LAMA）可用，但一些COPD患者仍然出现反复急性加重并需要住院治疗[4-10]。 针对IL-5、IL-4、IL-13、IL-33及其受体ST2的生物制剂在中度至极重度COPD患者中的研究报告了不同的疗效，较高的基线BEC是与更高疗效相关的最常见因素[4-10]。因此，对于尽管接受三联吸入疗法但仍存在中度或重度COPD急性加重风险的更广泛患者群体，减少急性加重的疗法仍然存在未满足的需求。 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种上皮细胞来源的细胞因子，由环境和促炎刺激诱导产生[11]。TSLP在涉及肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和其他免疫细胞的2型介导和非2型介导的炎症级联反应的上游发挥作用[12]。据报道，与健康个体相比，COPD患者支气管上皮、支气管粘膜下层和气道平滑肌中的TSLP表达增加[13,14]。 此外，与健康个体的原代细胞相比，在COPD患者的原代支气管上皮细胞中观察到响应病毒刺激的TSLP过度产生[15]。 Tezepelumab是一种人源单克隆抗体（免疫球蛋白G2λ），特异性阻断TSLP与其异二聚体受体的相互作用[16]。每4周皮下注射210 mg tezepelumab已显示出在哮喘治疗中的疗效和安全性[17-19]。Tezepelumab被批准用于12岁及以上成人和儿童患者严重哮喘的附加维持治疗，无生物标志物或表型限制[20]。我们旨在评估tezepelumab在尽管接受稳定三联吸入治疗但在入组前12个月内至少有两次中度或重度COPD急性加重的COPD患者中的疗效和安全性。 方法 研究设计和参与者 COURSE（NCT04039113）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、2a期研究，在十个国家（加拿大、丹麦、法国、德国、以色列、荷兰、韩国、西班牙、英国和美国）的90家医院、诊所、医疗中心、临床试验中心和私人诊所招募患者。纳入的患者年龄在40-80岁之间，在入组前至少12个月被诊断为中度至极重度COPD，入组时支气管舒张后FEV1/用力肺活量FVC比值低于0.7，且支气管舒张后FEV1占预计正常值的20-80%。患者必须在入组前至少12个月接受三联吸入维持治疗，包括吸入性皮质类固醇（丙酸氟替卡松每日总剂量>250 μg或等效剂量）、LABA和LAMA。患者在入组前12个月内未接受三联吸入维持治疗的总累计持续时间不得超过2个月，且吸入性皮质类固醇的剂量必须在入组前至少3个月保持稳定。 患者在入组前12个月内必须有两次或以上记录在案的中度至重度COPD急性加重。入组时，重度COPD急性加重定义为需要住院（作为住院患者住院≥24小时，进入观察区、急诊科或根据国家和医疗保健系统确定的其他等效医疗机构）的急性加重。入组后，重度COPD急性加重定义为导致住院或死亡的急性加重。COPD急性加重如果不符合重度急性加重的标准，并且需要全身性皮质类固醇治疗至少3天（或一次储库制剂注射）或使用抗生素，则定义为中度。仅纳入吸烟史至少为10包年的当前或既往吸烟者。患有研究者判断除COPD外具有临床意义肺部疾病、当前或既往诊断为哮喘或哮喘-COPD重叠综合征的患者被排除。关键的纳入和排除标准见附录（第12、64页）。性别、种族和民族信息来自研究者填写的电子病例报告表。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。 本研究按照《赫尔辛基宣言》的伦理原则、国际人用药品注册技术协调会《药品临床试验质量管理规范》指南以及适用的监管要求进行。每个研究中心均获得了独立伦理委员会的批准。方案包含在附录中（第19-110页）。 随机化和设盲 符合条件的患者根据计算机生成的固定区组随机化序列（附录第4页）随机分配（1:1）接受tezepelumab或安慰剂。患者根据地理区域（亚洲、欧洲和北美）以及入组前12个月内的中度或重度急性加重次数（两次或至少三次）进行分层。在试验进行期间，还使用盲态数据对人群进行监测，以确保患者按以下特征分布：约30%的患者在入组前12个月内至少有一次重度COPD急性加重，约40%的患者在入组前12个月内至少有三次中度或重度急性加重；筛选时，约20%的患者BEC为至少300个细胞/μL，约40%的患者BEC为150个细胞/μL至低于300个细胞/μL，最多40%的患者BEC低于150个细胞/μL。当达到急性加重或BEC亚组内患者的目标比例时，考虑阻止任何更多患者被随机分配至该亚组。选择这些比例是为了确保基线BEC的分布反映在COPD患者中观察到的情况[21]。参与者、研究者、研究中心工作人员和研究申办方均对治疗分配设盲。 程序 患者在第0周至第48周期间每4周皮下注射一次tezepelumab 420 mg或安慰剂（使用两个配有附件的210 mg预充式注射器）。除非医疗必要，否则不建议改变用于治疗COPD的背景药物。在研究期间监测并记录了对三联吸入维持治疗的依从性。重要的方案偏离定义如下：患者被纳入研究但不满足纳入和排除标准；研究治疗偏离（例如，患者接受了错误的治疗或不正确的剂量）；使用了被禁止的合并用药；研究程序偏离；对于符合研究治疗或参与终止标准的患者，未分别从研究治疗或参与中退出；以及任何其他潜在的重要考虑因素。重要的方案偏离不用于从任何分析中排除任何患者或数据，并在附录中报告（第5页）。 由于COVID-19大流行造成的干扰，引入了方案修正案以减少错过的访视和研究治疗给药；这些修正案允许电话、虚拟和驾车访视，以及在家或研究中心以外的地方进行研究治疗给药。本研究包括6周的筛选期、52周的治疗期和12周的安全性随访（在第58周和第64周进行随访访视；附录第6页）。 结局 主要终点是52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率。次要终点是重度COPD急性加重的年化发生率；首次发生中度或重度COPD急性加重的时间；首次发生重度COPD急性加重的时间；第52周时至少发生一次中度或重度COPD急性加重的患者比例；从基线到第52周支气管舒张前FEV1和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分（范围从0[无损害]到100[最大损害]；最小临床重要差异为4分）的变化[22]；第52周时SGRQ总评分达到MCID下降的患者比例；以及从基线到第52周COPD评估测试总评分（范围0-40；分数越高表示COPD对患者生活的影响越严重）的变化[23]。 预先指定的探索性终点包括从基线到第52周COPD中评估呼吸症状总评分（范围0-40；分数越高表示症状越严重）的变化以及生物标志物水平的变化[24]。记录了安全性评估，包括不良事件和严重不良事件、生命体征、实验室评估和心电图。使用《监管活动医学词典》对不良事件进行编码。 作为预先指定和事后分析的一部分，还在按基线人口统计学、临床特征和生物标志物水平分组的患者中评估了主要和次要终点（附录第4页）。 统计分析 对于这项概念验证研究中的主要终点，最初估计需要282名患者的样本量，以在单侧α水平5%下达到80%的把握度，检测出tezepelumab与安慰剂相比中度或重度COPD急性加重的年化发生率降低30%。这假设患者退出率为10%，负二项离散参数为0.6，安慰剂组COPD急性加重的年化发生率为1.6次事件。然而，预计由于COVID-19大流行导致人与人接触和呼吸道感染暴露减少，可能使安慰剂组COPD急性加重的年化发生率低至1.2次事件。假设在较低的急性加重率下治疗效果相同，样本量估算更新为338名患者（2021.3.25），以保持研究把握度。主要分析使用90% CI来支持5%的单侧检验；为完整起见，也提供了95% CI。所有其他终点的分析均使用95% CI，未进行多重性校正。 最初计划由独立数据监查委员会在182名患者随机分配后进行期中分析，以检查疗效的无效性。由于COVID-19大流行，无效性分析被修改为在获得约30%的信息时进行。如果tezepelumab与安慰剂的中度或重度急性加重率比的80% CI下限大于0.80，则宣布无效。选择无效性边界和评估无效性的方法是基于操作特征：在原假设下约有33%的机会停止研究，在假设中度或重度急性加重率比为0.70的情况下约有4%的机会停止研究。 疗效在全分析集中评估，全分析集定义为所有接受至少一剂tezepelumab或安慰剂的患者，并根据随机化时分配的治疗组进行分析。安全性在安全性分析集中评估，安全性分析集定义为所有接受至少一剂tezepelumab或安慰剂的患者，并根据接受的治疗（如果与随机化分配的治疗不同）进行分析。52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率（主要终点）和重度COPD急性加重的年化发生率（次要终点）使用负二项模型进行分析，以患者在52周治疗期内经历的急性加重总次数作为响应变量。使用急性加重风险时间的对数作为偏移变量。使用Cox比例风险模型估计首次发生中度或重度COPD急性加重的时间。使用逻辑回归模型比较治疗组之间第52周时至少发生一次中度或重度COPD急性加重的患者比例或第52周时SGRQ总评分下降至少4分的患者比例。所有分析均将治疗组、地理区域和研究入组前一年内急性加重次数（两次或至少三次）作为模型中的协变量；在评估SGRQ总评分下降至少4分的患者比例时，基线SGRQ总评分作为额外协变量包含在内。 使用混合模型重复测量估计从基线到第52周支气管舒张前FEV1、SGRQ、CAT、E-RS在COPD中的总评分以及生物标志物水平的变化。模型中将治疗组、相应的基线值、区域、既往急性加重次数、访视以及治疗与访视的交互作用作为协变量包含在内。对BEC和血中性粒细胞计数从基线到第52周变化的描述性分析是预先指定的探索性终点，但使用混合模型重复测量的分析是事后进行的。 不良事件和严重不良事件以描述性方式报告。独立数据和安全监查委员会定期审查揭盲数据，以监测试验的安全性。 分析中包括了治疗期间的所有观察结果，包括治疗终止后的数据。假设缺失数据是随机缺失的，并使用直接似然法根据研究期间观察到的数据进行建模。使用SAS（9.4版）进行分析。 资助方的作用 研究的资助方参与了研究设计和数据解释，并为本手稿的医学写作支持提供了资助。研究申办方阿斯利康与学术研究中心的调查人员合作进行了研究、协调了数据管理并进行了统计分析。 结果 在2019年7月30日至2022年10月4日期间，579名患者被纳入研究，169名患者被随机分配接受tezepelumab，168名接受安慰剂（图1）。在这些患者中，333名接受了研究治疗（tezepelumab组165名，安慰剂组168名），并评估了疗效和安全性终点。由于没有患者接受错误的治疗，全分析集和安全性分析集是等同的。 人口统计学和临床特征见表1。基线时，患者的平均年龄为67.2岁（SD 7.0），333名患者中有227名（68%）是既往吸烟者。基线时生物标志物水平中位数较低（BEC 170个细胞/μL [IQR 110–260]，FeNO 15 ppb [9–22]）。基线时，平均支气管舒张前FEV1占预计值的百分比为37.5%（SD 12.9），支气管舒张后FEV1/用力肺活量比值为0.4（0.1），FEV1可逆性为10.2%（11.6）。平均基线SGRQ总评分为58.0（SD 15.7），平均基线CAT总评分为23.3（5.2）。基线BEC低于150个细胞/μL的患者有137名（41%），150个细胞/μL至低于300个细胞/μL的患者有140名（42%），300个细胞/μL或更高的患者有56名（17%）。 对于主要终点，与安慰剂相比，tezepelumab治疗在52周内并未统计学上降低中度或重度COPD急性加重的年化发生率。52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率，tezepelumab组为1.75，安慰剂组为2.11（率比0.83 [90% CI 0.64–1.06；95% CI 0.61–1.11]；p=0.10 [单侧]；图2）。 对于次要终点，52周内重度COPD急性加重的年化发生率，tezepelumab组为0.13，安慰剂组为0.25（率比0.52 [95% CI 0.24至1.11]；图2）。首次发生中度或重度急性加重的中位时间，tezepelumab组为253天，安慰剂组为214天（风险比[HR] 0.80 [95% CI 0.60至1.06]；附录第7页），首次发生重度急性加重的中位时间HR为0.70（95% CI 0.36至1.32）。在第52周之前至少发生一次中度或重度急性加重的情况发生在tezepelumab组165名患者中的94名（57%），而安慰剂组168名患者中的105名（63%）（发生重度急性加重的分别为16名[10%] vs 22名[13%]）。 从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，支气管舒张前FEV1变化的最小二乘均值差为0.055 L（95% CI 0.014至0.096；表2）。 从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，SGRQ总评分变化的最小二乘均值差为-2.93（95% CI -6.23至0.36；表2）。 在tezepelumab组163名患者中有65名（40%）达到SGRQ总评分至少下降4点的MCID，而安慰剂组163名患者中有59名（36%）（比值比1.10 [95% CI 0.70至1.74]）。 从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，CAT总评分变化的最小二乘均值差为-1.86（95% CI -3.31至-0.40；附录第13页）。 对于预先指定的探索性终点，从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，E-RS COPD总评分变化的最小二乘均值差为-0.35（95% CI -1.30至0.60；附录第13页）。 从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，BEC变化的最小二乘均值差为-71.3个细胞/μL（95% CI -90.9至-51.8）。 从基线到第52周，tezepelumab与安慰剂相比，FeNO水平变化的最小二乘均值差为-4.8 ppb（95% CI -7.5至-2.2；附录第8、14页）。 在52周内，tezepelumab或安慰剂均未观察到血中性粒细胞计数的变化（附录第8、14页）。 作为预先指定的亚组分析的一部分，在按基线特征分组的患者中评估了主要终点（图2）。 52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率，在基线BEC低于150个细胞/μL的患者中，tezepelumab组为2.04对比安慰剂组1.71（率比1.19 [95% CI 0.75–1.90]）； 在基线BEC为150个细胞/μL至低于300个细胞/μL的患者中，为1.64对比2.47（0.66 [0.42–1.04]）； 在基线BEC为300个细胞/μL或更高的患者中，为1.20对比2.24（0.54 [0.25–1.15]）。 在既往吸烟者中，tezepelumab组中度或重度COPD急性加重的年化发生率为1.51对比安慰剂组1.93（率比0.78 [95% CI 0.54–1.13]），在当前吸烟者中为2.23对比2.57（0.87 [0.52–1.45]）。 预先指定的亚组中从基线到第52周支气管舒张前FEV1和SGRQ总评分的最小二乘均值变化见表2。 在对基线BEC为150个细胞/μL或更高的患者主要终点进行的事后分析中，52周内中度或重度COPD急性加重的年化发生率，tezepelumab组为1.52对比安慰剂组2.40（率比0.63 [95% CI 0.43–0.93]；附录第9页）。 按FEV1可逆性和慢性阻塞性肺疾病全球倡议分级分组的患者中度或重度COPD急性加重年化发生率的事后分析见附录（第9页）。 在评估基线BEC连续谱中患者的中度或重度COPD急性加重年化发生率时，在基线BEC约为150个细胞/μL处存在一个拐点，并且随着BEC的增加而持续存在（附录第10页）。 进一步的事后亚组分析评估了接受tezepelumab与安慰剂治疗的患者中，按基线BEC（<150个细胞/μL或≥150个细胞/μL）结合基线年龄、既往急性加重次数、吸烟状况或FeNO水平分组的中度或重度COPD急性加重情况（图3）。 作为次要终点事后分析的一部分，在按基线BEC低于150个细胞/μL和150个细胞/μL或更高分组的患者中，评估了tezepelumab与安慰剂的重度COPD急性加重年化发生率（率比分别为0.58 [95% CI 0.20–1.66]和0.42 [0.14–1.23]；附录第11页）。 在基线BEC低于150个细胞/μL以及基线BEC为150个细胞/μL或更高的患者中，以及在基线BEC连续谱中，tezepelumab与安慰剂相比从基线到第52周支气管舒张前FEV1和SGRQ总评分变化的最小二乘均值差（事后分析）见附录（第10、15页）。 对于安全性终点，治疗期间出现的不良事件发生在tezepelumab组165名患者中的133名（81%）和安慰剂组168名患者中的126名（75%）（表3）。 最常报告的不良事件（发生在≥10%的患者中）是COVID-19（tezepelumab组24名[15%]患者 vs 安慰剂组14名[8%]）和COPD（20名[12%] vs 28名[17%]；表3；按系统器官类别分类的不良事件见附录第16页）。没有发生对tezepelumab或安慰剂的过敏反应。 因不良事件导致治疗中断的患者，tezepelumab组有4名（2%），安慰剂组有6名（4%）（表3；按系统器官类别和首选术语分类的导致治疗中断的不良事件见附录第17页）。 严重不良事件发生在tezepelumab组49名（30%）患者和安慰剂组50名（30%）患者中；COPD是最常报告的严重不良事件（发生在≥5%的患者中），tezepelumab组有16名（10%）患者观察到，安慰剂组有23名（14%）患者观察到（表3；按系统器官类别分类的严重不良事件见附录第18页）。 COVID-19作为严重不良事件发生在tezepelumab组1名（1%）患者和安慰剂组3名（2%）患者中。 治疗期间发生的严重恶性肿瘤和严重心脏事件数量很少，并且在治疗组之间总体平衡（附录第18页）。 五名患者在接受研究治疗期间死亡：tezepelumab组两名，安慰剂组三名（表3）。根据研究者评估，没有死亡被确定与研究治疗存在因果关系。 讨论 2a期COURSE研究是首个评估抗TSLP疗法tezepelumab在COPD患者中潜在获益的研究。未达到主要终点，但与安慰剂相比，在入组前12个月内尽管接受三联吸入维持治疗但至少有两次既往急性加重的患者中，观察到tezepelumab组中度或重度COPD急性加重的年化发生率的非统计学显著率比为0.83。在各个终点中，基线BEC较高的患者，tezepelumab与安慰剂相比显示出数值上更大的差异，但这些发现并不显著。 COPD是一种异质性疾病，具有多种驱动机制[26]。COPD患者的急性加重通常是由对感染性或非感染性触发因素的急性炎症反应引起的[3]。已观察到急性加重期间气道中不同的炎症特征，包括中性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多，尽管需要更多研究来识别可治疗的炎症特征以实现生物制剂的最佳治疗[3,26]。TSLP调节多种2型炎症介质的表达；因此，它是嗜酸性粒细胞功能、迁移和存活的上游调节因子[27,28]。 在COPD中完成的mepolizumab、benralizumab和dupilumab研究表明，疗效通常随着基线BEC的升高而改善[4-10]。在COURSE中，在评估预先指定的基线BEC亚组中的中度或重度急性加重时，在BEC为150个细胞/μL或更高的患者中观察到tezepelumab与安慰剂相比有更大的降低，但这些发现并不显著。进行了事后分析以评估基线BEC连续谱中的中度或重度急性加重。在基线BEC约为150个细胞/μL的患者中观察到tezepelumab与安慰剂相比的拐点，并且随着BEC的增加而持续存在。这在按基线临床特征分组的患者中也观察到；在BEC为150个细胞/μL或更高的患者中，无论FeNO水平（<25 ppb或≥25 ppb）、吸烟状况和随机化时既往急性加重次数如何，tezepelumab与安慰剂相比中度或重度急性加重的降低幅度更大。 COPD通常与非2型炎症相关，涉及T辅助1型细胞、巨噬细胞和中性粒细胞[29]。TSLP已被证明在皮肤、肺和肠道等不同上皮屏障内的炎症中具有不同作用[28]。在肺部，TSLP从包括巨噬细胞在内的一系列细胞中释放到上皮屏障表面，并能诱导树突状细胞产生趋化因子，进而吸引中性粒细胞[27]。呼吸系统病毒、双链RNA、香烟烟雾和激活核因子-κB的促炎细胞因子均可导致COPD急性加重，并且也已证明会导致COPD患者产生TSLP[29]。这一发现表明TSLP可能参与了COPD或COPD急性加重的发展。因此，tezepelumab治疗对没有传统2型气道炎症标志物的COPD患者的结果值得关注。 在BEC低于150个细胞/μL的患者中，tezepelumab治疗期间肺功能没有变化，而安慰剂组观察到肺功能下降。考虑到COPD患者通常每年FEV1下降[30]，这值得进一步研究以评估tezepelumab治疗稳定肺功能的潜力。tezepelumab的疗效也可能随年龄或疾病严重程度而变化，这可能是由于随着时间的推移不可逆的气道重塑和损伤[31]。需要进一步研究来了解tezepelumab在COPD中的作用机制。 COURSE中使用的每4周420 mg tezepelumab剂量是获批哮喘剂量210 mg的两倍[20]。COURSE研究是在哮喘获批剂量确定之前设计的，选择该给药方案是为了确保不会因剂量不足而错过任何临床疗效信号。该剂量是基于tezepelumab治疗重度哮喘患者的疗效、安全性和暴露-反应关系，以及来自健康志愿者和特应性皮炎患者的1期研究的安全性数据选择的[32-34]。在COURSE研究的COPD患者中观察到的tezepelumab的安全性和耐受性与先前在哮喘患者中报告的tezepelumab结果一致[20]。此外，未观察到过敏反应。 本研究有几个优势。COURSE招募了尽管接受三联吸入治疗但有中度或重度既往急性加重史的中度至极重度COPD患者，并且该研究从多个国家和治疗中心招募。纳入和排除标准没有根据慢性支气管炎病史、BEC或当前或既往吸烟状况限制入组，这允许在这些变量中评估治疗反应。患有哮喘或哮喘-COPD重叠综合征的患者被排除。COURSE招募的患者群体代表了中度至极重度COPD患者；入组的患者符合2019年GOLD COPD标准[35]，有症状性COPD，基线时BEC和FeNO水平较低。 COURSE的一个局限性是它在COVID-19大流行期间进行，导致从2020年4月到11月暂停招募8个月；在此期间，仍在筛选中的参与者被排除在研究之外。为了减轻COVID-19对COURSE研究的影响，对方案进行了修订，允许虚拟访视和在研究治疗地点以外的地方进行访视。研究样本量增加，预计由于人与人之间的接触有限以及COVID-19相关的戴口罩和保持身体距离导致呼吸道感染暴露减少，急性加重率会降低。在COVID-19大流行期间，全球报告需要住院的COPD急性加重显著减少[1]。因此，我们不能排除呼吸道病毒暴露减少改变了不同急性加重类型的比例并改变了tezepelumab反应的可能性。除了COVID-19大流行的影响之外，还存在其他局限性。由于某些亚组的患者数量较少，解读重度急性加重和亚组分析的结果时需要谨慎；此外，次要终点、预先指定的亚组和事后分析未对多重性进行控制。另一个局限性是，慢性支气管炎或肺气肿的存在是基于患者对研究者提出的问题的回答来确定的，并在电子病例报告表中记录，没有确认性诊断。此外，由于所有患者都接受了三联吸入维持治疗，因此无法评估tezepelumab对接受双联吸入维持治疗的患者的效果。 总之，与安慰剂相比，未观察到tezepelumab显著降低中度或重度COPD急性加重的年化发生率。需要进一步研究来评估tezepelumab在中度至极重度COPD患者中的疗效。预先指定和事后分析确定了基线BEC为150个细胞/μL或更高的潜在患者群体可能从tezepelumab治疗中获益。