LM-108

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Model. | CPIScore：用于快速评分和解释蛋白质-配体结合相互作用的深度学习方法 具体信息，请滑动下方文字 1.【蛋白对接】 细胞膜上蛋白质大分子的寡聚化在调节细胞功能中起着重要作用。从调节信号转导到指导免疫反应，膜蛋白（MPs）在生物过程中起着至关重要的作用，通常是许多药物的靶标。尽管它们具有生物学意义，但实验测定中的挑战阻碍了膜蛋白及其复合物的结构可用性。计算对接为模拟膜蛋白复合体结构提供了一种很有前途的替代方法。在这里，我们提出了Rosetta-MPDock，这是一种灵活的跨膜（TM）蛋白质对接协议，可以捕获结合诱导的构象变化。Rosetta-MPDock对柔性单体的大构象集合进行采样，并将它们停靠在隐式膜环境中。我们在29个可变骨架柔韧性的tm -蛋白复合物上对这种方法进行了基准测试。这些配合物根据未结合状态和结合状态（RMSDUB）之间的均方根偏差分为刚性（RMSDUB < 1.2 Å），中等柔性（RMSDUB∈[1.2,2.2]Å）和柔性目标（RMSDUB > 2.2 Å）。在局部对接场景中，即膜蛋白伴侣以未结合构像嵌入膜中，距离≈10 Å， Rosetta-MPDock成功预测了67%中等柔性靶标和60%高度柔性靶标的正确界面（成功定义为在5个排名靠前的模型中实现了3个接近原生结构），这是对现有膜蛋白对接方法的重大改进。此外，通过集成alphafold2 - multitimer进行结构确定，并使用Rosetta-MPDock进行对接和优化，我们证明了基准目标的成功率从64%提高到73%。Rosetta-MPDock提高了膜蛋白复合物结构预测和建模的能力，以解决关键的生物学问题并阐明膜环境中的功能机制。基准集和代码可在github.com/Graylab/MPDock上公开使用。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c00927 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c00927 2.【SARS-CoV-2】 病毒持续突变加剧了COVID-19大流行，这突显出迫切需要针对多种病毒蛋白的多种抑制剂。在这项研究中，我们利用共价DNA编码文库发现了基于三氮嘧啶的3-chymotrypsin样蛋白酶（3CLpro, Nsp5）和Nsp3的木瓜蛋白酶（PLpro）结构域的新型共价抑制剂，以及非结构蛋白12 （Nsp12, RdRp）的新型非核苷共价抑制剂。通过分子对接和药物化学优化，开发出IC50为0.34 μM的非多肽3CLpro抑制剂LU9和晶体结构在3CLpro活性位点内具有独特结合模式的LU10。SARS-CoV-2 PLpro与XD5配合物的x射线共晶结构揭示了催化口袋附近先前未被发现的结合位点。此外，经过综合构效关系分析和优化，非核苷共价Nsp12抑制剂XJ5的效价为0.12 μM。分子动力学揭示了一种潜在的结合模式。这些化合物为靶标验证提供了有价值的化学探针，并代表了开发SARS-CoV-2抗病毒疗法的有希望的候选者。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c12992 DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c12992 3.【ADMET性质预测】 药物发现和开发是一个复杂而昂贵的过程，其中很大一部分费用用于表征新候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性。虽然深度学习和分子图神经网络（GNN）的出现大大增强了硅ADMET预测能力，但可靠地量化预测不确定性仍然是一个关键挑战。gnn的性能受到数据量和质量的双重影响。因此，确定预测的可靠性和范围与实现准确预测一样重要，特别是对于域外（OoD）化合物。本文介绍了一种新的GNN模型——保形融合回归（CFR）。CFR结合了具有联合平均分位数回归损失的GNN模型和基于集合的保形预测（CP）方法。通过对各种ADMET任务的严格评估，我们证明了我们的框架提供了准确的预测，可靠的概率校准和高质量的预测区间，优于现有的不确定性量化方法。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01139 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01139 4.【药物-靶标相互作用】 确定药物-靶标相互作用（DTIs）对药物发现和开发至关重要。现有的深度学习DTI预测方法通常使用功能强大的特征编码器来整体地表示药物和靶标，这通常会由于忽略限制结合区域而导致严重的冗余和噪声。此外，许多先前的DTI网络忽略或简化了涉及多种结合类型的复杂分子间相互作用过程，这大大限制了预测能力和可解释性。我们提出了ReduMixDTI，这是一个端到端模型，解决了特征冗余并显式捕获了用于DTI预测的复杂本地交互。在本研究中，药物和目标特征分别使用图神经网络和卷积神经网络进行编码。这些特征从通道和空间角度进行细化，以增强表征。提出的注意机制明确地模拟了药物和靶标亚结构之间的成对相互作用，提高了模型对结合过程的理解。在与七种最先进的方法的广泛比较中，ReduMixDTI在三个基准数据集和反映真实场景的外部测试集上展示了卓越的性能。此外，我们进行了全面的消融研究和可视化的蛋白质注意权重，以提高可解释性。结果证实，ReduMixDTI是一种鲁棒且可解释的模型，用于减少特征冗余，有助于DTI预测的进步。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01554 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01554 5.【靶点】 抗菌素耐药性（AMR）对全球健康构成严重威胁。耐药性的迅速出现与抗菌药物开发的缓慢步伐形成鲜明对比，强调迫切需要创新的药物发现方法。本研究通过引入整体溶剂诱导蛋白沉淀（iSPP）来快速评估病原微生物提取物中先导化合物在接近生理条件下的靶向性，解决了早期药物开发的一个关键瓶颈。iSPP测量了在配体存在的情况下，蛋白质稳定性对溶剂诱导沉淀的变化。细菌的iSPP方法建立在既定的SPP程序上，并具有优化的变性梯度和最小化的样品输入量。iSPP工作流程的有效性最初是通过多药物靶标参与研究证明的。利用定量质谱（LC-MS/MS）技术，我们成功地从4种amr相关病原体的细胞提取物中鉴定出7种不同抗生素的已知药物靶点：3种革兰氏阴性菌大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌。iSPP方法最终应用于证明基于靶标的药物发现衍生的化合物的靶标接合。我们利用5个小分子靶向2- c -甲基-d-赤藓糖醇4-磷酸（MEP）途径中的3种酶，这是抗感染药物开发的一个有希望的焦点。该研究展示了iSPP在识别抗感染药物靶点方面的适应性和效率，促进了抗AMR药物的早期发现。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00417 DOI：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00417 6.【深度学习】 蛋白质-配体结合亲和力预测是药物发现领域的一项重要而富有挑战性的任务。然而，传统的基于模拟的计算方法通常非常耗时，限制了它们的实际应用。在这项研究中，我们引入了一种新的深度学习方法CPIScore，它利用Transformer和Graph Convolutional Networks （GCN）的能力来增强对蛋白质-配体结合亲和力的预测。CPIScore利用Transformer架构来捕获蛋白质和配体序列的全面全局上下文，而GCN组件则有效地从小分子图中提取局部特征。我们的结果表明，CPIScore在准确性上超过了传统机器学习和其他深度学习模型，在我们的测试集中实现了0.74的Pearson’s r。此外，CPIScore已经在多个靶标上进行了验证，证明其能够从多种化合物库中识别具有高富集率的抑制剂。值得注意的是，当应用于生成的集中化合物文库时，CPIScore成功地鉴定了六种有效的ATR小分子抑制剂，并对其进行了实验测试，其中四种小分子表现出低于10纳米摩尔的抑制活性。这些结果突出了CPIScore在显著简化和提高药物发现过程效率方面的潜力。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01175 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01175 上下滚动查看更多 药企动态2024年11月22日【阿斯利康】阿斯利康「TSLP 单抗」国内申报上市，治疗哮喘!2024年11月22日【礼来】新适应症！礼来的替尔泊肽在国内报上市2024年11月21日【拜耳】进展或死亡风险降低46%！拜耳「达罗他胺」新适应症在美申报上市2024年11月21日【默沙东】国内首款！默沙东HIF-2α抑制剂在华获批上市2024年11月20日【中国生物制药】中国生物制药1.42亿元入股礼新医药，合作推进肿瘤药物开发2024年11月20日【阿斯利康】晨泰医药/阿斯利康可透脑EGFR抑制剂「佐利替尼」获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【阿斯利康】 2024年11月22日，CDE 官网显示，阿斯利康和安进联合递交了 TSLP 单抗特泽利尤单抗注射液 的上市申请。Tezspire是一款“first-in-class"的人类单克隆抗体，可靶向抑制胸腺基质淋巴生成素（TSLP）。该药物由安进与阿斯利康合作开发，已在美国、欧盟、日本地区获批上市，用于治疗哮喘。2021年12月17日，Tezspire (tezepelumab-ekko)获美国FDA批准上市。 链接网址请戳我2.【礼来】 11 月 22 日，CDE 官网显示，替尔泊肽新适应症在国内报上市。这是礼来在中国递交的第 4 项上市申请。替尔泊肽注射液（Tirzepatide）是首款治疗 2 型糖尿病的 GLP-1R /GIPR 双靶点降糖药，每周一次给药，曾在大型 III 期临床中头对头击败司美格鲁肽，引发热议。 链接网址请戳我 3.【拜耳】 11月21日，拜耳宣布其达罗他胺（商品名：Nubeqa）联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的补充新药申请（sNDA）获FDA受理。 链接网址请戳我 4.【默沙东】 11月21日，国家药监局网站显示，默沙东的Belzutifan片（贝组替凡片）获批上市，适应症为von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。 链接网址请戳我 5.【中国生物制药】 11月20日，中国生物制药发布公告，与礼新医药签署股权投资及战略合作协议。中国生物制药以自筹资金入股礼新医药，并就LM-108及未来潜在的多个创新双特异性抗体或抗体偶联药物（ADC）在中国大陆地区达成战略合作。 链接网址请戳我 6.【阿斯利康】 11月20日，国家药监局官网显示，晨泰医药与阿斯利康合作开发的EGFR抑制剂佐利替尼（zorifertinib/AZD3759）获批上市，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2025年1月9-10日 举办ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 2025年3月27-28日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 ICGT第八届细胞与基因治疗深度聚焦峰会 会议时间：2025年1月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：共同探讨CGT产业链上中下游的关键环节，覆盖细胞免疫、眼科、罕见病和CMC热点议题，直面行业痛点，破解发展难点，共迎CGT产业的黄金十年。 链接网址请戳我 SIT 2025第七届小分子药物创新峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2025年3月27-28日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦减重药物的突破性研究、多肽药物的最新进展以及不可成药靶点的攻克。将深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓