Ursodiol

摘要 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种进行性自身免疫性肝病，以小叶间胆管的慢性炎症和破坏为特征。其发病机制涉及遗传易感性、环境触发因素和免疫介导机制之间复杂的相互作用，尤其是辅助性T细胞活性，从而导致胆管损伤。一线治疗包括熊去氧胆酸（UDCA），可改善肝脏生化指标并减缓疾病进展，奥贝胆酸（OCA）可作为无应答者的选择。包括UDCA、OCA和贝特类药物的双重和/或三重联合治疗，在UDCA无应答的PBC患者中似乎能更好地实现治疗获益。新兴疗法，如过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂(PPAR-α)、达西妥珠单抗和利妥昔单抗等生物制剂，以及干细胞治疗等实验性方法，有望为PBC的管理带来新的突破。对于晚期患者，肝移植仍是最终治疗选择。 引言 原发性胆汁性胆管炎（PBC）虽然通常被认为是一种罕见病，但却是最常见的进行性自身免疫性肝病之一。它主要影响中年女性，涉及小叶间胆管的慢性持续性炎症，最终可因胆汁酸（BAs）在肝脏中潴留而导致肝损伤。若不治疗，PBC可导致肝纤维化、肝硬化、肝功能失代偿甚至死亡，因此需要新型疗法和（或）肝移植。早期诊断和及时治疗对于防止进展至终末期肝病至关重要。 PBC的患病率在不同地区差异很大，为1.9-40.2/10万人。在美国，虽然其发病率最初稳定在4-5.8/10万人，但由于更早的检测和治疗带来的死亡率降低，患病率已上升至39-40.2/10万人。 PBC的病因尚不清楚，其发病机制复杂。它是一种多因素疾病，涉及免疫介导的小型和中等肝内胆管破坏，受遗传因素、表观遗传学、肠-肝轴和环境暴露的影响。发病机制包括遗传风险的作用，以及环境和肠道菌群失调如何导致免疫细胞功能障碍和胆汁酸信号异常传导。肠道菌群失调日益被认为是重要的促成因素。胆管细胞是衬覆胆管的上皮细胞，是失调免疫反应的主要靶标，胆管细胞衰老已被记录为损害胆管功能并加速疾病进展的驱动机制。此外，BAs在PBC的发生和治疗中发挥关键作用。 虽然基于BAs的疗法，特别是熊去氧胆酸（UDCA）和奥贝胆酸（OCA），仍是PBC治疗的基石，但近年来已引入了若干新型治疗策略。本叙述性综述的目的是简要讨论PBC的发病机制，并提供已确立和新兴治疗选择的最新概述。 发病机制 理解PBC的发病机制（图1）对于确定有效疗法至关重要。该疾病的特征是由遗传易感性和环境触发因素（如感染、有毒化学物质或药物）驱动的自身免疫介导的肝内胆管破坏。尽管PBC的发病机制已有确凿证据，但最广泛接受的理论是遗传易感患者遇到了自身免疫触发事件。该触发因素可能是环境因素、病毒、过敏原、化学分子或药物。 原发性胆汁性胆管炎的简化发病机制：该病由遗传易感性与自身免疫触发因素共同作用而起病，常由环境因素（如感染或毒素）所启动。T淋巴细胞，尤其是Th1和Th17细胞，浸润并攻击肝内胆管，导致慢性炎症与组织损伤。这一免疫应答受干扰素-γ等分子的驱动，并因主要组织相容性复合体相关变异以及T细胞调控功能障碍等遗传因素而进一步增强。此外，自噬功能失调及miR‑506介导的关键细胞转运蛋白表达下调，亦加重了细胞损伤，最终引发胆管上皮细胞凋亡（图1）。 图1原发性胆汁性胆管炎的简化发病机制：该病由遗传易感性与自身免疫触发因素共同作用而起病，常由环境因素（如感染或毒素）所启动。T淋巴细胞，尤其是Th1和Th17细胞，浸润并攻击肝内胆管，导致慢性炎症与组织损伤。这一免疫应答受干扰素-γ等分子的驱动，并因主要组织相容性复合体相关变异以及T细胞调控功能障碍等遗传因素而进一步增强。此外，自噬功能失调及miR‑506介导的关键细胞转运蛋白表达下调，亦加重了细胞损伤，最终引发胆管上皮细胞凋亡。 原发性胆汁性胆管炎（PBC）的关键血清学特征是存在疾病特异性的抗线粒体抗体（AMA），其检出率可超过95%。这些自身抗体针对位于线粒体内膜上脱氢酶复合体不同亚基中的E2抗原决定簇，涉及的亚基包括：2-氧代酸脱氢酶E2（2OADC‑E2）、丙酮酸脱氢酶E2（PDC‑E2）、支链2-氧代酸脱氢酶E2（BCOADC‑E2）以及2-氧代戊二酸脱氢酶E2（OGDC‑E2）。在PBC中，免疫优势自身抗原为PDC‑E2。对PDC‑E2的免疫耐受丧失伴随胆管上皮细胞损伤、慢性胆汁淤积，并最终导致肝纤维化。除疾病特异性的AMA外，抗sp100抗体和抗gp210抗体亦是PBC的高度特异性标志物。二者在约20%～30%的PBC患者中检出，尤其在AMA阴性病例中具有重要意义。其中，抗gp210抗体还与更严重的疾病进展及较差的预后相关。此外，遗传易感性也参与其中。 在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中，既包含主要组织相容性复合体（MHC）II类基因座（如DR8、1*0102）以及MHC III类基因座（如C4缺失型）的变异，也涉及CTLA-4等非MHC基因。遗传易感性—包括与参与胆汁稳态调控且与炎症调节通路相关的HLA及非HLA单倍型的关联—是驱动并维持PBC炎症反应的主要机制。全基因组关联研究已证实，位于6p21染色体上的HLA复合体携带有多个风险基因，这些基因可能直接或间接参与PBC的发病机制。此外，家族聚集现象，如一级亲属及同卵双胞胎中的患病率显著升高，以及与其他自身免疫性疾病之间的关联，均提示其具有强烈的遗传基础。值得注意的是，PBC患者的一级亲属罹患该病表型的风险高出11倍，目前已鉴定出至少23个相关风险基因。 环境因素（如感染、硒或维生素D缺乏、毒性胆汁）亦可诱发并维持原发性胆汁性胆管炎中的炎症反应。具体而言，反复发作的尿路感染、化学物质暴露以及吸烟，可能在具有遗传易感性的个体中启动自身免疫级联反应。 在免疫应答过程中，自身反应性T细胞发挥着核心作用。CD8+ T细胞直接攻击胆管上皮细胞（BECs）。CD4+ T细胞，包括T辅助细胞（Th）1和Th17细胞，通过分泌白介素-12、干扰素-γ以及肿瘤坏死因子-α等细胞因子，促进炎症微环境的形成。Th17细胞在疾病后期推动纤维化进程，而维持免疫耐受的调节性T细胞（Tregs）则在数量与功能上均受到损害。原发性胆汁性胆管炎的发病机制还受到自噬、细胞凋亡及衰老等细胞过程失调的影响。BECs中microRNA-506的过表达可下调碳酸氢盐转运蛋白的表达，进而导致细胞内碱化并增强细胞凋亡活性。 胆汁中碳酸氢盐分泌受损会增加对胆汁酸毒性的易感性，进而加重胆管损伤。此外，肠道菌群失调还会损害肠黏膜的通透性，这使得炎症性代谢产物得以进入肝脏，从而加重疾病进展。近期研究揭示了原发性胆汁性胆管炎（PBC）、肠道微生物群与胆汁酸之间的复杂关联。PBC患者普遍存在肠道菌群失调及胆汁酸谱的改变。肠道微生物可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，进而影响胆汁酸池的组成。胆汁酸通过其抗菌活性调节肠道微生物群的丰度与组成，并经由相关受体调控肠屏障功能。熊去氧胆酸（UDCA）治疗可在一定程度上恢复PBC患者的肠道微生物平衡，为PBC的治疗策略开辟了新的途径。 在组织学上，PBC的特征是肝内胆管破坏、门管区淋巴细胞浸润和早期肉芽肿形成，进展为纤维化和肝硬化。 近期证据还强调了代谢功能障碍相关脂肪性肝病的影响，它加剧肝损伤并恶化PBC的结局。 虽然PBC的确切事件顺序仍不清楚，但遗传易感性、环境因素和免疫功能障碍的相互作用为理解其发病机制和指导治疗进展提供了框架。 治疗 已确立的疗法（图2） UDCA 尽管出现了若干新型治疗方法，UDCA仍是一线治疗（表2）。UDCA由初级人类胆汁酸鹅去氧胆酸的7-β差向异构体组成。UDCA作为亲水性胆汁酸在小肠吸收，然后通过门静脉循环转运至肝脏（其首过消除率约为50%））。随后，UDCA与甘氨酸和牛磺酸结合，并主动分泌入胆汁。UDCA与内源性BAs在主动转运入门静脉血流和肠肝循环方面存在竞争。另一方面，未被吸收的UDCA分子可发生去结合反应，并在经肠道细菌转化为石胆酸后随粪便排出体外。 图2展示了原发性胆汁性胆管炎的现有治疗方案，其中UDCA作为一线疗法，可促进胆汁排泄并降低毒性。OCA作为一种选择性FXR激动剂，在UDCA治疗无效的患者中可抑制胆汁酸合成。贝扎贝特和非诺贝特等贝特类药物通过激活PPAR-α改善胆汁代谢。Seladelpar（PPAR-δ）与elafibranor（PPAR-α/δ）分别作用于胆汁酸稳态调节，而lanifibranor（全PPAR激动剂）则兼具代谢调节与抗炎作用。Dacetuzumab、lucatumumab及利妥昔单抗可调节B细胞活性，而linerixibat与考来烯胺则通过减少胆汁酸的重吸收以缓解瘙痒症状。 图2该图展示了原发性胆汁性胆管炎的现有治疗方案，其中UDCA作为一线疗法，可促进胆汁排泄并降低毒性。OCA作为一种选择性FXR激动剂，在UDCA治疗无效的患者中可抑制胆汁酸合成。贝扎贝特和非诺贝特等贝特类药物通过激活PPAR-α改善胆汁代谢。Seladelpar（PPAR-δ）与elafibranor（PPAR-α/δ）分别作用于胆汁酸稳态调节，而lanifibranor（全PPAR激动剂）则兼具代谢调节与抗炎作用。Dacetuzumab、lucatumumab及利妥昔单抗可调节B细胞活性，而linerixibat与考来烯胺则通过减少胆汁酸的重吸收以缓解瘙痒症状。 UDCA通过以下若干作用机制发挥效应： (a) 利胆和抗胆汁淤积作用，由于细胞内分子信号通路通过促进囊泡胞吐和跨膜载体插入来刺激细胞分泌。 (b) 通过稳定细胞膜、增强抗氧化防御并抑制细胞凋亡，对胆汁酸的毒性作用及细胞因子诱导的损伤具有细胞保护作用。此外，UDCA还有助于维持胆道碳酸氢盐（HCO3−）屏障，促进胆道中HCO3−的分泌，从而对抗因胆汁酸所致的胆管上皮细胞和肝细胞顶膜表面的酸化，并上调肝脏谷胱甘肽的合成。 (c) 免疫调节和抗炎作用，通过抑制前列腺素E2，从而阻断自身免疫性肝损伤的传播。此外，UDCA强烈减少肝细胞MHC I类表达和胆管MHC II类表达，从而干扰自身免疫基本机制。它还降低血液中嗜酸性粒细胞的水平，并抑制针对LPS等病原相关分子模式（PAMPs）的免疫应答。 （d）提高循环内源性胆汁酸池的亲水性。 欧洲肝脏研究协会、美国肝脏病研究协会以及亚太肝脏研究协会的临床实践指南均推荐，对于所有伴有胆汁淤积性酶水平升高的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，以每日13–15 mg/kg的剂量进行熊去氧胆酸（UDCA）治疗，作为一线治疗的金标准。该药可分两次服用，亦可单次给药。尽管已有大量研究探讨更高或更低剂量的疗效，但尚未证实其具有额外获益。对于抗线粒体抗体（AMA）阳性且碱性磷酸酶（ALP）正常的患者，组织学上可能已存在PBC，但对该人群快速启动UDCA治疗或许并非必要；相关数据显示，AMA阳性且ALP水平正常的患者在随访17.8年后未进展为肝硬化，且在5年随访中仅有16%发展为明确的PBC。即使在生化指标未达完全缓解的患者中，使用UDCA亦可改善无肝移植生存率。此外，UDCA通常耐受性良好，多数不良反应较轻微，主要包括体重增加、胃肠道症状以及毛发稀疏等。 据Lindor等人报道，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受UDCA治疗的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者存在生存获益的科学证据。除生存获益外，死亡风险及肝移植需求亦有所降低，这一点已在Harms等人的队列研究中得到证实，该研究纳入了来自全球PBC研究组的患者。结果显示，接受UDCA治疗患者的10年累积无肝移植生存率为79.7%（95%置信区间：79.1%–81.2%），而对照组为60.7%（95%置信区间：58.2%–63.4%）。对于安慰剂组，在原发性胆汁性胆管炎的早期阶段使用熊去氧胆酸可使生存率恢复正常；然而遗憾的是，一旦肝硬化已经发生，熊去氧胆酸的疗效则显著降低。 首次用于评估对熊去氧胆酸（UDCA）治疗的生化学反应的临床评估，应在治疗开始后1年进行（依据鹿特丹标准）。其中，碱性磷酸酶（ALP）和胆红素等肝功能指标尤为值得关注；因为胆红素水平升高以及ALBI评分较高均提示原发性胆汁性胆管炎（PBC）预后不良。此外，还应通过弹性成像技术对肝纤维化程度进行无创监测，因为生化指标的改善并不总是能准确反映组织学层面的病变变化。约20%至40%的PBC患者对UDCA治疗反应不充分，另有约三分之一的患者仅表现为部分缓解；根据多种生化指标（包括二分类或连续性评分标准），约20%至40%的PBC患者在治疗1年后仍未能达到完全缓解。对于此类患者，应继续使用UDCA，并辅以二线治疗。GLOBE评分与英国PBC评分最适用于筛选需要接受二线治疗的患者。 遗憾的是，多达40%的患者对熊去氧胆酸（UDCA）的生化应答不完全，且少数接受治疗的患者对该药物不耐受。这些患者仍面临原发性胆汁性胆管炎进展、肝相关死亡以及需要进行肝移植的较高风险。 无应答和进展性疾病的判断标准 对UDCA治疗无反应的判定标准通常以治疗1年后的生化指标为依据，包括：•ALP水平：ALP持续升高，超过正常上限（ULN）的1.67倍 •胆红素水平：血清胆红素升高＞1 mg/dL，或随时间呈进行性上升 • 其他标志物：在某些情况下，诸如γ-谷氨酰转移酶（GGT）和免疫球蛋白M（IgM）水平等额外的生化指标，以及组织学进展程度，均可提示治疗无应答 符合1项或多项这些标准的患者有进展性疾病的风险，可能导致肝硬化、肝衰竭或需要肝移植。因此，早期识别无应答至关重要。 表1：PBC基于实验室指标的常用预后参考标准标准治疗应答标准样本量结果巴塞罗那标准 (Barcelona criteria)治疗应答定义为：治疗1年后 ALP 较基线值下降 >40% 或达到正常水平192名患者（181名女性）8.9% 死亡或符合肝移植标准。观察到的生存率高于 Mayo 模型预测值，低于对照人群 (P<0.001)。   61% 对治疗有应答。应答者的生存率显著高于 Mayo 模型预测值，与对照人群的估计值相似 (P=0.15)。巴黎 I 标准 (Paris I criteria)治疗应答定义为：▶ ALP <3倍正常值上限 (ULN) 且▶天冬氨酸氨基转移酶 (AST)   <2倍ULN 且▶胆红素 <1   mg/dL292名患者10年无移植生存率为 90%（95% CI 81% 至 95%），而未达到此标准者为 51%（95% CI 38% 至 64%）(P<0.001)。巴黎 II 标准 (Paris II criteria)早期原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 定义为基线胆红素和白蛋白正常。治疗应答标准：ALP 和 AST ≤1.5倍ULN，且胆红素水平正常。165名患者；平均随访7年所有不良事件均观察于无应答者中 (P<0.001)。Mayo 标准应答定义为：6个月时 ALP <2倍ULN180名患者接受熊去氧胆酸 (UDCA) 治疗6个月后，血清碱性磷酸酶水平低于正常两倍的患者 (P<0.04) 更有可能在2年内对治疗产生良好应答。Mayo 标准应答定义为：1年时 ALP <2倍ULN73名患者中位随访2年ALP ≥2倍ULN 的患者发生终点事件的可能性是 ALP 较低者的2倍（23% vs 11%）(P<0.05)。胆红素 >1 mg/dL 的患者发生终点事件的可能性是较低者的4倍（33% vs 8%）(P=0.02)。   ALP ≤1.67倍ULN 且胆红素 ≤1 mg/dL 的患者达到不良临床终点事件的可能性最小。多伦多标准 (Toronto criteria)接受 UDCA 治疗2年时 ALP <1.67倍ULN69名患者，在初次组织学诊断约10年后进行了配对肝活检随访配对肝活检中观察到的纤维化分期进展与2年时缺乏生化应答相关：   2年时 ALP >1.67倍ULN，P=0.001，OR 12.14，95% CI 2.69 至 54.74（定义为增加一个分期）。   ALP >1.76倍ULN，P=0.03，OR 5.07，95% CI 1.17 至 21.95（定义为增加两个分期）。胆管减少（>50% 丢失）预测组织学进展 (P=0.012) 和对 UDCA 的生化应答 (P=0.002) 鹿特丹标准 (Rotterdam   criteria) PBC 分类为早期（治疗前胆红素和白蛋白值正常）、中度晚期（一项值异常）或晚期（两项值均异常）。 生化应答定义为异常的胆红素和/或白蛋白值恢复正常。 375名患者； 中位随访时间9.7年 早期 PBC 的预后与荷兰人群相当，且优于 Mayo 风险评分的预测。 应答者的生存率优于无应答者（根据巴黎和鹿特丹标准；P<0.001）。 早期 PBC 的预后在应答者和无应答者中相当。 在（中度）晚期疾病患者中，应答者的预后显著更好。 无应答的风险因素 (1) 临床因素： 诊断时高龄，与更严重的疾病相关；男性，与更具侵袭性的疾病病程相关 (2) 基线生化指标： 较高的基线ALP和胆红素水平；诊断时存在显著纤维化或胆管缺失 (3) 遗传因素： IL-12A和IL-12RB2等基因变异，与Th1驱动的炎症反应相关 (4) 微生物群失调： 与Clostridiahigh（梭菌属高丰度）亚型相比，Clostridialow（梭菌属低丰度）菌群亚型患者的UDCA无应答率更高 对于在治疗1年后仍出现生化指标反应不佳或对熊去氧胆酸不耐受的患者，应考虑采用替代疗法或升级疗法。 在难治性原发性胆汁性胆管炎中，三联治疗方案——包括熊去氧胆酸、泼尼松龙和免疫抑制剂——可能使碱性磷酸酶（ALP）及其他相关指标显著下降并恢复正常。同样，在UDCA治疗无效的原发性胆汁性胆管炎（符合Paris-II标准）且以原有门静脉高压为主要表现的失代偿期患者中，采用UDCA、奥贝胆酸（OCA）与贝特类药物组成的三联疗法似乎更能带来治疗获益。然而，OCA在失代偿期原发性胆汁性胆管炎患者中属于禁忌，因为其使用已被证实可进一步加重肝功能失代偿甚至导致肝功能衰竭。这些不良反应可能十分严重，甚至需要进行肝移植，或危及生命。在针对初治原发性胆汁性胆管炎患者的临床试验中，非诺贝特联合UDCA亦可显著提高生化应答率，且非诺贝特耐受性良好。此外，UDCA联合贝扎贝特治疗较单用UDCA可显著降低ALP和γ-谷氨酰转移酶（GGT），但对胆红素和IgM无明显影响，因此尚需进一步评估。 OCA（选择性法尼醇X受体激动剂） 原发性胆汁性胆管炎的二线治疗通常包括以下药物：奥贝胆酸、苯扎贝特及其他可能的贝特类药物，以及布地奈德。 具体而言，OCA 是一种强效且具有高度选择性的 FXR 激动剂，其效力是内源性配体鹅去氧胆酸的 100 倍。FXR 属于核受体超家族中的转录因子。FXR 通过诱导肝脏中的小异二聚体伴侣蛋白以及肠道中成纤维细胞生长因子的表达，协同调控肝脏胆汁酸稳态；二者均能抑制限速酶胆固醇 7α-羟化酶的活性，从而减少肝内胆汁酸的合成。此外，FXR 还可调节胆汁酸的摄取（通过 NTCP 转运体）与外排（通过胆盐输出泵）系统，进而防止肝内胆汁酸过度积累。同时，FXR 还可通过抑制活化 B 细胞中由核因子 κB（NF-κB）介导的炎症反应而发挥抗炎作用，并可能具有免疫调节功能。与此相反，在胆汁淤积状态下，FXR 的激活也可能加剧肠道炎症并影响肠屏障功能。这些由 FXR 引发的免疫代谢效应，对于治疗诸如原发性胆汁性胆管炎等免疫介导的胆汁淤积性疾病具有重要意义。具体而言，OCA是一种强效选择性FXR激动剂，比内源性配体鹅去氧胆酸强100倍。FXRs是属于核受体超家族的转录因子。FXR通过诱导肝脏中的小异二聚体伴侣和肠道中的FGF诱导，协调肝脏BA稳态；两者均抑制限速酶胆固醇7a-羟化酶，导致肝脏BAs合成减少。FXR还调节BAs摄取NTCP和外排（胆盐输出泵）系统，从而限制肝脏BAs过载。此外，FXR通过减少活化B细胞中核因子κ轻链增强子（NF）介导的炎症激活而表现出抗炎特性，并可能具有免疫调节特性。同时，在胆汁淤积条件下，FXR促进可能增强肠道炎症和屏障活性。FXR的这些免疫代谢效应可能对免疫介导的胆汁淤积性疾病如PBC的治疗具有重要意义。 OCA被批准作为对UDCA治疗1年后疗效不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的附加治疗方案。值得注意的是，接受OCA 10 mg/日治疗的患者中，47%达到了所谓的POISE标准的主要终点；而接受OCA 5–10 mg/日治疗的患者中，这一比例为46%。该标准要求：经过12个月治疗后，血清碱性磷酸酶（ALP）降至正常上限（ULN）的1.67倍以下，且较基线至少降低15%，同时总胆红素水平恢复正常。OCA最常见的不良反应呈剂量依赖性，主要表现为瘙痒，导致10%至25%的患者因该不良反应而停药。因此，OCA应从低剂量起始，并缓慢递增，以降低停药风险。此外，OCA通过激活法尼醇X受体（FXR）会对血脂谱产生不利影响：无论剂量如何，均可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，同时使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。 真实世界数据强烈提示，在原发性胆汁性胆管炎患者中，二线使用奥贝胆酸治疗相较于历史队列可带来更优的无移植生存期。随后，奥贝胆酸的使用被限定于肝功能代偿的患者。在不存在门静脉高压的情况下，鉴于病情较重的患者可能出现潜在毒性。 2024年6月，欧洲药品管理局建议撤销OCA在欧洲的附条件上市许可。这一决定基于COBALT试验的结果，该试验未能证实OCA在降低原发性胆汁性胆管炎患者疾病进展或死亡率方面具有显著的临床获益；此外，其他支持性数据也被认为不足以证明其继续使用的合理性。尽管该决定曾被暂时搁置，但欧盟普通法院随后维持了撤销决定，致使该药物于2024年11月从欧洲市场撤出。 评估中的疗法（图2） 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α PPARs是一类核受体，于1990年首次被鉴定并克隆，它们在调控与炎症、致癌及代谢通路相关基因的转录过程中发挥关键作用。这使得它们成为胆汁淤积性肝病（包括原发性胆汁性胆管炎）中的重要分子靶点。其潜在的作用机制包括：上调多药耐药蛋白3，从而提高胆道磷脂浓度，保护胆管上皮细胞免受潜在有毒的胆汁酸侵害；抑制胆汁酸的合成；以及直接发挥抗炎作用。 2024年发表于《药理学前沿》的一项荟萃分析评估了PPAR激动剂治疗原发性胆汁性胆管炎的疗效与安全性。该研究纳入了多项随机对照试验，比较了PPAR激动剂与安慰剂或标准治疗的效果。结果表明，对于对熊去氧胆酸反应不佳的患者，PPAR激动剂可显著改善碱性磷酸酶等生化指标；此外，分析还显示，患者的瘙痒及其他与原发性胆汁性胆管炎相关的临床症状亦有所改善。 PPAR-α激动剂：贝扎贝特和非诺贝特（表2） PPAR-α 主要在脂肪酸氧化速率较高的组织中表达，包括肝脏、肾脏、骨骼肌、心脏和棕色脂肪组织。在肝细胞中，PPAR-α 作为转录调控因子，参与调控与糖异生、β-氧化、胆汁酸稳态及脂质转运相关的基因，尤其在禁食--进食的代谢转换过程中发挥重要作用。肝脏中 PPAR-α 的激活可促进脂肪酸氧化，并加速血浆中甘油三酯的清除，从而提高高密度脂蛋白水平。在动脉粥样硬化及非酒精性脂肪性肝炎（现更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 [MASH]）的小鼠模型中，PPAR-α 通过反式抑制 AP1 和 NF-κB 信号通路，抑制促炎性细胞因子和趋化因子的表达及其作用持续时间，进而减轻急性和慢性炎症反应。 PPAR激动剂，包括传统上称为降脂药的贝特类，已成为治疗对UDCA应答不完全的PBC患者的潜在替代方案。PPAR激动剂如非诺贝特（PPAR-α激动剂）和贝扎贝特（非选择性PPAR激动剂）是核受体PXR的共同调节因子，PXR也参与BAs代谢和调节，此外还具有抗炎作用。非诺贝特仅作用于PPAR-α。其主要作用是调节胆固醇和BA稳态：它抑制胆固醇7α-羟化酶的酶活性，导致BAs合成减少，调节BAs解毒，并促进磷脂外排。非诺贝特通过核因子kB减少促炎反应。贝扎贝特作用于PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，从而表现出更多可能的作用。PPAR-γ的激活影响脂蛋白代谢，并提供贝扎贝特的抗炎和抗纤维化作用。 在临床实践中，贝扎贝特的研究应用较非诺贝特更为广泛。如前所述，贝扎贝特与熊去氧胆酸联合使用时，已显示出对碱性磷酸酶、胆红素及IgM水平等生化指标的改善作用。 表2： PBC治疗方法概述治疗作用机制状态熊去氧胆酸（UDCA）改善胆汁流动，降低胆汁酸毒性（UDCA）；减少胆汁酸生成（OCA）FDA批准奥贝胆酸（OCA）激活FXR，减少胆汁酸生成和炎症FDA批准用于二线治疗PPAR激动剂调节脂质代谢，减轻炎症，改善胆汁淤积III期试验已完成Dacetuzumab/lucatumumab（抗CD40）调节CD40，减少免疫激活和肝脏炎症II期试验已完成Rituximab（抗CD20）靶向CD20，减少B细胞介导的免疫反应II期试验进行中ASBT抑制剂抑制胆汁酸重吸收，缓解瘙痒III期已完成肝移植用健康供体肝脏替换病变肝脏终末期PBC的标准治疗微生物群恢复肠道菌群，调节免疫反应早期试验进行中干细胞移植调节免疫反应，促进组织修复早期试验进行中 2018年，Carpechot等人开展了BEZURSO试验（表3），旨在评估贝扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者的疗效。该研究的主要终点为完全生化应答，即在24个月时总胆红素、碱性磷酸酶、氨基转移酶、白蛋白及凝血酶原指数均恢复正常；结果显示，31%的患者达到了这一目标，凸显了贝扎贝特作为PBC管理中一种有效辅助疗法的潜力。此外，贝扎贝特还被证实可显著减轻瘙痒症状，并改善PBC患者的生活质量。尽管非诺贝特的应用相对较少，但其亦显示出改善胆汁淤积相关指标的疗效，在特定情况下或可作为一种替代方案。然而，目前关于贝扎贝特与非诺贝特在PBC治疗中的直接对比研究仍较为有限。 2019年的一项综述进一步证实了贝特类药物在降低原发性胆汁性胆管炎患者碱性磷酸酶水平、改善其他生化指标方面的疗效，这些患者对熊去氧胆酸治疗反应不完全。该分析强调，贝特类药物，尤其是苯扎贝特，在与熊去氧胆酸联合使用时，具有实现治疗目标的巨大潜力。 此外，多项研究已为贝特类药物的安全性特征提供了重要见解。尽管此类药物总体耐受性良好，但仍有关于不良反应的报道，这凸显了在治疗期间定期监测肝功能的必要性。另外，非诺贝特还被观察到可使血清肌酐水平升高，尤其是在肾功能受损的患者中。然而，这一现象并不一定意味着肾功能受损或肾小管对肌酐的分泌发生改变。该升高水平与剂量无关，且被认为是由肌酐代谢生成速率的增加所致，而非由肌肉细胞溶解引起。 鉴于可能存在的一些安全顾虑，包括肌酐水平升高及肝毒性风险，目前临床指南尚未普遍推荐将贝特类药物用于原发性胆汁性胆管炎的治疗。 表3：PBC治疗III期临床试验总结治疗作用机制试验名称发表时间关键发现奥贝胆酸法尼醇X受体（FXR）激动剂POISE201647%接受OCA 10 mg/d的患者和46%接受OCA 5–10 mg/d的患者在12个月时达到POISE标准（ALP降至<1.67×ULN，较基线降低≥15%，胆红素正常）。12个月时无创肝纤维化指标在治疗组与安慰剂组之间无显著差异。奥贝胆酸组瘙痒更常见贝扎贝特PPAR-α激动剂BEZURSO201831%的患者达到完全生化应答（24个月时疾病主要生化标志物恢复正常）。瘙痒和疲劳减轻。无创肝纤维化指标（如肝脏硬度）和增强肝纤维化（ELF）评分改善Elafibranor双重PPAR-α/δ激动剂ELATIVE202315%的患者在52周时达到完全生化应答（疾病主要生化标志物恢复正常）。瘙痒：使用WI-NRS无显著差异，但elafibranor在5-D瘙痒量表上有改善。51%达到次要终点（52周时ALP降至<1.67×ULN，较基线降低≥15%，胆红素正常）SeladelparPPAR-δ激动剂RESPONSE202425%的患者在12个月时达到完全生化应答。61.7%在12个月时达到次要终点（ALP降至<1.67×ULN，较基线降低≥15%，胆红素正常）。瘙痒显著减轻LinerixibatASBT抑制剂GLISTEN202424周内瘙痒有统计学显著改善。Linerixibat有潜力成为首个全球获批用于治疗PBC瘙痒的疗法 表4：PPAR激动剂治疗PBC概述PPAR激动剂类型作用机制副作用总结PPAR-α激动剂：贝扎贝特和非诺贝特PPAR-α主要表达于脂肪酸氧化率高的组织（如肝脏、心脏、肾脏）。激活参与葡萄糖生成、β-氧化和BA稳态的基因，降低甘油三酯，升高HDL水平。通过抑制AP1和NF-κB信号通路发挥抗炎作用通常耐受良好，但可能引起消化不良、肌酐水平升高、肝毒性，以及罕见的横纹肌溶解。需要定期监测肝功能PPAR-δ激动剂：seladelpar选择性PPAR-δ激动剂，改善胆汁淤积的生化标志物，减轻中度至重度瘙痒，缓解疲劳和睡眠障碍轻度胃肠道症状、头痛和短暂性ALT/AST升高双重PPAR-α/δ激动剂：elafibranorPPAR-α和δ的双重激活，减轻炎症，改善胆汁酸代谢，增强脂质代谢短暂性ALT/AST升高、疲劳和胃肠道症状Pan-PPAR激动剂：lanifibranor靶向所有3种PPAR亚型（PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ），兼具代谢、抗炎和抗纤维化作用体重增加、水肿和潜在心血管风险。Lanifibranor在PBC中具有未来探索潜力，但尚未针对该适应症开展试验 PPAR-δ 激动剂（seladelpar）及双效 PPAR-α/δ 激动剂（elafibranor）（表4） Elafibranor是首个获FDA批准用于原发性胆汁性胆管炎二线治疗的PPAR激动剂（见表4），已在改善生化指标、降低死亡率以及缓解瘙痒等方面显示出良好前景。此外，合成的PPAR-α激动剂在肝硬化大鼠模型中亦表现出抗纤维化作用，并可进一步减轻门静脉高压。 2023年，一项相对对照的III期临床试验评估了双PPAR-α/δ激动剂elafibranor用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的疗效。结果显示，15%的患者在第52周达到了完全生化应答，即疾病的关键生化指标恢复正常。在瘙痒方面，采用最严重瘙痒数字评分量表（WI‑NRS）评分未观察到显著差异；然而，在5‑D瘙痒量表上，elafibranor显示出改善趋势，提示其对伴有瘙痒症状的患者可能具有潜在获益。此外，51%的受试者达到了次要终点，包括碱性磷酸酶（ALP）水平降至<1.67×ULN且较基线下降≥15%，以及第52周时血清胆红素水平正常，这充分证明了elafibranor在实现上述关键治疗目标方面的有效性。 选择性PPAR-δ激动剂seladelpar是原发性胆汁性胆管炎的另一种潜在二线治疗药物。在对熊去氧胆酸反应不佳的患者中，10 mg剂量的seladelpar可显著改善胆汁淤积相关的生化指标，减轻中重度瘙痒，并缓解睡眠障碍与疲劳症状，上述疗效通过5-D瘙痒问卷和PBC-40问卷得以评估。 2024年，RESPONSE III期临床试验评估了seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的疗效。结果显示，12个月时，25%的患者达到了完全生化缓解，即关键生化指标恢复正常；此外，61.7%的受试者达到了次要终点，包括碱性磷酸酶（ALP）水平降至低于正常上限（ULN）的1.67倍、较基线下降≥15%，以及胆红素水平恢复正常。尤为重要的是，该试验还观察到瘙痒症状显著减轻，而瘙痒是PBC患者中常见且棘手的症状，这凸显了PPAR激动剂在延缓疾病进展与改善患者生活质量方面的潜在价值。作为PBC的二线治疗药物，seladelpar似乎是唯一一种与较低瘙痒发生率相关的药物；在基线时存在中重度瘙痒的PBC患者中，其瘙痒评分显著改善。相比之下，elafibranor在实现生化缓解方面的疗效略优于seladelpar。 全PPAR激动剂（lanifibranor）（表4） 泛PPAR激动剂，如lanifibranor，可同时作用于三种PPAR亚型（PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ），从而发挥代谢调节、抗炎及抗纤维化等多重效应。尽管这类药物主要针对MASH等代谢与炎症性疾病开展研究，其在原发性胆汁性胆管炎中的应用潜力尚待探索。通过同步调控多条信号通路，泛PPAR激动剂有望为胆汁淤积性肝病的全面管理提供一条颇具前景的治疗路径，但仍有待进一步的研究验证。 达西珠单抗/卢卡木单抗（抗CD40） 在原发性胆汁性胆管炎（PBC）中，B细胞表达CD40，这是一种能够增强抗原呈递给T辅助细胞（Th细胞）并促进抗体类别转换的受体。许多PBC患者存在与CD40基因重叠的性染色体异常，而IgM水平升高则与CD40L启动子的表观遗传沉默相关，而非由基因突变所致，这提示环境因素的影响。除B细胞外，CD40还在树突状细胞和巨噬细胞上表达；其与CD40L的相互作用可诱导白介素-12的产生，并促进Th1型免疫应答。在胆管上皮细胞中，CD40信号传导参与Fas依赖性细胞死亡，从而加重PBC中的胆管损伤。达西珠单抗可通过调节CD40来降低免疫激活及肝炎症（见表2）。 利妥昔单抗（抗CD20） 鉴于抗线粒体抗体（AMA）的高检出率以及B细胞对调节性T细胞（Treg）的抑制作用，B细胞耗竭已被探索作为一种治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的策略（表2）。利妥昔单抗（抗CD20）可选择性清除B细胞，同时保留浆细胞，降低自身抗体的产生。在对UDCA治疗无效的患者中开展的临床试验结果不一。利妥昔单抗可降低碱性磷酸酶（ALP）、IgM及抗线粒体抗体（AMA）水平，但AMA滴度与疾病严重程度并无相关性。一项研究报道，6个月时ALP水平中位数下降了16%。此外，该治疗还可短暂调节免疫应答，增加调节性T细胞（Treg）数量，并改变细胞因子的表达谱。 顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）抑制剂（表2） 肝细胞对胆汁酸的重吸收以及随之而来的胆汁中胆汁酸浓度，均由回肠中的钠依赖性胆汁酸共转运蛋白（ASBT）所决定；在回肠远端表达的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）蛋白，在胆汁酸的肠肝循环中发挥着关键作用。因此，通过抑制ASBT，可有效缓解由胆汁酸介导的肝毒性，进而减轻胆汁淤积性肝病及肝纤维化。这一机制还可通过促进粪便中胆汁酸的排泄、降低总胆汁酸尤其是疏水性胆汁酸的浓度，同时维持Mdr2−/−小鼠模型（用于模拟硬化性胆管炎）中胆汁的碳酸氢盐与磷脂分泌，得到进一步增强。肠道特异性ASBT抑制剂能够显著降低血清结合型胆汁酸水平，并改善原发性胆汁性胆管炎患者的瘙痒评分。另一项针对ASBT抑制剂的I期临床试验显示，其可呈剂量依赖性地降低血清胆汁酸及FGF19水平。然而，也需注意若干不良事件，包括伴有恶心与腹泻的腹部不适。 在此基础上，一种选择性的小分子抑制剂可特异性靶向回肠胆汁酸转运蛋白（ASBT），从而阻断胆汁酸在胃肠道中的重吸收，进而降低胆汁酸水平。体循环并减轻瘙痒。在这方面，近期的GLISTEN试验（2024年）评估了ASBT抑制剂利奈昔巴特，并报告在24周的用药期间，瘙痒症状得到了具有统计学意义的改善，进一步证实了其作为治疗方案的潜在价值。若获批准，利奈昔巴特有望成为全球首个获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎相关瘙痒的疗法，从而满足这一领域尚未被充分满足的症状缓解需求。 尽管取得了这些进展，胆汁酸螯合剂仍被视为原发性胆汁性胆管炎瘙痒的一线治疗方案。作为一种口服阴离子交换树脂，它能够结合胆汁酸并促进其经粪便排出。推荐的起始剂量为每日4克，若疗效不佳，可逐步增至16克，且均应在餐前服用。虽然疗效确切，但其耐受性常因胃肠道不良反应及药物相互作用而受限。 ASBT抑制的疗效令人鼓舞，但目前仍受限于现有数据。为在临床实践中确证IBAT抑制剂的应用价值及其在瘙痒治疗阶梯中的地位，有必要开展规模更大、且具备长期疗效、安全性和耐受性随访记录的临床研究。此外，还应进一步聚焦于探究其对原发性胆汁性胆管炎（PBC）的修饰作用。 微生物群（表2） 随着针对肠道微生物组的研究不断深入，肠道微生物组在包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）在内的肠道及肠外疾病中的作用正日益受到重视。肠道菌群失调、胆汁酸失衡以及免疫介导的胆管损伤共同构成了PBC发病机制的三联体。在小鼠模型中，研究发现S24-7、瘤胃球菌科、理研菌科以及卟啉单胞菌科的丰度降低，而毛螺菌科和拟杆菌科的丰度则相应升高。此外，还有研究通过分析唾液微生物组，探讨口腔微生物组与PBC之间的关联。多数研究显示，与健康个体相比，PBC患者的微生物组多样性显著降低。同时，某些致病菌的丰度升高，而有益菌的丰度则下降；此外，多种有益的梭菌属菌种也出现减少。作为反映PBC晚期预后的标志物之一，胆红素水平与微生物组特征呈现良好相关性，这表明肠道菌群失调在疾病进展中发挥重要作用。最新证据还提示，肠道菌群失调与髓系来源抑制细胞（MDSCs）均参与了PBC的发病过程。在此背景下，丁酸盐通过调控表观遗传与代谢层面的相互作用，在维持MDSC稳态方面发挥关键作用，从而为PBC的治疗提供了新的思路。此外，鉴于PBC的病理改变与肠道微生物组之间存在密切关联，未来针对肠道菌群失调的干预措施可能包括益生菌疗法和粪菌移植等手段，因此尚需开展进一步研究。 干细胞移植（表2） 造血干细胞（HSC）移植作为一种新型治疗手段，因其免疫调节特性及低免疫原性而备受关注。目前，造血干细胞移植主要用于治疗血液系统疾病、周围神经系统损伤以及新冠肺炎等。这一新兴疗法的作用机制涉及多重效应，包括促进肝细胞分化潜能及发挥免疫调节作用。 造血干细胞移植已被证实可减轻原发性胆汁性胆管炎患者的肝细胞溶解，并缓解胆汁淤积。两项研究报道了间充质干细胞（MSCs）用于治疗原发性胆汁性胆管炎患者的安全性和有效性。然而，这两项研究的样本量均较小，这是其主要局限性。未来开展临床试验时，有必要进行随机对照的更大规模研究，并深入探讨间充质干细胞在原发性胆汁性胆管炎治疗中的作用机制。 在这方面，由于间充质干细胞具有免疫调节特性，它们被视为治疗原发性胆汁性胆管炎的潜在有效疗法。静脉输注骨髓来源或脐带来源的间充质干细胞，似乎是一种安全且有益的治疗策略，可用于管理对熊去氧胆酸治疗无效的原发性胆汁性胆管炎患者。另一项最新研究表明，在原发性胆汁性胆管炎患者中进行自体骨髓单个核细胞移植，可引起免疫细胞及肝功能的显著改变。因此，该研究结果提示，通过骨髓单个核细胞移植或许有望成为控制原发性胆汁性胆管炎的有效手段；此外，这些发现还提出了与该疾病管理相关的免疫细胞动态变化的相关假说。 由于对于终末期原发性胆汁性胆管炎患者而言，肝移植仍是唯一有效的治疗手段，因此人们正不断加大努力，以提高间充质干细胞治疗的疗效，这有望推动间充质干细胞在未来原发性胆汁性胆管炎治疗中的应用。 肝移植（表2） 尽管经过药物治疗，肝移植仍是部分进展期原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的一种治疗选择。在所有肝移植适应证中，肝移植的生存率最高；然而，由于诊断与治疗的早期化，其绝对例数已有所下降。适应证包括肝功能失代偿、终末期肝病模型评分高于15分，以及PBC特有的情况，如难治性瘙痒。此外，“最新证据表明，对于MELD评分低于20分的PBC患者，活体供肝肝移植（LDLT）是一种安全且有效的选择；一项近期研究显示，该术式零死亡率。” 总结 原发性胆汁性胆管炎的治疗格局涵盖了多种治疗方案，从成熟的药物到试验性治疗方案。UDCA 仍然是原发性胆汁性胆管炎（PBC）管理的基石，能够有效改善肝生化指标并延缓疾病进展。OCA 为对 UDCA 应答不佳的患者提供了补充或替代的治疗选择。此外，PPAR 激动剂也备受关注，近期 FDA 已批准了 elafibranor 和 seladelpar。对于 UDCA 不响应的 PBC 患者，联合使用 UDCA、OCA 和贝特类药物的双重或三重疗法似乎更能带来显著的治疗获益。这些进展标志着 PBC 治疗领域的重大突破，为遏制疾病进展、改善患者预后提供了全新的选择。新兴疗法如 dacetuzumab 和 rituximab 针对特定的免疫通路，有望减轻肝脏炎症。除 seladelpar 外，ASBT 抑制剂如 linerixibat 亦在缓解瘙痒方面显示出显著疗效，而瘙痒正是 PBC 最为致残的症状之一，不过其长期疗效与安全性仍有待进一步研究。此外，微生物组调控等创新策略也在探索之中，旨在从根源上干预代谢与炎症过程。对于晚期疾病，肝移植仍是根治性治疗手段，可挽救生命。试验性疗法，包括干细胞移植，亦展现出广阔前景，有望在未来进一步缓解症状、促进肝组织再生并调节免疫反应。总体而言，这些治疗方案体现了多维度的 PBC 管理策略，而持续的研究正不断拓展治疗的可能性。 本文翻译自参考文献：Jallouli I, Doulberis M, Kountouras J. Primary biliary cholangitis: a summary of pathogenesis and therapies. Ann Gastroenterol. 2025 Mar-Apr;38(2):121-132. doi: 10.20524/aog.2025.0953.