Devimistat

Circulation Research | Volume 139, Number 2 | 6 July 2026 【本期亮点】 人类 HFpEF 心肌的单细胞核转录组图谱 ； LATS1/2-CD38 介导的代谢重编程驱动内皮衰老 - 干细胞样表型 ； SBK2 将激酶信号与线粒体蛋白稳态直接耦合，参与心肌肥厚调控；髓系 Piezo1 缺失改善心梗后修复 ； GWAS 鉴定 SNX29 基因变异与肺动脉高压血管扩张反应性之间的关系； ATAD3A 铜死亡与主动脉夹层； FixR 晚 钠电 流抗心律失常；肺 动 脉高 压遗传 与淋巴管生成 本期速览 文章题目（英文） 文章题目（中文） 文章类型 一句话总结 Single-Cell Analysis of Human Heart Failure With Preserved Ejection Fraction 人类射血分数保留型心力衰竭的单细胞分析 Original Research HFpEF 心肌单细胞图谱：心肌细胞转录组与 DCM 显著不同，免疫激活和蛋白质量控制为共性通路 LATS1/2-CD38 Metabolic Rewiring Links Senescence to Intraplaque Thrombosis LATS1/2-CD38 代谢重编程将细胞衰老与斑块内血栓形成联系起来 Original Research LATS1/2 缺失通过 CD38 驱动内皮衰老 - 干细胞样表型，促进斑块内新生血管和血栓形成 SBK2-Driven NDUFV1 Phosphorylation and Translocation Limits Cardiac Hypertrophy SBK2 驱动的 NDUFV1 磷酸化和转位限制心肌肥厚 Original Research （ 封面文章） SBK2 磷酸化 NDUFV1 促进线粒体输入和复合体 I 组装，抑制病理性心肌肥厚 Variation in SNX29 and Acute Vasodilator Response in Pulmonary Arterial Hypertension SNX29 基因变异与肺动脉高压急性血管扩张反应 Original Research GWAS 鉴定 SNX29 变异与 PAH 血管扩张反应性关联，通过钙库操纵钙内流机制发挥作用 ATAD3A Limits Aortic Dissection via Mito-Lysosome ConTACts and Lipoylation ATAD3A 通过线粒体 - 溶酶体接触和脂酰化修饰限制主动脉夹层 Original Research ATAD3A 通过抑制 DLST 脂酰化依赖的铜死亡保护血管平滑肌细胞、延缓主动脉夹层 Hypoxia Induces Adaptive Lymphangiogenesis via Cd74 and Vegfr3 to Modulate Pulmonary Hypertension 缺氧通过 CD74 和 VEGFR3 诱导适应性淋巴管生成调控肺动脉高压 Original Research 缺氧诱导的淋巴管生成是肺动脉高压的保护性反应， CD74-VEGFR3 信号轴为潜在治疗靶点 Myeloid Piezo1 Drives Cardiac Repair Through Orai1-Rac1-Dependent Efferocytosis 髓系 Piezo1 通过 Orai1-Rac1 依赖性胞葬作用驱动心脏修复 Original Research 髓系 Piezo1 缺失通过 Orai1-Rac1 轴增强巨噬细胞胞葬作用，改善心梗后修复 Targeting Arrhythmogenic Late Sodium Current by FHF1A-Derivative FixR in Heart Failure Cardiomyocytes 通过 FHF1 靶向致心律失常性晚钠电流 Original Research FHF1A 衍生肽 FixR 选择性抑制晚钠电流，在 HFrEF 和 HFpEF 中均显示抗心律失常效果 Myovascular Niche: The Role of Endothelial Cells in Skeletal Muscle Health and Disease 肌血管微环境：内皮细胞在骨骼肌健康与疾病中的作用 Review 内皮细胞在骨骼肌再生中的多维度作用：从代谢支持到干细胞调控 Astrocytic Mitochondrial Transfer Stabilizes Endothelial Barrier in BAVM 星形胶质细胞线粒体转移稳定 BAVM 内皮屏障 Research Letter 星形胶质细胞通过线粒体转移稳定脑动静脉畸形内皮屏障，为 BAVM 血管稳定性调控提供新机制 Validation of Brachial Vein Endothelial Transcriptomics to Assess the Coronary Vasculature 肱静脉内皮转录组学评估冠状动脉血管的有效性验证 Research Letter 肱静脉内皮转录组可反映冠状动脉血管状态，为无创评估冠脉内皮功能提供新策略 重点文章解读 1. 人类射血分数保留型心力衰竭的单细胞分析 Single-Cell Analysis of Human Heart Failure With Preserved Ejection Fraction 【核心结论】 本研究报道了人类 HFpEF 心肌的单细胞核 RNA 测序图谱。通过对 19 例 HFpEF 和 24 例非心衰对照的室间隔心肌活检进行 snRNA-seq ，鉴定出 14 种细胞类型。 HFpEF 心肌在心肌细胞层面的转录组变化与扩张型心肌病（ DCM ）显著不同，提示 HFpEF 具有独特的心肌细胞病理驱动因素，为精准治疗提供了高分辨率路线图。 【关键发现】 · 19 例 HFpEF 和 24 例非心衰对照心肌活检， 10x Genomics 平台进行 snRNA-seq ，基因型解复用后获得 48886 个高质量细胞核，注释出 14 种细胞类型。 · HFpEF vs 对照的差异表达基因：成纤维细胞 5905 个、心肌细胞 5159 个、内皮细胞 2143 个、周细胞 1812 个、巨噬细胞 1405 个；共性富集通路包括免疫激活、转录 / 翻译、代谢和蛋白质量控制。 · 与 DCM 的比较分析显示，转录组差异主要集中在心肌细胞 ——HFpEF 心肌细胞具有独特的差异表达基因（ MAP2K6 和 PLPP3 蛋白水平验证一致），提示 HFpEF 和 DCM 虽然共享部分通路，但心肌细胞层面的病理驱动机制不同。 · 免疫细胞分析提示 T 细胞激活增强、巨噬细胞清除程序减弱；血管平滑肌细胞呈现更合成型、增殖型表型。 【 comments 】 HFpEF 的动物模型一直被诟病 " 转化有效性不足 "—— 小鼠 HFpEF 模型能不能反映人类疾病？这篇研究用人类心肌组织的单细胞数据给出了部分回答。最有趣的发现是 HFpEF 和 DCM 在心肌细胞层面的转录组截然不同，这与社论作者 Palmer 和 Collins 的观点一致：现有的 HFpEF 小鼠模型可能需要重新审视。当然， 19 例样本量不算大，室间隔活检也不能代表全心，但这已经是 HFpEF 人类心肌单细胞分辨率上迈出的重要一步。 2. LATS1/2-CD38 代谢重编程将细胞衰老与斑块内血栓形成联系起来 LATS1/2-CD38 Metabolic Rewiring Links Senescence to Intraplaque Thrombosis 【核心结论】 LATS1/2 (large tumor suppressor kinases 1 and 2) 在内皮细胞中的缺失通过上调 CD38 诱导 " 衰老相关干细胞样表型 " ，驱动线粒体复合体 V 反向模式运行、 ATP 消耗增加和代谢重编程，最终导致脆弱的新生血管形成和斑块内血栓。药理学抑制 CD38 可减轻这些表型。 【关键发现】 · 使用诱导型内皮特异性 Lats1/2 敲除小鼠，在部分颈动脉结扎模型中发现 Lats1 杂合 +Lats2 纯合敲除小鼠自发形成动脉粥样硬化血栓斑块伴新生血管化 · 空间蛋白组学 揭示 LATS1/2 缺失诱导 CD38 上调驱动的衰老相关干细胞样表型；空间代谢组学显示亚硫酸盐和牛磺酸堆积（ SUOX 缺乏） · CD38 抑制 SUOX ，使线粒体复合体 V 切换至反向模式（ ATP 消耗），琥珀酸脱氢酶活性增加；尽管 ATP 耗竭，谷氨酸代谢和 TCA 循环通量增加，维持内皮增殖 · 这种 " 衰老 - 干细胞样 " 状态同时促进增殖和衰老，导致脆弱渗漏的新生血管和斑块内血栓；药理学 CD38 抑制可减轻表型，人斑块中也观察到类似内皮状态 【 comments 】 动脉粥样硬化血栓的机制研究长期聚焦于脂质沉积和炎症，这篇文章从 " 代谢重编程 " 角度切入 ——LATS1/2-CD38 轴把机械力感受（扰动血流）、细胞衰老和代谢重塑串联在一起。最吸引人的是 " 复合体 V 反向模式 " 这个发现：内皮细胞在能量应激下不是简单地 " 饿死 " ，而是切换代谢模式维持增殖，代价是新生血管极其脆弱。 CD38 抑制剂是否能成为抗动脉粥样硬化血栓的新策略值得期待。 3. SBK2 驱动的 NDUFV1 磷酸化和转位限制心肌肥厚 SBK2-Driven NDUFV1 Phosphorylation and Translocation Limits Cardiac Hypertrophy 【核心结论】 SBK2 是一种心脏富集的保守激酶，通过直接磷酸化 NDUFV1 （ Ser251 ）促进其与分子伴侣 HSPA1A 结合并经 TOM70 依赖途径输入线粒体，维持复合体 I 完整性和氧化磷酸化功能，从而抑制病理性心肌肥厚。 SBK2 表达在肥厚心脏中降低，心肌细胞特异性过表达 SBK2 可减轻肥厚和纤维化。 【关键发现】 · 跨物种转录组筛选和 UK Biobank 分析鉴定 SBK2 为与心衰风险关联的保守心脏富集激酶； SBK2 在肥厚心脏和原代心肌细胞中表达降低。 · 心肌细胞特异性过表达 SBK2 减轻 TAC 诱导的肥厚和纤维化、改善收缩功能； SBK2 敲低则加重表型。 · 机制上， SBK2 直接结合并磷酸化 NDUFV1 Ser251 ，增强 NDUFV1 与 HSPA1A 互作、促进 TOM70 依赖性线粒体输入；增加的线粒体 NDUFV1 促进复合体 I 活性、呼吸超复合物组装、氧化磷酸化和线粒体融合。 · 磷酸缺陷突变体 NDUFV1-S251A 无法挽救 SBK2 缺失心肌细胞的肥厚表型，证实 Ser251 磷酸化是 SBK2 保护作用的关键。 【 comments 】 线粒体复合体 I 功能障碍在心衰中的角色已被反复提及，但 " 上游激酶如何调控复合体 I 组装 " 一直是空白。这篇文章的回答非常漂亮： SBK2 不直接调控线粒体基因组，而是通过磷酸化核编码的 NDUFV1 、促进其进入线粒体来维持复合体 I 完整性。这种 " 胞质信号 - 线粒体蛋白稳态 " 耦合机制是新颖的。社论作者 Coughlin 和 Makarewich 也指出， SBK2 之前几乎无人研究，这篇文章把它从 " 孤儿激酶 " 推到了心血管代谢舞台中央。 4. 髓系 Piezo1 通过 Orai1-Rac1 依赖性胞葬作用驱动心脏修复 Myeloid Piezo1 Drives Cardiac Repair Through Orai1-Rac1-Dependent Efferocytosis 【核心结论】 髓系特异性 Piezo1 缺失通过上调 Orai1 表达和钙内流，增强巨噬细胞 Rac1 活化和细胞骨架重塑，从而促进胞葬作用（ efferocytosis ）和溶酶体成熟，改善心梗后心脏功能和心肌纤维化。该研究揭示了 Piezo1-Orai1-Rac1 信号轴作为调控巨噬细胞胞葬作用的新机制。 【关键发现】 · 髓系特异性 Piezo1 敲除小鼠（ Piezo1-delta-LysM ）在心梗后 3 、 14 、 28 天心功能改善、心肌纤维化减轻；术后 3 天抗炎因子产生增加。 · 单细胞 RNA-seq 显示 Piezo1 缺失组胞葬相关基因上调；机制上 Piezo1 缺失增强 Orai1 表达和钙内流，进而促进 Rac1 活化和细胞骨架重塑。 · 体内 Orai1 敲低损害胞葬作用并消除 Piezo1 缺失的心脏保护作用， Orai1 过表达则增强之。 · Piezo1 缺失还增强溶酶体酸化和吞噬体成熟，促进凋亡细胞高效降解。 【 comments 】 Piezo1 作为机械敏感离子通道在心血管领域的研究近年非常热 —— 大多数研究关注它在心肌细胞或内皮细胞中的角色。这篇文章把视角转到 巨噬细胞 ： Piezo1 竟然是胞葬作用的 " 刹车 " 。这意味着心梗后巨噬细胞 " 感受到的力学信号 " 会主动抑制它们清理凋亡细胞的能力。社论作者 Hakeem 和 Revelo 指出，这个发现对心梗修复的策略有直接启示 —— 如果能在急性期暂时抑制髓系 Piezo1 ，可能加速坏死组织清除、减少瘢痕形成。当然，从机制到临床还有很长的路。 5. ATAD3A 通过线粒体 - 溶酶体接触和脂酰化修饰限制主动脉夹层 ATAD3A Limits Aortic Dissection via Mito-Lysosome Contacts and Lipoylation 【核心结论】 ATAD3A 在人类胸主动脉夹层组织和小鼠模型中表达上调，系统性过表达可通过减少线粒体 - 溶酶体接触、限制线粒体钙内流和抑制 FDXR/FDX1/LIAS-DLST 脂酰化途径依赖的铜死亡（ cuproptosis ）保护血管平滑肌细胞，延缓主动脉夹层进展。药理学抑制铜死亡也可减轻疾病严重程度。 【关键发现】 · ATAD3A 在人类胸主动脉夹层样本和 BAPN 诱导的小鼠主动脉中表达上调（ VSMC 中早期下调、晚期上调）；系统性过表达减轻 BAPN 和 AngII 诱导的主动脉扩张和破裂死亡率， VSMC 特异性敲低则加速病理。 · 机制上 ATAD3A 过表达减少线粒体 - 溶酶体接触、限制线粒体钙内流，抑制 FDXR/FDX1/LIAS 脂酰化途径，降低 DLST 脂酰化水平，从而抑制铜死亡、保护 VSMC 存活。 · 铜螯合剂四硫代钼酸盐和脂酰化抑制剂 Devimistat 均可在体内减轻主动脉夹层严重程度。 · ATAD3A-DLST- 铜死亡轴为主动脉夹层提供了机制性理解和治疗潜力。 【 comments 】 铜死亡（ cuproptosis ）是 2022 年新提出的细胞死亡方式， 在心血管疾病中的角色尚不清楚。这篇文章把铜死亡和主动脉夹层联系起来，机制链条非常完整： ATAD3A → 线粒体 - 溶酶体接触 → 脂酰化 → 铜死亡 → VSMC 死亡 → 主动脉夹层。 Devimistat 作为已有临床研究基础的脂酰化抑制剂，如果能在主动脉夹层动物模型中进一步验证，转化前景可期。不过需要注意 ATAD3A 在 VSMC 中的表达模式是 " 早期下调晚期上调 "—— 这种时间动态意味着什么？疾病早期是否有一个 " 保护窗口 " 正在关闭？值得深入探讨。 6. 通过 FHF1 靶向致心律失常性晚钠电流 Targeting Arrhythmogenic Late Sodium Current by FHF1A-Derivative FixR in Heart Failure Cardiomyocytes 【核心结论】 心衰中晚钠电流（ INa,L ）显著增强，同时 FHF 长 isoform （人 FHF1A 、兔 FHF2S 、鼠 FHF2VY ）表达降低。 FHF1A 衍生穿膜肽 FixR 可选择性抑制病理性的 INa,L ，对瞬时峰钠电流、 L 型钙电流和主要钾电流无影响，在兔和小鼠的 HFrEF 和 HFpEF 模型中均显示抗心律失常效果。 【关键发现】 · RT-qPCR 分析显示心衰心肌中具有 INa,L 抑制作用的 FHF 长 isoform 表达降低（人 FHF1A 、兔 FHF2S 、鼠 FHF2VY ）。 · FixR 细胞穿膜肽显著降低 HFrEF 和 HFpEF 心肌细胞的病理性 INa,L ，对瞬时峰钠电流、 L 型钙电流和主要钾电流无影响。 · FixR 显著减轻兔和小鼠 HFrEF 及 HFpEF 心肌细胞的促心律失常动作电位变化（ APD 延长、短期变异性增加、交替波易感性、延迟后去极化）。 · FixR 减轻 CaMKII-delta-C 过表达转基因小鼠的 QT 延长和体内心律失常易感性；其抗心律失常效果与选择性 INa, L 抑制剂 GS967 和 CaMKII 抑制剂 AIP 相似。 【 comments 】 晚钠电流抑制剂并不新 —— 雷诺嗪和 GS967 都在临床前 / 临床研究中。 FixR 的独特之处在于它的机制：不是直接阻断通道，而是模拟 FHF1A 的调控作用、恢复心衰中丢失的 FHF 介导的 INa,L 抑制。社论作者 Laurita 和 Mackall 的标题很有意思 ——" 太晚了还是晚做总比不做好？ "—— 暗示晚钠电流靶向策略在心衰治疗中的定位仍有争议。 FixR 目前还是肽类工具化合物，能否发展为临床用药是下一步的关键问题。但至少在机制层面，它证明了 "FHF- 钠通道轴 " 是可成药的。 本期信号 ▶ 趋势 1 ： HFpEF 的 " 人类数据 " 时代正式到来 Hahn 等的单细胞研究标志着 HFpEF 研究从依赖动物模型转向以人类心肌组织数据为核心。最关键的发现不是 "HFpEF 有哪些通路变化 " ，而是 "HFpEF 和 DCM 在心肌细胞层面截然不同 " 。这对过去十年依赖小鼠模型进行的 HFpEF 药物研发提出了根本性质疑 ——PARAGON-HF 等大规模临床试验屡屡失败，是否部分因为动物模型的转化有效性不足？社论作者 Palmer 和 Collins 直接用 "HFpEF-Any" 来质疑现有模型的可靠性，这个声音值得重视。 ▶ 趋势 2 ：线粒体蛋白稳态成为心肌肥厚治疗的新维度 SBK2-NDUFV1 通路揭示了一种全新的心肌保护机制：激酶不直接调控线粒体基因组，而是通过磷酸化核编码蛋白、促进其线粒体输入来维持复合体 I 完整性。这意味着 " 线粒体蛋白稳态 " （ mitochondrial proteostasis ）可能是比 " 线粒体生物能 " 更上游的干预靶点。如果未来能找到激活 SBK2 或模拟 NDUFV1-Ser251 磷酸化的小分子，将开辟心肌肥厚治疗的新路径。 ▶ 趋势 3 ： " 衰老 - 干细胞样 " 内皮表型重新定义动脉粥样硬化血栓机制 Kotla 等发现的 CD38 驱动的 " 衰老相关干细胞样表型 " 挑战了传统认知 —— 衰老的细胞不一定是 " 停止增殖 " 的，它们反而可能通过代谢重编程维持异常增殖能力，代价是新生血管极其脆弱。这种 " 既衰老又增殖 " 的矛盾状态可能是斑块内出血和血栓形成的核心驱动因素。 CD38 抑制剂在心血管领域的潜力值得关注。 ▶ 趋势 4 ：心梗修复的 " 力学免疫学 "——Piezo1 在巨噬细胞中的角色 Liu 等的研究把机械力感受通道 Piezo1 拉进了心梗修复的免疫学语境。巨噬细胞在梗死区域 " 感受到 " 的力学环境会通过 Piezo1 主动抑制其清理凋亡细胞的能力 —— 这是一个全新的 " 力学 - 免疫 " 耦合机制。如果急性期短暂抑制髓系 Piezo1 确实能加速愈合，这将是心梗治疗的全新思路。 ▶ 趋势 5 ：铜死亡从概念走向心血管疾病 Lin 等将铜死亡与主动脉夹层联系起来，且提供了从 ATAD3A 到 Devimistat 的完整干预链条。铜死亡在心血管领域的角色几乎未被探索，这篇文章为 " 代谢性细胞死亡方式在血管疾病中 " 的研究打开了新窗口。

背景与目的：代谢重编程是脑肿瘤的核心特征，其机制已不局限于经典的瓦博格效应（Warburg effect）。尽管糖酵解研究已较为深入，但胶质瘤与儿童高级别脑肿瘤表现出极强的代谢可塑性。本综述旨在系统阐述支撑肿瘤生长、介导治疗抵抗并具备转化潜力的非糖酵解代谢通路，为神经肿瘤学领域提供新的研究方向。 方法：研究人员综合分析了近期聚焦于脑肿瘤非糖酵解代谢依赖性的临床前及转化研究，重点关注脂肪酸氧化（FAO）、氨基酸代谢、线粒体动力学及免疫代谢互作界面。 结果：现有证据表明，脂肪酸氧化可在缺氧条件下维持ATP合成与氧化还原平衡；谷氨酰胺分解及丝氨酸/甘氨酸代谢可维持肿瘤存活所必需的核苷酸池与抗氧化池；线粒体融合-分裂动力学及复合物I（Complex I）突变增强了氧化磷酸化（OXPHOS）的适应性。单独或联合靶向这些代谢节点，可减少肿瘤生长、逆转耐药，并使肿瘤对放疗及免疫治疗增敏。此外，色氨酸-犬尿氨酸-芳香烃受体（AHR）轴参与免疫逃逸，凸显了代谢与肿瘤免疫学之间的交互作用。 讨论：非糖酵解代谢代表了精准神经肿瘤学的崭新前沿。将代谢抑制剂与传统疗法或免疫疗法联用在临床前模型中显示出良好前景。然而，要克服代谢可塑性与治疗抵抗，仍需开展患者分层、开发可穿透血脑屏障的抑制剂，并推进生物标志物指导下的临床试验。这些发现强调了将代谢脆弱性转化为临床可行策略的迫切性。 结论：包括脂质代谢、核苷酸代谢及氨基酸代谢在内的非糖酵解代谢通路，为克服脑肿瘤存活与治疗抵抗提供了极具前景的治疗靶点。尽管临床前证据令人鼓舞，但此类靶向代谢疗法的临床开发仍处于早期阶段。1 引言 代谢重编程已被确立为癌症的标志性特征，反映了恶性细胞改变营养利用与能量产生方式以支持失控性生长、应激存活及免疫逃逸的能力。1920年代提出的瓦博格效应虽仍是肿瘤代谢研究的基石，但仅揭示了肿瘤复杂代谢图景的一个侧面，其核心特征为有氧糖酵解，并长期指导着旨在干扰葡萄糖代谢的治疗策略。然而，越来越多的证据表明，包括脑肿瘤在内的多种恶性肿瘤具有显著的代谢可塑性，使其能够绕过糖酵解抑制，转而利用替代通路满足生物能量学生物合成需求。胶质母细胞瘤（GBM）作为成人致死率最高的原发性脑肿瘤，以及髓母细胞瘤、弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）等儿童高级别中枢神经系统恶性肿瘤，均是这种代谢适应性的典型代表。这类肿瘤在低氧、营养匮乏的微环境中依然能够增殖，常采用包含糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸氧化及氨基酸代谢的混合代谢表型，并可根据治疗压力或环境应激在不同通路间切换，从而促进肿瘤进展并导致常规治疗耐药。肿瘤微环境（TME）在塑造代谢行为中亦发挥关键作用，肿瘤细胞与免疫细胞、星形胶质细胞、内皮细胞等基质组分间的交互作用进一步放大了代谢异质性，例如糖酵解肿瘤细胞产生的乳酸可通过反向瓦博格效应被邻近细胞再利用，而微环境中的免疫细胞会与肿瘤细胞竞争谷氨酰胺、色氨酸等关键代谢物，共同影响肿瘤生长与免疫抑制状态。鉴于此，仅聚焦糖酵解已无法全面解析脑肿瘤的代谢全景，亟需深入研究非糖酵解代谢通路，以深化对肿瘤生物学的理解并挖掘新型治疗靶点。本综述通过整合当前关于脑肿瘤非糖酵解代谢依赖性的证据，评估其在神经肿瘤学转化研究中的相关性，旨在为后续研究与临床创新提供系统性框架。 1.1 脑肿瘤中的脂肪酸氧化（FAO） 脂肪酸氧化是线粒体内高效产能的过程，通过将脂肪酸分解为乙酰辅酶A、NADH及FADH2，在能量需求较高或葡萄糖供应不足时维持细胞能量稳态。在脑肿瘤的低糖微环境中，肿瘤细胞通过上调脂肪酸氧化适应代谢压力，该通路尤其在缺氧及营养应激条件下支撑肿瘤进展与治疗抵抗。其机制包括储存脂质的动员、转运至线粒体，随后经β-氧化生成乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环，支持ATP合成并维持细胞增殖，同时促进脂质合成、摄取与储存。细胞外微环境因素（低氧、营养波动、酸中毒）及持续致癌事件可直接重塑肿瘤细胞的脂质代谢表型。在胶质母细胞瘤干细胞存活与增殖中，谷氨酰胺代谢与脂肪酸合成（FAS）的代谢改变至关重要。作为IV级星形细胞瘤，胶质母细胞瘤虽侵袭周围脑组织但极少发生远处转移，其异质性微环境包含低氧区、血管生成区、营养梯度差异区及坏死区。整合分析显示，胶质母细胞瘤存在从脂肪酸合成向分解代谢转变的高度协调代谢程序，脂肪酸氧化成为关键代谢节点，其增强的脂肪酸分解速率可为肿瘤发生提供碳源，生成的NADH、FADH2及乙酰辅酶A通过电子梯度驱动氧化磷酸化产生ATP，从而发挥促肿瘤作用。临床前研究表明，脂肪酸氧化抑制剂与抗肿瘤药物联用可逆转癌细胞耐药，增强治疗效果，其机制涉及促进DNA损伤修复、调控凋亡信号通路、介导免疫逃逸及促进自噬。此外，脂肪酸氧化与糖酵解抑制剂的联合策略显示出协同效应，例如在胶质母细胞瘤模型中，靶向脂肪酸氧化可通过减少乳酸堆积缓解免疫抑制微环境，而糖酵解抑制剂二氯乙酸盐（DCA）可诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡，并通过增强线粒体氧化应激增敏放疗，两者双重阻断可通过提升放化疗诱导的活性氧（ROS）水平抑制肿瘤生长。 2 氨基酸代谢：谷氨酰胺、丝氨酸及其他 2.1 谷氨酰胺代谢 胶质母细胞瘤作为高侵袭性恶性肿瘤，依赖代谢重编程支撑生长，谷氨酰胺分解是其中的核心通路之一，可为TCA循环供能并支持核苷酸生物合成。研究发现线粒体相关蛋白（COX1、COX2、DRP1）的表达水平与谷氨酰胺分解相关蛋白（GLDH、GLS1）呈正相关，通过抑制GLS1或GLDH可显著抑制高表达上述蛋白的胶质母细胞瘤细胞系生长，提示线粒体主导型胶质母细胞瘤同时具有谷氨酰胺分解依赖性，可作为亚型区分的治疗靶点。间质型胶质母细胞瘤中GLUD1与GPT2表达下调，促使谷氨酸积累用于合成谷胱甘肽（GSH），增强抗氧化防御与肿瘤存活能力；而IDH1突变的低级别星形细胞瘤中GLUD1与GPT2表达上调，将谷氨酸导向能量代谢并降低GSH水平，使其对氧化应激更为敏感。此外，GDH1可将谷氨酸转化为α-酮戊二酸进入线粒体，即使在葡萄糖充足条件下仍对胶质母细胞瘤细胞增殖与肿瘤生长至关重要，表明该类肿瘤不仅依赖糖酵解，还依赖GDH1介导的谷氨酰胺分解维持TCA循环运转、生物合成与氧化还原平衡。 2.2 靶向谷氨酰胺分解的联合治疗 近期研究显示，胶质母细胞瘤细胞可通过上调谷氨酰胺消耗抵抗抗精神病药物匹莫齐特（Pimozide）的治疗作用，该过程由匹莫齐特激活SREBP-1进而上调谷氨酸转运体ASCT2形成前馈环路，增加谷氨酸摄取与氨释放，进一步强化SREBP-1激活。联合靶向ASCT2或谷氨酰胺酶可破坏该环路，导致线粒体损伤与氧化应激，最终诱导胶质母细胞瘤细胞死亡。胶质母细胞瘤内谷氨酰胺利用存在异质性，转录层面不同的谷氨酰胺代谢簇与预后、致癌信号、免疫微环境及治疗敏感性密切相关。二氢青蒿素（DHA）与谷氨酰胺酶抑制剂CB839联用可扰乱谷氨酰胺代谢，增加活性氧积累，促进凋亡并抑制迁移，在胶质母细胞瘤模型中展现出显著临床前疗效。此外，PCTK1激酶通过重编程谷氨酰胺代谢增强乳腺癌脑转移能力，其过表达可加速脑定植并与脑肿瘤数据集中谷氨酰胺酶基因（GLS、GLS2）表达升高相关，在低营养条件下仍能维持增殖优势。针对IDH1突变胶质瘤，siRNA或小分子BPTES抑制谷氨酰胺酶可选择性抑制其增殖，该抑制作用可被外源性α-酮戊二酸（α-KG）逆转，提示IDH1突变胶质瘤依赖谷氨酰胺酶驱动的α-KG合成，是潜在的代谢治疗靶点。 2.3 丝氨酸/甘氨酸通路 丝氨酸与甘氨酸的从头合成是脑肿瘤及转移灶的重要非糖酵解脆弱点。脑内微环境缺乏游离丝氨酸与甘氨酸，迫使转移癌细胞依赖PHGDH驱动的从头合成途径生成核苷酸并维持增殖。临床前模型证实，遗传或药理抑制PHGDH可减少脑转移灶形成。由于脑微环境中细胞外丝氨酸与甘氨酸受限，肿瘤细胞会进一步上调以磷酸甘油酸脱氢酶为限速酶的丝氨酸合成通路（SSP），以支持核苷酸生物合成、维持氧化还原平衡并提供一碳单位，满足脑内增殖需求。功能研究证实，原发脑肿瘤与脑转移灶在低丝氨酸条件下均依赖PHGDH活性，抑制该酶可显著抑制肿瘤生长，提示针对脑微环境的特异性治疗机会。药物重定位发现的高三尖杉酯碱（HHT）可作为直接PHGDH抑制剂，在体内外神经母细胞瘤模型中减少丝氨酸通量并延缓肿瘤进展，展现了靶向SSP的药理潜力。临床应用中，抑制丝氨酸-甘氨酸-一碳网络更适宜与DNA损伤剂、放疗或营养限制剂联用，但需解决血脑屏障穿透、适应性代谢重布线及PHGDH酶活与非酶活调控等问题，相关药物化学研究与脑生理模型验证是当前转化的重点。 2.4 其他氨基酸代谢 除谷氨酰胺与丝氨酸外，色氨酸分解代谢也是脑肿瘤重要的非糖酵解通路。胶质瘤常高表达吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1），降解胞外色氨酸并产生犬尿氨酸等免疫抑制代谢物，激活芳香烃受体（AHR），进而增强细胞存活、抑制抗肿瘤免疫并促进治疗抵抗。这种营养耗竭与免疫调节的双重作用，体现了氨基酸代谢在肿瘤微环境中的多重功能。目前，IDO1、色氨酸代谢酶及AHR信号通路抑制剂正作为胶质瘤治疗策略被广泛探索。 3 治疗策略 3.1 患者亚型分层 基于胶质母细胞瘤的异质性，依据代谢特征进行患者分层是提升疗效的关键。研究显示，仅高表达谷氨酰胺分解相关基因的肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂反应良好，例如高表达谷氨酰胺酶（GLS）的胶质瘤干细胞（GSC）对CB839、C968等抑制剂更为敏感。通过GLS1、GLDH表达水平及谷氨酰胺代谢特征谱进行生物标志物分层，可精准筛选获益人群，优化治疗决策。 3.2 联合治疗 单一靶向某个代谢节点常因代偿性通路激活导致疗效有限，联合治疗因此成为必然选择。CB-839与代谢应激剂或常规疗法联用在胶质母细胞瘤中可发挥协同效应，谷氨酰胺酶抑制后的代谢重布线（谷氨酰胺积累、TCA循环中间产物与天冬氨酸水平下降）也为联合靶向提供了潜在脆弱点。 3.3 靶向免疫调节 色氨酸→犬尿氨酸→AHR轴频繁介导肿瘤免疫逃逸，YKL-40等因子可协同上调IDO1或TDO2及犬尿氨酸水平，构建免疫抑制微环境。因此，代谢抑制剂需与IDO/TDO或AHR拮抗剂联用以增强免疫应答。药物研发已证实这些酶是肿瘤免疫的重要调节靶点，相关抑制剂的临床评估正在进行中。此外，利用已有药物或其衍生物开发PHGDH抑制剂可加速临床转化进程，缩短脑肿瘤治疗的研发周期与风险。 4 线粒体动力学与氧化磷酸化（OXPHOS） 4.1 肿瘤中的线粒体可塑性 胶质瘤与儿童高级别胶质瘤具有显著的代谢可塑性，可根据微环境氧含量、营养供应及治疗压力在糖酵解与氧化磷酸化间切换。低氧或营养匮乏时可转向糖酵解，而在氧供恢复或治疗压力下则上调线粒体呼吸以维持生长。例如DIPG等儿童脑肿瘤在低氧特征下仍可上调线粒体复合物I基因表达，提示其在低氧条件下仍保留或重启氧化磷酸化的能力。线粒体融合、分裂、生物发生及线粒体自噬等动力学过程是实现这种切换的基础：由MFN1、MFN2、OPA1介导的融合可维持线粒体功能完整性、高效呼吸与嵴结构，支持ATP产生，对胶质瘤干样细胞（GSCs）在高 adversity微环境中的存活至关重要；由DRP1、FIS1介导的分裂可促进受损组分清除、应激适应及线粒体在快速增殖细胞中的分布。打破融合-分裂平衡可显著改变肿瘤生长、应激敏感性及转移侵袭潜能。 4.2 儿童脑肿瘤mtDNA突变与复合物I突变 线粒体DNA（mtDNA）突变在儿童脑肿瘤中日益受到关注，线粒体基因组变异（包括拷贝数变化、氧化损伤及序列变异）与肿瘤风险及行为相关，例如9952A、10006G、10398A等位点变化与肿瘤发病风险升高相关，且在女性儿童中倾向更明显，mtDNA拷贝数变化与氧化损伤还可协同影响蛋白质表达（如线粒体解旋酶）从而塑造肿瘤表型。胶质瘤尤其是高级别胶质瘤中常存在mtDNA编码的复合物I亚基突变，可导致复合物I功能障碍，不仅降低氧化磷酸化效率，还会驱动代谢重布线（如增加对糖酵解或其他底物的依赖），并通过减少特定应激下的ROS产生或增强抗氧化系统功能介导治疗抵抗。 4.3 治疗靶向 针对线粒体动力学、mtDNA稳定性及氧化磷酸化在脑肿瘤存活与耐药中的核心作用，多种治疗策略正在开发中。双胍类药物二甲双胍可抑制线粒体复合物I，降低呼吸速率与ATP生成，诱发能量危机与细胞死亡；在儿童胶质瘤模型中，二甲双胍与苯乙双胍可抑制复合物I活性、阻断氧化呼吸并增敏低氧干预。CPI-613（Devimistat）作为TCA循环酶（丙酮酸脱氢酶与α-酮戊二酸脱氢酶）抑制剂，可扰乱线粒体代谢流，减少胶质母细胞瘤模型中的TCA循环代谢物，抑制肿瘤生长并延长动物生存期。此外，诱导线粒体ROS积累、膜去极化或抑制线粒体自噬的药物组合，可突破肿瘤细胞的氧化损伤耐受阈值，增强治疗效果。 4.4 脑肿瘤整合代谢网络与交互作用 脑肿瘤的代谢环境远比单纯糖酵解复杂，除瓦博格效应外，肿瘤还通过整合TCA循环、谷氨酰胺与氨基酸代谢、脂质合成/氧化及磷酸戊糖通路等非糖酵解通路，动态响应微环境以维持存活、生长与应激适应。这些通路相互连接、实时通讯，单一通路阻断可触发其他通路的功能代偿，使肿瘤细胞持续存活。理解整合代谢网络及其交互作用是设计稳健疗法的核心，需兼顾代谢可塑性与冗余性如何帮助肿瘤细胞逃避单通路靶向，以及肿瘤微环境通过低氧、营养梯度与基质信号施加的外部压力。在胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞内在代谢与外部微环境信号形成的动态回路驱动恶性进展并限制治疗效果，靶向该回路有望开发创新疗法以改善临床结局。 4.5 代谢可塑性与冗余性 肿瘤细胞常通过改变能量供给通路逃避治疗，即代谢可塑性。抑制糖酵解可诱导肿瘤上调氧化磷酸化、谷氨酰胺回补、脂肪酸氧化或其他碳源利用，以满足生物能量学与生物合成需求，这种可塑性使具有高代谢异质性的脑肿瘤细胞可适应治疗引发的代谢变化，例如抑制胶质瘤干细胞糖代谢可代偿性上调线粒体氧化代谢或氨基酸分解。代谢冗余指肿瘤常利用执行相同或相似功能（如生成NADPH、碳骨架、ATP）的平行通路，当一条通路受阻时，替代通路可作为备份维持氧化还原平衡与前体供应，例如抑制糖酵解酶可激活磷酸戊糖通路、丝氨酸/甘氨酸代谢或谷氨酰胺分解以避免氧化应激死亡。脑肿瘤内的代谢异质性允许不同细胞群利用不同底物，部分细胞通过丙酮酸、部分通过谷氨酰胺或支链氨基酸供给TCA循环，形成内部冗余。从治疗角度看，这些特性导致单靶点抑制常引发适应性耐药，代谢流重定向削弱药效。因此，多靶点联合策略至关重要，例如同时抑制葡萄糖代谢、谷氨酰胺分解、氧化磷酸化、脂质代谢或氧化还原通路，可降低代谢逃逸风险。临床前胶质瘤模型证实，同时抑制糖酵解与线粒体代谢比单通路抑制效果更持久，而强制 collapse冗余的合成致死策略（如同时阻断谷氨酰胺酶与脂肪酸氧化）可阻止代谢流向替代通路重编程，提升治疗有效性。 4.6 肿瘤微环境（TME）的影响 肿瘤微环境对肿瘤代谢具有强调控作用。脑肿瘤局部微环境受低氧、营养梯度、免疫与基质细胞交互作用影响，限制或重编程代谢流。实体瘤中广泛存在的低氧（尤其乏血管区）可激活缺氧诱导因子（HIF）信号，上调糖酵解基因并抑制线粒体氧化代谢，促使细胞维持糖酵解产乳酸状态。营养梯度（葡萄糖、氨基酸等）限制内部肿瘤区域的底物供应，迫使细胞通过自噬、巨胞饮或细胞外代谢物清除适应。脑肿瘤微环境包含星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、免疫细胞、细胞外基质及血脑屏障，这些组分与癌细胞持续交互，影响其生长、侵袭与治疗抵抗。胶质母细胞瘤微环境具有高度免疫抑制性，肿瘤相关巨噬细胞与小胶质细胞通过促进炎症信号与免疫抑制，增强肿瘤侵袭性与耐药。 4.7 肿瘤与基质细胞的代谢信号交互 星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs）等基质成分参与肿瘤代谢交互，通过分泌代谢物（乳酸、丙酮酸、丙氨酸）或转移代谢物/线粒体实现。反向瓦博格效应即为典型：基质细胞转向糖酵解并释放乳酸，被肿瘤细胞摄取氧化。脑肿瘤中星形胶质细胞与小胶质细胞可分泌代谢底物滋养肿瘤细胞，这种代谢交换帮助肿瘤细胞在低氧、营养匮乏的脑微环境中存活生长。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胶质瘤中数量丰富，可与肿瘤细胞竞争葡萄糖，同时通过增强糖酵解、脂肪酸代谢与谷氨酰胺代谢维持免疫抑制性M2表型，其代谢重编程促进肿瘤免疫逃逸。CAFs也参与代谢交互，分泌氨基酸、脂质等代谢物被肿瘤细胞摄取，帮助其克服营养缺乏，该过程伴随巨胞饮与细胞外基质成分代谢回收等机制，支持肿瘤细胞在环境应激下存活。 5 治疗格局与临床转化 5.1 临床前模型与试验 近年靶向脂肪酸氧化、氨基酸代谢及线粒体重编程的研究取得进展。胶质母细胞瘤组织较正常皮层高表达脂肪酸氧化相关基因（尤其是CPT1A），依他莫司（ETO）与替莫唑胺（TMZ）联用可通过协同细胞毒性降低ATP产生，抑制TCA循环并增加凋亡率，同时下调CD133、Nestin、Sox2等干性相关蛋白及NOTCH1、POU5F1等干性基因，降低肿瘤球侵袭能力与EMT标志物表达，比单药更有效抑制胶质母细胞瘤干性与侵袭。早期临床研究正在评估代谢疗法治疗胶质瘤的潜力，例如PI3K/mTOR抑制剂Paxalisib联合二甲双胍及生酮饮食的II期试验。谷氨酰胺酶抑制剂CB839可有效靶向胶质母细胞瘤干样细胞，抑制其增殖与克隆形成，且该敏感性与其GLS蛋白高表达相关，显示了谷氨酰胺酶抑制的治疗相关性。儿童脑肿瘤的特异性考量仍至关重要，其独特的线粒体与脂质重编程特征显著影响疗效与毒性窗口。 5.2 生物标志物与患者分层 将可靠生物标志物纳入患者选择与疗效监测是胶质母细胞瘤临床转化的关键。近期代谢组学分析显示，循环代谢物与细胞外囊泡（EVs） cargo可反映胶质母细胞瘤代谢状态，为无创疾病监测提供可能。EVs由包括恶性细胞在内的多种细胞释放，携带核酸、蛋白质与代谢物，是胶质母细胞瘤微创生物标志物的可靠来源。液体活检作为检测血液、脑脊液、唾液、尿液等体液中肿瘤来源物质的工具，在胶质母细胞瘤中尤为重要，可避免反复手术采样并解决组织生物标志物受肿瘤异质性干扰的问题。神经肿瘤学治疗策略正快速向纳米医学与代谢调节结合的方向发展，聚合物纳米粒、脂质载体、透明质酸功能化平台等纳米给药系统可增强血脑屏障穿透，提升肿瘤选择性并克服传统治疗局限，与降糖或代谢调节剂（二甲双胍或糖酵解抑制剂）联用可协同扰乱肿瘤生物能量学，重塑肿瘤微环境的代谢与免疫特征，改善疗效并克服耐药。在此背景下，EVs成为连接纳米医学与肿瘤生物学的重要桥梁，不仅作为生物标志物，更作为具有天然靶向能力的生物相容性纳米载体，可高效递送蛋白质、核酸与化疗药物穿过血脑屏障。工程化EVs与杂合纳米-EV平台已证实可显著提升胶质母细胞瘤细胞的药物递送效率、肿瘤靶向性与治疗应答，同时EVs还可通过介导细胞间通讯、代谢重编程与免疫调节塑造肿瘤微环境，兼具治疗靶点与递送平台双重角色。这些进展表明，纳米给药系统、代谢干预与EV介导机制的整合，是推进胶质母细胞瘤治疗的核心方向，未来有望通过EV液体活检指导的患者分层，结合纳米制剂代谢疗法，实现个性化治疗、优化血脑屏障药物递送并实时监测治疗应答。 6 结论与未来方向 非糖酵解通路对脑肿瘤存活与治疗抵抗至关重要，可为细胞快速生长增殖提供替代能量来源与必需大分子。脂质生成、DNA合成、氨基酸代谢等替代通路在维持肿瘤生长与化疗抵抗中发挥核心作用，不同胶质瘤亚型具有独特代谢特征，凸显了个性化治疗的必要性。脂肪酸氧化、线粒体动力学与氨基酸代谢因其调控细胞能量、稳态及疾病紊乱的核心地位，成为可行动的治疗靶点。靶向这些通路可为脑肿瘤治疗提供糖酵解之外的创新策略，部分影响葡萄糖、脂质或核苷酸代谢的药物已在临床前研究中显示出减少肿瘤增殖与耐药的潜力。尽管动物模型中代谢抑制剂与化疗或免疫治疗的联用可显著增强抗肿瘤疗效，但目前多数靶向代谢通路的药物仍处于临床前阶段。总体而言，靶向糖酵解之外肿瘤代谢通路的药物研发前景广阔，但仍需长期探索与投入。