This screening and multi-sub-study randomized phase II/III trial will establish a method for genomic screening of similar large cancer populations followed by assigning and accruing simultaneously to a multi-sub-study hybrid ?Master Protocol? (S1400). The type of cancer trait (biomarker) will determine to which sub-study, within this protocol, a participant will be assigned to compare new targeted cancer therapy, designed to block the growth and spread of cancer, or combinations to standard of care therapy with the ultimate goal of being able to approve new targeted therapies in this setting. In addition, the protocol includes a ?non-match? sub-study which will include all screened patients not eligible for any of the biomarker-driven sub-studies. This sub-study will compare a non-match therapy to standard of care also with the goal of approval.

开始日期2014-07-08

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT02137343

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study of Rilotumumab (AMG 102) With Cisplatin and Capecitabine (CX) as First-line Therapy in Advanced MET-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

This is a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study of Rilotumumab (AMG 102) with Cisplatin and Capecitabine (CX) for untreated advanced mesenchymal epithelial transition factor (MET)-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJ).

开始日期2014-07-01

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT01791374

/ Completed临床1期

A Multicenter, Phase 1/1b, Open Label Study Evaluating the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Rilotumumab in Japanese Subjects

This is an open label phase 1/1b study of Rilotumumab in Japanese subjects with advanced solid tumors or metastatic gastric esphagogastric (GEJ) adenocarcinoma.

开始日期2012-11-01

申办/合作机构

Amgen, Inc.

100 项与利妥木单抗相关的临床结果

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100 项与利妥木单抗相关的转化医学

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100 项与利妥木单抗相关的专利（医药）

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项与利妥木单抗相关的文献（医药）

2023-06-01·World neurosurgery

Computational Drug Discovery in Ankylosing Spondylitis–Induced Osteoporosis Based on Data Mining and Bioinformatics Analysis

Article

作者: Wang, Liang ; Yuan, Jincan ; Wang, Haibin ; Lu, Xuhua ; Li, Qisheng ; Wang, Chenfeng ; Wu, Weiqing

BACKGROUND:

Ankylosing spondylitis (AS) and osteoporosis (OP) are both prevalent illnesses in spine surgery, with OP being a possible consequence of AS. However, the mechanism of AS-induced OP (AS-OP) remains unknown, limiting etiologic research and therapy of the illness. To mine targetable medicine for the prevention and treatment of AS-OP, this study analyzes public data sets using bioinformatics to identify genes and biological pathways relevant to AS-OP.

METHODS:

First, text mining was used to identify common genes associated with AS and OP, after which functional analysis was carried out. The STRING database and Cytoscape software were used to create protein-protein interaction networks. Hub genes and potential drugs were discovered using drug-gene interaction analysis and transcription factors-gene interaction analysis.

RESULTS:

The results of text mining showed 241 genes common to AS and OP, from which 115 key symbols were sorted out by functional analysis. As options for treating AS-OP, protein-protein interaction analysis yielded 20 genes, which may be targeted by 13 medications.

CONCLUSIONS:

Carlumab, bermekimab, rilonacept, rilotumumab, and ficlatuzumab were first identified as the potential drugs for the treatment of AS-OP, proving the value of text mining and pathway analysis in drug discovery.

2021-12-01·BMJ open4区 · 医学

Comparative efficacy and safety of anti-HGF/MET pathway agents plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment in advanced gastric cancer: a protocol for a systematic review and meta-analysis

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Liu, Chunyu ; Ma, Qin ; Jiang, Zhiyuan ; Cai, Zhaolun ; Shen, Chaoyong ; Zhang, Bo ; Chang, Chen ; Zhao, Zhou ; Yin, Xiaonan ; Mu, Mingchun ; Yin, Yuan

Introduction:

Phase I/II clinical trials suggested that the hepatocyte growth factor (HGF)/mesenchymal-epithelial transition (MET) pathway-targeted agents were active in suppression of gastric cancer (GC). Randomised controlled trials (RCTs) were undertaken assessing whether the addition of anti-HGF/MET agent (rilotumumab or onartuzumab) to chemotherapy improves survival outcomes of advanced GC, but conflict conclusions were reached. Therefore, we plan to perform this systematic review and meta-analysis to synthesise evidence concerning efficacy and safety of anti-HGF/MET agents combined with chemotherapy as the first-line treatment to advanced GC.

Methods and analysis:

Systematic searches of the PubMed, Embase and the Cochrane Central Register of Controlled Trials will be performed with no language restriction from inception to 31 January 2022 to identify RCTs exploring the comparative efficacy and safety of anti-HGF/MET agents plus chemotherapy as first-line treatment in advanced GC. The primary outcome will be the time-to-event progression-free survival and overall survival, and the secondary outcomes will be disease control rate, overall adverse events rate and grade 3–5 adverse events rate. Statistical heterogeneity will be assessed by visual inspection of forest plots and measured using the I 2 statistics. A fixed-effect model will be used when heterogeneity is low otherwise, a random-effect model will be chosen. Publication bias will be assessed by funnel plots; subgroup analysis and sensitivity analysis will be performed in the right context. For each outcome, we will perform data synthesis using Rev Man V.5.3 software, and compile ‘summary of findings’ tables using GRADEpro software.

Ethics and dissemination:

There is no requirement for ethics approval because no individual data will be collected in this research. It is anticipated that the dissemination of results will take place at conferences and through publication in a peer-review journal, any adjustments from the protocol will be clearly documented and explained in its final report.

PROSPERO registration number:

CRD42020177404.

2020-12-01·The Lancet. Oncology1区 · 医学

Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol

1区 · 医学

Article

作者: Karen Kelly ; Everett Vokes ; Shakun Malik ; Vassiliki A Papadimitrakopoulou ; Natasha Leighl ; Vincent A Miller ; Crystal Miwa ; Louise Highleyman ; David Wholley ; Roy S Herbst ; James Moon ; Ellen V Sigal ; Beverly Smolich ; Stacey Adam ; Jeff Bradley ; Charles D Blanke ; Philip C Mack ; Suresh Ramalingam ; Jieling Miao ; Mary W Redman ; Caroline Sigman ; Katherine Minichiello ; David R Gandara ; Michael L LeBlanc ; Fred R Hirsch ; Lawrence H Schwartz

BACKGROUND:

The Lung Cancer Master Protocol (Lung-MAP; S1400) is a completed biomarker-driven master protocol designed to address an unmet need for better therapies for squamous non-small-cell lung cancer. Lung-MAP (S1400) was created to establish an infrastructure for biomarker screening and rapid regulatory intent evaluation of targeted therapies and was the first biomarker-driven master protocol initiated with the US National Cancer Institute (NCI).

METHODS:

Lung-MAP (S1400) was done within the National Clinical Trials Network of the NCI using a public-private partnership. Eligible patients were aged 18 years or older, had stage IV or recurrent squamous non-small-cell lung cancer, had previously been treated with platinum-based chemotherapy, and had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2. The study included a screening component using the FoundationOne assay (Foundation Medicine, Cambridge, MA, USA) for next-generation sequencing, and a clinical trial component with biomarker-driven substudies and non-match substudies for patients who were ineligible for biomarker-driven substudies. Patients were pre-screened and received their substudy assignment upon progression, or they were screened at progression and received their substudy assignment upon completion of testing. Patients could enrol onto additional substudies after progression on a substudy. The study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02154490, and all research related to Lung-MAP (S1400) is completed.

FINDINGS:

Between June 16, 2014, and Jan 28, 2019, 1864 patients enrolled and 1841 (98·9%) submitted tissue. 1674 (90·9%) of 1841 patients had biomarker results, and 1404 (83·9%) of 1674 patients received a substudy assignment. Of the assigned patients, 655 (46·7%) registered to a substudy. The biomarker-driven substudies evaluated taselisib (targeting PIK3CA alterations), palbociclib (cell cycle gene alterations), AZD4547 (FGFR alteration), rilotumumab plus erlotinib (MET), talazoparib (homologous recombination repair deficiency), and telisotuzumab vedotin (MET). The non-match substudies evaluated durvalumab, and nivolumab plus ipilimumab for anti-PD-1 or anti-PD-L1-naive disease, and durvalumab plus tremelimumab for anti-PD-1 or anti-PD-L1 relapsed disease. Combining data from the substudies, ten (7·0%) of 143 patients responded to targeted therapy, 53 (16·8%) of 315 patients responded to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy for immunotherapy-naive disease, and three (5·4%) of 56 responded to docetaxel in the second line of therapy. Median overall survival was 5·9 months (95% CI 4·8-7·8) for the targeted therapy groups, 7·7 months (6·7-9·2) for the docetaxel groups, and 10·8 months (9·4-12·3) for the anti-PD-1 or anti-PD-L1-containing groups. Median progression-free survival was 2·5 months (95% CI 1·7-2·8) for the targeted therapy groups, 2·7 months (1·9-2·9) for the docetaxel groups, and 3·0 months (2·7-3·9) for the anti-PD-1 or anti-PD-L1-containing groups.

INTERPRETATION:

Lung-MAP (S1400) met its goal to quickly address biomarker-driven therapy questions in squamous non-small-cell lung cancer. In early 2019, a new screening protocol was implemented expanding to all histological types of non-small-cell lung cancer and to add focus on immunotherapy combinations for anti-PD-1 and anti-PD-L1 therapy-relapsed disease. With these changes, Lung-MAP continues to meet its goal to focus on unmet needs in the treatment of advanced lung cancers.

FUNDING:

US National Institutes of Health, and AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Genentech, and Pfizer through the Foundation for the National Institutes of Health.

项与利妥木单抗相关的新闻（医药）

2026-10-18

·小药说药知识文库

基于肿瘤标志物的靶向治疗

引言根据美国国家癌症研究所的定义，生物标志物是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，是正常或异常过程、或某种疾病或状况的体征。肿瘤标志物存在于肿瘤组织或血液、尿液、粪便、唾液等体液中，由肿瘤产生或机体对肿瘤产生反应而形成。肿瘤标志物由六种不同类型的标志物组成：早期检测、诊断、预后、预测、治疗靶点和替代终点。其中，治疗靶点标志物可识别新疗法治疗的分子靶点，是现代靶向治疗的核心基础。近年来，基于遗传和分子特征优化患者的精准医疗护理可以最大限度地发挥精准医学的获益。与传统化疗药物相比，靶向癌症治疗包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物，以及特异性靶向癌细胞中蛋白质或基因的生物药物，具有高效力和低毒性。在过去30年中该领域取得了显著进展，靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略。 RAS信号通路靶向治疗 RAS靶向治疗的历史与挑战自从在大鼠肉瘤病毒中发现RAS以来，靶向RAS因其在肿瘤发生和发展中的重要作用而备受关注。然而RAS靶向治疗的开发极具挑战性，RAS蛋白表面非常光滑，缺乏药物结合口袋使靶向RAS变得困难；细胞内高GTP浓度、补偿通路的激活以及RAS抑制剂给药后RAS-RAF-ERK通路基因的耐药突变导致RAS抑制剂效果不佳。由于RAS抑制剂发现连续失败，RAS曾被认为是不可成药的靶点。 2013年Shokat及其同事发现了KRAS G12C中包含突变半胱氨酸残基的结合口袋，开启了RAS靶向治疗的新篇章，推动了第一个小分子KRAS G12C抑制剂sotorasib的快速发展。目前针对KRAS G12C突变的抑制剂已被批准用于临床。 KRAS G12C突变抑制剂 2021年，美国FDA批准sotorasib（AMG510）用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，这是第一个获批的KRAS G12C特异性共价抑制剂，不可逆地结合KRAS G12C的GDP结合非活性构象从而阻断其活性。临床试验表明sotorasib在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中发挥抗癌活性，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤。首个靶向KRAS G12C抑制剂的随机III期试验显示，sotorasib显著增加KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期。然而sotorasib单药治疗的客观缓解率仍远不能令人满意，一项II期临床试验显示sotorasib单药治疗晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者的客观缓解率仅为9.7%，表明其联合治疗策略需要进一步评估。 2022年12月，adagrasib（MRTX849）获得FDA首次批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Adagrasib具有长半衰期（约24小时）、广泛的组织分布和剂量依赖性药代动力学等良好的药代动力学特征。值得注意的是，adagrasib可穿透脑脊液并导致KRAS G12C突变非小细胞肺癌脑转移患者的病灶消退。临床试验表明adagrasib单药治疗耐受性良好，46例患者的疾病控制率达87%，adagrasib联合cetuximab在KRAS G12C突变结直肠癌患者中显示出临床活性。 sotorasib和adagrasib的批准为开发更有效的RAS G12C抑制剂打开了大门。其他KRAS G12C突变抑制剂如JNJ-74699157（ARS-3248）、divarasib（GDC-6036）、garsorasib（D-1553）、JDQ443和RMC-6291正在进行不同阶段的临床试验。尽管KRAS G12C抑制剂的开发正在广泛进行，但它们仅对少数KRAS G12C突变患者有效，且中位无进展生存期相当短，不到1年。 KRAS G12C抑制剂的耐药机制癌症细胞携带KRAS突变可分为两类：KRAS依赖性和KRAS非依赖性，后者可能对KRAS抑制剂不太敏感。获得性耐药的机制大致可分为三类：KRAS改变（包括KRAS Y96、R68和H95残基的突变，KRAS G12D/V/R、G13D和Q61H突变同样导致对KRAS G12C抑制剂的耐药性）；改变的垂直信号级联（上游信号通路影响KRAS-GTP结合亲和力，下游信号通路如MEK-ERK和EGFR的改变均可诱导药物耐药）；肿瘤微环境的变化如免疫逃逸通路产生对KRAS G12C抑制的耐药性。因此KRAS G12C抑制剂与其他药物联合被认为是提高其抗肿瘤效果的有效方法。非KRAS G12C突变抑制剂 KRAS G12C突变仅代表突变的一小部分，其他突变包括G12D、G12V、G12S和G12R。MRTX1133是选择性非共价KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D具有高亲和力，并在体内有效抑制PDAC异种移植小鼠模型的肿瘤生长。RMC-9805是选择性、口服生物可利用的共价KRAS G12D抑制剂，可有效阻断体内外KRAS G12D突变癌细胞的生长。此外，RMC-6236是抑制所有RAS突变亚型的pan-RAS抑制剂，目前正在进行晚期KRAS突变实体瘤的I期临床试验。然而由于这些突变蛋白缺乏活性残基和内在水解活性，开发针对上述KRAS突变的高效抑制剂仍是一个巨大挑战。其他RAS靶向策略现有KRAS G12C抑制剂治疗窗口狭窄，仅对少数KRAS突变癌症患者有效。许多研究致力于发现替代策略来靶向RAS。Pan-RAS抑制剂通过直接靶向多种RAS突变癌症拓宽了治疗窗口，pan-RAS抑制剂RAS-IN-3144可阻断KRAS G13D突变MDA-MB-231细胞来源的小鼠异种移植肿瘤的生长。Rigosertib是RAS类似物，通过与RAF的RAS结合域相互作用抑制RAS介导的胰腺癌生长。此外，寡核苷酸可通过促进mRNA降解或干扰翻译来抑制蛋白质合成，AZD4785是靶向KRAS mRNA的高亲和力反义寡核苷酸，通过消耗细胞KRAS mRNA和蛋白质来抑制下游信号通路。近年来，蛋白水解靶向嵌合体技术可直接降解靶蛋白，已被用于特异性降解癌细胞中的KRAS。此外，成纤维细胞来源的负载G12D siRNA的外泌体可有效抑制PDAC肿瘤生长。基质细胞来源的KRAS外泌体目前正在进行I期临床试验评估胰腺癌患者的疗效。靶向RAS上游：RAS质膜定位只有RAS蛋白的质膜定位才能刺激下游效应子和信号通路。如果阻断翻译后修饰和膜定位，RAS蛋白将处于非活性状态，提示抑制RAS膜定位是有效的治疗策略。法尼基转移酶在RAS定位中起关键作用，法尼基转移酶抑制剂可通过抑制法尼基转移酶阻止RAS在质膜上的定位，从而导致下游信号传导的阻断。Tipifarnib是一种口服生物可利用的非肽拟态喹诺酮类FTI，2019年12月被FDA授予快速通道指定，用于治疗含HRAS突变且在含铂化疗后进展的头颈部鳞状细胞癌患者。Tipifarnib在HRAS突变复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的II期临床研究中的客观缓解率为55%，常见不良反应为贫血和淋巴细胞减少。Lonafarnib最初由Merck & Co发现作为研究性肿瘤药物，也是口服活性FTI，可阻断RAS在质膜上的定位。Salirasib是法尼基半胱氨酸模拟物，通过干扰RAS与质膜的结合来阻断所有RAS亚型的功能。然而一项II期临床研究显示salirasib在KRAS突变肺癌中的治疗活性较差，其后续临床试验的开发已终止。磷酸二酯酶-δ是参与调节法尼基化RAS膜定位和信号传导的异戊二烯结合蛋白。PDEδ抑制剂可影响RAS的膜定位和信号传导，代表了一种有前景的RAS靶向治疗策略。 PI3K-AKT-mTOR通路靶向治疗 PI3K抑制剂 PI3K在调节多种细胞过程中起核心作用，包括细胞增殖、生长、存活、分化和代谢。PI3K在多种癌症中被异常激活，其通路激活可驱动肿瘤发生、进展和耐药。 PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂、PI3Kα特异性抑制剂、PI3Kβ特异性抑制剂、PI3Kδ抑制剂和PI3Kγ抑制剂等不同类型。Alpelisib（BYL719）是选择性的PI3Kα抑制剂，已被FDA批准与fulvestrant联合用于治疗HR+、HER2−、PIK3CA突变的晚期乳腺癌。PI3Kδ抑制剂大多已被FDA批准用于临床治疗：Idelalisib于2014年被FDA批准用于治疗复发CLL患者；Duvelisib于2018年被FDA批准用于治疗复发或难治性CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。目前还没有PI3Kγ抑制剂可用于临床治疗，IPI-549作为强效高选择性PI3Kγ抑制剂正在HNSCC和TNBC的临床II期试验中。此外，双靶向PI3K和mTOR抑制剂也在癌症治疗中发挥潜在作用，Ompalisib（GSK2126458）已完成实体瘤的I期临床试验。尽管PI3K抑制剂的副作用可能导致严重和致命的免疫相关不良反应，PI3K抑制剂在临床治疗中具有巨大潜力，探索PI3K抑制剂与其他靶向治疗的联合可能是降低毒性和改善临床活性的有效策略。 AKT抑制剂 AKT属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包含三种结构高度相似的亚型AKT1、AKT2和AKT3，使得开发其亚型特异性抑制剂具有挑战性。具有AKT1突变和AKT2和AKT3扩增的肿瘤对AKT抑制剂高度敏感，而许多PIK3CA突变癌细胞对AKT的依赖性较低。目前多种选择性ATP竞争性pan-AKT抑制剂已被开发，包括capivasertib、ipatasertib（GDC0068）和GSK2141795，它们可抑制所有三种AKT亚型。2023年11月16日，FDA批准capivasertib与fulvestrant联合用于治疗携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+、HER2−局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。AKT变构抑制剂如MK-2206具有更好的AKT特异性。然而AKT抑制剂的选择性差和毒性等问题仍是亟待解决的挑战，PROTAC和AKT药物联合策略可能改变AKT药物开发的格局。 mTOR抑制剂 mTOR通路参与多种肿瘤细胞过程，过度激活的mTOR信号传导在多种癌症中观察到，抑制mTOR已被FDA和EMA批准为抑制PI3K-AKT-mTOR信号传导的有效策略。目前针对mTOR的药物开发是热门方向，mTOR抑制剂可分为三代：抗生素变构抑制剂（第一代）、ATP竞争性抑制剂（第二代）和新型mTOR抑制剂（第三代）。雷帕霉素及其类似物（称为rapalogs）是第一代mTOR变构抑制剂。依维莫司（RAD001）已被批准用于治疗肾细胞癌和HR+和HER2−乳腺癌。2007年5月30日temsirolimus（CCI-779）被批准用于治疗晚期肾细胞癌。第二代小分子mTOR抑制剂选择性靶向mTOR的活性激酶位点，作为ATP竞争性抑制剂发挥作用。大量ATP竞争性mTOR抑制剂正在进行临床试验，包括MLN01289（INK128）、AZD2014、OSI-027和AZD8055等。第三代mTOR抑制剂RapaLinks是重要的研究突破，通过连接子将雷帕霉素与ATP竞争性mTOR抑制剂连接以提高药物疗效。 RAF-MEK-ERK通路靶向治疗 RAF-MEK-ERK通路调节细胞内生长信号，在超过30%的人类癌症中被激活。BRAF是人类癌症中常见的突变蛋白激酶，特别是在黑色素瘤中频发BRAF V600点突变，被认为是癌症治疗的理想靶点。第一代选择性RAF抑制剂如vemurafenib和dabrafenib已在BRAF V600E或BRAF V600K突变患者中证实具有治疗效果，尽管其疗效被快速上升的耐药性所削弱。为提高第一代RAF抑制剂的效率和克服耐药性，已开发第二代新型RAF抑制剂如pan-RAF抑制剂和RAF二聚体断裂剂。目前进展最快的pan-RAF抑制剂是DAY101，正在II期研究中评估其对携带BRAF改变的复发性或进展性低级别胶质瘤或晚期实体瘤患者的安全性和有效性。PLX8349是口服可用的第二代BRAF抑制剂，有效抑制突变BRAF细胞而不激活MAPK通路，从而克服第一代RAF抑制剂的耐药性。 MEK和ERK抑制剂是RAS-RAF信号通路的典型效应子。大多数MEK抑制剂是变构抑制剂而非阻断ERK磷酸化的ATP竞争性抑制剂。MEK抑制剂或ERK抑制剂与RAF抑制剂联合可有效阻断BRAF突变或KRAS突变癌细胞中RAF抑制剂或ERK抑制剂诱导的反馈激活通路。靶向HGF/c-MET通路 c-MET是肝细胞生长因子的高亲和力受体，其异常激活与肿瘤进展和不良预后相关。c-MET基因扩增、突变、转录失调、降解缺陷和异常HGF产生导致HGF/c-MET的异常表达和肿瘤进展。已开发多种针对HGF/c-MET通路的治疗策略，包括小分子c-MET抑制剂、抗c-MET抗体、抗HGF抗体、HGF抗体模拟工程蛋白和HGF竞争性类似物。Amivantamab已被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变且对铂类化疗耐药的转移性非小细胞肺癌患者。SAIT301是三星开发的促进c-MET降解的人源化单克隆抗体，通过降解c-MET下调EGR-1抑制鼻咽癌细胞侵袭和迁移。ABT-700是人源化二价单克隆抗体，抑制c-MET二聚化和激活。ARGX-111是非岩藻糖基化IgG1抗体，竞争性结合c-MET、抑制c-MET活性并下调c-MET在细胞表面的表达。抗HGF抗体方面，Rilotumumab（AMG-102）是结合HGFβ链结构域的抗HGF单克隆抗体，特异性阻断c-MET的激活。Ficlatuzumab（AV-299）是人源化抗HGF抗体，已在晚期胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者中作为单药或与化疗药物联合进行临床试验。YYB-101是人源化HGF抗体，通过结合HGFα链抑制c-MET激活，在难治性晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和有效性。竞争性HGF类似物NK4包含HGFα链N端发夹结构域和4个kringle结构域，通过竞争HGF与MET的结合来抑制c-MET磷酸化和激活，有效抑制许多肿瘤细胞的新血管形成、生长、侵袭和转移。 HGF/c-MET通路在癌症中起关键作用，是癌症治疗的有吸引力的治疗靶点。尽管小分子c-MET抑制剂和抗体类药物已显示出有意义的临床疗效，但耐药性和副作用的挑战仍需解决。基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从抗HGF/c-MET治疗中获益的患者亚群。靶向DNA损伤反应通路 PARP抑制剂 PARP抑制剂选择性地靶向缺乏HR DNA修复因子BRCA1或BRCA2或HR受损的肿瘤。目前已有六种PARP抑制剂获批用于癌症患者的临床治疗，包括olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib、fuzuloparib和pamiparib。 Olaparib是第一个引入临床实践的PARP抑制剂，2014年获批用于治疗携带BRCA1/2突变的转移性卵巢癌患者。2016年rucaparib获批用于治疗携带有害BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。2019年niraparib获批用于治疗HR缺陷的晚期卵巢癌患者。2022年3月olaparib被FDA批准用于携带遗传性BRCA1/2突变和HER2高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。FDA已批准olaparib和talazoparib用于治疗携带有害胚系BRCA1/2突变的晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者。Olaparib也用于携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗。Rucaparib已应用于携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的二线治疗。PARP抑制剂已被批准作为卵巢癌患者的一线全身治疗。然而PARP抑制剂的获得性耐药仍是一个紧迫的问题，通常由三种机制导致：药物靶点相关效应包括药物外排泵的上调或PARP或功能相关蛋白的突变；BRCA1/2功能恢复导致HR恢复；或DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失。 ATM抑制剂 ATM是协调DSB修复的顶端DDR激酶。AZD0156是有效的选择性口服活性ATM抑制剂，已完成晚期实体瘤安全性和初步疗效的I期临床试验。AZD1390是高效的、高选择性的口服生物可利用的ATM抑制剂，可有效增敏DDR突变的乳腺癌脑转移对放射治疗的反应。M4076是ATP竞争性ATM抑制剂，IC50值<1 nM，通过阻断DSB修复抑制肿瘤细胞生长并增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。鉴于ATM在DSB信号传导和修复中的重要作用，ATM抑制联合治疗目前是各种临床试验中有吸引力的癌症治疗策略。ATM抑制剂增强拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂等DNA损伤药物的抗癌活性。 ATR抑制剂 ATR激酶通过调节DNA复制起始和复制叉过程来维持准确的DNA复制，支持ATR是癌症治疗的重要靶点。Ceralasertib（AZD6738）是选择性有效的ATR抑制剂，具有良好溶解度、生物利用度和药代动力学特性。Berzosertib（VX-970）是高效的、选择性的静脉注射ATR抑制剂，IC50为19 nM。BAY1895344是新型有效的选择性ATR抑制剂，在癌症中表现出强单药疗效以及与DNA损伤疗法联合的协同活性。ATR抑制剂与PARP抑制剂联合用于治疗携带BRCA1/2突变的肿瘤。基于ATR抑制剂的联合治疗可能是癌症治疗的有前景策略。 CHK1抑制剂 CHK1是ATR的下游效应子，由DDR激活，其抑制剂有效抑制具有高复制应激水平的癌细胞的增殖。一些CHK1抑制剂已在临床试验中评估或正在评估中，特别是与吉西他滨、顺铂和喜树碱等DNA损伤药物联合使用。然而CHK1抑制剂在临床研究中的结果并不理想，LY2603618联合培美曲塞治疗晚期NSCLC患者的II期评估显示无显著临床活性且增加血栓栓塞事件风险。尽管CHK1抑制剂在临床前研究中是有益的，但其临床获益仍有待证实，p53突变状态可能是影响细胞对CHK1抑制剂敏感性的关键因素，需要识别影响CHK1抑制剂疗效的生物标志物。靶向肿瘤微环境靶向炎症通路炎症被认为是肿瘤起始、进展、侵袭、转移和治疗耐药的关键特征之一。调节肿瘤炎症通路的药物主要包括非特异性药物如非甾体抗炎药、他汀类药物和皮质类固醇，以及靶向药物如中和抗体、小分子抑制剂和重组细胞因子。 NSAIDs主要通过抑制COX活性和前列腺素合成发挥抗癌效率，已被发现可降低癌症死亡率，并在结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和头颈癌患者中显示出良好的治疗和预防效果。阿司匹林作为最广泛使用和典型的抗炎药物之一，已被用作广谱癌症预防药物。 IL-6在癌症进展中发挥关键作用，IL-6抗体可能发挥治疗功效并使癌症患者受益。Tocilizumab是靶向人IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，特异性结合可溶性和膜结合IL-6受体并抑制信号转导。Siltuximab是靶向人IL-6受体的单克隆抗体，2014年4月22日被FDA批准用于治疗多中心Castleman病患者。 JAK/STAT信号通路在癌症中的重要作用提示靶向该通路作为潜在的抗癌策略。抑制JAK/STAT信号通路已被证明可下调细胞增殖和存活、减少干细胞特性和炎症反应、抑制侵袭和转移、改善恶性肿瘤中的免疫抑制。Ruxolitinib是Incyte公司开发的首创、强效、ATP竞争性小分子JAK1/2抑制剂（JAK1 IC50=3.3 nM，JAK2 IC50=2.8 nM）。Pacritinib是JAK2和FLT-3的强效抑制剂（IC50分别为23和22 nM），2022年2月被FDA加速批准用于治疗中危或高危原发或继发性骨髓纤维化成人患者。靶向衰老细胞衰老细胞通过激活SASP向邻近活癌细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞传递信号分子。SASP涉及释放大量生物活性蛋白趋化因子、细胞因子和蛋白酶，在肿瘤发生中发挥双刃剑效应。一方面SASP通过维持衰老程序、永久阻断正常细胞的肿瘤转化以及招募免疫细胞清除体内受损或表达致癌基因的细胞来发挥肿瘤抑制作用，另一方面一些SASP因子具有促肿瘤作用。靶向衰老细胞的策略包括senolytics和senomorphics两大类。Senolytics选择性地消除衰老细胞，而senomorphics调节SASP的排泄，可能保留衰老细胞的SASP依赖性促肿瘤效应并发挥协同抗肿瘤作用。IL-6单克隆抗体siltuximab、多信号抑制剂二甲双胍和JAK抑制剂ruxolitinib可减少SASP，从而减少SASP诱导的促肿瘤和损伤效应。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，已被发现通过抑制mTOR减少SASP，并限制衰老旁观成纤维细胞对前列腺癌的生长促进作用。肿瘤标志物靶向治疗的挑战与展望耐药性挑战靶向治疗的耐药性仍是临床实践中的严重挑战。以KRAS抑制剂为例，获得性耐药机制包括KRAS改变、改变的垂直信号级联以及肿瘤微环境的变化。HGF/c-MET抑制剂的获得性耐药与c-MET扩增和过表达、c-MET突变、平行信号通路的激活以及HGF分泌的诱导相关。PARP抑制剂的获得性耐药通常由药物靶点相关效应、BRCA1/2功能恢复以及DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失导致。因此如何克服获得性耐药以及提高靶向抑制剂的安全性需要迫切解决。生物标志物驱动的患者分层基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从特定靶向治疗中获益的患者亚群。识别预测性生物标志物以从所有癌症患者中区分出最可能对抗癌治疗产生反应的患者，可提高治疗效率、降低治疗成本并避免不良事件。例如在PD-1/PD-L1抑制剂治疗前通过反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的生物标志物组合进行患者选择，可增强抗PD-1/抗PD-L1治疗的临床效果。精确的患者分层是实现靶向治疗最大临床获益的关键。结语基于肿瘤标志物的靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略，在过去30年中取得了显著进展。从KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的获批，到PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、RAF-MEK-ERK通路抑制剂、HGF/c-MET通路抑制剂和DDR通路抑制剂的开发，靶向治疗正在深刻地改变癌症治疗的格局。然而耐药性、毒性和患者选择等挑战仍然存在，需要更深入地阐明靶向治疗耐药的机制以实现癌症患者的精准治疗。肿瘤标志物的发现和应用为靶向治疗提供了坚实的科学基础，推动着精准医学不断向前发展。参考资料：Tumor biomarkers for diagnosis, prognosis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 20;9(1):132

2026-08-07

·NEJM医学前沿

我们年初请专家梳理的2026肺癌研究，3项已登上顶刊

今年1月，上海市胸科医院韩宝惠、钟华教授团队应《NEJM医学前沿》编辑部邀请，展望2026年值得关注的肺癌研究，重点梳理小细胞肺癌双特异性连接器、晚期非小细胞肺癌双抗与抗体药物偶联物、EGFR第20外显子插入突变以及HER2突变NSCLC精准治疗等五大方向。截至7月底，文中提及的10项3期试验中的5项结果已经公布，包括《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的WU-KONG28研究以及《柳叶刀》（The Lancet）发表的HARMONi-6和OptiTROP-Lung05研究。我们在此首次发表这篇2026年肺癌临床研究格局展望。为方便读者阅读，我们在原文以编者注形式简介已发表结果。从年初展望到年中兑现： 2026肺癌临床研究进入收获期张波，韩宝惠*，钟华上海市胸科医院呼吸与危重症医学科；上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科 *通讯作者 2025年，肺癌临床诊疗在失败与挫折中曲折前进。双特异性连接器、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型治疗手段从概念验证逐步走向临床实践，并开始写入指南，正在改变既有治疗策略，为患者提供新的内科治疗选择。2026年，更多循证证据有望进一步推动肺癌临床治疗策略优化。本文将盘点2026年值得关注的5大领域及其代表性临床研究。未来已来，双特异性连接器在小细胞肺癌中的深入研究小细胞肺癌是恶性程度最高的肺癌病理亚型，尤其是广泛期小细胞肺癌患者，预后较差，中位生存时间仅为10~12个月[1-2]。既往包括大分子抗血管生成药物[3]、新型化疗药物[4-5]、新靶点药物[6]、PARP抑制剂[7]等多种不同作用机制的药物，均曾被探索用于广泛期小细胞肺癌治疗，但相关研究均未能获得足以支持适应证获批的结果。因此，在很长一段时间内，含铂双药化疗是广泛期小细胞肺癌唯一的一线治疗选择。虽然针对PD-1/PD-L的免疫检查点抑制剂已获批临床应用，但其带来的获益十分有限，患者中位生存时间仅为12~15个月[8-10]。因此，小细胞肺癌，尤其是广泛期小细胞肺癌的内科治疗，仍代表肺癌临床诊疗领域巨大的未被满足的临床需求。双特异性连接器的出现，有望进一步改善患者生存（点击阅读）。现有双特异性连接器主要通过肿瘤细胞表面表达的DLL-3蛋白（delta-like ligand 3）锚定肿瘤细胞，另一端则通过CD3结合T淋巴细胞，从而使淋巴细胞在肿瘤病灶附近富集，并通过释放颗粒酶、穿孔素等效应分子杀伤肿瘤细胞。在早期概念验证阶段，双特异性连接器已在难治性小细胞肺癌患者中展示了非常有前景的疗效及可管理的安全性(点击阅读)。一项2期临床试验纳入220例晚期小细胞肺癌患者[11]，这些患者既往中位治疗线数为2线，接受推荐剂量的塔拉妥单抗（tarlatamab，一种针对DLL-3的双特异性连接器）治疗后，客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存期（PFS）4.9个月，9个月总生存（OS）率达68%。基于前期研究数据，双特异性连接器在广泛期小细胞肺癌一线治疗、维持治疗、后线治疗等领域的临床开发迅速推进。其中，塔拉妥单抗二线治疗的数据已经于2025年发表[12]。在这项国际多中心、开放标签、随机对照3期临床试验中，研究者纳入接受含铂双药治疗后出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者，按1:1的比例随机接受tarlatamab或化疗。结果显示，塔拉妥单抗和化疗组的中位OS分别为13.6个月和8.3个月；中位PFS分别为4.2个月和3.7个月；ORR分别为35%和20%，中位缓解持续时间分别为6.9个月和5.5个月。目前，塔拉妥单抗在一线（DeLLphi-312）和维持治疗（DeLLphi-305，NCT06211036）均已有3期随机对照临床试验开展。根据ClinicalTrials.gov公开注册信息，DeLLphi-305研究已经完成入组并有望在2026年公布研究数据。考虑到塔拉妥单抗在二线治疗的成功以及1b期临床试验中所表现出的与免疫治疗的协同作用[13]，该研究结果值得期待。若研究取得成功，可能重塑当前标准治疗格局。未来几年，DLL-3仍将是小细胞肺癌药物研发的核心靶点。围绕这一靶点，ADC及双特异性连接器是两大重要布局方向。考虑到第一款针对DLL-3的ADC早在10年前即宣告失败[14]，同时其递送化疗药物的属性可能使其与一线含铂双药联合应用时面临毒性叠加等潜在限制，因此，双特异性连接器可能更具发展前景。实际上，从2025年各大会议公布的数据看，双特异性连接器已经在小细胞肺癌掀起研究热潮，并可能在未来几年持续保持研究热度。alveltamig（ZG006）[15]、gocatamig [16]、obrixtamig [17]等药物均已公布早期概念验证数据，支持进一步研发；其中部分双特异性连接器还可以针对DLL3的不同表位。整体而言，双特异性连接器是未来几年小细胞肺癌领域的重要研究方向。我们预计多款产品将陆续公布相关研究结果，而塔拉妥单抗作为这一领域进展最快的产品，其研究数据及研发策略具有重要参考意义。大潮将起：下一代免疫疗法的曙光 ——双特异性抗体免疫检查点抑制剂的加入为驱动基因突变阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗带来了革命性变化，将患者OS从12~15个月延长至25个月左右[18]。然而，这部分患者目前仍面临疗效“瓶颈”。如何进一步提高疗效，是近年来学术界探索的热点问题之一。双特异性抗体（双抗）有望迭代在晚期NSCLC患者中已建立的以PD-1/PD-L1为基础的治疗体系，并进一步延长患者生存时间。双抗是一类经过工程化设计的创新抗体药物，能够同时特异性结合两种不同抗原或同一抗原的两个不同表位。这种独特设计突破了传统单克隆抗体“一种抗体，一个靶点”的局限性，赋予药物多重作用机制和较大的治疗潜力[19]。以依沃西单抗（ivonescimab）为代表的此类药物，已经开始逐渐改变临床治疗结局。 2025年，Lancet率先发表了依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头比较的3期随机对照临床试验数据（HARMONi-2研究）[20]。该项研究纳入驱动基因突变阴性且PD-L1阳性表达的晚期NSCLC患者，比较两种药物一线治疗的疗效与安全性。结果显示，与帕博利珠单抗单药5.8个月的中位PFS相比，依沃西单抗组的中位PFS延长至11.1个月；两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为29%和16%。随后，Lancet又发表了聚焦全人群的HARMONi-6研究结果[21]。在未经PD-L1选择的人群中，替雷利珠单抗联合化疗的中位PFS为6.9个月，而依沃西单抗联合化疗组的中位PFS为11.1个月。从现有数据看，针对PD-1和VEGF的双抗展示了良好的应用前景，但仍有两个关键问题缺乏充分循证证据支持。第一，PFS获益能否最终转化为OS获益。OS是评价药物疗效的“金标准”。对于免疫治疗而言，其延迟应答及生存曲线的“长拖尾”现象，OS结果尤为重要。遗憾的是，目前双抗类药物在驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者的一线治疗中，尚无OS数据公布。从研发进度看，HARMONi-2研究和HARMONi-6研究有可能2026年公布最终的OS数据，如果两组生存曲线明显分离，且OS差异具有临床意义，将为同类药物研发提供重要参考（编者注：2026年6月7日，HARMONi-6试验OS数据公布，依沃西单抗联合化疗组的中位OS为27.9个月，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS为23.7个月[HR，0.66；95% CI，0.50~0.87；P单侧＜0.0017，符合预设界值]）[22]。第二，多种族人群的外部验证数据缺乏。HARMONi-2研究和HARMONi-6研究主要基于中国人群开展，相关结果能否在更广泛人群中重复仍有待明确。目前，纳入更多种族人群的国际多中心临床研究HARMONi-3（NCT05899608）有望于2026年公布首次分析数据。该研究将PFS和OS设定为共同主要研究终点，将为OS获益提供统计学层面的确定性结论。随着第一款双特异性抗体取得成功，越来越多类似药物进入到肺癌，包括小细胞肺癌的研发赛道。双特异性抗体同样是未来几年肺癌领域的研发热点。pumitamig（NCT07361510）和SSGJ-707（NCT06980272）已在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中开展3期随机对照试验；PM8002（NCT05879068）目前注册研究为联合化疗二线治疗SCLC的2期单臂试验；IMM2510 （NCT06746870）则为联合化疗一线治疗NSCLC或三阴性乳腺癌的2期试验。若相关研究取得阳性结果，有望对当前以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗策略形成全面的升级和迭代。蓄锐待时：ADC的一线应用 ADC是一个具有较长发展历史的治疗概念，借助可以特异性锚定于肿瘤细胞表面的抗体，将细胞毒类药物精准递送至肿瘤细胞，从而实现生物药的“精准结合”与化疗药的“强力杀伤”（点击阅读）。在肺癌领域，ADC的研发并非一帆风顺。由于毒性等原因，很长一段时间并无ADC获批在临床应用。随着偶联技术、细胞毒性载荷优化及靶点识别等技术的进步，ADC类药物的毒性、稳定性及精准性均得到进一步改善，使其在临床应用，尤其是在驱动基因突变阴性的晚期NSCLC患者中的应用成为可能。目前，驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者的标准治疗策略主要基于PD-L1表达水平：PD-L1≥50%可以接受免疫单药治疗[23]；PD-L11%~49%的患者可以接受免疫单药或免疫联合含铂双药化疗[24]；PD-L1＜1%的患者需要免疫治疗联合含铂双药化疗[25-26]。“疗效瓶颈”是目前这类患者遇到的普遍问题。除了以双特异性抗体替代PD-1/PD-L1抑制剂外，另一个重要研究方向是以ADC类药物替代含铂双药化疗。目前，针对TROP-2的ADC类药物研究最为深入。芦康沙妥珠是一款针对TROP-2的ADC [27]，其偶联的细胞毒性载荷为I型DNA拓扑异构酶抑制剂，抗体药物比值为7.4。一项3期随机对照临床试验纳入携带EGFR敏感突变且第三代靶向药物耐药的晚期NSCLC患者[28]，入组患者分别接受芦康沙妥珠单药与含铂双药化疗。结果显示，芦康沙妥珠单抗较含铂双药化疗显示出更好的疗效，且安全性相似。两组中位PFS分别为8.3个月和4.3个月；中位OS分别为未达到和17.4个月。一项双队列2期临床试验则探索了芦康沙妥珠单抗联合tagitanlimab（一款PD-L1免疫检查点抑制剂）的疗效及安全性[29]。研究根据给药剂量及给药间隔将患者分为两个队列：队列1给予芦康沙妥珠单抗5 mg/kg，联合tagitanlimab 1200 mg，每3周一次；队列2给予芦康沙妥珠单抗5 mg/kg，联合tagitanlimab 1200 mg，每2周一次。两组ORR分别为40.0%和66.7%，DCR分别为85.0%和92.1% ，中位PFS分别为15.4个月和未达到，疗效数值明显高于当前标准治疗的数据。目前，多项3期随机对照临床试验已经开展并有望于2026年公布研究结果。这些研究包括： 1. 在PD-L1≥50%的患者中比较帕博利珠单抗单药±戈沙妥珠单抗的疗效及安全性（NCT05609968）（编者注：据国外媒体消息，该项研究期中分析显示，PFS尽管有获益趋势，但OS很难获益，故而试验已经停止，其结果将会在国际医学会议上公布）。 2. 芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、开放性、多中心3期临床试验（编者注：2026年6月，OptiTROP-Lung05研究结果发表，在PD-L1阳性、无可靶向基因改变的晚期NSCLC一线治疗中，芦康沙妥珠联合帕博利珠单抗较帕博利珠单抗单药显著延长PFS[中位PFS未达到 vs. 5.7个月；HR，0.35；95% CI，0.26～0.47；P<0.0001]）[30]。 3. 芦康沙妥珠单抗或含铂双药化疗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性的晚期NSCLC患者的疗效及安全性（NCT06711900）（编者注：据科伦博泰官网信息，该项研究的期中分析显示，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗疗法与帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗相比在PFS方面显示出统计学意义和临床意义的显著改善，OS方面亦观察到获益趋势）。上述研究的阳性结果，有望替代当前的标准治疗策略。绝处逢生： EGFR第20外显子插入突变用 EGFR第20外显子插入突变是仅次于EGFR第19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的第三大突变类型[31]。该突变的空间位阻效应导致现有TKI类药物无法与靶点有效结合；目前已获批的第一代、第二代及第三代EGFR-TKI对此类突变的客观缓解率较低（0%~9%）。长期以来，以铂类药物为基础的化疗是这部分患者的一线标准治疗，但OS较差，仅有16个月左右[32]。目前，围绕该靶点的药物研发主要聚焦在3个方向：双特异性抗体、特异性靶向药物及第三代EGFR-TKI加量。双特异性抗体：埃万妥单抗是一款人源化EGFR-MET双特异性抗体，可通过结合受体胞外段区域，促进受体-抗体复合物降解。基于1期临床试验（CHRYSALIS，NCT02609776）中观察到的40% ORR，11.1个月中位缓解持续时间和8.3个月中位PFS，该药获得美国食品药品管理局（FDA）的附条件批准上市[33]。随后，在一项全球多中心3期临床试验（PAPILLON）中[34]，埃万妥单抗显示出优于标准治疗的疗效。经独立审评委员会评估，两组中位PFS分别为11.4个月和6.7个月，ORR分别为73%和47%。PAPILLON研究是首个在一线治疗中获得阳性结果的3期随机对照临床试验，但其PFS能否转化为OS获益尚不明确。首次数据公布时，两组中位OS分别为未达到和24.4个月。考虑到研究允许交叉，一线应用带来的OS获益可能会被稀释；若后续研究能证实OS获益，将为该药的一线优先应用提供充分依据。特异性靶向药物：特异性靶向药物在这部分患者中的研究经历了较大的波折。早期，波奇替尼展示了一定的抗肿瘤活性，ORR和中位PFS分别为22.7%和5.6个月，但该药不良反应较重，尤其是严重皮疹、腹泻等不良反应的发生，对患者生活质量造成严重影响[35]。临床研究中，因不良反应导致治疗中断及剂量降低的患者比例分别达89%和76%，皮疹发生率达50%，该药最终未能上市。另一款药物莫博赛替尼则经历了上市后退市。在一项1/2期临床试验中[36]，莫博赛替尼后线治疗这部分患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为28%、78%、7.3个月和24个月。莫博赛替尼曾被附条件批准治疗携带EGFR第20外显子插入突变的患者，但在一线随机对照临床试验中，该药遭遇“滑铁卢”。3期随机对照临床试验显示[37]，一线接受莫博赛替尼或含铂双药化疗的中位PFS均为9.6个月（HR，1.04；P=0.803），ORR分别为32%和30%。另一款药物舒沃替尼后线治疗这部分患者的ORR为60.8%，展示出良好的抗肿瘤活性，估计中位PFS为9.7个月[38]。目前这一类药物尚无任何3期随机对照临床试验研究得到阳性结果。一项国际、多中心、3期临床试验（NCT05668988，WU-KONG28）目前正在进行，公开资料显示研究已经完成入组，有望于2026年公布结果。考虑到该药在2期临床试验中，展示了远优于当前标准治疗的疗效，因此3期临床试验有望获得阳性结果。如研究得到积极结果，将会对这部分患者的一线治疗格局带来重大影响（编者注：WU-KONG28试验结果于2026年5月底在《新英格兰医学杂志》在线发表 [39]。研究结果显示，与标准含铂双药化疗相比，舒沃替尼一线治疗显著延长无进展生存期[10.3个月 vs. 7.5个月；HR，0.65；95% CI，0.50~0.85；P<0.001]。OS数据成熟度为38.9%。两组中位OS分别为29.8个月和28.8个月，HR为0.99）。第三代EGFR-TKI加量：早期小样本回顾性临床研究发现，三代EGFR-TKI药物加量可能是克服这一靶点的潜在治疗策略[40]。一项纳入25例患者的前瞻性临床研究发现，接受160 mg奥希替尼治疗患者的ORR和中位PFS分别为28%和6.8个月[40]。一项1b期临床试验探索了不同剂量伏美替尼（一款第三代EGFR-TKI）治疗EGFR第20外显子插入突变的疗效及安全性（FAVOUR研究）[41]。初治且接受240 mg每日一次口服治疗的患者、经治且接受240 mg每日一次口服治疗的患者，以及经治且接受160 mg每日一次口服治疗的患者，ORR分别为78.6%、46.2%和38.5%。加量治疗并未显著增加不良反应。治疗相关3级以上不良事件发生率分别为13%、29%和18%。随后的2期单臂临床试验确认了上述发现：71例经治患者接受240 mg伏美替尼治疗，ORR为51.4%，中位PFS为8.3个月。目前，伏美替尼一线对比含铂双药化疗的3期随机对照临床试验正在进行中（FURVENT，NCT05607550）。公开资料显示，研究目前已经完成入组，有望于2026年公布结果，数据值得期待。精准破局：HER2突变 NSCLC患者的精准治疗 HER2基因作为驱动突变发现较早，且在乳腺癌中已围绕该靶点建立了完善的诊疗体系[42]；但在NSCLC领域，针对该靶点的治疗在很长一段时间内始终未能取得实质性突破。T-DM1等ADC曾一度被指南纳入[43]，并作为低级别推荐，但始终未能获批适应证。泛HER2抑制剂（如吡咯替尼）后线治疗这部分患者的ORR为30%，中位PFS为6.9个月，并在与阿帕替尼联合治疗中显示出良好抗肿瘤活性[44-46]；但由于缺乏注册性研究数据，最终同样未能获批适应证。目前，已经有两款ADC类药物获批用于治疗携带HER2突变的晚期NSCLC患者[47-48]，其抗肿瘤活性与疾病控制时间较当前标准治疗均有明显提升。然而，ADC普遍存在的安全性问题，尤其是血液学毒性，可能会限制其临床应用。两款靶向治疗药物——zongertinib和sevabertinib [49-52]，有望为这部分患者提供高效、低毒的治疗选择，从而真正将这部分患者带入“精准治疗”时代，开辟新的肺癌治疗赛道。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2025年会公布了zongertinib单药一线治疗携带HER2酪氨酸激酶域突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。74例患者的ORR和DCR分别为77%和96%，6个月的PFS率为79%，3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为18%，且未出现4~5级治疗相关不良事件，仅9%的患者因不良事件而导致治疗终止。在另外一款靶向药物sevabertinib的研究中，接受非HER2靶向治疗、接受过HER2 ADC治疗以及初治患者分别有81例、55例和73例，其ORR分别为52%、21%和71%，中位PFS分别为8.3个月、5.5个月和未达到。3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为36%、31%和21%。上述研究数据为HER2突变转移性NSCLC患者的治疗提供了精准、高效的内科选择，无论是疗效还是安全性均具有明显优势。目前，以当前标准治疗为阳性对照的全球随机3期临床试验（NCT06452277，SOHO-02；Beamion LUNG 2，NCT06151574）正在进行。两项研究分别比较sevabertinib或zongertinib与标准策略一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效和安全性，其结果将进一步明确HER2选择性TKI在一线治疗中的地位。总结 “双抗”与“ADC”有望成为2026年肺癌领域各大学术会议的主旋律。以双抗及ADC为基础的新型治疗策略，可能为晚期NSCLC患者，尤其是驱动基因突变阴性患者建立新的一线治疗策略，缓解目前这部分患者遇到的“疗效瓶颈”问题。目前，双抗已经展示出较PD-1/PD-L1抑制剂更优的PFS，ADC联合免疫治疗也已在PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗中显示出明确PFS获益。未来，双抗与ADC组合的疗效值得期待。围绕EGFR、ALK这两大肺癌领域的重要通路，短期内第四代药物上市并替代当前标准治疗的可能性不大；因此，EGFR第20外显子插入突变、HER2突变等少见突变逐渐引起学术界重视，并有望在2026年迎来全新治疗突破。随着治疗技术进步，小细胞肺癌这一既往被视为药物研发“死亡之谷”的难治性肿瘤，也开始逐渐迎来新希望，双特异性连接器的出现，为患者一线治疗带来疗效的提升。随着人工智能技术逐渐贯穿于药物研发各个阶段，从靶点发现到后续化合物合成、筛选、优化及临床试验执行等，均较传统研发周期有缩短。在国家宏观政策支持下，未来生物制药领域将大有所为。参考文献 1. Meijer JJ, Leonetti A, Airò G, et al. Small cell lung cancer: Novel treatments beyond immunotherapy. Semin Cancer Biol 2022;86:376-85. 2. Zhou T, Zhang Z, Luo F, et al. Comparison of first-line treatments for patients with extensive-stage small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Netw Open 2020;3:e2015748. 3. Tiseo M, Boni L, Ambrosio F, et al. Italian, multicenter, phase III, randomized study of cisplatin plus etoposide with or without bevacizumab as first-line treatment in extensive-disease small-cell lung cancer: The GOIRC-AIFA FARM6PMFJM trial. J Clin Oncol 2017;35:1281-7. 4. Jalal SI, Lavin P, Lo G, et al. Carboplatin and etoposide with or without palifosfamide in untreated extensive-stage small-cell lung Cancer: A multicenter, adaptive, randomized phase III study (MATISSE). J Clin Oncol 2017;35:2619-23. 5. Salgia R, Stille JR, Weaver RW, et al. A randomized phase II study of LY2510924 and carboplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide in extensive-disease small cell lung cancer. Lung Cancer 2017;105:7-13. 6. Glisson B, Besse B, Dols MC, et al. A randomized, placebo-controlled, phase 1b/2 study of rilotumumab or ganitumab in combination with platinum-based chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2017;18:615-25.e8. 7. Ai X, Pan Y, Shi J, et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with extensive-stage SCLC after first-line chemotherapy: A randomized, double-blind, phase 3 study. J Thorac Oncol 2021;16:1403-14. 8. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:51-65. 9. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9. 10. Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:739-47. 11. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023;389:2063-75. 12. Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in small-cell lung cancer after platinum-based chemotherapy. N Engl J Med 2025;393:349-61. 13. Paulson KG, Lau SCM, Ahn MJ, et al. Safety and activity of tarlatamab in combination with a PD-L1 inhibitor as first-line maintenance therapy after chemo-immunotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer (DeLLphi-303): a multicentre, non-randomised, phase 1b study. Lancet Oncol 2025;26:1300-11. 14. Uprety D, Remon J, Adjei AA, et al. All that glitters is not gold: The story of rovalpituzumab tesirine in SCLC. J Thorac Oncol 2021;16:1429-33. 15. Ai XH, Zhang YY, Zhang TM, et al. A phase 2 dose expansion study of ZG006, a trispecific T cell engager targeting CD3/DLL3/DLL3, as monotherapy in patients with advanced small cell lung cancer. J Clin Oncol 2025;43: suppl.8007. 16. Beltran H, Johnson M, Jain P, et al. 2758MO Updated results from a phase I/II study of gocatamig for small cell lung cancer (SCLC) and other neuroendocrine cancers. Ann Oncol 2025;36:S1367. 17. Peters S, Dziadziuszko R, Kalinka E, et al. 2759MO DAREON®-8: A phase I trial of first-line obrixtamig plus chemotherapy and atezolizumab in extensive-stage small cell lung carcinoma (ES-SCLC). Ann Oncol 2025;36:S1367-S1368. 18. Li Z, Wang T, Liu J, et al. The mechanism and research progress of PD-1/PD-L1 on immune escape of lung cancer. Transl Cancer Res 2025;14:6041-51. 19. Bai Y, Lei H, Gou S, et al. Bispecific antibody-drug conjugates: a modular blueprint for next-generation cancer therapeutics. Arch Pharm Res 2026;49:61-100. 20. Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet 2025;405:839-49. 21. Chen Z, Yang F, Jiang Z, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2025;406:2078-88. 22. Lu S, Liu B, Luo Y, et al. Ivonescimab plus chemotherapy versus tislelizumab plus chemotherapy in advanced squamous non-small-cell lung cancer (HARMONi-6): interim overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial in China. Lancet 2026;407:2620-9. 23. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG,et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375:1823-33. 24. Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019;393:1819-30. 25. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;379:2040-51. 26. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378:2078-92. 27. Zhou YQQ, Huang WN, Hang XY, et al. Inhibiting TROP2 in advanced non-small-cell lung cancer with sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan, and sacituzumab tirumotecan: similarities and differences. Cancer Chemother Pharmacol 2025;95:106. 28. Fang W, Wu L, Meng Xet al. Sacituzumab tirumotecan in EGFR-TKI-resistant, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2026;394:13-26. 29. Hong S, Wang Q, Cheng Y, et al. First-line sacituzumab tirumotecan with tagitanlimab in advanced non-small-cell lung cancer: a phase 2 trial. Nat Med 2025;31:3654-61. 30. Xiong A, Yao W, Zheng W, et al. Sacituzumab tirumotecan plus pembrolizumab versus pembrolizumab in PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer (OptiTROP-Lung05): interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2026;407:2607-19. 31. Remon J, Hendriks LEL, Cardona Af, et al. EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins. Cancer Treat Rev 2020:90:102105. 32. Wu JY, Yu CJ, Shih JY. Effectiveness of treatments for advanced non-small-cell lung cancer with exon 20 insertion epidermal growth factor receptor mutations. Clin Lung Cancer 2019;20:e620-e630. 33. Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR exon 20 insertion-mutated non-small-cell lung cancer progressing on platinum chemotherapy: Initial results from the CHRYSALIS phase I study. J Clin Oncol 2021;39:3391-402. 34. Zhou C, Tang KJ, Cho BC, et al. Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. N Engl J Med 2023;389:2039-51. 35. Cornelissen R, Prelaj A, Sun S, et al. Poziotinib in treatment-naive NSCLC harboring HER2 exon 20 mutations: ZENITH20-4, a multicenter, multicohort, open-label, phase 2 trial (Cohort 4). J Thorac Oncol 2023;18:1031-41. 36. Zhou CC, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment outcomes and safety of mobocertinib in platinum-pretreated patients with EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non-small cell lung cancer: A phase 1/2 open-label nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7:e214761. 37. Jänne PA, Wang BC, Cho BC, et al. First-line mobocertinib versus platinum-based chemotherapy in patients with EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non–small-cell lung cancer in the phase III EXCLAIM-2 trial. J Clin Oncol 2025;43:1553-63. 38. Wang M, Fan Y, Sun M, et al. Sunvozertinib for patients in China with platinum-pretreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation (WU-KONG6): single-arm, open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2024;12:217-24. 39. Zhou C, Greillier L, Liu G, et al. First-line sunvozertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations. N Engl J Med 2026 May 29 (Epub ahead of print). DOI: 10.1056/NEJMoa2604461. 40. Zwierenga F, van Veggel B, Hendriks LEL, et al. High-dose osimertinib in patients with advanced-stage EGFR exon 20 mutation-positive NSCLC: results from the phase 2 multicenter POSITION20 trial. Lung Cancer 2022;170:133-40. 41. Han B, Zhou C, Zheng W, et al. OA03.04 A Phase 1b Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. J Thorac Oncol 2023;18:S49. 42. Fernandes CL, Silva DJ, Mesquita A. Novel HER2-targeted therapies in breast cancer. Cancers (Basel) 2024;16:87. 43. Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 2018;36:2532-7. 44. Yang G, Xu H, Yang Y, et al. Pyrotinib combined with apatinib for targeting metastatic non-small-cell lung cancer with HER2 alterations: a prospective, open-label, single-arm phase 2 study (PATHER2). BMC Med 2022;20:277. 45. Song Z, Lv D, Chen SQ, et al. Pyrotinib in patients with HER2-amplified advanced non-small-cell lung cancer: a prospective, multicenter, single-arm trial. Clin Cancer Res 2022;28:461-7. 46. Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Pyrotinib in HER2-mutant advanced lung adenocarcinoma after platinum-based chemotherapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2020;38:2753-61. 47. Li ZM, Wang Y, Sun YP, et al. Trastuzumab rezetecan, a HER2-directed antibody–drug conjugate, in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer (HORIZON-Lung): phase 2 results from a multicentre, single-arm study. Lancet Oncol 2025;26:437-46. 48. Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non–small-cell lung cancer: primary results from the randomized, phase II DESTINY-Lung02 trial. J Clin Oncol 2023;41:4852-63. 49. Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, et al. Zongertinib in previously treated HER2-mutant non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2025;392:2321-33. 50. Heymach JV, Opdam F, Barve M, et al. HER2-selective tyrosine kinase inhibitor zongertinib (BI 1810631) in patients with advanced or metastatic solid tumors with HER2 alterations: a phase Ia dose-escalation study. J Clin Oncol 2025;43:1337-47. 51. Le X, Kim TM, Loong HH, et al. Sevabertinib in advanced HER2-mutant non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2025;393:1819-32. 52. Siegel F, Siegel S, Kotýnková K, et al. Sevabertinib, a reversible HER2 inhibitor with activity in lung cancer. Cancer Discov 2026;16:81-94. 作者简介韩宝惠，教授，主任医师，博士生导师。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科名誉主任；上海市领军人才，上海市优秀学科带头人；国务院特殊津贴获得者；中国呼吸医师奖获得者；曾获中华医学科技奖二等奖、上海市医学科技奖二、三等奖、中国呼吸医师奖、2022年度中国医疗产业创新一等奖（奇璞奖）、中国医药学会科技创新一等奖等多项殊荣；领衔承担国家十一五科技攻关项目、科技部重点专项等多项高水平重大、重点科研课题；在国内外高水平杂志发表肺癌领域专业论文300余篇，主编、参编医学专著10余部；现兼任中华肺癌学院执行院长、CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员、上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委等职。钟华，教授，主任医师，博士生导师。上海市胸科医院呼吸与危重症医学科行政主任，国家自然科学基金评审专家，中华医学会生物免疫学会理事会理事，CSCO非小细胞肺癌委员，上海市抗癌协会第八届理事会理事，上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书，以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究，主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项，曾获中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”等奖项。张波，上海交通大学医学院内科学博士，上海市胸科医院呼吸内科医师；BMC Medicine (IF：8.3)杂志Editor；《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2024-2026版)》学术秘书；CSCO血管靶向专委会委员；上海市医学会循证医学专委会青委；以第一作者身份在Nature Communications、Cancer等杂志发表SCI收录论文20余篇；在JAMA Oncology发表comment、viewpoint等文章3篇；获得上海市卫健委、上海市“雏鹰计划”等资助；参与科技部重大专项一项；创建公众号《肿瘤论坛》。版权信息本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。点击下方名片，关注《NEJM医学前沿》

2026-07-07

·Biotech前瞻

从肺癌到胃癌丨赛沃替尼第三个适应证背后的MET精准治疗逻辑

点击蓝字关注我们本期看点 2026年7月1日，中国国家药品监督管理局官网公示赛沃替尼新适应证获批；7月2日，和黄医药正式发布公告。此次获批为附条件批准，适用于携带MET扩增、既往至少两种系统治疗失败的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。 NMPA官网获批信息在此次批准前，全球尚无专门针对MET扩增胃癌或胃食管结合部腺癌的获批靶向治疗。由此，赛沃替尼成为全球首个进入这一分子亚型临床实践的选择性MET抑制剂，也成为其在中国获批的第三项适应证。但如果仅将其视为一次新药获批，可能低估了这一事件的真正意义。赛沃替尼并不是一款新药，MET也不是一个新靶点。这款已经经历十余年开发的MET抑制剂，先后在肺癌、肾癌和胃癌中探索。此次从肺癌拓展至胃癌，既扩大了赛沃替尼的适用范围，也体现出MET治疗的患者筛选正由单纯判断靶点阳性，进一步转向识别具有明确驱动依赖的高水平MET扩增人群。 01 赛沃替尼丨阿斯利康/和黄赛沃替尼由和黄医药自主发现。和黄医药的前身为Hutchison China MediTech，中文曾使用和记黄埔医药名称，并于2021年统一启用HUTCHMED品牌。2011年，和黄医药与阿斯利康签订全球许可、共同开发及商业化协议。目前，双方的分工较为明确：赛沃替尼在中国的临床开发主要由和黄医药牵头，研发成本由双方共同承担；和黄医药负责中国市场的注册申报、生产和供应，阿斯利康负责中国及全球商业化，产品销售收入由阿斯利康确认。和黄医药则通过生产供应、里程碑付款及销售分成等方式获得收益。这一合作模式将双方的能力进行了组合。和黄医药承担药物发现、中国临床开发和生产供应，阿斯利康则提供全球开发、注册和商业化资源。阿斯利康在肺癌领域已有奥希替尼等产品，赛沃替尼与其肺癌产品组合也具有较强协同性。 2021年，赛沃替尼首次在中国获批，用于MET外显子14跳跃突变非小细胞肺癌。2025年，该适应证转为常规批准并扩展至初治患者；同年，赛沃替尼联合奥希替尼获批，用于EGFR-TKI治疗后进展、伴MET扩增的非小细胞肺癌。 02 4%的胃癌亚型患者等来靶向药赛沃替尼关注胃癌，并非在肺癌获批后临时寻找新的适应证。早在肺癌商业化之前，和黄医药与阿斯利康已经在肺癌、肾癌和胃癌等多种MET异常肿瘤中同步开展研究。公司公开资料也长期将胃癌列为赛沃替尼的主要开发方向之一。继续开发胃癌主要有三方面原因。首先，MET扩增在胃癌中虽然发生率较低，但具有较明确的驱动价值，并与侵袭性较强和预后较差相关。此前这一人群缺乏获批的针对性治疗，临床需求较为明确。其次，早期临床研究已经观察到疗效信号。2019年发表的VIKTORY伞式研究中，20例MET扩增胃癌患者接受赛沃替尼单药治疗，ORR达到50%，且疗效主要集中于MET拷贝数较高的患者。该结果为后续注册研究提供了依据。再次，赛沃替尼已在肺癌中完成较多药代动力学、安全性、生产和商业化准备。在这一基础上继续开发胃癌，可以利用已有的药物开发经验、生产体系和商业渠道。基于现有合作分工推断，胃癌适应证也有助于提高同一产品和商业化平台的使用效率，但其市场规模仍受到低发生率和检测覆盖率限制。因此，赛沃替尼进入胃癌既有商业上的适应证拓展考虑，更主要的依据仍是明确的生物学机制和前期临床信号。 MET胃癌研发曾经遇到患者筛选问题胃癌中的MET异常包括蛋白过表达、基因拷贝数增加和高水平基因扩增，但这些异常并不具有相同的生物学意义。早期RILOMET-1研究主要通过MET蛋白表达筛选患者，结果未能改善生存。该研究提示，MET蛋白表达升高并不等同于肿瘤由MET通路驱动。 (备注：RILOMET-1研究是一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入609例未经治疗的人表皮生长因子受体2阴性晚期胃/胃食管结合部癌患者，经免疫组化确认为MET阳性。患者被随机分至试验组[MET单克隆抗体rilotumumab+ECX（表柔比星/顺铂/卡培他滨）]和对照组（安慰剂+ECX），首要研究终点为总生存（OS）期。结果发现，试验组的OS期不仅没有延长，反而比安慰剂组更差（9.6个月与11.5个月，HR=1.36，P=0.021），且不良反应发生率更高。该研究最终因为试验组死亡事件更多而于2014年11月提前终止。）部分肿瘤虽然存在MET蛋白表达，但并未形成稳定的MET基因依赖。如果患者筛选范围过宽，真正可能从MET抑制剂中获益的人群就会被非驱动型患者稀释。后续赛沃替尼研究因此将重点转向高水平MET扩增，而不是笼统的MET阳性。从VIKTORY研究到注册验证支持本次批准的是中国开展的开放标签、多中心、单臂Ⅱ期研究NCT04923932。研究包括探索性和确证性两个阶段，共有110例患者接受赛沃替尼治疗。研究设计确证性阶段纳入65例患者，要求既往至少接受两线系统治疗，并通过FISH确认MET基因拷贝数不低于10。独立评审委员会评估的客观缓解率为32.3%，疾病控制率为63.1%，中位缓解持续时间为9.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。约三分之一患者获得肿瘤缩小，说明赛沃替尼对部分高水平MET扩增胃癌具有明确的单药抗肿瘤活性。但该研究缺乏随机对照，PFS和OS可能受到患者选择、基线特征和后续治疗影响。因此，现有结果主要支持药物具有抗肿瘤活性，生存获益仍需随机对照研究进一步验证。研究作者也明确提出，应继续开展随机对照试验。值得一提的是，研究结果同步发布于Nature Medicine。 03 临床应用仍取决于检测赛沃替尼胃癌适应证的目标人群并不是所有MET异常患者，而是经过严格筛选的高水平MET扩增患者。注册研究采用FISH检测，并将MET基因拷贝数不低于10作为确证性阶段的入组标准。这一标准不能简单等同于免疫组化显示MET蛋白表达，也不能直接等同于所有NGS平台报告的MET拷贝数增加。因此，药物获批之后，实际应用仍取决于三个问题：是否开展MET扩增检测、何时开展检测，以及检测结果能否准确识别高水平扩增。尽管赛沃替尼目前获批用于三线及以后治疗，MET扩增检测仍建议在晚期胃癌确诊后、组织条件允许时尽早完成，以便提前规划后续用药。若直到多线治疗失败后才开始检测，患者可能因病情进展或体力状态下降而无法接受赛沃替尼治疗。 04 从单一肺癌产品到跨癌种MET产品对于和黄医药而言，胃癌适应证使自主发现的赛沃替尼覆盖更多MET驱动场景，并增加产品后续收益来源。对于阿斯利康而言，赛沃替尼最初与奥希替尼形成了较明确的肺癌产品组合；进入胃癌后，其商业化范围进一步扩大，不再完全依赖肺癌市场。但这并不意味着赛沃替尼已成为肿瘤无关治疗。其三个适应证仍分别建立在特定癌种、治疗阶段和检测标准基础上。相同的MET异常在不同肿瘤中的驱动强度可能不同，不能仅凭检测到MET异常就直接推断药物有效。 05 结语赛沃替尼进入胃癌，并不是一款旧药简单增加新用途。从研发路径看，胃癌早期疗效信号早已存在，后续注册研究通过收紧MET扩增标准，进一步确认了适用人群。从商业合作看，和黄医药负责中国开发、注册和生产供应，阿斯利康负责商业化，使同一产品能够在已有肺癌基础上继续拓展新的适应证。对于高水平MET扩增、既往至少接受两线治疗后进展的胃癌或胃食管结合部腺癌患者，赛沃替尼首次提供了经过注册研究验证并获得批准的靶向治疗选择。此次获批也进一步明确了MET精准治疗的基本要求：不能只判断是否存在MET异常，还需要确认异常的类型和水平，并识别真正依赖MET通路的患者。参考文献 HUTCHMED announces NMPA approval for ORPATHYS® for the treatment of gastric cancer patients with MET amplification. News Release. Hutchmed. July 2, 2026. Accessed July 6, 2026. Peng Z, Liu T, Wang J, et al. A phase 2 pivotal study of savolitinib in patients with MET-amplified gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinomas. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):4011. ★

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	巴西	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	加拿大	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	捷克	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	丹麦	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	法国	Amgen, Inc.	2012-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02926638 (CTgov)	临床2/3期	转移性非小细胞肺癌 \| 复发性鳞状细胞肺癌	9	Laboratory Biomarker Analysis+Erlotinib Hydrochloride+Rilotumumab (Arm I (Rilotumumab, Erlotinib))	製淵糧餘糧願範築醖齋(鹹襯餘築遞膚夢繭觸憲) = 範壓膚網廠鬱鹽願繭夢鏇顧簾壓繭餘淵壓醖醖 (遞積膚鏇範願壓襯鏇膚, 膚網蓋鑰築鏇觸餘艱鏇 ~ 鬱夢範襯齋糧夢醖鏇積) 更多	-	2020-03-19
				Laboratory Biomarker Analysis+Erlotinib Hydrochloride (Arm II (Erlotinib))	製淵糧餘糧願範築醖齋(鹹襯餘築遞膚夢繭觸憲) = 築淵廠鑰襯衊選觸憲網鏇顧簾壓繭餘淵壓醖醖 (遞積膚鏇範願壓襯鏇膚, 醖簾鑰鹹簾獵觸構鏇窪 ~ 範壓製餘蓋蓋構窪願餘) 更多
NCT01113398 (Pubmed \| Oncologist)	临床2期	复发性恶性胶质瘤	36	Rilotumumab	廠獵獵獵選鏇製衊衊築(觸選願遞獵淵鹹壓鹹蓋) = one death 繭鬱鬱積廠憲遞鹹築壓 (鹽窪膚願襯繭網觸鬱選 ) 更多	-	2018-08-01
				Bevacizumab
NCT01791374 (Pubmed \| Jpn J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	胃癌 MET Positive	21	rilotumumab (advanced solid tumors)	顧遞獵窪膚製夢糧餘鑰(餘獵範壓鏇鏇網繭鏇糧) = 糧壓選簾鬱築選鬱廠繭淵網艱糧選網淵壓願獵 (壓鹽衊遞鏇憲鹹鏇艱艱 )	积极	2017-11-01
				rilotumumab (MET-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer)	蓋簾鹽願餘糧積艱顧遞(鏇構製壓餘鏇築廠選膚) = 醖鏇鹽繭鹽蓋網鬱糧蓋獵範襯餘範膚蓋願淵鬱 (糧鏇網鹹鏇蓋遞獵鹹網, 2.4 ~ 15.4) 更多
NCT01697072 (RILOMET-1, Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床3期	c-Met阳性胃癌 \| EGFR阳性胃食管交界处癌一线 MET Positive	609	epirubicin+cisplatin+capecitabine+Rilotumumab	餘鬱鏇夢窪製獵願鑰觸(獵選構糧積獵繭構餘鹹) = 網襯觸壓觸鹹積鏇積鬱膚齋築壓構憲醖襯構選 (壓願構鏇壓顧糧顧鬱遞, 7.7 ~ 10.2) 更多	不佳	2017-11-01
				epirubicin+cisplatin+capecitabine+Placebo	餘鬱鏇夢窪製獵願鑰觸(獵選構糧積獵繭構餘鹹) = 築築夢衊淵鬱窪觸鹽顧膚齋築壓構憲醖襯構選 (壓願構鏇壓顧糧顧鬱遞, 9.6 ~ 12.4) 更多
NCT01039207 (CTgov)	临床2期	复发性卵巢癌 \| 复发性原发性腹膜癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 ... 更多	31	AMG 102 (rilotumumab)	蓋築鑰艱製鑰齋選廠網 = 獵蓋構積積鹽繭壓艱鬱鹽艱膚構遞蓋襯蓋願網 (艱壓範簾構壓鑰醖膚鹹, 製鬱壓齋鑰鬱範鏇觸積 ~ 網顧糧糧蓋鑰衊鏇膚壓) 更多	-	2017-09-07
Pubmed \| Cancer 人工标引	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌	45	rilotumumab+erlotinib	衊鑰齋範製艱憲鹹蓋膚(觸繭憲憲鏇鏇網淵窪鑰) = 鏇鹽構糧夢願艱艱簾選蓋淵蓋顧鏇製醖鏇蓋鬱 (襯衊憲糧構壓夢齋廠積, 1.4 ~ 2.7) 更多	积极	2017-08-01
NCT01233687 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌	49	Erlotinib+AMG 102	鑰醖積餘蓋觸艱壓觸構 = 蓋築簾鏇選願範願鹹鬱鏇選淵艱壓憲觸鹽襯餘 (鏇構鏇壓壓夢糧積艱構, 遞網糧構顧艱鏇壓憲簾 ~ 鹹築網襯壓鹽鹽選鬱構) 更多	-	2016-09-01
NCT01113398 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性恶性胶质瘤	36	AMG 102+Avastin	醖鑰繭鑰製積選鹹廠蓋 = 築繭鬱壓範製構網夢鬱鬱鑰觸鹽築網衊餘糧醖 (窪廠觸醖簾壓顧膚顧築, 憲衊範窪鏇簾獵窪蓋網 ~ 鬱範繭餘齋窪鏇鑰積繭) 更多	-	2015-12-10
SNO2015	临床2期	复发性恶性胶质瘤	36	Rilotumumab 20 mg/kg + Bevacizumab 10 mg/kg	糧廠壓範選蓋餘衊壓醖(糧窪繭願淵繭製簾蓋夢) = 鑰積遞醖願鹽醖範築觸衊淵齋糧簾願醖築襯齋 (獵製壓餘鬱壓齋憲艱繭, 7 ~ 16.6) 更多	不佳	2015-11-09
				Bevacizumab 10 mg/kg	鬱窪壓糧鏇衊襯餘糧鹽(顧繭願鹽鑰網網衊壓鹹) = 膚構積淵製淵積繭醖鏇淵艱淵繭遞選積顧製餘 (蓋鹽鏇憲餘齋糧鹹餘繭 )
NCT01233687 (ASCO2015) 人工标引	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	45	Rilotumumab+Erlotinib Hydrochloride	鬱構夢積遞鹹選憲構顧(齋齋廠齋觸繭選遞蓋壓) = dose level 0 齋遞鑰獵憲鏇簾簾鑰齋 (淵繭獵鑰願淵範壓鏇窪 ) 更多	积极	2015-05-20