This screening and multi-sub-study randomized phase II/III trial will establish a method for genomic screening of similar large cancer populations followed by assigning and accruing simultaneously to a multi-sub-study hybrid ?Master Protocol? (S1400). The type of cancer trait (biomarker) will determine to which sub-study, within this protocol, a participant will be assigned to compare new targeted cancer therapy, designed to block the growth and spread of cancer, or combinations to standard of care therapy with the ultimate goal of being able to approve new targeted therapies in this setting. In addition, the protocol includes a ?non-match? sub-study which will include all screened patients not eligible for any of the biomarker-driven sub-studies. This sub-study will compare a non-match therapy to standard of care also with the goal of approval.

开始日期2014-07-08

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT02137343

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study of Rilotumumab (AMG 102) With Cisplatin and Capecitabine (CX) as First-line Therapy in Advanced MET-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

This is a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study of Rilotumumab (AMG 102) with Cisplatin and Capecitabine (CX) for untreated advanced mesenchymal epithelial transition factor (MET)-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJ).

开始日期2014-07-01

申办/合作机构

Amgen, Inc.

NCT02926638

/ Terminated临床2/3期IIT

A Phase II/III Randomized Study of Rilotumumab Plus Erlotinib Versus Erlotinib as Second Line Therapy for C-Met Positive Patients With Stage IV Squamous Cell Lung Cancer (Lung-Map Sub-Study)

This randomized phase II/III compares rilotumumab when given together with erlotinib hydrochloride against erlotinib hydrochloride alone in treating patients with stage IV squamous cell lung cancer that has come back after previous treatment. This is a sub-study that includes all screened patients positive for the met proto-oncogene (MET)/hepatocyte growth factor (HGF) biomarker. HGF can interact with MET and can cause tumor cells to grow more quickly. Rilotumumab may decrease the activity of HGF and may be able to shrink tumors. Erlotinib hydrochloride may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. It is not yet known whether giving rilotumumab with erlotinib hydrochloride works better than erlotinib hydrochloride alone (standard treatment) in treating squamous cell lung cancer.

开始日期2014-06-16

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与利妥木单抗相关的临床结果

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100 项与利妥木单抗相关的转化医学

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100 项与利妥木单抗相关的专利（医药）

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项与利妥木单抗相关的文献（医药）

2023-06-01·World neurosurgery

Computational Drug Discovery in Ankylosing Spondylitis–Induced Osteoporosis Based on Data Mining and Bioinformatics Analysis

Article

作者: Wang, Liang ; Yuan, Jincan ; Wang, Haibin ; Lu, Xuhua ; Li, Qisheng ; Wang, Chenfeng ; Wu, Weiqing

BACKGROUND:

Ankylosing spondylitis (AS) and osteoporosis (OP) are both prevalent illnesses in spine surgery, with OP being a possible consequence of AS. However, the mechanism of AS-induced OP (AS-OP) remains unknown, limiting etiologic research and therapy of the illness. To mine targetable medicine for the prevention and treatment of AS-OP, this study analyzes public data sets using bioinformatics to identify genes and biological pathways relevant to AS-OP.

METHODS:

First, text mining was used to identify common genes associated with AS and OP, after which functional analysis was carried out. The STRING database and Cytoscape software were used to create protein-protein interaction networks. Hub genes and potential drugs were discovered using drug-gene interaction analysis and transcription factors-gene interaction analysis.

RESULTS:

The results of text mining showed 241 genes common to AS and OP, from which 115 key symbols were sorted out by functional analysis. As options for treating AS-OP, protein-protein interaction analysis yielded 20 genes, which may be targeted by 13 medications.

CONCLUSIONS:

Carlumab, bermekimab, rilonacept, rilotumumab, and ficlatuzumab were first identified as the potential drugs for the treatment of AS-OP, proving the value of text mining and pathway analysis in drug discovery.

2021-12-01·BMJ open4区 · 医学

Comparative efficacy and safety of anti-HGF/MET pathway agents plus chemotherapy versus chemotherapy alone as first-line treatment in advanced gastric cancer: a protocol for a systematic review and meta-analysis

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Ma, Qin ; Liu, Chunyu ; Jiang, Zhiyuan ; Cai, Zhaolun ; Shen, Chaoyong ; Chang, Chen ; Zhang, Bo ; Zhao, Zhou ; Yin, Xiaonan ; Mu, Mingchun ; Yin, Yuan

Introduction:

Phase I/II clinical trials suggested that the hepatocyte growth factor (HGF)/mesenchymal-epithelial transition (MET) pathway-targeted agents were active in suppression of gastric cancer (GC). Randomised controlled trials (RCTs) were undertaken assessing whether the addition of anti-HGF/MET agent (rilotumumab or onartuzumab) to chemotherapy improves survival outcomes of advanced GC, but conflict conclusions were reached. Therefore, we plan to perform this systematic review and meta-analysis to synthesise evidence concerning efficacy and safety of anti-HGF/MET agents combined with chemotherapy as the first-line treatment to advanced GC.

Methods and analysis:

Systematic searches of the PubMed, Embase and the Cochrane Central Register of Controlled Trials will be performed with no language restriction from inception to 31 January 2022 to identify RCTs exploring the comparative efficacy and safety of anti-HGF/MET agents plus chemotherapy as first-line treatment in advanced GC. The primary outcome will be the time-to-event progression-free survival and overall survival, and the secondary outcomes will be disease control rate, overall adverse events rate and grade 3–5 adverse events rate. Statistical heterogeneity will be assessed by visual inspection of forest plots and measured using the I2statistics. A fixed-effect model will be used when heterogeneity is low otherwise, a random-effect model will be chosen. Publication bias will be assessed by funnel plots; subgroup analysis and sensitivity analysis will be performed in the right context. For each outcome, we will perform data synthesis using Rev Man V.5.3 software, and compile ‘summary of findings’ tables using GRADEpro software.

Ethics and dissemination:

There is no requirement for ethics approval because no individual data will be collected in this research. It is anticipated that the dissemination of results will take place at conferences and through publication in a peer-review journal, any adjustments from the protocol will be clearly documented and explained in its final report.

PROSPERO registration number:

CRD42020177404.

2021-04-01·Critical reviews in oncology/hematology2区 · 医学

Combination of HGF/MET-targeting agents and other therapeutic strategies in cancer

2区 · 医学

Review

作者: Giovannetti, Elisa ; Firuzi, Omidreza ; Peters, Godefridus J ; Moosavi, Fatemeh

MET receptor has emerged as a druggable target across several human cancers. Agents targeting MET and its ligand hepatocyte growth factor (HGF) including small molecules such as crizotinib, tivantinib and cabozantinib or antibodies including rilotumumab and onartuzumab have proven their values in different tumors. Recently, capmatinib was approved for treatment of metastatic lung cancer with MET exon 14 skipping. In this review, we critically examine the current evidence on how HGF/MET combination therapies may take advantage of synergistic effects, overcome primary or acquired drug resistance, target tumor microenvironment, modulate drug metabolism or tackle pharmacokinetic issues. Preclinical and clinical studies on the combination of HGF/MET-targeted agents with conventional chemotherapeutics or molecularly targeted treatments (including EGFR, VEGFR, HER2, RAF/MEK, and PI3K/Akt targeting agents) and also the value of biomarkers are examined. Our deeper understanding of molecular mechanisms underlying successful pharmacological combinations is crucial to find the best personalized treatment regimens for cancer patients.

项与利妥木单抗相关的新闻（医药）

2025-06-14

·靶点圈

Vol.01-MET的生物学特性与信号通路-MET的整体架构间质上皮细胞转化因子(MET)基因为原癌基因，也称c-MET，位于7号染色体(7q31)。其编码的蛋白属于跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)，结构为：● 胞外区：①α链(32kDa)：含SEMA结构域(介导配体HGF结合及受体二聚化)、PSI铰链区(参与蛋白成熟)，以及IPT1结构域(辅助HGF结合)。②β链(120kDa)：含跨膜区，连接胞外与胞内结构。● 胞内区：①近膜结构域(JM)：含酪氨酸残基Y1003，调控MET内吞和降解。②酪氨酸激酶结构域：含活化位点Y1234和Y1235，磷酸化后激活下游信号。③C端对接位点：含Y1349和Y1356磷酸化位点，招募衔接蛋白(如GAB1、GRB2)启动信号级联。图1 MET的分子结构MET的成熟与活化● 肝细胞生长因子(HGF)：MET的天然配体，由癌症相关成纤维细胞(CAFs)和间充质基质细胞(MSCs)分泌，以无活性单链前体形式存在。● 配体依赖性激活：HGF经蛋白酶切割为活性异二聚体后，与MET胞外结构域的SEMA域结合，激活下游信号通路，调控细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管的生成。图2 MET与天然配体HGF的结合模式● 非配体依赖性激活：MET与其他受体(如EGFR、整合素)互作或基因突变导致组成型激活。MET的下游信号通路● MAPK/ERK通路：磷酸化的MET通过SH2域结合适配蛋白GRB2，招募SOS激活RAS，依次激活RAF、MEK、ERK，最终调控核内基因表达。促进细胞增殖、分化。● PI3K/Akt通路：磷酸化的MET招募PI3K，催化PIP2生成PIP3，激活Akt，进而调控mTOR。抑制凋亡，促进代谢、蛋白合成和细胞周期进展。● JAK-STAT通路：MET间接激活JAK或SRC激酶，磷酸化STAT蛋白(如STAT3)，使其二聚化并转位至细胞核，调控基因转录。参与细胞分化、免疫应答和肿瘤微环境调控。● 与其他通路互作：与EGFR、HER2等形成异源二聚体，激活Src、PLCγ等通路，增强肿瘤恶性表型。图3 MET相关信号通路MET的调控机制● S985磷酸化：抑制Y1234/1235等位点的磷酸化，阻断下游信号。● Y1003磷酸化：招募E3泛素连接酶CBL，促进MET泛素化降解，限制信号持续时间。● 内体信号与降解：MET-HGF复合物经内吞进入早期内体或核周区，部分通过溶酶体或蛋白酶体降解，避免过度激活。MET信号通路的异常激活MET基因扩增或突变导致其持续激活，绕过负调控机制，驱动细胞无限增殖。图4 MET的相关基因突变位点● MET基因扩增：导致MET蛋白过表达，持续激活下游信号，与EGFR-TKI耐药相关。常见于NSCLC(约20-25%)、肝癌和胃癌，扩增水平与肿瘤恶性程度正相关，如MET高扩增患者预后更差。● METexon14跳跃突变：破坏近膜结构域对激酶的负调控，阻碍MET泛素化降解，导致受体持续激活。常见于NSCLC(3-4%)和肉瘤，突变患者对MET抑制剂(如Capmatinib)敏感，但易引发二次耐药突变(如D1228N/V、Y1230C)。● 激酶结构域突变：如D1228N/V、Y1230C等突变直接激活激酶活性。● 基因融合：MET与其他基因融合(如ETV6-MET)通过异常蛋白结构驱动信号持续传导。图5 METexon14跳跃突变对受体功能的影响MET的检测方法● 分子检测：NGS、FISH(金标准)、RNA测序(检测METexon14更敏感)。● 免疫组化(IHC)：评估MET蛋白表达(H评分≥200为高表达)，但与基因扩增/突变一致性低，需结合多方法提高准确性。● 液体活检：通过ctDNA动态监测MET变异，克服组织样本不足的局限，但标准化仍需优化。表1 MET突变类型和检测方法Vol.02-MET相互作用的细胞表面蛋白网络-受体酪氨酸激酶(RTKs)● RON、ROR1：与MET异源二聚化，促进肿瘤增殖、化疗耐药及侵袭。● EGFR/HER家族：MET与EGFR/HER2/HER3形成交叉信号网络。EGFR抑制剂可诱导MET代偿性激活，反之MET扩增通过HER3激活PI3K，导致EGFR-TKI耐药。联合抑制MET与EGFR可克服耐药(如奥希替尼+Savolitinib)。● VEGFR：在胶质母细胞瘤中，VEGF通过招募PTP1B抑制MET磷酸化，而抗VEGF治疗(如贝伐珠单抗)可解除其抑制，增强MET活性。联合抑制VEGFR与MET可抑制肿瘤侵袭。共受体(Co-receptors)● CDCP1：与MET互作促进EGFR靶向药物耐药、上皮-间质转化(EMT)及转移。在奥希替尼耐药的肺癌中，CDCP1与AXL/SRC轴激活AKT，沉默CDCP1可恢复药物敏感性。● Neuropilin-1(NRP1)：增强MET-EGFR信号串扰，促进胰腺癌细胞侵袭。抑制NRP1可增强MET抑制剂疗效，逆转耐药。图6 与MET相互作用的受体酪氨酸激酶和共受体黏附分子(Adhesion Molecules)● 整合素(Integrins)①Inside-out信号：MET通过HGF诱导整合素表达(如α9)、磷酸化(如β4)及内吞循环(如β1)，增强细胞黏附、迁移和侵袭能力以及血管的生成。②Outside-in信号：整合素结合细胞外基质(如纤连蛋白)直接激活MET，不依赖HGF。● 四跨膜蛋白(Tetraspanins)：CD151通过增强MET-整合素互作促进胃癌细胞增殖；CD82抑制MET磷酸化，阻断迁移。四跨膜蛋白还参与MET向细胞外囊泡(EVs)的分选，影响细胞间通讯。蛋白酶(Proteases)● ADAM10：切割MET胞外域，调控其降解与EV分选。ADAM10活性降低可导致MET积累，增强增殖信号，与激酶抑制剂耐药相关。图7 与MET相互作用的粘附分子和蛋白酶其他受体● CD44：多种剪接变体(如CD44v6、v9)与MET互作，促进HGF依赖的激活、内吞及NF-κB/TGF-β信号。CD44v6在结直肠癌干细胞中驱动转移，靶向CD44v6可抑制MET信号及肿瘤生长。● Plexins：PlexinB1与MET结合，通过Sema4D激活侵袭信号，或通过Shp2磷酸酶抑制MET活性，取决于细胞背景。例如，在乳腺癌中，PlexinB1与MET互作抑制迁移，而与ErbB2互作则促进迁移。● GPCRs与NMDAR：GPCR激动剂通过Src或ADAM酶激活MET；NMDAR与MET在三阴性乳腺癌中协同促进侵袭，抑制NMDAR可阻断MET聚类与信号传导。图8 与MET相互作用的CD44、Plexins、GPCR和NMDAR表2 MET相互作用蛋白和复杂功能Vol.03-MET对肿瘤微环境(TME)的免疫调控-免疫抑制性细胞募集与极化● 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)：MET激活通过PI3K/AKT/mTOR和STAT3通路诱导M1型巨噬细胞向免疫抑制性M2型极化，分泌TGF-β、PGE2和VEGF，促进肿瘤进展。此外，HGF/MET信号还通过调控HIF-2和Arg-1表达，增强M2型巨噬细胞的免疫抑制功能。● 髓源性抑制细胞(MDSCs)：MET激活通过ERK1/2-ETV4-CCL2和STAT3通路招募MDSCs至肿瘤微环境，分泌IL-1、IL-6和ROS抑制T细胞功能。此外，MSCs还可通过HGF/MET-STAT3轴促进MDSCs增殖。● 调节性T细胞(Tregs)：MET激活可间接促进Tregs增殖，通过分泌TGF-β和IL-10抑制细胞毒性T细胞(CTLs)和NK细胞活性。图9 HGF/MET信号通路对免疫抑制细胞的影响及其相互作用细胞毒性免疫细胞功能抑制● T细胞耗竭：MET通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，与T细胞PD-1结合后抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK信号，导致T细胞代谢紊乱和周期停滞。● NK细胞与树突状细胞(DCs)：TGF-β分泌增加抑制NK细胞活化；HGF通过抑制DC抗原呈递能力，促进Tregs分化和IL-10分泌。图10 HGF/MET信号通路异常激活对T/NK细胞的影响表3 HGF/MET信号通路对肿瘤微环境中细胞的影响细胞外基质(ECM)与血管生成● ECM重塑：CAFs通过分泌HGF激活MET，同时释放CCL2、Chi3L1等趋化因子招募免疫抑制细胞，并通过MMPs重塑ECM降解基底膜，合成纤连蛋白、胶原蛋白等促进肿瘤细胞迁移。此外，ECM中的蛋白酶(如matriptase、MMP-2)激活HGF，增强MET信号的旁分泌效应以及CAFs与肿瘤细胞的黏附(如通过Galectin-3)。 ● 血管生成促进：激活VEGF-A和FGF19/FGFR4通路，诱导新生血管形成，为肿瘤提供营养并促进转移。代谢重编程与免疫细胞功能抑制● 糖酵解增强：c-MET激活上调葡萄糖转运体(GLUTs)，促进乳酸生成，抑制T细胞线粒体功能和细胞毒性。● 氨基酸耗竭：通过上调谷氨酰胺酶(GLS)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和精氨酸酶1(ARG1)等酶消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸(如色氨酸、精氨酸)，导致T细胞停滞于G0期，同时诱导MDSCs的免疫抑制表型。图11 MET对代谢重编程、免疫抑制TME和免疫细胞功能的影响与其他通路的交互致癌作用● TGF-β通路协同：共同促进EMT和M2型巨噬细胞极化，抑制CD8+T细胞浸润，如在胰腺癌中形成“免疫沙漠”型微环境。● EGFR通路交叉激活：在EGFR-TKI耐药NSCLC中，MET扩增可通过PI3K/AKT通路绕过EGFR抑制，形成“补偿性激活”。● Galectin家族互作：Gal-3、Gal-4、Gal-7等通过与c-MET互作，可增强肿瘤细胞黏附、迁移和免疫逃逸，促进肿瘤转移。例如Gal-3在甲状腺癌中增强受体稳定性，Gal-4在胃癌中促进腹膜转移，Gal-7在皮肤癌中激活c-MET信号。靶向Galectin/MET轴可能增强免疫治疗效果。图12 Galectin家族在MET信号传导中的作用● PD-L1通路交叉激活：c-MET激活可通过GSK3β磷酸化促进PD-L1降解，但c-MET抑制剂(如Tivantinib)可能通过稳定PD-L1表达导致免疫治疗耐药，但其抑制效果因肿瘤类型而异。图13 MET对各种肿瘤中PD-L1表达的影响Vol.04-靶向MET的治疗手段-图14 靶向MET相关的免疫疗法单克隆抗体(mAbs)● 作用机制：阻断HGF与MET结合，抑制受体激活及下游信号(如PI3K/Akt、MAPK)。亦或是诱导MET内吞降解，减少肿瘤细胞表面受体表达。● 代表药物：①Rilotumumab：靶向HGF，在胃癌/食管癌II期试验中联合化疗延长MET高表达患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。②Telisotuzumab(ABT-700)：靶向MET，在MET扩增的NSCLC患者中客观缓解率(ORR)达40%，目前正在开展III期试验。③Onartuzumab：靶向MET，阻断与HGF结合，诱导MET内吞降解，在NSCLC中与厄洛替尼联用延长PFS。图15 靶向MET的单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)● Type1抑制剂(结合活性构象)：①Type1a：如克唑替尼，结合活性构象ATP口袋，用于METexon14跳跃突变的NSCLC，高拷贝数患者ORR为32–38%，但中枢渗透差，对脑转移疗效有限。②Type1b：如卡马替尼、替泊替尼，选择性更高，初治患者ORR为40–46%，卡马替尼对脑转移有效(颅内控制率92%)。● Type2抑制剂(结合非活性构象)：如卡博替尼、美瑞替尼，结合非活性构象，抑制多种激酶(MET、VEGFR2)，用于MET扩增或耐药患者，延长生存期。图16 靶向MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分类● 代表药物：①Tivantinib：非ATP竞争性抑制剂，Ⅱ期试验显示对胃癌单药疗效有限，需联合其他疗法。②Crizotinib：靶向MET和ALK，对MET扩增的胃癌患者有个案响应，但缺乏大规模验证。③Foretinib：多靶点抑制剂(MET、VEGFR等)，Ⅱ期试验显示疾病稳定率20.2%，但未达缓解终点。抗体-药物偶联物(ADCs)● 作用机制：靶向MET阳性肿瘤细胞，通过内吞释放细胞毒素(如MMAE、PBD)，诱导肿瘤细胞凋亡，并通过“旁观者效应”杀伤邻近癌细胞。● 代表药物：①ABBV-399(Teliso-V)：抗体为ABT-700，载荷为MMAE毒素，在MET高表达的NSCLC中ORR为23%，已进入III期试验。对其他MET抑制剂耐药的肿瘤仍有效，因作用不依赖信号通路激活，仅需受体表达。②SHR-A1403：非裂解linker连接微管抑制剂SHR152852，在EGFR-TKI耐药的NSCLC模型中有效，且安全性优于传统ADCs。在胰腺癌模型中抑制胆固醇合成，诱导细胞周期停滞和凋亡。③TR1801-ADC：靶向MET的第三代ADCs，载荷为吡咯苯并二氮杂卓(PBD)，在胃癌/头颈癌PDX模型中达90%完全缓解，对低至中等MET表达肿瘤亦有效，尤其对吉西他滨耐药肿瘤有效。图17 靶向MET的ADCs双特异性抗体(BsAbs)● 作用机制：同时靶向MET与免疫细胞受体(如CD3、PD-1)，招募效应细胞或解除免疫抑制。● 代表类型：①MET/CD3 BsAb(如BS001)：同时结合MET和CD3，招募T细胞至MET+肿瘤细胞，在肺癌/卵巢癌模型中显著抑制肿瘤生长，联合PD-L1抗体可增强疗效。②MET/PD-1 BsAb：同时结合MET和PD-1，抑制MET信号并阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长，在结直肠癌模型中诱导MET降解和巨噬细胞吞噬，恢复T细胞IFN-γ分泌。③MET/CD137 BsAb：通过CD137共刺激增强T细胞活性，减少脱靶效应，在实体瘤模型中提升细胞因子释放。表4 正在进行的临床实验的抗MET药物清单CAR-T细胞● 作用机制：工程化T细胞通过scFv识别MET，激活CD3ζ信号并分泌细胞因子(如IFN-γ、IL-2)，杀伤肿瘤细胞。● 代表研究：①第二代CAR-T(含4-1BB共刺激域)：在肝癌模型中显著抑制肿瘤生长，IFN-γ分泌量高于第一代，第三代CAR-T(双共刺激域)疗效更强②双靶向CAR-T(MET/PD-L1)：通过PD-L1抗体片段解除免疫抑制，在HCC模型中增强T细胞浸润，减少Tregs，克服PD-L1介导的免疫逃逸。③PD-1/CD28嵌合开关受体(CSR)：将PD-1抑制信号转为CD28激活信号，在胃癌模型中提升CAR-T持久性。CAR-NK细胞● 优势：无GVHD风险，低神经毒性，可通过ADCC效应杀伤肿瘤。● 代表研究：①MET CAR-NK-92细胞：在肺腺癌模型中，通过DAP10信号增强杀伤，单剂量显著减少循环肿瘤细胞和转移灶。②CC1-4 CAR-NK细胞：含NKG2D跨膜域，对H1299肺癌细胞毒性优于传统CAR-NK，且依赖MET表达水平。图18 MET特异性CAR-T/CAR-NK细胞表5 RTKs在实体瘤中CAR免疫细胞的临床试验联合免疫治疗策略● MET抑制剂+免疫检查点抑制剂(ICI)：可减少中性粒细胞介导的免疫抑制，恢复CD8+T细胞功能，增加效应T细胞浸润，从而增强PD-1抗体疗效。①Capmatinib+帕博利珠单抗：在NSCLCⅡ期试验中，虽因入组率低终止，但显示可恢复CD8+T细胞穿孔素分泌。②Cabozantinib+纳武利尤单抗：在肾癌Ⅲ期试验中，延长PFS和OS，机制与减少MDSCs、增强T细胞浸润相关。● MET抑制剂+表观遗传调控/代谢干预：①抑制IDO/ARG1等代谢酶，恢复T细胞功能，如c-MET抑制剂+色氨酸类似物。②联合HDAC抑制剂，逆转c-MET诱导的免疫抑制性表观遗传模式。● MET抑制剂+免疫细胞工程：在胃癌、肝癌的临床前模型显示，抑制MET可增强CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。图19 针对c-MET的双特异性治疗方法表6 探索MET抑制剂与免疫治疗性抗体联合疗效的临床试验清单临床挑战与未来方向RenyuBio预后与耐药性●不良预后标志：MET高表达或METexon14突变与NSCLC、肝癌等患者的低生存率显著相关。●耐药机制①靶点突变：MET激酶域突变(如Y1230C/H、D1228N)、扩增或剪接变异等改变药物结合构象，导致对克唑替尼、卡马替尼耐药。②旁路激活：EGFR、HER3、KRAS等基因突变激活替代通路，或STING通路抑制导致免疫逃逸。现存挑战●肿瘤异质性①空间异质性：同一肿瘤内MET表达不均，部分区域低表达导致治疗逃逸；TNBC中克隆性异质性与化疗后残留病灶相关。②分子异质性：不同亚型对MET抑制剂响应差异显著，需结合MET扩增状态筛选患者。●脱靶毒性：小分子抑制剂可能干扰正常组织(如肝细胞)的MET功能；卡博替尼(Cabozantinib)等TypeII抑制剂因靶向VEGFR2引发高血压、蛋白尿等毒性。●抗体局限性：Onartuzumab等单克隆抗体因无法穿透ECM，对实体瘤疗效有限；双价抗体可能诱导MET二聚体激活。未来方向● 创新药物：①变构抑制剂：设计靶向MET非ATP结合位点的药物，规避激酶域突变耐药。②PROTAC降解剂：诱导MET蛋白酶体降解，如AR-672在临床前模型中显示高效性。●开发个性化生物标志物：如MET磷酸化水平、血清HGF水平、免疫细胞浸润特征，以精准筛选患者。●探索新疗法：研究多靶点联合疗法(如MET+PD-L1+TGF-β)及新型给药系统(如纳米药物)，增强靶向性和安全性，覆盖异质性肿瘤，克服耐药。● 多组学分析：利用单细胞分析和蛋白组学解析MET与免疫细胞的动态互作，优化治疗策略。同时，整合基因组(MET突变)、转录组(PD-L1表达)和蛋白组(p-MET水平)数据，制定个性化方案。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新中参考文献Sattler M, Salgia R. 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抗体药物偶联物

2024-06-04

·精准药物

【STTT】胃癌临床治疗现状和进展

1. 目前胃癌的治疗方法即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步，手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除，这意味着相关的局部淋巴结被消除，并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM （cTNM）分期（图 1）。根据患者的身体状况，对无法接受手术的患者进行个体化护理。图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术，ESD内镜黏膜下剥离术。然而，两项研究表明，包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果，术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性，而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下，可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外，JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明，术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应，降低肿瘤复发率和转移率，并提高无病生存率（DFS）。对于 I 期胃食管，内镜切除术（包括内镜黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD））已被证明可成功治疗早期 GC，因此是首选，除非存在重大危险因素，例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内（cT1a）分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡，长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌，或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。对于不符合EMR或ESD标准的患者，可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结，转移性GC风险最高，都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。 II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果，与传统的剖腹手术相比，腹腔镜手术已被证明是安全的，因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率，术后需要使用 XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明，增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率（OS），因此不建议术后放疗。对于III期晚期胃癌，CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示，腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全，且减少术中失血量，加快胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行，包括 SOX 方案（奥沙利铂加 S-1）、XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）、FOLFOX（亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂）和 FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下，XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或SOX（奥沙利铂加S-1）用于术后辅助化疗。局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示，在患者正常健康状况良好的情况下，同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功，并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型：（1）DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;（2）DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;（3）DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而，如果肿瘤已扩散到多个淋巴结，并且患者可能无法耐受同步放化疗，则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状，如疼痛缓解和出血减少，以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前，5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示，该组合药物的有效率和中位OS显著增加。对于 IV 期 GC，此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命，因为由于癌细胞的器官转移，手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗，一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗（一种抗血管生成途径药物）是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究（REGARD和RAINBOW）的结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体，如纳武利尤单抗，可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2，与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。此外，支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要，因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。 2. 胃癌靶向治疗的现状目前，GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。 GC 中最成功的靶标是 HER2，它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂（主要是PD-1抗体）的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体，如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2，以及参与表观遗传调控的酶，如 DNMT 和 HDAC。此外，一些在GC细胞中过表达的膜蛋白，包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17（MUC17），也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中，这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗靶向HER2的药物，包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中，在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。虽然被广泛使用，但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制，最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）是一种ADC，由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中，与标准化疗相比，DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin （RC48）是另一种抗 HER2 ADC，含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E （MMAE）。在II期单臂试验中，disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。 Zanidatamab （ZW25）是一种双特异性抗体，分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究（NCT02892123）中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者（包括既往的 HER2 靶向治疗）进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好，具有有前景且持久的抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用，这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中，用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂，于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中，拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是，在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中，拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗与HER2一样，EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同，EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变，包括点突变和外显子20 插入，是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动突变。然而，包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多，其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，可有效治疗结直肠癌。然而，在III期EXPAND试验中，在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习，研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中，研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌（5%）。在这一小群患者中，在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此，抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗在GC治疗中已尝试阻断血管生成，但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF，用抗体阻断VEGF受体，以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是，在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中，贝伐珠单抗（一种针对VEGF的单克隆抗体）被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而，贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中，VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批。III期临床试验显示，阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果，最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中，利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是，在关键的III期RILOMET-1试验中，在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前，c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% （10/20）。与传统的二线化疗相比，生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗靶向FGFR有两种主要策略：使用TKI或抗体。AZD4547 （ABSK091）是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是，该试验未能显示这些患者的结局有所改善。 Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体，可选择性地与 FGFR2b 结合，阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期（PFS）改善 2 个月，但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明，bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗目前，针对Claudin18.2的策略有不同的应用，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab （IMAB362）是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外，副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估（NCT03653507，NCT03504397）。这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注，尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中，CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率（ORR）以及6个月的总生存率。这些初步结果表明，CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗 2020年，美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物（ADC），用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的三线治疗。目前正在进行临床试验，以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效，这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是，本研究仅纳入了 5 名 GC 患者，无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。 3. 胃癌免疫治疗的现状免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。根据TCGA分类，MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性，免疫检查点表达高，这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前，PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）的疗效。根据2年的随访结果，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现，帕博利珠单抗并不劣于化疗，且观察到的不良事件较少。同样，在III期CheckMate 649试验中，纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中，用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析，帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小，并显著提高了客观缓解率。 CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是，在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中，伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab（AK104）是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可，用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中，评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗（NCT03852251）。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中（NCT05008783）。 LAG-3 是另一个抑制检查点，可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试，用于G/GEJ癌症（NCT03662659）患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中，relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者（NCT03044613）同步放化疗前进行了诱导治疗。靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能，发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂，已进入临床试验。研究表明，替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中，Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试，用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症（NCT04933227）。过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效，有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止，几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻，也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述，Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段，其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。 4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中，这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如，FAK抑制剂，一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶，目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试，但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂，在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌（NCT05327231）的 I 期试验中进行评估。有趣的是，最近的一项体内研究表明，具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。酪氨酸受体激酶（TRK）受体由神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因编码，主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而，这种突变在GC中很少见（<0.4%）。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者，但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。 DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，可调节 Wnt/β-catenin 信号传导，是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格，用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中，DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者（DisTinGuish研究;NCT04363801）。 AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体，旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合，介导重定向肿瘤细胞裂解，并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验，以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症（NCT04117958）患者中测试 AMG 199。靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂（如5-阿扎胞苷和地西他滨）和HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A和丙戊酸）都可以重建抑癌基因的表达，特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中，DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好，具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中，HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中，用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%，尚可;然而，与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比，观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全，副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前，需要在临床前模型中进行全面测试。图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法临床2期

2024-03-11

·药时代

胃癌治疗的最新研究进展

前言胃癌是一个全球性的健康挑战。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。晚期胃癌和胃食管交接部癌（GOJC）患者的预后较差，5年相对生存率为6%。尽管化疗和手术方案有所改善，但这些患者的预后仍然很差。在晚期胃癌中，只有曲妥珠单抗和一些免疫检查点抑制剂，如nivolumab和pembrolizumab以及化疗，分别在HER2阳性和PD-L1阳性肿瘤患者中显示出一致和可靠的疗效。目前，针对胃癌和胃食管癌的内在特征，多种药物正在进行II期和III期临床试验，这些试验涉及靶向药物或免疫疗法，部分已经显示出良好的应用前景，有望改善胃癌患者的预后和生存。胃癌的分子特征约40%的胃癌在编码受体酪氨酸激酶蛋白（RTK）的基因中有扩增，如EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3、FGFR2、JAK2和MET、KRAS或NRAS、细胞周期介质和VEGFA。开发中的大多数胃癌II期和III期临床试验都是针对这些分子异常的治疗药物。2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划确定了四种胃癌亚型：EBV、微卫星不稳定型（MSI）、染色体不稳定型（CIN）和基因组稳定型。分子亚型与预后相关，MSI和EBV亚型切除胃癌肿瘤的患者术后进展似乎比其他肿瘤亚型患者好，基因组稳定的胃癌患者无复发生存率最差，CIN亚型患者从辅助化疗中获益最多。在转移性环境中， MSI-H的肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗有最大反应。这些分子特征显示了患者间的异质性，这是一系列II期和III期临床试验失败的主要原因。此外，高达36%的胃癌表现出空间内异质性，原发性和转移性病变之间存在不一致。当比较靶向治疗前后同一患者的肿瘤样本时，还显示出时间异质性。通常与耐药机制有关。抗HER2治疗在一线治疗中，抗HER2抗体trastuzumab在2010年的III期TOGA试验中，在HER2阳性肿瘤患者中显示出益处。实验组患者的中位总生存率有所提高，尤其是免疫组化（IHC）评分为3+或FISH阳性且IHC评分为2+的患者。然而，随后在胃癌和HER2阳性肿瘤患者中进行的不同II期和III期试验的结果令人失望。JACOB试验将化疗加trastuzumab和化疗加trastuzumab以及pertuzumab进行了比较，最终分析未显示总生存率有显著改善（HR 0.84，95%CI 0.71–1.00；P = 0.057)。Lapatinib是EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶双抑制剂，在HER2扩增肿瘤患者的一线（LOGIC试验）和二线（TyTAN试验）治疗中均未显示出疗效。而T-DM1也在HER2扩增肿瘤患者的二线治疗中失败了（GATSBY试验）。 HER2靶向治疗也已在局部晚期可切除胃癌中得到评估。II期NEOHX试验是首次公开的研究，显示了HER2阻断剂的活性。该II期非随机试验在36例HER2阳性胃癌患者中测试了奥沙利铂和卡培他滨与trastuzumab的联合治疗。达到了主要终点，18个月无病生存率为71%（95%CI 53-83%）。此外，提前结束的随机二期PETRARCA试验评估了trastuzumab和pertuzumab联合标准FLOT联合化疗与单独化疗的疗效。双HER2阻断联合FLOT化疗显著提高了病理完全缓解率（12%对35%；P=0.02）和阴性淋巴结的百分比（39%对68%）。部分临床试验的失败，除了归咎于HER2评分的复杂性之外，还包括HER2靶向治疗的耐药机制。一些基因改变可以补偿HER2信号传导阻断，如PTEN的缺失、PIK3CA、FGFR2融合的激活突变以及CCNE1或EGFR的扩增。此外，抗HER2治疗后可产生获得性耐药，HER2表达的缺失是更常见的耐药机制之一；EGFR和MET扩增可以激活PI3K信号，克服路径上游的HER2抑制。为了克服这些挑战，正在开发新型ADC和更有效抗体的新策略。Trastuzumab–deruxtecan是一种新型的ADC，由Trastuzumab、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。这种药物具有旁观者效应，能够破坏周围的细胞，考虑到肿瘤的异质性，这种效应是一个很有趣的机制。DESTINY-Gastric01试验是一项针对两种或多种治疗方案的随机II期试验，总体有效率（ORR）的主要目标已实现，两组之间存在显著差异：接受Trastuzumab–deruxtecan治疗的为51%，而对照组（紫杉醇或伊立替康）为14%（P<0.001)。其他HER2靶向ADC目前正在进行临床试验，用于HER2阳性胃癌患者。Margetuximab是一种具有高亲和力的抗HER2抗体，在一期试验中作为单一药物显示出良好的活性，总体控制率为62%，50%的患者病情稳定，12%的患者有部分缓解。Tucatinib是一种小分子药物，可逆地结合HER2受体内部结构域的ATP结合袋，目前正在进行的一项II–III期试验。最后，zanidatamab，一种阻断HER2胞外结构域2和4的双特异性抗体，目前正在研究中。免疫治疗免疫疗法，尤其是ICI，改变了癌症治疗的方向，胃癌也不例外。胃癌包括具有中高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤，一些亚型如MSI-H肿瘤或EBV相关癌症，对免疫治疗特别敏感。一些抗PD-1药物已在一线环境中与标准化疗联合使用。在包括1581名患者的III期CheckMate-649试验中，Nivolumab联合化疗（奥沙利铂和氟嘧啶）优于单独化疗。实验组的中位总生存期为13.1个月，对照组为11.1个月（P<0.0001）。在KEYNOTE-062试验中，免疫化疗联合治疗的结果没有重复，这是一项采用相同方法进行的pembrolizumab的III期试验，在化疗中加入pembrolizumab与化疗相比没有任何益处。尽管存在争议，但在PD-L1 CPS≥10的人群中，pembrolizumab单药治疗优于化疗。KEYNOTE-590 III期试验主要集中于食管癌，但12%的患者肿瘤位于GOJ。这项研究表明，在所有患者中，在化疗中加入pembrolizumab对总生存率有益处，中位总生存期12.4个月vs 9.8个月（P<0.0001）。总之，关于免疫疗法，每个试验中选择的化疗类型可能会影响结果的差异。ICI的治疗线也有所不同，关于ICI治疗的最佳治疗线仍不确定。考虑到相关试验的令人鼓舞的结果以及胃癌患者的脆弱性，一线治疗可能会带来更好的结果。此外，最近的数据显示HER2和PD-L1阳性之间存在实质性重叠（85%），这支持抗HER2和抗PD-L1双重治疗。目前正在进行ICI和多重激酶抑制剂的联合检测，包括regorafenib和nivolumab或lenvatinib和pembrolizumab的组合。这些组合的基本原理仍然存在疑问，但可以基于ICI和靶向治疗之间可能的协同作用来解释。在局部晚期的围手术期治疗中，免疫治疗也已取得初步结果。已经测试了不同的组合，包括camrelizumab（抗PD-1）加奥沙利铂和5-氟尿嘧啶-亚叶酸（FOLFOX6），toripalimab（抗PD-1）加FLOT，或avelumab（抗PD-L1）加多西紫杉醇-顺铂-5-氟尿酸的改良方案。在新辅助放化疗后的局部晚期疾病中，CheckMate-577研究是首次在GOJC患者中显示nivolumab辅助治疗阳性结果的III期试验。该研究包括食管癌患者（60%；鳞状细胞癌和腺癌）和GOJC患者（40%）。nivolumab组的无病生存率更好（22.4个月 vs 11.0个月；P<0.001)。抗血管生成治疗血管生成是癌症的特征之一，胃癌通常表达高水平的血管内皮生长因子（VEGF）并分泌促血管生成细胞因子。然而，抗血管生成治疗在胃癌的临床实践中的结果一直存在差异。抗VEGFR2抗体Ramucirumab在二线治疗中，与安慰剂相比，显示出有限的单一治疗效果（REGARD试验）；与单独化疗相比，Ramucirumab与紫杉醇的联合略微提高了总生存率（RAINBOW试验）。因此，Ramucirumab和紫杉醇的联合治疗成为新的治疗标准。目前，一项测试Ramucirumab和tusamitamab–ravtansine组合的研究将进一步评估这种有希望的疗效（NCT05071053）。Apatinib是一种VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在267名中国患者的临床试验中，与安慰剂相比，它提高了难治性人群的总体生存率。不幸的是，这些结果没有在国际试验中重现。尽管如此，Apatinib作为二线治疗的使用正在评估中。尽管在二线及以上的治疗中有活性，但在一线治疗中靶向血管生成似乎与疗效无关。在未经选择的胃癌患者中，将Ramucirumab（RAINFALL试验）和抗VEGFA单克隆抗体bevacizumab（AVAGAST试验）加入一线化疗时，均未显示出足够的活性。靶向治疗在最初的靶向治疗中，一些靶点未能证明更好的疗效。例如EGFR，在5–10%的胃癌中检测到EGFR扩增或EGFR过表达，但使用单克隆抗体或TKIs在未选定人群中进行的大型III期试验失败。然而，在后期生物标志物分析或小型临床研究中，治疗EGFR扩增肿瘤的患者的结果要好得多，有效率为58%，PFS为10个月，表明在选定人群中有益处。MET受体是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，两种针对此靶点的单克隆抗体，分别为onatuzumab和rilotumumab，在一线治疗中进行的两项大型随机III期试验（METGasteric试验和RILOMET-1试验）的结果显示，总体存活率没有改善。MET靶向策略仍然具有挑战性，必须仔细评估肿瘤异质性以及原发和获得性耐药。同源重组修复缺陷使肿瘤对DNA损伤化疗和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）敏感。在全球7-12%的胃癌中发现了同源重组修复缺陷相关特征，高达3%的患者在同源重组修复相关基因如BRCA1、PALB2和RAD51C中出现了种系突变。然而，一项紫杉醇与olaparib的III期GOLD试验中，显示无明显益处。目前，正在评估其他PARPi和抗血管生成剂以及免疫治疗的组合。已观察到胃癌患者中哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶点的失调，早期试验中报告了口服mTOR抑制剂everolimus的一些活性。III期GRANITE-1试验在656名未选择的胃癌患者中进行。然而，与安慰剂相比，everolimus并没有改善这些患者的总体生存率。虽然，这些最初探索的靶向治疗未能取得很好的疗效，但目前出现一些新的，有前途的靶点，显示出良好的应用前景。FGFR2在全球高达15%的胃癌患者中扩增，并与更糟糕的预后相关，一些药物已经针对该受体进行了测试。例如bemarituzumab在随机II期FIGHT试验中进行了测试，该试验将标准化疗（FOLFOX6）与联合bemarituzumab进行了比较。该组合改善了FGFR2b过表达胃癌的PFS和总生存率。Derazantinib是一种口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3 TKI，正在进行一项临床试验测试Derazantinib作为单一疗法或与紫杉醇、ramucirumab或atezolizumab联合治疗携带FGFR2基因畸变的HER2阴性胃癌患者的疗效。Claudins（CLDNs）是维持细胞间紧密连接粘附的蛋白质，CLDN18.2存在于胃粘膜的分化上皮细胞中，在胃癌患者中高表达。zolbetuximab是一种靶向CLDN18.2的嵌合IgG1抗体，在随机II期FAST试验中，与一线化疗相比，在化疗中加入zolbetuximab提高了PFS和总生存率。此外，一些新的抗CLDN18.2药物正在评估中。例如，针对CLDN18.2特异性的CAR-T细胞正在进行的I期临床试验中报告了阳性结果，28例CLDN18.2阳性胃癌患者的有效率为57.1%。目前，其他临床试验正在进行中。小结胃癌是世界上第五大最常见的癌症，也是第四大癌症死亡原因，其明显的流行病学、组织学和分子差异加剧了这种复杂疾病的治疗难度。目前，HER2和PD-L1 CPS阳性胃癌肿瘤具有已建立的靶向治疗，其他新的组合方法也正在研究中。治疗策略侧重于不同RTK途径中存在干扰的肿瘤，如FGFR2扩增或CLDN18.2阳性胃癌。此外，更具包容性的大规模测序计划正在扩大胃癌患者肿瘤个性化治疗的前景。考虑到胃癌患者分子特性、空间和时间肿瘤异质性，整合每个胃癌患者的临床和分子数据，必将有助于制定最佳的个体化治疗策略，最终提高患者的总体生存率和生活质量。参考文献：1.Current developments in gastric cancer: from molecular profiling to treatment strategy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022 Nov 7.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnFerring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？礼来D药推迟上市，FDA的B面下一代GLP-1类药物早期临床数据读出，直接推动诺和诺德成为6000亿美元市值药企！点击这里，欣赏更多精彩内容！

临床3期免疫疗法临床2期临床结果临床失败

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D09659	利妥木单抗	-	DB11972

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	美国	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	澳大利亚	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	奥地利	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	比利时	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	巴西	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	保加利亚	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	加拿大	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	捷克	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	丹麦	Amgen, Inc.	2012-10-01
c-Met阳性胃食管交界处腺癌	临床3期	法国	Amgen, Inc.	2012-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02926638 (CTgov)	临床2/3期	转移性非小细胞肺癌 \| 复发性鳞状细胞肺癌	9	Laboratory Biomarker Analysis+Erlotinib Hydrochloride+Rilotumumab (Arm I (Rilotumumab, Erlotinib))	淵淵顧艱鹽齋壓艱願網(艱糧鹽繭遞簾夢窪淵衊) = 膚窪醖積遞顧糧網製廠餘範糧憲鏇築夢繭廠遞 (簾構築淵鹽憲膚鹹膚網, 蓋夢夢膚積齋襯願製構 ~ 鬱顧築顧願鬱選壓鹽鑰) 更多	-	2020-03-19
				Laboratory Biomarker Analysis+Erlotinib Hydrochloride (Arm II (Erlotinib))	淵淵顧艱鹽齋壓艱願網(艱糧鹽繭遞簾夢窪淵衊) = 鹹餘簾範鏇遞蓋衊艱夢餘範糧憲鏇築夢繭廠遞 (簾構築淵鹽憲膚鹹膚網, 顧鑰鏇壓廠糧餘鬱鬱獵 ~ 遞選憲衊鹽構憲範遞顧) 更多
NCT01113398 (Pubmed \| Oncologist)	临床2期	复发性恶性胶质瘤	36	Rilotumumab	膚觸鏇醖餘積構襯齋繭(齋衊製衊鹹夢築廠壓膚) = one death 鹽艱襯構廠淵製鹽網襯 (鏇夢選壓窪衊夢廠鹹觸 ) 更多	-	2018-08-01
				Bevacizumab
NCT01791374 (Pubmed \| Jpn J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	胃癌 MET Positive	21	rilotumumab (advanced solid tumors)	鑰憲蓋觸膚膚鹹繭艱鏇(觸觸構壓鹽衊願獵窪膚) = 壓淵遞鹽膚顧壓艱積繭願顧顧艱艱蓋顧襯壓壓 (製觸簾繭廠夢餘網觸鬱 )	积极	2017-11-01
				rilotumumab (MET-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer)	衊範鏇繭網願醖獵選廠(夢鏇蓋構鹹淵構觸網鹽) = 廠顧鏇壓選願觸簾窪膚襯夢淵窪衊醖廠齋壓選 (築醖淵淵壓鑰簾製齋築, 2.4 ~ 15.4) 更多
NCT01697072 (RILOMET-1, Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床3期	c-Met阳性胃癌 \| EGFR阳性胃食管交界处癌一线 MET Positive	609	epirubicin+cisplatin+capecitabine+Rilotumumab	鑰衊積鬱構簾簾製餘觸(遞願醖鹹壓獵蓋選廠積) = 襯繭艱壓構壓願憲積範簾窪憲遞餘壓範遞構鏇 (鑰艱襯獵鏇築築憲遞襯, 7.7 ~ 10.2) 更多	不佳	2017-11-01
				epirubicin+cisplatin+capecitabine+Placebo	鑰衊積鬱構簾簾製餘觸(遞願醖鹹壓獵蓋選廠積) = 醖膚簾壓範窪鏇夢遞鑰簾窪憲遞餘壓範遞構鏇 (鑰艱襯獵鏇築築憲遞襯, 9.6 ~ 12.4) 更多
NCT01039207 (CTgov)	临床2期	复发性卵巢癌 \| 复发性原发性腹膜癌 \| 铂类耐药性原发性腹膜癌 ... 更多	31	AMG 102 (rilotumumab)	遞糧遞鹹衊憲壓鑰遞鬱 = 餘膚鹹糧顧觸衊醖壓壓願製壓製鹹構鏇廠壓鹹 (觸夢餘夢繭淵築淵築繭, 壓憲鑰鑰壓衊顧餘糧簾 ~ 襯鹽簾築網壓選襯繭醖) 更多	-	2017-09-07
Pubmed \| Cancer 人工标引	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌	45	rilotumumab+erlotinib	淵築廠鬱憲衊願餘顧願(範觸鏇積襯壓衊鑰鏇膚) = 淵鹽壓襯鹹餘壓壓繭簾選衊選衊膚鑰顧網構襯 (積衊獵糧獵淵廠齋壓製, 1.4 ~ 2.7) 更多	积极	2017-08-01
NCT01233687 (CTgov)	临床1/2期	晚期非小细胞肺癌	49	Erlotinib+AMG 102	憲齋鏇鬱鬱遞鑰衊壓窪 = 製襯壓網淵築繭衊簾鬱築選齋鹹繭鏇膚獵齋壓 (簾築鹹網淵觸廠壓網廠, 獵淵夢願鹽醖襯範膚網 ~ 鹹壓鹹醖窪獵鹽窪簾齋) 更多	-	2016-09-01
NCT01113398 (CTgov)	临床2期	神经胶质肉瘤 \| 多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性恶性胶质瘤	36	AMG 102+Avastin	壓鏇顧繭蓋鑰選獵範鑰 = 衊簾淵憲蓋鬱築淵艱壓夢衊願蓋鹽選選齋餘醖 (築觸壓廠範壓蓋窪憲網, 膚鏇選蓋築願網膚衊鹹 ~ 鬱糧夢壓範壓壓壓壓鹽) 更多	-	2015-12-10
SNO2015	临床2期	复发性恶性胶质瘤	36	Rilotumumab 20 mg/kg + Bevacizumab 10 mg/kg	獵淵願積鹹壓淵壓齋觸(齋窪襯積選顧膚選鏇鏇) = 選壓鹹廠觸願蓋獵願壓衊夢觸憲廠網齋築積製 (鏇範窪網廠願糧願鹹繭, 7 ~ 16.6) 更多	不佳	2015-11-09
				Bevacizumab 10 mg/kg	鹽鹽鹹鹹廠選餘願膚觸(構夢糧窪觸壓襯餘顧製) = 蓋糧憲淵觸願廠積齋網衊淵鹽觸鹽簾獵憲構鹽 (製餘壓淵顧獵製艱憲艱 )
NCT01233687 (ASCO2015) 人工标引	临床1/2期	转移性非小细胞肺癌	45	Rilotumumab+Erlotinib Hydrochloride	鹽醖觸鑰製繭壓齋範醖(廠衊襯鏇選構糧艱襯範) = dose level 0 製廠蓋蓋簾淵選膚齋繭 (夢憲築鹽糧觸範糧鏇夢 ) 更多	积极	2015-05-20